CS263291A3 - Taxol water-soluble derivatives - Google Patents

Taxol water-soluble derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS263291A3
CS263291A3 CS912632A CS263291A CS263291A3 CS 263291 A3 CS263291 A3 CS 263291A3 CS 912632 A CS912632 A CS 912632A CS 263291 A CS263291 A CS 263291A CS 263291 A3 CS263291 A3 CS 263291A3
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
taxol
derivatives
group
water
solution
Prior art date
Application number
CS912632A
Other languages
English (en)
Inventor
David G I Kingston
Zhi-Yang Zhao
Original Assignee
Virginia Tech Intell Prop
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Virginia Tech Intell Prop filed Critical Virginia Tech Intell Prop
Publication of CS263291A3 publication Critical patent/CS263291A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

'Λ.'’ Γ~ ! η-. 'G/ ř w * to rc ic
CT c-c ; IJí ΌX!
> O
Todorozpustne deriváty taxolu lo<o ; i cn s 5O<
Cblast technik?/ -< HN-< £*><
X
tO of %
—J rc az P* ·"Ť- íř
Vynález se týká vodorozpustných derivátů taxolu s an-ti-neoplastickou aktivitou a týká se především sulfonovaných2z-akryloyltaxolových derivátů, 2'-sulioalkylamino-O-acylky-selinových taxolových derivátů a 2'-ethylenglykol-O-acylkyse-linových taxolových derivátů.
Dosavadní stav techniky
Taxol je diterpenoid vyskytující se v přírodě, který máznačný účinek jako protirakovinová droga a projevuje účinekv mnoha tumorových systémech. Taxol byl prvně izolován a jehostruktura popsána autory Wani, et al., v publikaci "PlantAnti-Tumor Agents.VI. The Isolation Ahd Structure Of Taxol, A Novel Anti-Leukemic And Anti-Tumor Agent From Taxus brevi-folia," J. Am. Chem. Soc.. 1971, 93, 2325· Taxol byl nalezenv kůře kmenu západního tisu (Western Yew), Taxus brevifolia.jakož i v druhu T. baccata a T. cuspidata.
Biologická aktivita taxolu pochází z jeho účinku na dě-lení buněk. Taxol podporuje tvorbu mikrotubulí (mikrotrubiček),které vytvářejí mitotické (buněčné) vřeteno během dělení buněk.Avšak taxol brání depolymerizaci tubulinu vytvářejícího mikro-trubičky mitotického vřetene, které má hlavní význam pro to,aby nastalo dělení buňky. Taxol způsobuje tudíž zastavení dě-lení buňky. Taxolový mechanizmus je unikátní, protože podně-cuje tvorbu tubulinových polymérů, zatím co ostatní protira-kovinové drogy, jako je vinblastin a colchicin, brání tvorběmikrotubulí.
Rozsáhlejší testování taxolu nebylo doposud uskutečněno, protože je ho nedostatek a doposud nemohl být s úspěchem vyro- ben synteticky. Předběžnými studiemi se ukázalo, že taxol mů- že mít okrajový účinek při akutní leukémii a melanom^a jistý účinné byl zaznamenán u jiných tumorů. Studiemi provedenými 2 autory iicGuire et al. bylo zjištěno, že taxol je aktivníčinidlo proti rakovině vaječníků, na níž ostatní léky nemajínáležitý účinek. Viz publikaci "Taxol: A IJnicue AntineoplasticAgent úith Significant Activity In Advanced Ovarian Epitheli-al Keoplasms," Ann. Int. Led.. 1989, 111, 273“279, která jezahrnuta v tomto popise pod odkazem. Vzhledem k malé roz-pustnosti taxolu ve vodě, musí se však dávky podávat ve forměinfuzí zředěných ve vodných roztocích dextrozy.
Je nutno poznamenat, že ve fázi 1. klinických zkoušekneprojevuje samotný taxol nadměrné toxické účinky, avšakněkteré alergické reakce jsou způsobovány emulgátory podáva-nými ve spojení s taxolem, aby se kompenzovala malá rozpust-nost taxolu ve vodě. Vskutku byla smrt alespoň jednoho paci-enta způsobena alergickou reakcí vyvolanou emulgátory. Výz-kumníci se proto snažili získat vodorozpustné deriváty taxo-lu, k-teré si zachovávají jejich anti-neoplastickou a proti-rakovinovou aktivitu. S odkazem na obrázek 1 je struktura taxolu znázorněnadále "spektrem nukleární magnetické resonance (NMR)vzorku taxolu. Signály NME jsou dobře oddělené a kryjí oblastod 1,0 do 8,2 ppm. Pro zjednodušení je spektrum rozdělené dotří oblastí: první oblast mezi 1,0 a 2,5 ppm je tvořena sil-nými signály 3~protonu methylové a acetátové skupiny jakoži komplexem multiplet*< způsobovaných jistými methylenovýmiskupinami; druhá oblast mezi 2,5 a 7,0 ppm představuje signá-ly, které se pozorují povětšinou u protonů na kostře taxanua bočním řetězci; třetí oblast mezi 7,0 a 8,2 ppm je tvoře-na signály z aromatických protonů C-2 benzoátu, C-3'fenylua C-3* benzamidu, resp. jejich skupin. Vrcholy spektra ΝϋΗjsou v obrázku 1 vyznačené podle čísla uhlíku ve struktuřetaxolu, na něž jsou napojené protony vyvolávající signály.
Magri a Kingston pojednávají o biologické aktivitětaxolů substituovaných v polohách C-2* a C-7 s úmyslemdosáhnout u nich větší rozpustnosti ve vodě. Viz "kodifiedTaxols, 4. Synthesis And Biological Activity Of TaxolsLodified In The Side Chain," Journal of Natural Products. sv. 51, č. 2, str. 298-306, březen-duben 1988, kterážtopublikace je v popise zahrnuta pod odkazem. Podařilo sesyntetizovat 2z-(t-butyldimethylsilyl)taxol, u něhož se zji-stilo, že je v podstatě neúčinný; toto se chápalo jako po-ukaz na to, že pro biologickou aktivitu je nezbytná hydroxy-skupina v poloze 2Z pobočního řetězce taxolu. Dále se acy-lové substituenty v polze 2* v 2*-acetyltaxolu a 2z,7-di-acetyltaxolu snadno hydrolyzovaly za podmínek in vivo av obou případech se projevovala aktivita v buněčné fcuítuřebiopokusu. Labilita acylových substituentů v poloze 2* dáva-la tušit, že 2"-acetyltaxoly by mohly sloužit jako léčivéformy taxolu, tj. jako pro-drogová forma taxolu. Bběcně sepro-drogou míní sloučenina, která projevuje farmakologickouaktivitu po biotransformaci.
Kagri a Kingston uvádějí, že se podařilo připravit dvataxoly se zvýšenou rozpustnosti ve vodě, a to 2z-(3-alanyl)taxol:
a 2z-sukcinyltaxol:
- 4 - U 2'-(3-alanyl)taxolu bylo zjištěno, že je aktivní in vivoa in vitro, byl však nestálý. 2'-Sukcinyltaxol, připravenýpůsobením anhydridu kyseliny jantarové na taxol, měl značnězmenšenou aktivitu P-388 in vivo ve srovnání s taxolem. Úsilívýzkumníků se proto soustředilo na jiné deriváty taxolu, kterénetrpí nestálostí nebo nedostatkem aktivity in vivo nebo invitro.
Deutsch etal., v publikaci "Synthesis of Congeners AndProdrugs. 3.1 Water-Soluble Prodrugs of Taxol With PotentAntitumor Activity," J. Med. Chem. 1989, 32 788-792, zahrnutév popise odkazem, uvádí, že soli 2'-sukcinyltaxolu a 2'-glu-taryltaxolu měly lepší antitumorové aktivity ve srovnánís volnými kyselinami. Poněvadž se tito výzkumníci domnívali,že soli připravované s různými opačnými ionty mají častov podstatě rozdílné vlastnosti, bylo syntetizováno a testovánomnožství solí 2'-substituovaného taxolu. Triethanolaminové aN-methylglukaminové soli 2'-substituovaných taxolových derivá-tů vykazovaly povětšinou zlepšenou rozpustnost ve vodě a mělyvětší aktivitu než sodné soli. Byla dále zjištěna řada 2*-glutaryltaxolových solí, jež měly vyšší aktivitu než jejich 2'-sukcinyltaxolové analogy. Zejména taxolová sůl, jež je výsledkemspojení 2'-glutaryltaxolu s 3-(dimethylamino)-l-propylaminemza použití Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu (CDI), projevovala dobrourozpustnost a biologickou aktivitu.
Kromě zvýšení rozpustnosti a biologické aktivity taxoluje žádoucí, aby vznikající taxolové deriváty měly větší stá-lost, čímž by se prodloužila jejich skladovatelnost. Předpo-kládá se, že soli taxojLových esterů jsou velmi citlivé nazásaditou hydrolýzu a/ákupiny rozpustné ve vodě, jako jsousoli karboxylátů nebo soli aminů, mají sklon být zásaditými.
Je tudíž zapotřebíísyntetizovat neutrální, ve vodě rozpustnétaxolové deriváty, které také mají lepší aktivitu než taxolnebo alespoň stejnou. Organické sulfonátové soli mají snahubýt neutrálními anebo pouze mírně zásaditými a proto by sul-fonátové soli taxolových esterů mely být stálejší. Vzhledemk nesnázím vyskytujícím se při syntéze karboxylových a mino- -.di- vých solí taxolových esterů je dále nutné najít levnějšívodorozpustné taxolové deriváty, jakož i způsob jejichpřípravy.
Podstata vynálezu
Vynález se týká způsobu výroby vodorozpustných taxolo-vých derivátů a vodorozpustných sulfonétových solí taxolu. Při výhodném, provedení vzniká sodná sůl 2z-/'(3-sulfo-l-oxo-propyl)oxy7taxolu reakcí taxolu s akrylovou kyselinou zavzniku 2*-akryloyltaxolu; 2*-akryloyltaxol se potom podrobíMichaelově reakci působením bisulfitu sodného, čímž vzniká2*-sulfoethylesterová sůl taxolu. Při jiném výhodném provedenípostupu podle tohoto vynálezu se 2*-0-acylkyselinové taxoly,jako jsou 2z-sukcinyltaxol a 2'-glutaryltaxol, podrobí novéreakci s tetrabutylamoniovou solí taurinu za vzniku sulfoal-kylaminové soli 2*-0-acylkyselinových taxolů. Dalším výhodnýmprovedením je reakce aminosulfonových kyselinových solí sesukcinovým nebo glutarovým ajjáyMridem a následná reakcevzniklého produktu s taxolem, při čemž vznikají sulfoalkylami-nové 2*-O-acylkyselinové deriváty taxolu. Při ještě jiném vý-hodném provedení se připravují ethylenglykolové deriváty2z-0-acylkyselinových taxolů. Tyto sloučeniny mají velkourozpustnost ve vodě a projevují antileukemickou, antineoplas-tickou a/nebo protirakovinnou aktivitu.
