PL149497B1 - Method for manufacturing new amides of lizergineic acid - Google Patents

Method for manufacturing new amides of lizergineic acid

Info

Publication number
PL149497B1
PL149497B1 PL25994486A PL25994486A PL149497B1 PL 149497 B1 PL149497 B1 PL 149497B1 PL 25994486 A PL25994486 A PL 25994486A PL 25994486 A PL25994486 A PL 25994486A PL 149497 B1 PL149497 B1 PL 149497B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
acid
formula
der
general formula
die
Prior art date
Application number
PL25994486A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Veb Arzneimittelwerkdresdendd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Veb Arzneimittelwerkdresdendd filed Critical Veb Arzneimittelwerkdresdendd
Publication of PL149497B1 publication Critical patent/PL149497B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
    • C07D457/06—Lysergic acid amides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

POLSKA RZECZPOSPOLITA LUDOWA OPIS PATENTOWY 149497
Patent dodatkowy do patentu nr -
asa czytelnia
Zgłoszono: 86 06 06. /P. 259944/ y^rdu Patentowego ' - Iz «-nar*·- t| Limt,
Pierwszeństwo: 85 06 10 Niemiecka Republika Demokratyczne Int· Cl.4; CQ7D 457/06
URZĄD PATENTOWY Zgłoszenie ogłoszono: 88 06 23
PRL Opis . patentowy opublikowano: 1990 06 30
Twórcy wynalazku: Roland Hempel, Karlheinz Heidenbluth, Christoph Dauth,
Joachim Schmmdt, Rani Bartach, Angglika Rostock, Wolfgang Hoffmann, Evelyn Moogennsarn, Erika Glusa, Werner Grawert
Uprawniony z patentu: VEB Arzneimittelwerk Dresden, Radebeul /Niemiecka RepuUlika Demmkkrtyczna/
SPOSÓB WrrWAAZ/AIA NOWYCH AMIDÓW KWASU LIZERGNNOWEGO
Przedmiotem wynalazku Jest sposól wytwarzania nowych amidów kwasu lizeggnoowego, ogólnie mogących znaleźć zastosowanie w leczeniu zminejszonej wydolności mó^^go/ej zwłaszcza w leczeniu uwarunkowanych wiekiem objawów tej niewydolności·
Obecnie w dziedzinie ergoliny dla wytworzenia subetannji nootropowo czynnych opracowuje się głównie struktury estrów lizergolu· WpΓOwottenie Nicergooin*y, t j · 5*-lromonnkotynłanu 10oć-pplt>kky-l,6-twumρtyllolrgkino-8/3-Pθttnolu, do stosowania jako ^basencc! rozszerzającej mózgowe naczynia krwionośne oraz własne wynnki z l-benzyoowanymi estrami lizergolu świadczą o tym· Wiadomo nadto, że określone struktury amidu kwasu lieθrgakowθgk wykazują też pewne działanie na ośrodkowy układ nerwowy· Poi^j^ąc halucynogenny twuulyloamid kwasu n^gin^Nego /LSD/, stwierdzono również np· psychostymmuujące właściwości w przypadku plroHdydu i mofooi.du kwasu lzzergnoowego· Ponadto O^cylowane alktnoloapidy kwasu lilθggakowego, wywodzące się z l-amiao-3-aliiloS8epkopanolu-2 i z nitroargininolu, są znane z holenderskiego opieu patentowego NL-PS nr 7506276 i lelgijskeego opisu patentowego BE-PS nr 829518· Olok silnego i długo utrzymującego się antagonizmu względem serotoniny omówiono tam przede wszystkim właściwości erzlciwtepΓlsyjal i aθuroleptycznt· Próly dotarcia do nootropowo czynnych związków drogą wytworzonych sposoIip według wynalazku, acylowanych alkanokoamidóo kwasu liefrgnkowθgo nie lyły dotychczas znane·
Celem wynalazku jest otrzymanie nowych nootropowo czynnych związków, które mmołyly lyć stosowane do leczenia najrozmaitszych postaci zredukowanej wydolności mmziokol· Tym samym na podstawie stwierdzonych danych farmakologicznych powinno się uzyskać przyczynek do rozszerzenia tradycyjnego zakresu wskazań dla ergolin·
Nowe amidy kwasu lilθrgakowego o ogólnym wzorze 1, w którym A-B oznacza wiązania o wzorze 3 lul o wzorze 4, R^ oznacza atom wodoru, niższy rodnik alkioowy, rodnik lenzylowy ewennualnie jednokrotnie p^c^^^aw.o^^, korzystnie chlorowcem, R2 oznacza atom wodoru lul chlo149 497
