PL16430B1 - Sposób otrzymywania 4-aralkylo - 3-keto - 3,4-dwuhydro - 1,4-benzoksazyny. - Google Patents

Description

Wiadomo, ze przez dzialanie jodku al- kylowego na sól alkaliczna 3-keto-3,4-dwu- hydro-/,4-benzoksazyny, wstepuj e j edna grupa alkylowa w pozycje L Pochodna me¬ tylowa i etylowa tego zwiazku opisali Wheeler i Barnes (American Chemical Journal, 20, str. 555). Inne pochodne 3- keto-3,4-dwuhydro-./,4-benzoksazyny, alky- lowane w pozycji 4, szczególnie zwiazki aralkylowe nie zostaly dotychczas otrzy¬ mane.Znaleziono, ze przez aralkylowanie 3- keto-3,4-dwuhydro-/,4 - benzoksazyny, jej pochodnych i produktów podstawienia, wzglednie ich soli alkalicznych i soli ziemi alkalicznych dochodzi sie do zwiazków 4- aralkylowych, które posiadaja cenne wla¬ sciwosci lecznicze. Podczas gdy pochodne 4-alkylowe wykazuja tylko calkiem slabe dzialania analgetyczne, zwiazki 4-aralkylo- we stanowia skuteczne srodki usmierzaja¬ ce kurcze o bardzo slabych wlasnosciach trujacych i z tego tez wzgledu powinny znalezc zastosowanie w lecznictwie.Aralkylowanie 3-keto-3,4-dwuhydro-./,4- bcnzoksazyny i jej pochodnych, albo ich soli alkalicznych i soli ziemi alkalicznych moze nastapic w rózny sposób. Oto na- przyklad w zadnym przypadku nie jest po* zadanem stosowac jodki aralkylowe. Przy pomocy bromków i chlorków aralkylowych, technicznie latwiej przystepnych i tanszych,mozna pozadana reakcje równiez latwo przeprowadzic j4 osiagnac nadzwyczajna ^A^jaósc.* N*V v Do objasnienia sposobu moga sluzyc nastepujace przyklady.Przyklad I. 149 czesci wagowych 3-ke- to-3,4-dwuhydro-/,4 - benzoksazyny miesza sie z 138 cz. wag. wyzarzonego ii przesia¬ nego weglanu potasu i z 253 cz. wag. chlor¬ ku benzylu, ogrzewa przez 6 godzin, przy równoczesnem mieszaniu w kapieli olejo¬ wej o temperaturze 160°Cr W celu przero¬ bienia masy reakcyjnej ochladza sie ja do 1000|C i oddestylowuje nadmiar chlorku benzylu z para wodna. Nastepnie wkrapla sie, przy równoczesnem mieszaniu, 30 cz. wag. 30%-owego lugu sodowego, w celu rozpuszczenia pozostalych malych ilosci 3- keto - 3,4 - dwuhydro - 1,4 - benzoksazyny.Otrzymamy oleisty produkt reakcji po ozie¬ bieniu krzepnie, poc2em oddziela go sie od plynu alkalicznego. Jest on nierozpu¬ szczalny w wodzie i lugu sodowym. Wy¬ dajnosc prawie teoretyczna. W celu oczy¬ szczenia mozna produkt reakcji oddestylo¬ wac w prózni i wykrystalizowac z alkoholu metylowego lub eteru naftowego. Czysta 4- benzylo-3-keto-3,4-dwuhydro-i,4 - benzoksa- zyna posiada punkt topliwosci w 70—71°C.Przyklad II. Przez rozpuszczanie 149 cz. wag. 3-keto^3,4-dwuhydro-i,4-benzoksa- zyny w 2500 czesciach objetosciowych 0,4-n wody barytowej i przez odparowanie roz¬ tworu w prózni wytwarza sie wpierw sucha sól baru. Przy ogrzewaniu jej, przy równo¬ czesnem mieszaniu, z 300 cz. wag. chlorku benzylu przez 8 godzin w 100°C, benzylo- wanie jest ukonczone. W celu przerobie¬ nia masy reakcyjnej oddestylowuje sie z para wodna nadmiar uzytego chlorku ben¬ zylu, dekantuje sie wielokrotnie woda za¬ krzepniety podczas oziebiania produkt reak¬ cji, celem usuniecia soli baru, poczem po¬ stepuje sie w celu dalszego oczyszczenia, jak opisano w przykladzie I.Przyklad III. 247 cz. wag. suchej 2- fenylo-3-keto-3,4-dwuhydn-./,4-benzoksazy- ny sodowej (2-fenylo-3-keto-3,4-dwuhydro- 7,4-:benzoksazyne o punkcie topliwosci 164°C mozna otrzymac przez redukcje estru o-nitrofenoksyfenylowego kwasu oc¬ towego, który to uzyskuje sie przez reak¬ cje suchego o-nitrofenolanu potasowego z estrem bromo-fenylowym kwasu octowego), ogrzewa sie z 260 cz. wag. bromku benzy¬ lu i 500 cz. wag. benzolu przy równocze¬ snem mieszaniu ii przy zastosowaniu chlod¬ nicy przez cztery godziny do wrzenia. Po ukonczonej reakcji oddestylowuje