Hlavním předmětem tohoto vynálezu je tudíž způsob výrobyvodorozpustných derivátů taxolu s vysokou bioaktivitou a sta-bilitou.
Dalším předmětem tohoto vynálezu je jednoduchý a nenák-ladný způsob výroby 2'-akryloyltaxolů a jejich sulfonátovýchsolných derivátů.
Ještě jiným předmětem tohoto vynálezu je způsob výroby2 -O-acylkyselinových taxolů a jejich sulfoalkylaminovýchsolí.
Ještě jiným dalším předmětem tohoto vynálezu je způsobvýroby sulfoalkylaminových derivátů 2'-O-acylkyselinových ta- - 6 - xolů jednoduchým a nenákladným postupem.
Konečně ještě jiným předmětem tohoto vynálezu je způsobvýroby hydroxytal kýlových hydroxyalkoxyderivátů 2 '-O-acylkyse-linového taxolu.
Na obrázku 1 je znázorněna struktura taxolu a její spek-trum nukleární magnetické resonance s vrcholy vyznačenými po-dle části taxolové struktury, které odpovídají.
Taxol byl získán od National Cancer Institute. Spektra^H-NME a ^C-NIttxí byla provedena spektrometrem Bruker 27OSY270 MHz; 2D-NMĚ tyla získana za použití spektrometru BrukerWP200 200 MHz. Chemické posuvy jsou všechny zaznamenány v dí-lech tisíc (ppm) vybutené TI.íS v ^H-NMB. ^^C-NME chemicképosuvy se zakládají na chloroformových posuvech při 77,0 ppmnebo na TMS posuvu při O ppme Vzorky se obvykle zaznamenávajísoučasně v CDCl^ nebo CL^OD při okolní teplotě. Hmotová spek-tra byla získana za použití Finnegan-xVlAT 112 plynového chroma-tografu a hmotnostního spektrometru a 70 7070 HF hmotovéhospektrometru vybaveného soustavou dat, FA.B zdrojem a EI/CIzdrojem. NMH a hmotové spektroskopické údaje používají senejvíce při studiu taxolu a jeho derivátů, ve spojení s jinýmimetodami, jako je IČ a UF spektrum, jimiž se získávají doda-tečné informace potvrzující strukturu.
Jiné analytické přístroje, jichž se používá, zahrnujíspektrometry Perkin-Elmer 71OB infračervený a Perkin-Elmer 330UF-viditelný, jakož i polarimetr Perkin-Elmer. Vysokotlakákapalná chromatografie (HPLč.) byla prováděna na přístrojiskládajícím se z čerpadla Waters M6000, injekčního ventiluEheodyne, kolony 7/aters xíadial-Pak HLM-100 EP-8 a detektoruWaters 440 UV. 2 '-Akr.ylo.yltaxol.y
Sodná sůl 2z-/(3-sulfo-l-oxopropyl)oxxZtaxolu se připravíspojením taxolu s akrylovou kyselinou s následnou Michaelovouadicí bisulfitového iontu. Taxol se nechá reagovat s akrylovoukyselinou za použití isobutylchlPBformiátu jako kopulačního - 7 - činidla. Takto se vyrotí 2z-akryloyltaxol ve výtěžku 94 %po vyčištění mžikovou (flash) chromatografií (áilikagel, 1/1 dichlormethan/ethylacetát). Použitím chromatografie v ten-ké vrstvě (710 se zjistí, že kopulace akrylové kyseliny nataxol je z 90 % kompletní během 15 hodin při 60 °C. Disubsti-tuovaný C-2Z, C-7 produkt se netvoří po prodlouženi reakčnídoby. Protonová NMB spektra 2z-akryloyltaxolu dokládají, žesignál pro C-2* proton je posunut na 5,46 ppm (d, j=3),z posuvu 4,73 ppm pro C-2* proton v nesubstituovaném taxolu.Posuv souvisí s acylací 0-2* hydroxylové skupiny. Jelikožsignál pro C-7 proton při 4,43 ppm se v podstatě nemění, kdyžse srovná s C-7 protonovým signálem nesubstituovaného taxolupři 4,3S ppm, lze se domnívat, že v poloze C-7 neprobíhážádné reakce. Hmotová spektroskopie udává molekulovou hmot-nost 907 s vrcholy při m/z 930 (MNa+) a 908 (MH+). 2*-Akryloyltaxol se potom nechá reagovat s bisulfitem.sodným v Michaelově adiční reakci. Používá se bisulfit sodný,protože je to dobrý nukleofil a protože poskytuje vhodné pod-mínky pro pH při reakci. Protonové NMR spektra produktu Mi-chaelovy adiční reakce byla porovnávána se spektry 2z-akrylo-yltaxolu. Signály v NMH spektrech 2z-akryloyltaxolu, kterévznikají vlivem přítomnosti vinylových protonů, nejsou vespektrech Michaelova adičního produktu přítomné. Avšak dv&amp;triplety při 3,14 ppm a 2,93 ppm udávají přítomnost dvou no-vých methylenových skupin v produktu Michaelovy adice. Hmot-nostní spektroskopie produktu Michaelovy reakce udává mole-kulovou hmotnost s vrcholy přítomnými při m/z 1034 (MNa+) a1012 (MH+).
Tvorby sodné soli 2z-/(3-sulfo-l-oxoprooyl)oxy/taxolu jednostupňové reakci spojením taxolu s 3-hydro- xy-3-oxopropylsulfonovou kyselinou v přítomnosti pyridinu aDCC (dicyklohexylkarbodiimidu), nezískal se však žádný produktTo je možné d^lwrmolekularnínA/rěakcniho meziproduktu sulfony-lovou skupinou. ť- 0- α c </ / <r,z í' tj £>
Sočná sůl 2Z- ^/4-((2-sulfoethyl)amino)-l,4-dioxobu-tyl/oxyj- taxolu a sodná sůl 2Z- £/4-( (3-sulfopropyl)amino-1,4-dioxobutyl/oxy^- taxolu se vyrábějí ve velkém výtěžku spojením2'-sukcinyltaxolu s taurinem (2-aminoethylsulfonová kyselina)a tetrabutylamoniovými solemi 3-aminopropylsulfonové kyseliny.Poznamenává se, že lze používat jiné kvarterní amoniové soli,aby se aminoalkylsulfonové kyseliny učinily rozpustnými v or-ganickém rozpouštědle. 2'-Sukcinyltaxol se připraví reakcíanbydridu kyseliny jantarové s taxolem po dobu dvou hodin přiteplotě místnosti v pyridinu nebo DMP. Ve srovnání s NliHspektrem taxolu vykazuje NMS spektrum 2'-sukcinyltaxolu posu-nutí C-2* protonového signálu na 5,51 ppm a sukcinylový pro-ton způsobující multiplety se soustreáuje asi při 2,6 ppm. 2'-Sukcinyltaxol se potom nechá reagovat s tetrabutyl-amoniovou solí taurinu za použití isobutylchlorformiátujako kopulačního činidla. Tetrabutylamoniová sůl 2 '"O((2-sulfoethyl)amino)-l,4-dioxobutyl7oxyJ- taxolu se získáse 100%ním výtěžkem po izolování mžikovou chromatografií nasilikagelu za použití dichlormethanu/methanolu 7/1. Reakceprobíhá toliko z 80 % během dvou hodin, jak lze kontrolovatTLC‘, aby se dosáhlo 100%ního výtěžku, je nutno reakční dobuprodloužit. NKui spektrum sulfoalkylaminových derivátů 2*-sukeinyltaxolu vykazuje nové vrcholy při 3,6 ppm a 2,94 ppmvzhledem ke dvěma methylenovým skupinám. Sodná sůl 2'- £/4-((2-sulfoethyl)amino)-l,4-dioxobutyl/oxy^· taxolu se získápropuštěním tetrabutylamoniové soli 2*- £/4-((2-sulfo-ethyl)amino)-l,4-dioxobutyl/oxyj- taxolu iontovýměnnou kolo-nou Dowex 50 (Na forma). NhíR spektrum sodné soli nevykazujepřítomnost signálů pro tetrabutylovou skupinu. Hmotové spek-troskopie sodné soli udává molekulovou hmotnost 1082 přítom-ností vrcholů při m/z 1105 (MNa+) a 1083 (MH+).
Sodná sůl 2^-^//-( (3-sulfopropyl)amino)-l,4-dioxobu-tyl/oxy^ taxolu se připraví stejnou metodou, jaké bylo po-
užito pro sodnou sůl sulfoethylaminotaxolu; taurin se všaknahradí tetrabutylamoniovou solí kyseliny 3-amino-l-sulfo-propionové. NLiR spektrum potvrzuje syntézu 3-sulfopropylami-nového derivátu; nové vrcholy jsou při 3,26, 1,98 a 2,87 ppma představují tři dodatečné methylenové skupiny tvořící pro-pylenový zbytek. Forma sodné soli derivátu sulfopropylamino-sukcinyltaxolu se získá propouštěním tetrabutylamoniové soliiontovýměnnou kolonou Dowex 50 (Ná-h forma). Hmotová spektro-skopie sodné soli derivátu sulfopropylaminosukcinyltaxoluudává molekulovou hmůtnost 1096 přítomností vrcholů při m/z1119 (líNárt) a 1097 (iíH+).
Lze rovněž pozorovat uvažovat, že se může vytvořit ami-dová vazba mezi aminosulfonovou kyselinou a anhydridem nebodikyselinou a že se produkt může nechat reagovat s taxolemza vzniku vodorozpustných derivátů 2*-0-acylkyselinovýchtaxolu. S výhodou j.e aminosulfonová kyselina 4?^!ržpustnouv organickém rozpouštědle.