149 497 rowca, Rg oznacza atom wodoru lub grupę metoksylową, a Acyl oznacza rodnik kwasu alifatycznego, aromatycznego lub heterocyklicznego, eweetualnie podstawiony korzystnie chlorowcem lub grupę trójf Uror-ιnetyrowę i w którym w zależności od położenia obu podstawników przy atomie. Οθ szkieletu e^ol^oNego zwględem atomu wodoru przy atomie Cg może występować zarówno kwas lieergtroay jak i odmiana kwasu iiolierΓitrawegr, wytwarza się sposobem polegającym według wynalazku na tym, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym r R2 i Rg mają wyżej podane znaczenie, poddaj a się reakcji z reaktywną pochodną kwasu'np· z chlorkeem lub bezwodnikiem kwasowym, przyk aadowo w obecności pirydyny w temp, pol<orow9t, korzystnie w temp. 4o-^ęoOC. Wytwarzanie substratów o wzorze 2 może następować albo według szwaa carskiego opisu patentowego CH-PS nr 463525 albo drogą omówioną niżej w przykładzie VII· Zasadę o w^c^rze 1 korzystnie poddaje się chΓomajorrajii kolumnowej na polarnym adsorbencie np· żelu krzemu.
Otrzymane sposobem według wynalazku nowe związki przeprowadza się korzystnie w sole addycyjne z farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami· Oako znane, farmakologicznie dopuszczalne kwasy wchodzą w rachubę np. kwas solny, fosforowy, mmjeinray, winowy oraz mmeanosulf mowy. Wytwarzanie tych soli addycyjnych z kwasami następuje w znany sposób na drodze zmesizan^a wolnej zasady lub Jej roztworu z odpowiednim kwasem lub z jego roztworem w rozpuszczalniku organicznym, takim jak niższy alkohol, niższy keton lub eter. Dla polepszenia krystalizacji tych soli zalecane są ewθetualnie także mieszaniny o-mwarnych rozpuszczalników. Nadto przez rozpuszczenie wolnej zaeady o wzorze 1 w wodnym roztworze kwasu można uzyskać farmakologicznie dopuuzccelne, wodne roztwory addycyjnych soli z kwasami.
Terapeutyczne stosowanie nowych związków następuje w zwykłych galenowych postaciach aplikacyjnych, stałych lub ciekłych, takich jak tabletki, kapsułki, drażetki lub roztwory, sporządzanych w znany sposób. Korzystnymi preparatami są jednak postacie preparatów nadające się do podawania doustnego, takie jak drażetki lub odρowaθdnie postacie o opóźnionym ^wanianiu leku. Obok tego wchodzą w rachubę również preparaty pozajBlirowe, takie jak roztwory do wstrzykiwać. Dawkowwaie wytworzonej sposobem według wynalazku zubβZantji czynnej zależy od wieku, stanu i ciężaru pacjenta oraz od postaci aplikacyjnej leku. Z reguły doustna dawka zawiera 1 - 10 mg zubszancji czynnej
N^-metylowane oraz N1-niepodztjwione pochodne dwuutanoloamidu kwasu lizeΓgtrawegr lub 9,10-dihydrolieeggiowNego są już znane ze zzaajcarskiegr opisu patentowego CH-PS nr 463525. Omaia się tam silny antagonizm względem serotminy oraz pewne zwężające działanie na gładką mięśniówkę naczyń i proponuje się te substancje do leczenia naczyniowych bólów głowy. W świetle tego stanu wiedzy stwierdzono obecnie w doέciadcienijch na zwierzętach, wyraźne nrotΓnρowe działanie związków o wzorze 1, uzyskanych drogą acylowania związków o wzorze 2 jest zaskakujące. Ponadto nie można było dotąd stwierdzić żadnych działań ubocznych, ograniczających stosowanie terapeutyczne. Interesujące jest jeszcze to, że 06 -adrenolizy, występujące w przypadku kilku ergolin, są tu obecne tylko w podrzędnej mierze. Poza tym należy podkkreśić, że w przypadku określonych związków, takich jak związek nr la, dochodzi do ujawnienia się kilku farmakologicznie cennych działań ubocznych, takich jak tonizowanie żył. Te dodatkowe do nootropowego działania głównego występujące efekty farmakologiczne można uważać za bardzo potrzebne uzuppenienie farmakologicznego profilu działania tej klasy si/desannc! w przypadku terapii mózgowych uszkodzeń przede wszystkim starszych pacjentów.