sie ben¬ zoil i nadmiar bromku benzylowego z para wodna, dodaje sie 30 cz. wag. 30%-towego wodorotlenku sodu, w cielu usuniecia jeszcze pGzasjtalych drobnych ilosci zwiazku nie- benzylowanego, nastepnie oziebia sie przy równoczesnem mieszaniu i wreszcie oddzie¬ la lug od produktu reakcyjnego. Po prze- krystalizowaniu z alkoholu metylowego o- trzymuje sie 2-fenylo-4-benzylo-3-keto-3,4- dwuhydro-7,4-benzoksazyne w igielkach o punkcie topliwosci 90°C, Przyklad IV. 163 cz. wag. 6-metylo-3- keto-3,4-dwuhydro-./,4-benzoksazyny rozpu¬ szcza sie w roztworze alkoholowym etyla- nu sodowego, który to roztwór sporzadzo¬ ny jest z 35 cz. wag. sodu metalicznego i 700 cz. wag. alkoholu. Nastepnie dodaje sie 200 cz. wag. chlorku benzylu i gotuje roz¬ twór pod chlodnica zwrotna. Reakcja jesit po trzech godzinach ukonczona, co sie po¬ znaje po wystepowaniu obojetnej reakcji wzgledem fenolftaleiny. Po dodaniu 60 cz. wag. 30% -towego lugu sodowego i destyla¬ cji z para wodna przerabia sie produkt reakcji w sposób analogiczny, jak opisano w przykladzie I. Otrzymuje sie 4-benzylo-6- metyló)-3-keto-3,4-dwuhydro-7,4 - bemzoksa- zyne w bezbarwnych igielkach o punkcie topliwosci 118°C.Przyklad V. 149 cz. wag. 3-keto-3,4- dwuhydro-/,4-benzoksazyny rozpuszcza sie w 1000 czesciach objetosciowych 1 n-me- tylo alkoholowego roztworu wodorotlenku - 2 -benzylo-fenylo-dwumetylo-amonowego, po- czem rozjtwór ogrzewa do wrzenia, pod chlodnica zwrotna. Wkrótce znika alkalicz¬ na reakcja roztworu wzgledem fenolfta- leiny. Massa reakcyjna przerabia sie dalej w opisany wyzej sposób. Otrzymuje sie 4- benzylo-3-keto-3,4-dwuhydro-./,4 - benzoksa- zyne z doskonala wydajnoscia.Przyklad VL 187 cz. wag. suchej soli potasowej 3-keto-3,4-dwuliydro-./,4-benzo- ksazyny ogrzewa sie z 240 cz. wag. chlor¬ ku o-chlorobpnzylowego na wrzacej kapieli wodnej, az masa reakcyjna nie daje reak¬ cji z wilgotnym papierkiem fenolftaleino- wym, co nastepuje po dwóch godzinach.Nadmiar chlorku o-cMorobenzylowego od- destylowuje sie z para wodna, dodaje sie do osadu 60 cz. wag. 30%-towego lugu so¬ dowego, oziebia przy równoczesnem mie¬ szaniu i otrzymuje sie 4-o-chloro-benzylo- 3-keto-3,^-dwuhydro-/,4-benzoksazyne, któ¬ ra wykrystalizowana topnieje przy 106°C.Przyklad VII. 149 cz. wag. 3-keto-3,4- dwuhydro-/,4-benzoksazyny zostaje zmie¬ szane z 150 cz. wag. wody i 127 cz. wag. chlorku benzylowego. Ogrzewa sie do 80— 90°C. Nastepnie dodaje sie 140 cz. wag. 30%-towego lugu sodowego, a po uplywie 4 godzin znów dodaje sie 70 cz. wag. ta¬ kiego lugu i oziebia sie przy równoczesnem mieszaniu. Opisany zwiazek jest identycz¬ ny z opisanym w przykladzie I. Z rozczy- nu alkalicznego oddzielonego od produktu reakcyjnego otrzymuje sie przez zakwasze¬ nie pozostala niezmieniona 3-keto-3,4-dwu- hydro-/,4-'benzoksazyne.Przyklad VIII. 171 cz. wag. suchej so¬ li sodowej 3-keto-3,4-dwuhydro-/,4-benzo- ksazyny i 230 cz. wag. bromku P -fenylo- etylowego miesza sie przez kilka godzin przy 100°C, az próbka masy reakcyjnej nie zmienia wilgotnego papierka fenolftaleino- wego. Przy przeróbce masy reakcyjnej, jak opisano w przykladzie I, otrzymuje sie 4- (p -fenyloetylo) -3-keto-3,4-dwuhydro-/,4- benzoksazyne w igielkach o punkcie topli¬ wosci 87°C. PL

Claims (4)

1. Zastrzezenie patentowe.

2. Sposób otrzymywania 4-aralkylo-3-ke- to-3,4-dwuhydro--M-benzoksazyny, jej po¬ chodnych i produktów podstawienia, zna¬ mienny tern, ze srodkami aralkylujacemi dziala sie na

3. -keto-3,

4. -dwuhydro-./,4-ben- zoksazyne, jej pochodne i produkty podsta¬ wienia, wzglednie ich sole alkaliczne i sole ziem alkalicznych. F. Hoffmann-La Roche & Co Aktiengesellschaft. Zastepca: Inz. Cz. Raczynski, (rzecznik patentowy. bruk L. Boguslawskiego i Skl, Warszawa* PL