Pokusy připravit sodnou sůl 2*-//4-((-sulfoethyl)amino) spoji s triethanolaminem, isobutylchlorformiátem, tetrahydro-furanem (THF), taurinem, DMF a vodou. Avšak voda, která jenezbytná k rozpouštění taurinu, hydrolyzuje směsný anhydridjakožto meziprodukt zpět na výchozí látku. Když se zkusí uskutečnit reakci za bezvodých podmínek, zjistí se, že reakce ne-probíhá, protože se taurin nerozpustil v organických rozpou-štědlech. 2 - £/4-((2-Ethanthiol)amino)-l,4-dioxobuty
taxol se připraví v malém výtěžku reakcí 2'-sukcinyltaxolu s triethyl-aminem, isobutylchlorformiátem, THF, 2-thioethylaminem a di-chlormethanem. Pokusy oxidovat thiol na požadovanou sulfono-vou kyselinu pomocí kyselinjr m-chlorperbenzoové, MCPEA adichlormethanu nevedou k znatelnějším množstvím požadovanéhoderivátu sulfoalkylaminsukcinyltaxolu. 10
Ethylengl.ykolové deriváty sukeinyltaxolu 2' - |/4-((Hydroxyethyl)oxy)-l,4-dioxobutyl7oxy^ taxol sepřipraví reakcí sukeinyltaxolu s ethylenglykolem. Hydroxy-ethyloxysukcinyltaxolový derivát vzniká ve výtěžku 63 % poreakční době 20 hodin při teplotě místnosti. Hýdroxyethyl-oxysukcinyltaxolový derivát se připravuje proto, aby se se-kundární hydroxylová skupina v poloze 2* taxolu přeměnila naprimární hydroxylovou skupinu; lze se domnívat, že hydroxylo-vá skupina v produktu je reaktivnější než tato skupina v taxo-lu a že toto umožní přípravu jiných taxolových derivátů zamírných podmínek. NfoR spektrum ethylenglykolového derivátuvykazuje přítomnost nových vrcholů při 3,7 ppm a 4,1 ppm,které se připisují dvěma novým methylenovým skupinám hydroxy-ethyloxyderivátu. Hmotová spektroskopie udává molekulovouhmotnost 997 přítomností vrcholů při m/z 1020 (kNa+) a 998 (kH+) 2*-f -Áminobutyr.yltaxolf ormiát 2*-$ -Aminobutyryltaxolformiát se syntetizuje reakcítaxolu s kyselinou N-karbobenzyloxy (CBZ)-ý> -aminomáselnous následným odstraněním ochranné skupiny aminu. Taxol senechá reagovat s N-CBZ--aminomáselnou kyselinou za použitídicyklohexylkarbodiimidu (DCC) jakožto kopulačního činidla.Výsledný 2 *-N-CBZ-aminobutyryltaxol se získá ve výtěžku75 % po přečištění preparativní chromatografií v tenké vrstvě(ΓΙΟ) se silikagelem a směsí hexan/ethylacetát 3/2. DOC serozkládá na dicyklohexylmočovinu za adice vody, takže nadbytekreakčních složek,použitých k usměrňování reakce, nečiní potí-že; větší část dicyklohexylmočoviny a N-CBZ-^1-aminomáselnékyseliny se odstraní filtrací. Odstranění ochranné skupinyz 2*-N-CBZ--aminobutyryltaxolu se provádí použitím 5% Pd/Ckatalyzátoru a kyseliny mravenčí jako zdroje vodíku. Kyselinamravenčí dodává aktivní formu vodíku k odstranění CBZ ochran-ných skupin a reakcí se získá 2-aminobutyryltaxolový de-rivát v podobě mravenčanové soli, která se ve vodě více roz-pouští než neutrální forma. NIviH potvrzuje syntézu mravenčanu2 --aminobutyryltaxolu. Sloučenina je však nestálá v metha- 11 nolovém roztoku a rozkládá se zpět na taxol po několikamálo hodinách. Tato nestálost vylučuje další úvahy o použi-tí 2-aminobutyryltaxolformigtu jako prodrogové formj^taxolu.
Rozpustnost ve vodě
Rozpustnosti ve vodě se u všech sloučenin stanovovalykoeficientem rozdělení mezi 1-oktanol a vodu. Pro stanovenírozpustnosti se používá oktanol nasycený destilovanou vodoua destilovaná voda nasycená oktanolem. Experimentálnímipostupy se získají výsledky rozdělení, které ukazují, žesodná sůl 2'-/Í3-sulfo-l-oxopropyl)oxy7taxolu je 21Okrátrozpustnější než taxol, sodná sůl 2*-γ/4-((2-sulfoethyl)amino) 1,4-dioxobutyl/oxy^· taxolu je 191krát rozpustnější než taxola 2-j/4-((3-sulfopropyl)amino)-1,4-dioxobuty1/oxyj·taxolv podobě sodné soli je 118krát rozpustnější ve vodě než taxol. Příklady provedení vynálezu 7 následujících příkladech, jež vynález nikterak neome-zují, se uvádějí specifické syntézní metody pro přípravuvodorozpustných taxolových derivátů podle tohoto vynálezu.Všechny technické a vědecké termíny, jak jsou v příkladechpoužívané, mají stejný význam, jak jim obvykle rozumí odbor-ník v tomto oboru. Při praktickém uskutečňování a testovánítohoto vynálezu se může používat jiných metod a látek, ježjsou podobné nebo ekvivalentní metodám a látkám uváděnýmv popise a příkladech. Příklad 1
Triethylamin (50 ^ul) a akrylová kyselina (30 ^ul) serozpustí v 5 ml suchého THE v baňce s kulatým dnem a ob^a-^em25 ml pod atmosférou plynného argonu. Po ochlazení roztoku na0 °C v ledové lázni se přidá 50 /Ul isobutylchlorformiátu areakční směs se zahřeje na teplotu místnosti během 15 minut. K reakční směsi se přidá 100 miligramů taxolu a roztok se - 12 - ts
O '5 ' Í4-<
TO > ;o co i_L„-5 ri1 •3 míchá při 60 °C po dobu 15 hodin a kontroluje chromatografiív tenké vrstvě (TíC) za použití směsi dichlormethan/ethyl-acetát 2/1. Během reakce se sráží hydrochlorid triethylaminu,který se odfiltruje. Rozpouštědlo se pak odstraní ve vakuu aprodukt'» přečistí mžikovou chromatograf ií za použití silikagelu a směsi dichlormethan/ethylacetát 1/1. Získá se100 mg (94 %) 2'-akryloyltaxolu;
Akryloylový zbytek na 2--akryloyltaxolu je dobrým akceptoremMichaelovy reakce vlivem elektrofilního atomu uhlíku ^alkenu, kte-rý je předmětem nukleofilního ataku. Reakce s vhodným nukleofilembude Michaelovou adicí v poloze 2*. Množství 85 g 2*-akryloyltaxolu sese rozpustí v asi 3 ml destilovaného isopropanolu a 84 g metabi-sulfidu sodného se rozpustí v asi 1 ml destilované vody. Tyto dvaroztoky se smísí a reakční směs se míchá při 60 °G asi 15 hodin.
Ke sledování reakce se užívá TLO s dichlormethanem a methanolemv poměru 10/1. Rozpouštědla se potom odstraní za vakua a vodaazeotropicky s acetonitrilem. Produkt se přečistí mžikovou chromato-grafií s dichlormethanem a isopropanolem v poměru 2 / 1 . Získá sevýtěžek 83,5 mg (83,5 %) sodné soli 2*-/(3-sulfo-1-oxopropyDoxy/- taxolu. 12a -
CH. S020Na Z 6 i '01 ! j j "ΊΜ Γ ΛΛ3Γ30 7λ-ΐιναν^Ο
NMR, HS, UF a IČ (KBr) se provádí na vzorcích produktu aoptická otáčivost a teplota tání se stanoví s charakteristic-kými údaji a údaji Nfc;R, jak je uvedeno v následujících tabul-kách 1 a 2.