Niżej podano wybrane dane dla stwierdzonych na In vivo i in vitoo-modelach, farmakologicznych właściwości tych nowych związków.
1. Aktywna warunkowa reakcja ucieczki: W.Hoffmann i A.Rostock, Ph^r^^s^^e 38 /1983/, 869.
Wywweranie wpływu na w/^^o3łaną przez elektrkdgaawkowy wstrząs cofającą się amrinzję na modleu aktywnej warunkowej reakcci ucieczki jest w podanej niżej tablicy 1 przedstawiony ilością warunkowych reakcci /^/.
S ♦ sR, * p 0,05, ** p 0,01, szczury
149 497
Tablica 1
Substancj a Dawka 1 1 - H 1 dzień 1 i 2 dzień _j _______ 1 1 . -1 - 3 dzień 1 i 4 dzień - - J
Sprawdzian i.p· 1 1 33,0+1,5 1 50,0+3 1 1 64,0+3,1 1 64,0+1,6
i.p. związek 1 1 1
, MM MN . MM
nr la 1 33,0+1,5 1 65,0+2,7 78,0+1,3 84,0+2,2
3 mg/kg 1 t I | “ Ί
Sprawdzian i.p. 1 ł 32,0+5,3 , 48,0+5,7 1 49,0+5,2 i 57,0+5,0
Nicergolin 1 1 1 MM 1 MM
i.p. 1 mg/kg 1 32,0+2,0 i 57,0+5,6 1 77,0+4,2 i 79,0+2,3
. L_ i _ _ j
Sprawdzian p.o. 1 26,0+1,6 1 44,0+3,1 1 57,0+2,6 1 66,0+2,7
p.o· związek I | 1 I 1 1 1
nr 11 , MM 1 MM a MM
1 mg/kg 1 28,0+2,0 1 60,0+2,6 1 I 74,0+3,1 79,0+3,1
r--------- 1 1 I 1 I
Sprawdzian p.o· 1 I 31,0+1,8 i 52,0+2,5 1 58,0+3,6 , 66,0+2,2
p.o· związek 1 1 1 1
nr 1 c t 1 |
1 . MM MM MM
3 mg/kg 1 30,0+1,5 1 69,0+3,8 1 76,0+3,8 I 82,0+2,0
ł 1 “ Ί
Sprawdzian ρ·ο· 1 26,0+1,6 • 44,0+3,1 1 57,0+2,6 , 66,0+2,7
Nicergolin 1 1 MM 1 MM 1 MM
p.o. 1 mg/kg 1 26.0+1,6 ' 61,0+3,8 1 75,0+4,0 J 79,0+5,0
Skrót i.p. oznacza śroódotrzewnono, zaś skrót ρ·ο· oznacza doustnie.
2· Test pływania według Porsolt*aj R.D· Porsolt i współpracownicy, Arch. Intern. Pharmacodyn. 229, /1977/, 327.
Wywieranie wpływu na trwanie bezruchu myszy, po podaniu śródotreewnowym, przedstawiono niżej w tablicy 2.
Tablica 2 r
Γ
Γ
Substancj a 1 1 Dawka Trwanie bezruchu /sekundy/
1 1 X + sx
- - -I
Sprawdzian 1 - i 226,3 + 1.4
Związek nr la ' 1 mg/kg i.p. i 202,6 + 1,8
1 - - - -l
Sprawdzian 1 l - • 228,8 + 1,5
Nicergolin , 1 mg/kg i.p. 1 196,7 + 5,6
Sprawdzian - - - 1 - 1 226,2 + 1,2
związek nr 11 i 1 mg/kg i.p. , 199,4 + 2,3
Sprawdzian 1 - ' 228^ + 1,1
Związek nr Ic 1 3 mg/kg p.o. , 203,6 + 5,9
związek nr le 1 3 1 mg/kg p.o. i 210,0 + 3,8 -i-.-.--.