Tabulka 1
Charakteristické údaje pro sodnou sůl 2 -/"(3-sulfo-l-oyopropyl)oxy/taxolu t.t. 175-176 °C /*.4° -30° (0,0012, JkeOtf) IČ (KBr) 3500, 2950, 1760, 1730, 1660, 1300, 1250}. 1190, 1100, £00 cm'1 uf Ah-e0H Eax 27? nm (£579), 270 na (£ 869), 22S na (é. 15072) HS (FAB) 1034 (?íNa+) , 1012 (MH+) - 13
Tabulka 2 NLúí údaje pro sodnou sůl 2 '-/(3-sulfo-l-oxopropyl)oxy/taxolu
Poloha posuv (ppm z TlviS)vazby (hertz) 1'^C posuv (ppm z C-l X C-2 6,2 (d,7) 75 C-3 3,82 (3,7) 45,8 C-4 80,5 C-5 5,0 (d,9) 84 C-6 2,48 m 35,2 C-7 4,35 m 76 c-ε 57,9 C-9 203,8 C-1C 6,45 s 70,8 C-ll 131 C-12 141 C-13 6,09 (t,8) 75,4 C-14 2,48 m 35,8 C-l 5 43 C-16 1,15 s 25,9 C-l 7 1,17 s 19,8 C-18 1,95 s 13,8 C-19 1,67 s 9,4 C-20 4,21 s 70,8 C-l' 171 C-2' 5,45 (d,3) 74 C-3' 5,84 (d,7) 53,1 N-H 7,26 (t,9) CH3(OAc) 2,2 s 21 CHt3(OAc) 2,4 s 21,9 3z 7,4-8,1 m 126,8-138,1 CO (OAc) 168,4 CO (OAc) 169,9 14 CO(OBz) CO(NEz) C-l" C-2" 2,93 (t,8)3,14 (t,8) 166,2 168,2 170,2
x pod signálem CHCl^
Je nutno poznamenat, že lze předvídat, že akrylovou ky-selinu lze nahradit jinými členy řady kyseliny akrylové,které jsou rovněž dobrými Michaelovými akeeptory, a že soli-tvorným zbytkem může být jiný alkalický kov nebo amoniováskupina, jako je skupina tetrabutylanoniová. Lze rovněž uvažo-vat o tom, že solitvorný zbytek se může nahradit vodíkem.Biologickým testováním sodné soli 2z-/k3”Sulfo-l-oxopropyl)-oxy/taxolu se zjistí, že sloučenina je bioaktivní, kromě to-ho, že má lepší rozpustnost ve vodě. Příklad 2
Množství 206 mg taxolu se spojí se 2,9 mg 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) a 49 mg anhydridu kyseliny jantarové v baňceo objemu 25 ml, která je vybavena magnetickým míchadlem. Při-dá se 2,0 ml suchého pyridinu a roztok se míchá při teplotěmístnosti po 2,5 hodiny. Potom se přidá několik mililitrů vo-dy, čím vznikne bílá sraženina v neprůhledné suspenzi. Potomse přidá několik mililitrů dichlormethanu, aby se produkty vy-extrahovaly. Přídavek 1 ml koncentrované HC1 způsobí, že bílávodná suspenze zmizí. K vysušení dichlormethanové vrstvy sepoužije síran sodný, která se potom zfiltruje a odpaří. TLC.s Cí^C^/MeOH 7/1 udává toliko stopu zbylého pyridinu. Zbylýpyridin se odstraní cyklickým přidáním heptanu s následnýmodpařením; tím se získá 218 mg sukcinyltaxolu, což představujevýtěžek 96,6 %. Protonové NMM spektrum produktu je shodnés hodnotami uváděnými v literatuře. Struktura se rovněž po-tvrdí použitím 2D-NM2 HOMO COSY (homonukleární korelační spek-troskopie). - 15 -
Taurin, H^NCH^CH-SOJ-I, je vysoce polární sloučenina, kte-rá je v podstatě nerozpustná v organických rozpouštědlech, ja-ko je chloroform. Taurinové deriváty organických kyselin sev minulosti vyráběly působením taurinu na chlorid kyseliny zapodmínek Schotten-Eaumannovy reakce (tj. v zásaditém vodnémnebo vodnoethanolovém roztoku). Tato metoda je nepřijatelnápro taxol, protože se snadno hydrolyzuje na bázi a takto byse za reakčních podmínek rozkládal. Aby se tento problém od-stranil, byla vyvinuta nová metoda, při níž se taurin přidádo tetrabutyl^amoniumhydroxidu, načež se nezreagované látkyostraní a zbylý roztok odpaří. Takto se získá tetrabutylamo-niová sůl taurinu místo sodné soli, jíž se používá při dří-vějším způsobu. Tetrabutylamoniová sůl taurinu je rozpustnáv organických rozpouštědlech, jako je dichlormethan. Taktolze tedy nechat 2'-sukeinyltaxol v THE a triethylaminu reago-vat s isobutylchlorforniátem a taurinovou tetrabutylamoniovousolí, čímž vzniká tetrabutylamoniová sůl taxolového taurino-vého derivátu. Poznamenává se, že meziproduktem je směsný an-hydrid, který se hydrolyzuje zpět na výchozí sloučeninuv přítomnosti vody.
Použije se minimální objem destilované vody k rozpuštění250 mg taurinu v baňce a k roztoku se přidá 1 ml vodného tet-rabutylamoniumhydroxidu. Roztok se míchá při teplotě místnostijednu hodinu, načeš se odpaří do sucha. Suchý zbytek se roz-pustí v suchém THF (asi 15 ml), zfiltruje a filtrát se odpařído sucha. Vysušený produkt se potom znovu rozpustí ve 2 mlsuchého THF. Příprava tetrabutylamoniové soli 2'—f/A-((2-sulfo- ethyl)amino)-l,4-dioxobutylZox.y} taxolu
Roztok 2'-sukeinyltaxolu, vytvořený rozpuštěním 122 mg2'-sukeinyltaxolu v asi 4 ml suchého THF a 50 ^ul triethyl-aminu, se ochladí na zhruba O °G. Roztok se potom spojí s 50/Ul isobutylchlorformiátu, reakční směs se zahřeje během15 minut na teplotu místnosti a přidá se 0,5 ml taurinové 16 tetrabutylamoniové soli rozpuštěné v TNF (ekvivalentk 91 mgtaurinové tetrabutylamoniové soli). Po přidání taurinové tet-rabutylamoniové soli se reakční směs míchá při teplotě míst-nosti 5 hodin a průtěh reakce se síeduje fLČ 2a použitísměsi EtOAc/LeCH 2/1. Reakční směs se potom zfiltruje a roz-pouštědla se odpaří. Vyčištěním mžikovou chromatografií zapoužití silikagelu (lože 300 x 15 nm, CH2012/K;e0H 7/1) sezíská 168 mg (ICO %) tetrabutylamoniové soli 2z-£/4-((2-sul-foethyl)amino)-1,4-dioxobutyl/oxyJ taxolu.
Tetrabutylamoniová sůl se přemění na sodnou sůl tak, žese 160 mg tetrabutylamoniové soli vloží do kádinky obsahujícíionexovou praskyřici Dowex 50 v Na formě (asi 3 ml pryskyři-ce ve 3 ml deionizované vody). Po míchání směsi při teplotěmístnosti po dobu 1,5 hodiny se potom směs propustí malou v» · v · "b pryskyřičnou kolonou, která obsahuje 2 ml pryskyřice v Naformě, za použití deionizované vody jako rozpouštědla.
Roztok se smísí s acetonitrilem a destiluje jako azeo-tropní směs, čímž se získá 122 mg (91,7 %) sodné soli2 - (2-sulfoethyl)amino)-l,4“dioxobutyl/oxy^taxolu:
NH(CH2)2SC,Na
Charakteristické údaje jsou uvedeny v následující ta-bulce 3 a data o NkR chemických posuvech jsou uvedena v ná-sledující tabulce 4. - 17
Tabulka 3
Charakterizační údaje pro sodnou sůl 2' - ^/4-((2-sulfoethyl)amino)-1,4-dioxobutyl7oxyJ taxolu 1.1. 174-175 °c /” 72 c -29,8° (0,0055, keOH) IČ (KBr) 3450, 3000, 1760, 1730, 1660, 1560, 1400, 1260, 1190, 1050 cm-1 UF maX 279 nm (£ 649), 271 nm (E 8920, 228 nm (E 12824) HS (FAB) 1105 (Oa+), 1C83 (ΐώΗ+)
Tabulka 4 NIU3 hodnoty pro sodnou sůl 2'-((4-((2-sulfoethyl)ami-no)-l ,4-dioxobu tyl) óx.y) taxolu
Poloha posuv (ppm z TkS) posuv (ppm z TIS) vazba (hertz) C-l 79 C-2 5,66 (d,7) 76,6 C-3 3,8 (d,7) 47,2 C-4 81,6 C-5 5,02 (d,9) 85,4 C-6 2,52 m 36 C-7 4,35 m 77,3 C-8 58,8 0-9 204,8 C-1C 6,43 s 72,8 C-ll 132,6 C-12 142,2 C-13 6,05 (t,8) 75,9 C-14 2,14 m 36,2 C-15 44,1 - 16 C-16 1,18 s 26,8 C-17 1,18 s 21 C-16 1,94 s 14,9 C-19 1,67 s 10,2 C-2O 4,23 72 C-l' 173,4 C-2' 5,46 Cd,7) 75,8 5,8 (dd 7,7) 55 N-H 7,27 Ct,7) ch3(oac) 2,2 s 22,2 CH^COAc) Bz 2,4 s 23,3 7,4-8,1 m 126,8-138,1 CO COAd) 170,2 CO(OAc) 170,2 COCCBz) 167,2 CO(NBz) 171,2 C-l” 173,1 C-2" 2,72 m 30 C-3" i 2,52 m 30 C-4" 173,1 C-l"' 3,58 m 47 C-2"' 2,96 m 51 N-H 3,58 Ct,7)
Je nutno poznamenat, že tetrabutylamoniová sůl taurinuse může nechat snadno reagovat s jinými 2'-O-acylkyselinovými taxoly, jako je 2'-glutaryltaxol, který lze snadno získávatnahražením ffUibsti liiířT sukcinanhydridu glutarovým anhydridem. Lze se do-mnívat, že jiné členy sérií kyseliny štavelové a jiné anhydridy mohou reagovat s taxolem více či méně stejně, jako speci-ficky uvedené sloučeniny. Připomíná se, že v některých pří-padech lze dávat při použití přednost 2'-glutaryltaxolu předjinými 2'-O-acylkyselinovými taxoly. Kromě toho se může uva-žovat o nahražení solitvorného zbytku vodíkem nebo jiným al-kalickým kovem či kovem alkalické zeminy. 19 Příklad 3 Připraví se roztok 280 mg 3-amino-l-sulfopropionovékyseliny v destilované vodě, k němuž se přidá 1 ml tetrabu-tylaconiumhydroxidu. iíoztok se míchá při 60 °C jednu hodinu,načež se odpaří do sucha. Vysušený zbytek se rozpustí v asi15 ml THF a nadbytek 3-ramino-l-sulfopropionové kyseliny seodstraní filtrací. Filtrát se odpaří a znovu rozpustí ve 2 mlsuchého THF pro následnou reakci. Připraví se roztok 130 mg2'-sukcinyltaxolu a 50 ,ul triethylaminu ve 4 ml suchého THFa roztok se ochladí na 0 C. K reakční směsi se přidá ali-kvoiní podíl isobutylchlorformiátu, tj. 50 /Ul, a roztok seohřeje v průběhu asi 15 minut na teplotu místnosti. Potom sepřidá 0,6 ml tetrabutylamoniové soli kyseliny 3-amino-l-sul-fopropionové v roztoku THF (ekvivalent ku 10S mg tetrabutyl-amoniové soli kyseliny 3-amino-l-sulfopropionové). Reakčnísměs se míchá při teplotě místnosti tři hodiny a postup re-akce se monitoruje TL.C. (chromatogarfií v tenké vrstvě) za po-užití směsi ethylacetát/methanol 4/1· Reakční roztok se potomzfiltruje a odpaří, při čemž se produkt přečistí mžikovou chromatografií za použití silikagelu (lože 300 mm x 15 mm se směsídichlormethan/methanol 10/1 jako prornývadlem). Jako výsledekse získá 128 mg (71,2 %) homogenní tetrabutylamoniové solitaxolu.