3· WywiθΓanie wpływu na potencjały wywołane poprzez stwardnienie· Metodyka na podstawie C· Giurgea*ego i F. Moyersoons*a, Arch· Int· Pharmocodyn. 199, /1972/, 67.
Badanie przeprowadzono na żeńskich osobnikach szczurów W^t:ar w czuwaniu, unieruchomionych w stereo taktycznym aparacie, a wyniki zestawiono w tablicy 3· Skrót i.p.
oznacza podawanie śródotzzewnowe, skrót VW oznacza wartość wstępną, zaś x oznacza p <0,05.
149 497
Tablica 3
i Substancji Dawka , ng/kg Stwierdzenie wpływu na ammpitudę 1 1 sx/ 1
i /uV /k + I ~~ 8X/ « /uV / X ♦
1 ujemna fala 1 — T- - 1 dodatnia.fai La1 ujemna fala 1 r , dodatnia fala1 1
1 Związek ; i 1 , VW 0,18+0,02 1 0,19+0,02 1 l 0,34+0,03 1 0,38+0,03 1 1
1 nr la 1 M I ~ |
80*0,23+0,03 1 0,28+0,03 f 0,40+0,03 I 0,42+0,03 1
' 120* 0*25+0,03 1 1 1 * 0*27+0,03 i 0*40+0,02 i ” J 0,41+0,02 1 1
• 180* 0,23+0,03 1 1 1 0*25+0,02 i 0,39+0,02 1 J 0^2+0,02 1 1
Nicergolin l 1 1 l VW 0,23+0,02 1 1 0,23+0,02 1 I 0,39+0,02 | ' 0,39+0^2 1 1
1 1 80* 0,24+0,02 1 1 0,24+0,01 1 i 0,41+0,03 1 0,40+0,02 1 1
, 120* 0,23+0,02 1 0,22+0,02 , 0,38+0,02 « 0,38+0,02 1
I I 1
1 180* 0,21+0,01 1 0,19+0,02 1 0,39+0,04 . 0,39+0,04 1
I ” 1 .1 . , I ~ μ .... . 1
4· Test-SFT /czas unieruchomienia rdzenia kręgowego/ C.Giurgea i F.Mouravieff-Lesmisse Arch. Intern. Pharmacodyn. 191 /1971/, 279. W podanej niżej tablicy 4 wyszczególniono liczbę zwierząt z trwającą asymetrią do lCczby całkowitej badanych szczurów.
Tablica 4
• - -i - - ” i - * - - - - t
Substancja 1 . - J - - Dawka i^^ói^c^c^trew^r^ow^^^ 1·Ρ· mg/kg 1 1 - 1 - - Wynik 1 1 -___4
Związek nr la 1 1 2 1 I 5/10 1
Nicergolin 1 1 1 2/10 7 1
1 . . u - . 3 1 4/8 1
5. Antagonizm względem noradrenaliny. Antagonizm względem noradrenaliny na nasieniowodzie świnki mmrssiej przedstawiono niżej w tablicy 5.
Tablica 5
Substancja
Stężenie mmo/litr
Związek nr la
τ
I
I
T
I
I >4.
Zahamowańie /* + sx/ > - „ ..7..
4,4 + 9,7
14.. 7 ± 17
60.. 7 + 66,7
-I 1 Nicergolin
J_______
ED
4,3
IO-8 mmo/litr
8. Badania na preparatach wy^^oow^^r^y^c^h ludzkich naczyń /żyła i tętnica udowa/·
Badania przeprowadzono według >Gusa*ego Ei F. Ma^wwió^i, Pharmacology 24 /1982/, 287 oraz Naunyn-Schmmeddebegs*a, Arch. Pharmelcr· 323 /1983/, 101, a wynnki zestaaiono'a tablicy 8. ,
149 497
Tablica '6
Substancja 1 i Preparat 1 1 Stężenie 1 1 % skurczu odnosząc 1 i Liczba preparatć
i naczyń 1 jj moO/1 1 do NA 1 naczyń
M ----- - -1 - - 1- -1
Związek 1 żyła 1 3,9 1 106 ♦ 33 1 3
nr lh 1 1 1
1 1 1.0 1 15 1 1
1 tętnica 1 3,9 1 38 « 7,5 1 3
1 __i_., __j__ u
Związek 1 żyła 1 3 1 70 ♦ 20 4
nr la 1 1 1 1 65 + 15 1 5
1 1 1 | 0.1 1 I 45 + 17 1 a 5
i tętnica 1 3 1 11 ♦ 10 1 5
1 - “ T“
^^hydroergo- 1 żyła 1 1 1 61 + 24 1 6
tamina 1 1 0,1 1 52 ± 18 1 6
1 ! tętnica 1 1 1 1 1 8,8 ♦ 8 1 1 4
J
Podana niżej przykłady objaśniają bliżej sposób według wynalazku·
Przykład I· Bis-//3 -acetoksyetylo/-a«id kwasu 9,10-dihydrolizsrgnnowego nr la· Do roztworu 7,5 g dwuutanoloamidu kwasu 9,10-dhhydrolzergginowego w 60 ml pirydyny w temperaturze pokojowej w ciągu 15 minut wkrapla się 16 ml bezwodnika octowego· Po mieszaniu w ciągu 5 godzin odparowuje się mieszaninę reakcyjną pod próżnią do sucha· Pozostałość rozprowadza się w warstwach 150 ml chlor^oi^omu i 150 ml 30% roztworu sody· Następnie warstwę wodną ekstrahuje się jeszcze 4-krotnie porcjami po 150 ml chloroformu· Ekstrakty łączy się, przemywa wodą i po suszeniu nad 75 g siarczanu sodowego odparowuje pod próżnią do sucha· Istnieją dwa warianty dalszej obróbki·
Wariant 1· Otrzymaną pozostałość rozprowadza się w niezbędnej ilości acetonu, po czym doprowadza do sucha i wówczas po krótkotwałym rozcieraniu bagietką szklaną produkt sammozutnie przekrystalioowuje· Po odsączeniu pod zmniejszonym ciśnieniem i po przemyciu układem /1:1/ aceton/eter oraz po przedyskutowaniu z układu /1:8/ chloroform/eter etyloo wy otrzymuje się zasadę w postaci bardzo pięknych kiści o t^ppeaturze topnienia 137 - 141 C·
Wariant 2· Lepką pozostałość chromano rafuje się na 10-dotnej ilości żelu krzemionkowego za pomocą mieszaniny chloroform + 1% mi^r^c^n.u· Po odebraniu około 500 ml etluatu zawartość meeanolu zwiększa się do 3%· Otrzymuje się 5,7 g /92% wydaaności teoretycznej szklisto zakrzepniętej masy· Po pΓiekrystalioowaniu z acetonu produkt wykazuje temperatur topnienie / tt·/ 142,3 - 143,0°C /płytki/ i skręcalność /Qf/^° = -50,0° /c 0,5% w chloroformie/· Spektromeeria masowa / m/e /: 441 /M*/, 381, 389, 321, 296, 252, 225, 209, 184 167, 154· Manooónian: C24H31N305· 1/2 C4H6°6 /maaa cząsteczkowa: 516,2/; t»t· 171 - 173°C /z układu meiyloθtylokiton-meienon/; /^/20 » - 70,5° /c a 0,2% w pirydynie/·
Analogicznie wytwarza się następujące związki: - bis-/^-binzoiloksłθtylo/ramid o kwasu 9,10-dihydroliingginowθgo nr lg, którego cytrynian wykazuje tt· 102,5 - 10-4,6 C i /^/g0 « - 59,1° /c 1% w meeanoKi/; ms-/^3 -3tróf f lnonmmetynobenzoiloksłetylo/aamid kwasu l-/3*-fnuoΓoeniłyno/-9,10-hihydnoiizgΓninowθgo nr lk, którego mθianonsUfnnian wykazuje tt. 147,9 - 15(0,4 C; bis-//3-acetokeyetylo/aamid kwasu 1-/3 -fUuorobeozylo-9,10-dihydΓollzerginnwego nr 11, którego winian wykazuje tt· 82,8 - 34,9 C i /o^/ s -48,0° /c a 1% w meeanoOu/;
bis-//3 -rcitnksyetylo/aamid kwasu l-metylo-9,10-diłydnolieθΓginowegn nr lc, którego dwuwOnirn wykazuje tt· 91 - 92°C a zasada ^kazuje / oć/θ° -22,3° /c 0,5% w mston^u/; bis-//3 -pro pionylokeyetylo/aamid kwasu l-metylo-9,10ddhłydnolizθΓginowθgn nr le, którego douwOniαn wykazu^e tt· 77,8 - 81,8°C i / oć/2° 3 -46,2° /c * 1% w mmianonu/ oraz ^-/.3 -acetodyetylo/amid kwasu 2-bΓnmoo9,10-dlhłdroliirggOnowθro nr lb o spektroggrni masowej / je /: 521/519 /M*/, 461, 447, 388, 332, 317, 303, 289, 261, 247, 232, 224, 215, 190, 171, 154, którego mmnonOnirn o sumarycznym wzorze C24H/oN3O5^r··1/2 04ΗθΟ6 i o mmsie cząsteczkowej 595 wykazuje
149 497 tt· 16θ,5 - 171°C /z acetonu i /ot/ D° -75,4° /c - 0,1% w wodzie/.