Tetrabutylamoniové sůl se přemění na sodnou sůl vložením120 mg tetrabutylamoniové soli 2'-{/^-((3-sulfopropyl)amino)- 1,4-dioxobutyl/oxyJ taxolu do kádinky s ionexovou pryskyřicíDowex 50 v Na+ formě (přibližně 3 ml pryskyřice na 3 ml de-ionizované vody). Směs se míchá při teplotě místnosti asi 1,5hodiny a potom propustí sloupcem naplněným pryskyřicí, kterýobsahuje 2ml pryskyřice v Iia+ formě, za použití deionizovanévody jako rozpouštědla. Roztok se destiluje jako azeotropickésměs s acetonitrilem, čímž se získá 84 mg (79,3 %) sodné soli2 - {/4-((3-sulfopropyl)amino)-1,4-di oxobutyl/oxyVtaxolu: 20 -
NH(CHo)QS0qNa£ J
Charakteristické údaje pro tuto sloučeninu jsou uvedenyv následující tabulce 5 a data o NMR chemickém posuvu jsouuvedena v následující tabulce 6
Tabulka 5
Charakteristické údaje pro sodnou sůl (3-sulfopropyl)amino)-1,4-dioxobutyl/oxy^ taxolu t. t. 168-169 °C λ 4° -29° (0,001, MeOH) IČ (KBr) 3460, 3000, 1760, 1740, 1660, 1550, 1400, 1260, 1050 cm"1 UF AL-eCH max 279 nm (£ 974), 271 nm ( é1240), 228 nm (ξ 12719) HS (Fá£) 1119 (KNa+), 1097 (&amp;H+) 21
Tabulka 6
Poloha NLul údaje pro sodnou sůl 2'-{^4-((2-sulfopropyl)anino)-1,4-dioxobutyl/oxyJ taxolu ΧΗ posuv (ppm z Tivazby (hertz) 13 C posuv (ppm z TlíS) C-l X C-2 5,63 (d,7) 74,8 C-3 3,8 (d,7) 46 C-4 80,8 C-5 4,99 (d,9) 84,2 C-6 2,5 m 34,7 C-7 4,34 m 75,9 C-8 57,5 C-9 204,2 C-1C 6,44 s 71,3 C-ll 131,6 C-12 141,2 C-13 6,05 (t,8) 75,2 C-14 2,14 m 35,7 C-15 42,8 C-16 1,16 s 25,6 C-17 1,16 s 19,4 C-18 1,93 s 13,6 C-19 1,67 s ε,9 C-2C 4,21 s 70,8 C-l' 172 C-2' i 5,44 (d,7) 74,2 C-3 5,79 (dd 7,7) 53,6 N-H 7,25 (t,7) CH^(OAc) 2,2 s 20,9 CH^OAc) 2,4 s 21,6 Bz 7,4-8,1 m 126,8-138,1 CO(OAc) 169 CO(OAc) 170,2 CO(OBz) 166,4 CO(NBz) 170,2 C-l" 171,9 C-2” 2,75 (t,7) 29 C-3" 2,54 (t,7) 29,8 C-4" 171,9 C-l"' 3,25 m 37,9 C-2"' 1,98 m 28,3 C-3"' 2,85 (t,7) XX x pod CHCl-j signálem yv pod meOH signálem
Poznamenává se, že lze předpokládat, že sodík lze nahra-dit vodíkem nebo kterýmkoliv jiným solitvorným zbytkem, jakojsou bé jiného vy? alkalickéj nebo kovy alkalických zemin aamoniové skupiny. Příklad 4
Roztok 26 mg 2'-sukcinyltaxolu a 20 /Ul triethylaminuve 2 ml suchého THF se připraví pod atmosférou plynného argo-nu, načež se roztok ochladí na 1 °C. X roztoku se přidá ali-kvotní podíl isotutylchlorformiátu (10 /Ul) a reskční směs seohřeje během asi 15 minut na teplotu místnosti. Po tomtoohřátí se přidá 5 yul ethylenglykolu a reakční směs se míchápři teplotě místnosti 15 hodin, při čemž se postup reakcekontroluje TL C. za použití směsi dichlormethan/ethylacetát 1:1Reakce se ukončí odfiltrováním sraženiny a odpařením rozpou-štědla. Surové produkty se vyčistí preparativní TLC (dichlor-methan/ethylacetát 1:3), čímž se získá 25 mg (£3,3 %) 2 z-{/4-((2-hydroxyethyl)oxy)-1,4-di oxobutyl7oxy7taxolu: 23
Ó(CH2)2OH
Charakteristické údaje jsou uvedeny v následující ta-bulce 7 a NKH hodnoty chemického posuvu jsou uvedeny v následující tabulce δ.
Tabulka 7
Charakteristické hodnoty pro(2-hydroxyethyl)oxy)-l,4-dioxobutyl/oxy^taxol 1.1. 164-165 °C -32,5° (0,002, Mi IČ (KEr) 3500, 2950, 1760 1160, 1060, 1040 UF jvVíeOíi max 279 nm (£ 609), : KS (FAB) 1020 (MNa+), 998 -1 24
Tatulka S Nív.A hodnoty pro 2'-{z 4-((2-hydroxyethyl)oxy)· -1,4-dioxotutyl/oxy^taxol Poloha posuv (ppm z TAS)vazby (hertz) l^c posuv (ppm z TAS) C-l 79,1 C-2 5,7 (d,7) 75,8 C-3 3,8 (d,7) 45,8 C-4 81 C-5 4,95 (d,9) 84,3 C-6 2,56 m 35,6 C-7 4,43 m 75,8 C-8 58,2 C-9 204 C-10 6,29 s 72,1 C-ll 132 C-12 142,3 C-13 6,23 (t,S) 75,8 C-14 2,42 m 35,6 C-15 43,2 C-16 1,23 s 26,8 C-17 1,15 s 20,5 C-18 1,94 s 14,3 C-19 1,70 s 9,8 C-20 4,19 (a,8) 72,1 C-l' 172,2 C-2' 5,48 (d,3) 74,3 C-3' 5,97 (dd 3,9) 52,9 N-H 7,14 (d,9) CH3(OAc) 2,25 s 22,1 CHUOAc) 2,45 s 22,8 Bz 7,4-8,1 m 126,8-138,1 CO(OAc) 168 CO(OAc) 169,9 CO(OBz) 167 CO(NEz) 167,3 C-l" 171 C-2" 2,65 m 29 C-3" 2,78 m 29 C-4" 171 C-l”' 3,7 (t,7) 66,2 C-2”' 4,1 m 61 Příklad >
Do baňky o objemu 10 ml se vloží 20 mg taxolu, 40 mgdicyklohexylkarbodiimidu a 20 mg kyseliny N-karbobenzyl-^f-aminomáselné. xleakční složky se rozpustí ve 4 ml suchéhoacetonitrilu (suchý acetonitril se získá propuštěním acetonit-rilu aktivovaným kysličníkem hlinitým). Po míchání reakčnísměsi při teplotě místnosti po dobu 30 hodin se roztok zfil-truje, aby se odstranila vysrážená dicyklohexylmočovina. Roz-pouštědlo se pak odstraní pod vakuem a surové produkty se od-dělí preparativní >LČ. za použití směsi hexan/ethylacetát 45:55.Získá se takto 19,1 mg (75,9 %) čistého 2*-N-CBZ-^ -aminobuty-ryltaxolu. iwravenčan 2'-ff -aminobutyryltaxolu se syntetizuje přidá-ním 6 mg 2z-N-CEZ-^-aminobutyryltaxolu k 1,5 ml methanolu.
Po rozpuštění CBZ-taxolového derivátu se přidá 1 ml kyselinymravenčí, aby se vytvořil 40%ní roztok kyseliny mravenčív methanolu. Reakce se provádí přidáním 5 mg 5£ního Pd/Ck roztoku a mícháním při teplotě místnosti po dobu 26 hodin.Reakce se ukončí odfiltrováním Pd/C a vysušením filtrátu podvakuem. Získá se takto 2 '-7 -aminobutyryltaxol ve formě mra-venčanu: 26
Po několika hodinách protonová NK-1R a P-C se směsídichlormethan/ethylacetát/methanol 2:1:0,02 ukazují, že semravenčan 2-aminotutyryltaxolu rozložil zpět na taxol. Příklad 6
Rozpustnost taxolu ve vodě se stanoví rozpuštěním 1,6 mgtaxolu v 10 ml destilované vody nasycené 1-oktanolem v oddě-lovací nálevce o objemu 60 ml, načež se přidá 10 ml 1-okta-nolu nasyceného destilovanou vodou. Nálevkou se třepe a potomse nechá stát asi 30 minut, až se organické a vodná vrstvanavzájem oddělí. Provedou se měření UF absorpce při 226 nmvodné vrstvy a/nebo oktanolové vrstvy, s oktanolovou vrstvouzředěnou před měřením Jzkrát.
Postupem podle shora uvedené metody se stanoví rozpust-nosti ve vodě 0,8 mg sodné soli 2 -/(3-sulfo-l-oxopropyl)oxy/taxolu, 0,6 mg sodné soli 2'-{Z4-((2-sulfoethyl)amino)-l,4-di-ox o butyVoxyJ-taxolu a 0,7 mg sodné soli 2'-p3-((3-sulfopro-pyl)amino)-l,4-dioxybutyl/oxyjtaxolu, vztažené vzhledemk taxolu; výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 9. - 27 -
Tabulka $
Rozpustnost derivátů taxolu ve vodě vzhledem k taxolu
Sloučenina
Poměrná rozpustnost
Taxol
Sočná sůl 2z-Z’v3-sulfo-l-oxopropxl)oxy7taxolu
Sodná sůl 2^/4-((2-sulfoethyl)amino)-l,4-di-oxobutyl/oxyltaxolu
Sodná sůl 2'- j/4-((3-sulfopropyl)amino)-l,4-di-oxybutyl/^oxy^· taxolu 1 210 191 118
Tabulka 9 dokládá, že 2* *-akryloyltaxolový derivát má nej-větší rozpustnost ve vodě, která je 210krát větší než roz-pustnost taxolu ve vodě. Poznamenává se, že taurinový 2*-suk- cinyltaxolový derivát má o hodně větší rozpustnost ve vodě než • , . . xtiíáSii rtc>K>/ &amp;ier~< ¢¢11 > fter i vát- ky o o 1 i ný 3-amino-l-sulfopropiořP> <"2 -suke inyl taxolu;obě sloučeniny mají však rozpustnosti více než lOOkrát většínež taxol. Zmenšení rozpustnosti u 3-asino-l-sulfopropionky-selinového derivátu 2'-sukeinyltaxolu nastává pravděpodobněvlivem zvětšení délky alkylového řetězce.