Przykład II. Bis-/^ -acetoksyetylo/-amiZ kwasu 10 oć -metoksy-0,10ZihyZrolieerinoowago nr IZ. Zawiesinę 3 g ZwuetanoloamiZu kwasu 1(0d-metodky-9f10odZhydzodizergónowego w mieszaninie 16 el bezwoZnej piryZyny i 42 el bezwoZnego chloroformu miesza się po ZoZaniu 7,1 ml chlorku acetylu, rozpuszczonego w 10 ml chloroformu, w ciągu 5 godzin w temperaturze pokooowwZ, po czym powssaje klarowny roztwór· Wlewa się go Zo 20 ml wody, alkalizuje roztworem soZy i rozdziela się warstwy· Następnie. jeszcze Zwukroonie ekstrahuje się porcjami po 30 ml chloroformu· Połączone.ekstrakty organiczne przemywa się, suszy naZ siarczanem soZowym i oZparowuje poZ próżnię Zo sucha· Otrzymaną piankową pozostałość chrommtoorafuje się na W-krotcej ilości żelu krzemionkowego za pomocą mieszaniny chloroform + 3% ιτΖιπο^· Spβktromrtrit masowa / m/e / wykazuje: 471 /M*/, 440, 285, 250, 223, 207, 18-4, 167, 15-4· Dwuwinian o sumarycznym wzorze C25H33N306e C4H6O6 1 ° roaie cząsteczkowej 621,1 wykazuje tt· 97,8 - 98,3°C /z acetonu/ i / oC /°° -7,7° /c 1% w °.u/·
Analogicznie otrzymuje się następujące związki: bis-//3 -3*-chlorobenzoilokyyetyld/aariZ kwasu j-benzylo-jO oC-metokkyy9,10-ZihyZrolizegl0dwwθgo nr 1J, którego chlooowoZorek wykazuJe rt· 93,7 - 97,2°C i / oć/20 » -9,7° /c 1% w m^anol.u/ oraz bis-//d-5bbdmmdnikdtynoildkyyetylo/aariZ kwasu 10 OC -mβtoksy-9,10-ZihyZrolizrgg0dwwθgo oo if, którego oatanodsUfdοΙ^ wykazuje tt· 116,5 - 119°C·
Przykład III· Bis-/-! -acθtykszt tydo/-mmid kwasu Z-lierggidwwθro nr lh/li. Brunatno zabrewioną piankę, otrzmaoą po obróbce acetylowania przep^waZzonego analogicznie Zo przykłaZu I, chrommtodgafuje się oa 15-kootozj ilości żelu krzemionkowego za pomocą ukłaZu chloroform + 1% Po oZebraniu około 300 ml eluatu zwiększa się zawartość ^^^aoolu Zo 2% 1 wymywa następnie frakcję Zo przesączu, którą po zatężeniu możoa wytrącić w winianu za pomocą acetonowego roztworu kwasu winowego· Dalsze eluowanie Zaje Zrugą frakcję, którą również wyodrębnia się w postaci winianu, lecz znacznie truZniej ZoρoowaZit Zo krystalizacji· I-aza frakcja zawiera: mowinian bis-//3 -acetokyyetylo/ammiZu kwasu Z-l^rgęloDNego /o maie cząsteczkowej 514,1/ o wzorze sumarycznym ^4^29^°5 · 1/20^^^ o tt· 126 - 128,5°C /z. acetonu/ i o /<°/οθ ♦14,9° /c « 0,5% w mmUnoL·/· II-ga frakcja zawiera: dwuHnian bis//S -tcttwkyyβtylw/ammiZu kwasu Z-izoUzrggiowNego /c msie cząsteczkowej 589,1/ o wzorze sumarycznym C25H29N305*C4H6°6» ° tt# 03,5 - 86,5 C /z ulUadu aceton - eter etylowy/ i o /cć/^ +160,5Q /c 0,ii% w ιο^βηο^/·
Analogicznie otrzymuje się następujące związki: bis-/^ -3*-fUdodobβnzoilokyyetylo/aamIZ kwasu litergOdoword or Im, którego mei^r^c^^su^ooiao wskazuje tt · 71,5 - 74,5°C i o
/ -31,2° /c 0,5% w mθtanodu/: bis//3 -acetdksyθ tylo/aamiZ kwasu l-metyldlizeggCnowzgo nr któryo Zwuwwniao wykazuje rt·77,8 - 80,4°C i / & /545 +16° /c » 0»25% w rrtamdu//·