Tento vynález tudíž popisuje nové taxolové deriváty sezvětšenou rozpustnosti ve vodě ve srovnání s nederivatizovanýmtaxolem, které jsou stálé po delší časovou dobu než jistédosavadní deriváty taxolu se zvětšenou rozpustností ve vodě.Tyto sloučeniny se vyrábějí novými způsoby, jejichž výsledkemjsou vysoké výtěžky v podstatě čistých sloučenin. Charakte-ristické údaje a KMR studie potvrzují strukturu a vlstnostitaxolových derivátů podle tohoto vynálezu. Kromě toho, žemají velkou rozpustnost ve vodě a lepší stálost, zachovávajísi tyto sloučeniny biologickou aktivitu a jsou použitelná jakoantineoplstické, antileukemické a protirakovinné prodrogy.
Uvažované ekvivalenty vodorozpustných taxolových derivá-tů podle tohoto vynálezu zahrnují 2'-akryloví a 2*-0-acylky- 28 selinové deriváty taxolu, které sají jeden nebo více bočníchřetězců nebo kruhových substituentů s nerušivou skupinou (naprsubstituovanou skupinou, která nemění podstatně požadovanévlastnosti taxolových derivátů podle tohoto vynálezu), jako fi. je substituce -H,-OH, -CR, -NR, -Ar nebo =0 jinou nerušivouskupinou (zbytkem), aniž ty se vynález omezoval pouze na uve-dené příklady.
Ze shora uvedených pojednání vyplývá, že existuje mnohomožných modifikací a variací tohoto vynálezu. Je proto nutnovycházet z toho, že vynález se může prakticky uskutečňovati jinak, než bylo specificky popsáno.

Claims (13)

  1. 29 - PaTENTOVE NÁROKY
    c = o I c6h5 kde X je vy oráno ze skupiny zanrnující H, alkyly, a aryly aY je vydráno ze skupiny zanrnující H, alkyly a aryly.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde X a Y jsou H.
  3. 3. Vodorozpustne deriváty taxolu obecného vzorce 0 II c6h5cnh
    chx-chy-so2o-m 29a kde X je vybráno ze skupiny zahrnující H, alkyly a aryly a Y je vybráno ze skupiny zahrnující H, alkyly a aryly a A M je vybráno ze skupiny zahrnující H, alkalická kovy a amoniová skupiny.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3, kde X a Y jsou H a M je Na.
  5. 5. Vodorozpustné deriváty taxolu ooecnéno vzorce
    > O I \ II
    CG 0 Óh ; AcO'g'ccc6h5 ve které H je vybrané ze skupiny zahrnující -(CH ) -CO-NH-(CH^) -SO^O-h ay η á. z č. -(0^^-00-0-(0¾) z-0H, kde R· ΰθ vybrané ze skupiny zahrnující H, alkalické kovya amoniové skupiny, n je 1 až 3, y je 1 až 2, s tím předpokladem, že y není 1, když n je 1, az je 2 až 3. o. Sloučeniny podle nároku 5, kdeje 2, n je 2 az je 2. 7· Sloučeniny podle nároku 5, kdey je 2,n je 2 az je 3.
  6. 6. Sloučeniny podle nároku 5, kdeíu je kvarterní amonium.
  7. 9. Způsob výroby 2'-akryloyltaxolových derivátů, v y z - v * načující se tím, že zahrnuje stupen (a) esterifikování taxolu kyselinou z rad;/ akrylových kyselin.
  8. 10. Způsob podle nároku 9,vyznačující se tím, že dále zahrnuje stupeň 51 (t) orovedení L.ichaelovy reakce v 5 vinylové poloze2'-akryloylesteru, vzniklého ve stupni Ca), pomocí nukleofiluza účelem vytvoření vodorozpustných derivátů taxolu, při čemž uvedený nukleofil se volí ze skupiny zahrnující bisulfi-tový ion a sulfitový ion a uvedené vodorozpustné deriváty majínásledující obecnou strukturu
    ve které H je -CHX-CÍK-SO^O-L a X je vybrané ze skupiny zahrnující H, alkyly a aryly ait je vybrané ze skupiny zahrnující H, alkalické kovy a amoniové skupiny.
  9. 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující setím, že se uvedený esterifikační stupeň (a) provádí v pří-tomnosti isobutylchlorformiátu jako kopulačního činidla.
  10. 12. Způsob podle nároku 11, vyznačující setím, že stupeň (a) zahrnuje stupně (al) rozpuštění triethylaminu a uvedené akrylové kyseli-ny v tetrahydrofuranu pod argonovou atmosférou za účelem vy-tvoření prvního roztoku, (a2) ochlazení uvedeného prvního roztoku na asi O °C, (a3) spojení uvedeného isobutylchlorformiátu s uvedenýmprvním roztokem za účelem vytvoření druhého roztoku a zahřátíuvedeného druhého roztoku na přibližně teplotu místnosti, Ca4) přidání taxolu k uvedenému druhému roztoku za účelemvytvoření uvedených 2'-akryloyltaxolových derivátů a Cs5) vysrážení a vysušení uvedených 2'-akryloyltaxolových 32 derivátů, a stupeň (b) zahrnuje stupně (ti) rozpuštění uvedených 2 z-akr.yloyltaxolových derivátůze stupně (a) v isopropanolu za účelem vytvoření třetího roz-toku, (b2) rozpuštění meta-tisulfitu sodného v destilovanévodě za účelem vytvoření čtvrtého roztoku a (bj) spojení uvedeného třetího roztoku s uvedeným čtvrtýmroztokem za účelem získání vodorozpustných taxolových derivátů. lj. Způsob výroby vodorozpustných taxolových derivátů,vyznačující se tím, že zahrnuje stupně (a) uvedení v reakci 2z-0-acylkyselinovýfch taxolovýchderivátů se solí aminosulfonové kyseliny rozpustnou v organic-kých rozpouštědlech, čímž se získají 2z-0-acyltaxolové deri-váty mající následující obecnou strukturu
    ve které H je -(CHy)n-C0-NH-(CH2)z-S020-M, kde M je amoniové skupina,n je 1 až 3, y je 1 až 2, za předpokladu, že y je 2, když n je 1, az je 2 až 3.
  11. 14. Způsob podle nároku 13,vyznačující se t 1 m , ze uvedene 2 —0—acylkyselinové taxolové deriváty mají následující obecnou strukturu C^CGNH r6 5;' G
    o O CO «.cO OH
    O ve které H je -(CH) -CC-CH, kde v y je 1 až 2 a n je 1 až 3, za předpokladu, že y je 2, když n je 1,při čemž stupeň (a) zahrnuje stupně
    do vodného roztoku amoniové sloučeniny, čímž se získájí soliobecného vzorce NHO-(CHO )-50-,-1/., v němž z je 2 až 3 a lí je amoniov.á sloučenina, a (a2) uvedení uvedených 2*-C-acylkyselinových taxolovýchderivátů v reakci s uvedenými solemi ze stupně (al). 15· Způsob podle nároku 14,vyznačující set í m , že dále zahrnuje stupeň (b) přeměny uvedené amoniové skupiny na zbytek vybranýze skupiny zahrnující H a alkalické kovy.
  12. 16. Způsob výroby vodorozpustných taxolových derivátů,vyznačující se tím, že zahrnuje stupně (a) uvedení taxolu v reakci se sloučeninou obecného vzorce HOOC-(CH ) -CC-NH-(CB-) -SC~C-k, v němžy n £. z ’ k je amoniová skupina,n je 1 až 3, y je 1 až 2, za předpokladu, že y je 2, když n je 1, az je 2 až 3, při čemž se uvedenou reakcí získají taxolové deriváty násle-dující obecné struktury 34
    ve které R je -(CH ) -CO-ríH-(CH9) -SO„O-il·, kdey π c z h je amoniová skupina,n je 1 až 3, y je 1 až 2, za předpokladu, že y je 2, když n je 1, az je 2 až 3.