Przyk ład IV· Bis-/# -acetoksyetylo/aamiZ kwasu 9,00-ZihyZrolizθrgCdowego nr la· Mieszaninę 30 g ZwuetaooloamiZu kwasu 9,10-ZihyZΓwlizrrgidwwθgo w 60 ml bezwodnika octowego mieszając utrzymuje się w ciągu 30 minut w temperaturze 40°C· Następnie całość poZ próżnią oZparowuje się Zo sucha, a otrzymaną pozostałość po ZoZaniu 160 ml roztworu soZy najpierw ekstrahuje się a-krotnie porcjami po 800 ml chlor^ofomu i następnie □-krotcie porcjami po 400 ml chloroformu· Połączone ekstrakty organiczne suszy się naZ 280 g siarczanu yoZowegOl po czym oZparowuje poZ próżnią Zo sucha· Otrzymaną pozostałość poddaje się obróbce analog icznej jak w przykłaZzie I·
Przykład V· Bit-//5aacθfQlζβyztylo/aamiZ kwasu 9,10-ZihyZrolieθggCnowego or la· Do roztworu 5 g ZwuettowlotrlZu kwasu 9l10-ZihyZΓwlizorgidwwego w 50 ml kwasu octowego loZowatego mieszając w temppraturze pokojowej wkrapla się w ciągu 10 miout 10 ml bziwoZnika octowego· Całość ogrzewa się następnie w ciągu 120 miout w temppeaturze wewwotrznej 60°C· Po ochłoZzeniu roztwór reakcyjny wpΓOwaZit się Zo mieszaniny 100 ml chloroformu i 50 g loZu· Całość alkalizuje się stężonym roztworem soZy /około 750 ml/ i ekstrahuje 8-krdtnlz porcjami po 100 ml chloroformu. Połączone ekstrakty organiczne przemywa slę wodą, suszy naZ siafcznnem soZowym i.poZ próżnią oZparowuje Zo sucha· Otrzymaną pozostałość poddaje się obróbce analogiczoej jak w przykłaZzie I·
Przykład VI· Bis-/3 -acetoksyatylo/-amiZ kwaeu 10 oc -metokkyy9fl0-dihydΓolizergnowwθrd or lZ· Mieszaninę 3 g ZwuezanoloamiZu kwasu 10 oc -metokkyy9fl0-dihydzrdi149 497 zerginowego i 5,8 ml trójetyloaminy w 350 ml acetonu w temperaturze pokojowej zadaje się w ciągu 5 minut kroplami 3 ml chlorku acetylu· Całość ogrzewa eię następnie mieszając w ciągu 4 godzin w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin i pozostawia na noc· Rankiem odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, a przesącz odparowuje się pod próżnią do sucha· Otrzymaną pozostałość zadaje się za pomocą 50 m roztworu sody i 5-krotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml chloroformu· Połączony ekstrakt organiczny przemywa się jak zwykle wodą, suszy nad siaccannem sodowym, a następnie odparowuje pod próżnią do sucha· Pozostałość tę poddaje się obróbce analogicznej jak w przykładzie II·
P rzyk ład VII· Owwutanoliamid kwasu 9,10-dlhydrllizergίlowegl· Roztwór
5f82 g wodorotlenku potasowego i 28 g kwasu 9,10-dihydrolizeggilowθgl w 420 ml mmtanolu w temperaturze 45°C odparowuje się pod próżnią niemal do sucha· Pozostałość tę rozpuszcza się w