  13. 17. Způsob podle nároku 16, vyznačující setím, že dále zahrnuje stupeň (b) přeměny uvedené amoniové skupiny na zbytek vybranýze skupiny zahrnující H a alkalické kovy. Zastupuje:
CS912632A 1990-08-28 1991-08-27 Taxol water-soluble derivatives CS263291A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/573,731 US5059699A (en) 1990-08-28 1990-08-28 Water soluble derivatives of taxol

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS263291A3 true CS263291A3 (en) 1992-05-13

Family

ID=24293168

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS912632A CS263291A3 (en) 1990-08-28 1991-08-27 Taxol water-soluble derivatives

Country Status (24)

Country Link
US (2) US5059699A (cs)
EP (1) EP0473326A1 (cs)
JP (1) JPH0699410B2 (cs)
KR (1) KR0132157B1 (cs)
CN (1) CN1059337A (cs)
AU (2) AU645340B2 (cs)
CA (1) CA2049160C (cs)
CS (1) CS263291A3 (cs)
EG (1) EG19914A (cs)
FI (1) FI913651A7 (cs)
HU (1) HU210326B (cs)
IE (1) IE913015A1 (cs)
IL (1) IL99183A0 (cs)
MX (2) MX9100832A (cs)
MY (1) MY107794A (cs)
NO (1) NO913007L (cs)
NZ (1) NZ239377A (cs)
OA (1) OA10035A (cs)
PL (4) PL166213B1 (cs)
PT (1) PT98787A (cs)
RU (2) RU2059630C1 (cs)
TW (1) TW209214B (cs)
YU (1) YU144891A (cs)
ZA (1) ZA916450B (cs)

Families Citing this family (135)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4469868A (en) * 1982-05-24 1984-09-04 Warner-Lambert Company Alkylimidazo[1,2-c]pyrazolo[3,4-e]pyrimidines
US5278324A (en) * 1990-08-28 1994-01-11 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Water soluble derivatives of taxol
US5475120A (en) * 1990-11-02 1995-12-12 University Of Florida Method for the isolation and purification of taxol and its natural analogues
US5380916A (en) * 1990-11-02 1995-01-10 University Of Florida Method for the isolation and purification of taxane derivatives
US5728725A (en) * 1991-09-23 1998-03-17 Florida State University C2 taxane derivaties and pharmaceutical compositions containing them
US5489601A (en) * 1991-09-23 1996-02-06 Florida State University Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5430160A (en) * 1991-09-23 1995-07-04 Florida State University Preparation of substituted isoserine esters using β-lactams and metal or ammonium alkoxides
US6028205A (en) * 1991-09-23 2000-02-22 Florida State University C2 tricyclic taxanes
US6495704B1 (en) 1991-09-23 2002-12-17 Florida State University 9-desoxotaxanes and process for the preparation of 9-desoxotaxanes
US5250683A (en) * 1991-09-23 1993-10-05 Florida State University Certain substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5728850A (en) * 1991-09-23 1998-03-17 Florida State University Taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US6011056A (en) 1991-09-23 2000-01-04 Florida State University C9 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US7074945B2 (en) * 1991-09-23 2006-07-11 Florida State University Metal alkoxide taxane derivatives
US5654447A (en) * 1991-09-23 1997-08-05 Florida State University Process for the preparation of 10-desacetoxybaccatin III
US5284865A (en) * 1991-09-23 1994-02-08 Holton Robert A Cyclohexyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5283253A (en) * 1991-09-23 1994-02-01 Florida State University Furyl or thienyl carbonyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
AU2333892A (en) * 1992-01-31 1993-09-01 Trustees Of Columbia University In The City Of New York, The Taxol as a radiation sensitizer
US6080777A (en) * 1992-01-31 2000-06-27 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Taxol as a radiation sensitizer
US5272171A (en) * 1992-02-13 1993-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol
IT1254515B (it) * 1992-03-06 1995-09-25 Indena Spa Tassani di interesse oncologico, loro metodo di preparazione ed uso
JPH069600A (ja) * 1992-05-06 1994-01-18 Bristol Myers Squibb Co タクソールのベンゾエート誘導体
WO1993024476A1 (en) * 1992-06-04 1993-12-09 Clover Consolidated, Limited Water-soluble polymeric carriers for drug delivery
US5364947A (en) * 1992-07-02 1994-11-15 Hauser Chemical Research, Inc. Process for separating cephalomannine from taxol using ozone and water-soluble hydrazines or hydrazides
US5470866A (en) * 1992-08-18 1995-11-28 Virginia Polytechnic Institute And State University Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of n-acyl analogs of taxol
US5319112A (en) * 1992-08-18 1994-06-07 Virgnia Tech Intellectual Properties, Inc. Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of N-acyl analogs of taxol
US5614549A (en) * 1992-08-21 1997-03-25 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5789189A (en) * 1993-09-24 1998-08-04 The Regents Of The University Of California Inhibition of cyst formation by cytoskeletal specific drugs
FR2697019B1 (fr) * 1992-10-15 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux dérivés du taxane, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5411984A (en) * 1992-10-16 1995-05-02 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Water soluble analogs and prodrugs of taxol
AU5735094A (en) * 1992-12-02 1994-06-22 Thomas Jefferson University Methods of killing protozoal parasites
US5356927A (en) * 1992-12-02 1994-10-18 Thomas Jefferson University Methods of treating plasmodium and babesia parasitic infections
IL107950A (en) 1992-12-15 2001-04-30 Upjohn Co 7β, 8β - METHANO-TAXOLS, THEIR PREPARATION AND ANTINEOPLASTIC PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
US5973160A (en) 1992-12-23 1999-10-26 Poss; Michael A. Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes
HU222175B1 (hu) * 1992-12-23 2003-04-28 Bristol-Myers Squibb Co. Oldalláncot hordozó taxánszármazékok és eljárások előállításukra
RU2136673C1 (ru) * 1992-12-24 1999-09-10 Бристоль-Мейерз Сквибб Компани Фосфонооксиметиловые эфиры таксановых производных, промежуточные соединения, противоопухолевая фармацевтическая композиция, способ ингибирования роста опухоли у млекопитающих
US5646176A (en) * 1992-12-24 1997-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
NO310238B1 (no) * 1992-12-24 2001-06-11 Bristol Myers Squibb Co Kjemiske forbindelser og farmasöytisk preparat samt anvendelse av slike preparater
US5650156A (en) * 1993-02-22 1997-07-22 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for in vivo delivery of nutriceuticals and compositions useful therefor
US20030068362A1 (en) * 1993-02-22 2003-04-10 American Bioscience, Inc. Methods and formulations for the delivery of pharmacologically active agents
US6537579B1 (en) 1993-02-22 2003-03-25 American Bioscience, Inc. Compositions and methods for administration of pharmacologically active compounds
US5665382A (en) * 1993-02-22 1997-09-09 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for the preparation of pharmaceutically active agents for in vivo delivery
CN1245156C (zh) * 1993-02-22 2006-03-15 美国生物科学有限公司 用于体内传送生物制品的方法及用于该方法的组合物
US5916596A (en) 1993-02-22 1999-06-29 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US5439686A (en) * 1993-02-22 1995-08-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor
US6753006B1 (en) 1993-02-22 2004-06-22 American Bioscience, Inc. Paclitaxel-containing formulations
US20030133955A1 (en) * 1993-02-22 2003-07-17 American Bioscience, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
EP0687260B1 (en) * 1993-03-05 2003-02-19 Florida State University Process for the preparation of 9-desoxotaxanes
US6710191B2 (en) 1993-03-05 2004-03-23 Florida State University 9β-hydroxytetracyclic taxanes
WO1994020089A1 (en) * 1993-03-09 1994-09-15 Enzon, Inc. Taxol-based compositions with enhanced bioactivity
TW467896B (en) 1993-03-19 2001-12-11 Bristol Myers Squibb Co Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes
US5336684A (en) * 1993-04-26 1994-08-09 Hauser Chemical Research, Inc. Oxidation products of cephalomannine
HU213200B (en) * 1993-05-12 1997-03-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet The cyclodextrin or cyclodextrin derivative cluster complexes of taxol, taxotere, or taxus, pharmaceutical preparations containing them and process for their production
DK0703909T3 (da) * 1993-06-11 2000-09-11 Upjohn Co Delta6,7-taxoler, antineoplastisk anvendelse og farmaceutiske præparater indeholdende dem
US6005120A (en) 1993-07-20 1999-12-21 Florida State University Tricyclic and tetracyclic taxanes
CA2129288C (en) * 1993-08-17 2000-05-16 Jerzy Golik Phosphonooxymethyl esters of taxane derivatives
US5965566A (en) * 1993-10-20 1999-10-12 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5880131A (en) * 1993-10-20 1999-03-09 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
EP0727992A4 (en) * 1993-10-20 2001-01-31 Enzon Inc SUBSTITUTED TAXOID SUBSTANCES IN 2 'AND / OR 7' POSITION
US5605976A (en) * 1995-05-15 1997-02-25 Enzon, Inc. Method of preparing polyalkylene oxide carboxylic acids
WO1995018798A1 (en) * 1994-01-11 1995-07-13 The Scripps Research Institute Chemical switching of taxo-diterpenoids between low solubility active forms and high solubility inactive forms
US5731334A (en) * 1994-01-11 1998-03-24 The Scripps Research Institute Method for treating cancer using taxoid onium salt prodrugs
ATE220322T1 (de) 1994-01-11 2002-07-15 Scripps Research Inst Sich selbst bildende taxo-diterpenoid nanostrukturen
JP3778928B2 (ja) * 1994-01-11 2006-05-24 ザ スクリップス リサーチ インスティチュート タキソ−ジテルペノイドの水溶性オニウム塩
IL127597A (en) * 1994-01-28 2003-07-31 Upjohn Co Iso-taxol analogs
GB9405400D0 (en) * 1994-03-18 1994-05-04 Erba Carlo Spa Taxane derivatives
US5508447A (en) * 1994-05-24 1996-04-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Short synthetic route to taxol and taxol derivatives
US5677470A (en) * 1994-06-28 1997-10-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Baccatin derivatives and processes for preparing the same
US6458976B1 (en) 1994-10-28 2002-10-01 The Research Foundation Of State University Of New York Taxoid anti-tumor agents, pharmaceutical compositions, and treatment methods
WO1996013495A1 (en) * 1994-10-28 1996-05-09 The Research Foundation Of State University Of New York Taxoid derivatives, their preparation and their use as antitumor agents
US6500858B2 (en) 1994-10-28 2002-12-31 The Research Foundation Of The State University Of New York Taxoid anti-tumor agents and pharmaceutical compositions thereof
CA2162759A1 (en) * 1994-11-17 1996-05-18 Kenji Tsujihara Baccatin derivatives and processes for preparing the same
US5489589A (en) * 1994-12-07 1996-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid derivatives of paclitaxel
CA2178541C (en) 1995-06-07 2009-11-24 Neal E. Fearnot Implantable medical device
US6107332A (en) 1995-09-12 2000-08-22 The Liposome Company, Inc. Hydrolysis-promoting hydrophobic taxane derivatives
US6051600A (en) * 1995-09-12 2000-04-18 Mayhew; Eric Liposomal hydrolysis-promoting hydrophobic taxane derivatives
EP1229030B1 (en) * 1995-09-12 2005-11-09 Zeneus Pharma Limited Hydrolysis-promoting taxane hydrophobic derivates
NZ318300A (en) * 1995-09-12 1999-08-30 Liposome Co Inc Hydrolysis-promoting taxane hydrophobic derivatives
US6177456B1 (en) 1995-10-02 2001-01-23 Xechem International, Inc. Monohalocephalomannines having anticancer and antileukemic activity and method of preparation therefor
US5807888A (en) * 1995-12-13 1998-09-15 Xechem International, Inc. Preparation of brominated paclitaxel analogues and their use as effective antitumor agents
US5840748A (en) * 1995-10-02 1998-11-24 Xechem International, Inc. Dihalocephalomannine and methods of use therefor
US5854278A (en) * 1995-12-13 1998-12-29 Xechem International, Inc. Preparation of chlorinated paclitaxel analogues and use thereof as antitumor agents
US5654448A (en) * 1995-10-02 1997-08-05 Xechem International, Inc. Isolation and purification of paclitaxel from organic matter containing paclitaxel, cephalomannine and other related taxanes
FR2742751B1 (fr) * 1995-12-22 1998-01-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6441025B2 (en) * 1996-03-12 2002-08-27 Pg-Txl Company, L.P. Water soluble paclitaxel derivatives
EP0932399B1 (en) 1996-03-12 2006-01-04 PG-TXL Company, L.P. Water soluble paclitaxel prodrugs
EP0927175A4 (en) 1996-05-06 2002-05-22 Univ Florida State 1-DEOXYBACCATIN III, 1-DEOXYTAXOL AND 1-DEOXYTAXOL ANALOG AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
US5696152A (en) * 1996-05-07 1997-12-09 Wisconsin Alumni Research Foundation Taxol composition for use as organ preservation and cardioplegic agents
IT1283633B1 (it) * 1996-05-10 1998-04-23 Indena Spa Derivati tassanici loro sintesi e formulazioni che li contengono
US6576636B2 (en) 1996-05-22 2003-06-10 Protarga, Inc. Method of treating a liver disorder with fatty acid-antiviral agent conjugates
US5795909A (en) * 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
US5635531A (en) * 1996-07-08 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Company 3'-aminocarbonyloxy paclitaxels
GB9705903D0 (en) 1997-03-21 1997-05-07 Elliott Gillian D VP22 Proteins and uses thereof
SG165156A1 (en) 1997-06-27 2010-10-28 Abraxis Bioscience Llc Novel formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
DK1023050T3 (da) * 1997-06-27 2013-10-14 Abraxis Bioscience Llc Nye formuleringer af farmakologiske midler, fremgangsmåder til fremstillingen deraf og fremgangsmåder til anvendelsen deraf
US8853260B2 (en) 1997-06-27 2014-10-07 Abraxis Bioscience, Llc Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
JP2002523407A (ja) * 1998-08-21 2002-07-30 ファルマヘミー ベー．フェー． パクリタキセルの水溶性類似体およびプロドラッグ
US7235583B1 (en) 1999-03-09 2007-06-26 Luitpold Pharmaceuticals, Inc., Fatty acid-anticancer conjugates and uses thereof
CN1088703C (zh) * 1999-09-17 2002-08-07 漆又毛 水溶性紫杉醇衍生物
US20030054977A1 (en) * 1999-10-12 2003-03-20 Cell Therapeutics, Inc. Manufacture of polyglutamate-therapeutic agent conjugates
US20040009229A1 (en) * 2000-01-05 2004-01-15 Unger Evan Charles Stabilized nanoparticle formulations of camptotheca derivatives
US20020077290A1 (en) * 2000-03-17 2002-06-20 Rama Bhatt Polyglutamic acid-camptothecin conjugates and methods of preparation
CN1098846C (zh) * 2000-04-20 2003-01-15 复旦大学 紫杉醇的多羟基水溶性衍生物及其制备方法
US6395771B1 (en) * 2000-05-31 2002-05-28 Dabur Research Foundation Paclitaxel derivatives for the treatment of cancer
AU2001288805A1 (en) 2000-09-22 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Method for reducing toxicity of combined chemotherapies
US20030157170A1 (en) * 2001-03-13 2003-08-21 Richard Liggins Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof
AU2002240755B2 (en) * 2001-03-13 2007-07-05 Angiotech International Ag Micellar drug delivery vehicles and uses thereof
US8552054B2 (en) * 2001-03-23 2013-10-08 Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Fatty amine drug conjugates
EP1423107B1 (en) * 2001-03-23 2012-05-09 Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Fatty alcohol drug conjugates
DK1392254T3 (da) 2001-04-20 2007-07-02 Univ British Columbia Micelle-lægemiddelindgivelsessystem for hydrofobe lægemidler
US20030054042A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-20 Elaine Liversidge Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations
EP1451168A4 (en) * 2001-11-30 2005-08-24 Bristol Myers Squibb Co PACLITAXELSOLVATE
ATE457716T1 (de) 2002-12-30 2010-03-15 Angiotech Int Ag Wirkstofffreisetzung von schnell gelierender polymerzusammensetzung
US7846940B2 (en) * 2004-03-31 2010-12-07 Cordis Corporation Solution formulations of sirolimus and its analogs for CAD treatment
US8003122B2 (en) 2004-03-31 2011-08-23 Cordis Corporation Device for local and/or regional delivery employing liquid formulations of therapeutic agents
US7989490B2 (en) * 2004-06-02 2011-08-02 Cordis Corporation Injectable formulations of taxanes for cad treatment
US20070073385A1 (en) * 2005-09-20 2007-03-29 Cook Incorporated Eluting, implantable medical device
EP2043704B2 (en) 2006-06-30 2017-04-19 Cook Medical Technologies LLC Methods of manufacturing and modifying taxane coatings for implantable medical devices
US20080241215A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-02 Robert Falotico Local vascular delivery of probucol alone or in combination with sirolimus to treat restenosis, vulnerable plaque, aaa and stroke
US8409601B2 (en) * 2008-03-31 2013-04-02 Cordis Corporation Rapamycin coated expandable devices
US8420110B2 (en) 2008-03-31 2013-04-16 Cordis Corporation Drug coated expandable devices
AU2009234127B2 (en) * 2008-04-10 2015-04-30 Abraxis Bioscience, Llc Compositions of hydrophobic taxane derivatives and uses thereof
US8273404B2 (en) * 2008-05-19 2012-09-25 Cordis Corporation Extraction of solvents from drug containing polymer reservoirs
US8642063B2 (en) 2008-08-22 2014-02-04 Cook Medical Technologies Llc Implantable medical device coatings with biodegradable elastomer and releasable taxane agent
US9198968B2 (en) 2008-09-15 2015-12-01 The Spectranetics Corporation Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens
CA2803646A1 (en) 2010-07-02 2012-01-05 Angiochem Inc. Short and d-amino acid-containing polypeptides for therapeutic conjugates and uses thereof
US20120303115A1 (en) 2011-05-25 2012-11-29 Dadino Ronald C Expandable devices coated with a rapamycin composition
US20120302954A1 (en) 2011-05-25 2012-11-29 Zhao Jonathon Z Expandable devices coated with a paclitaxel composition
SI2833905T1 (en) 2012-04-04 2018-08-31 Halozyme, Inc. Combination therapy with hyaluronidase and tumane-directed taxane
CN103044363B (zh) * 2012-04-17 2015-04-22 湘北威尔曼制药股份有限公司 紫杉醇衍生物及其制备与应用
US9956385B2 (en) 2012-06-28 2018-05-01 The Spectranetics Corporation Post-processing of a medical device to control morphology and mechanical properties
WO2015018380A2 (en) 2014-07-03 2015-02-12 Cspc Zhongqi Pharmaceutical Technology(Shijiazhuang)Co., Ltd. Therapeutic nanoparticles and the preparation methods thereof
KR20180058759A (ko) 2015-09-25 2018-06-01 제트와이 테라퓨틱스 인코포레이티드 폴리사카라이드-비타민 접합체를 포함하는 미립자를 기재로 하는 약물 제제
CN106800542A (zh) * 2016-12-31 2017-06-06 辰欣药业股份有限公司 一种亲水性紫杉醇类化合物及其制备方法
US20190351031A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Halozyme, Inc. Methods of selecting subjects for combination cancer therapy with a polymer-conjugated soluble ph20
CN115385875B (zh) * 2022-07-18 2023-06-13 中国药科大学 一类紫杉醇衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2601675B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2601676B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol
US4942184A (en) * 1988-03-07 1990-07-17 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Water soluble, antineoplastic derivatives of taxol
FR2629818B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation du taxol
US4960790A (en) * 1989-03-09 1990-10-02 University Of Kansas Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US5059699A (en) 1991-10-22
PL166213B1 (pl) 1995-04-28
NZ239377A (en) 1993-09-27
PL166242B1 (pl) 1995-04-28
PL295892A1 (en) 1993-03-08
FI913651A0 (fi) 1991-07-31
PL291546A1 (en) 1993-01-25
RU2043346C1 (ru) 1995-09-10
KR920004370A (ko) 1992-03-27
PL166224B1 (pl) 1995-04-28
IE913015A1 (en) 1992-03-11
ZA916450B (en) 1994-09-26
YU144891A (sh) 1994-01-20
EG19914A (en) 1996-06-30
RU2059630C1 (ru) 1996-05-10
TW209214B (cs) 1993-07-11
IL99183A0 (en) 1992-07-15
NO913007D0 (no) 1991-08-01
EP0473326A1 (en) 1992-03-04
HU912755D0 (en) 1992-01-28
HU210326B (en) 1995-03-28
AU8274591A (en) 1992-03-05
MX9100832A (es) 1992-04-01
JPH0699410B2 (ja) 1994-12-07
PL295891A1 (en) 1993-03-08
PT98787A (pt) 1992-07-31
KR0132157B1 (ko) 1998-04-17
AU654085B1 (en) 1994-10-20
MY107794A (en) 1996-06-15
FI913651A7 (fi) 1992-02-29
US5352805A (en) 1994-10-04
MX9205895A (es) 1994-04-29
CA2049160C (en) 1997-11-18
PL295890A1 (en) 1993-03-08
PL166218B1 (pl) 1995-04-28
JPH04230676A (ja) 1992-08-19
AU645340B2 (en) 1994-01-13
OA10035A (en) 1996-10-14
CA2049160A1 (en) 1992-03-01
NO913007L (no) 1992-03-02
CN1059337A (zh) 1992-03-11
HUT59119A (en) 1992-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS263291A3 (en) Taxol water-soluble derivatives
US5278324A (en) Water soluble derivatives of taxol
US5157049A (en) Method of treating cancers sensitive to treatment with water soluble derivatives of taxol
US4942184A (en) Water soluble, antineoplastic derivatives of taxol
US5817840A (en) Water soluble taxol derivatives
US5449790A (en) Preparation of 10-deacetylbaccatin III and 7-protected-10-deacetylbaccatin III derivatives from 10-deacetyl taxol A, 10-deacetyl taxol B, and 10-deacetyl taxol C
US6344571B2 (en) Water soluble analogs and prodrugs of paclitaxel
CN111393500B (zh) 具有共轭二烯结构c环的齐墩果酸衍生物及其制备方法和应用
RU2168513C2 (ru) Производные таксана, способ их получения и фармацевтическая композиция
WO1994014778A1 (fr) Derive optiquement actif de 2-nitroimidazole, son procede de production, et intermediaire pour sa production
CN121085894A (zh) 一种基于绿原酸衍生的protac化合物及其制备方法和应用
EP3493851A1 (en) Novel scaffolds for intracellular compound delivery for the detection of cancer cells
KR20030049023A (ko) 방사선 감작제용 파클리탁셀 유도체