1.2 litra dwu^et^^^amidu, a otrzymany roztwór zatęża się pod próżnią w tempaeaturze 45°C do objętości 320 ml· Po ochłodzeniu tego roztworu do temperatury od 0° do +3°C mieszając wkrapla się 208 ml /1 molowego/ roztworu związku kompleksowego dwummtttoflrraridu, trójtennek siarki· Po upływie 20 minut roztwór ten wprowadza się do 54 g dwuetoilloaminy 1 ponownie miesza w ciągu 20 minut· Do całości następnie dodaje się 520 ml wody i miesza w ciągu 10 minut, po czym dodaje się jeszcze 520 ml 20%-iwegi kwasu winowego i znów miesza w ciągu 10 minut· Następnie ten roztwór w kwasie winowym ekstrahuje się trzema porcjami chloroformu o łącznej objętości
7.2 litra· Po zalkalioowaniu za pomocą stężonego amoniaku warstwę wodną ekstrahuje się w temperaturze okołi 50°C porcjami octanu etyHwe^o o icznej objętości 6 litrów· Ekstrak^ te netychm.ast sączy się przez siarczan tidowy i zatęża pod próżnią do objętości około 520 ml· Po pozostawieniu w ciągu nocy otrzymuje się około 30 g produktu końcowego, co odpowiada w^^aności rów nej około 80% wydaaności teoretycznej·

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1· Sposób wytwarzania nowych amidów kwasu lzzergnoowego i ogólnym wzorze 1, w którym A-B oznacza wiązania o wzorze 3 lub o wzorze 4, R^ oznacza atim wodoru, niższy rodnik alkilowy, rodnik benzylowy eweziuaaniz jednokrotnie podstawiony, korzystnie chlorowcem, R2 oznacza atom wodoru lub chlorowca, R3 oznacza atom wodoru lub grupę mmeokeyliwę, a Acyl oznacza rodnik kwasu aliOatyiznero, aromatycznego lub heterocyklicznego, ζίΝθη^βΙ^ζ podstawiony korzystnie chlorowcem lub grupą trójf uirimmetylową, znamienny t y m, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym R^, R^ i Rg mmją wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcj i z reaktywną pochodną kwasu, korzystnie z chlirktem lub bzzwodnizkiem kwasowym, ewen^e^ie w obecności rozpuszczalnika, takiego Jak pirydyna lub mieszaniny pirydyny z obojętnymi rozpuszczalnikami, takimi jak chloroform, a otrzymaną zasadę o wzorze 1 przeprowadza się w farmakologIcznie dopuszczalną 1 stabilną sól addycyjną z kwesem, taką jak chlorowodorek, winian lub mrtanolsUfonioi·
  2. 2· Sposób według zastrzel, znamienny tym, żz reakcję z zastosowaniem układu plrynfna /bezwodnik octowy/ prowadzi się korzystnie w terpeeatutiz pokoliwet·
  3. 3· Sposób według zastrzel albi 2, znamienny tym, żz w tiku obróbki wyodrębnię się krystaliczną zasadę i wzorzz 1 w odpowiednim rozpuszczaaniku, takim jak aceton·
  4. 4· Sposób według zastrz.l albi 2 albi 3, znamienny tym, że dla otrzymania zasady o wzorze 1 o wysokim stopniu czystości prowadzi się jhtlmmOOlgtflę kolumnową na polarnym adsorbencie, takim jak żzl krzemionki^, za pomocą korzystnie mieszaniny chloroformu i mmtanolu jako eluznta·
  5. 5· Sposób według zastrz.l, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związków o ogólnym wzorzz 1, w którym Acyl oznacza rodnik acetylcmy, związek i ogólnym wzorzz 2 krótkotrwale ogrzewa się w temperaturze 40 - 90°C albo w czystym bezwodniku octowym albi w mieszaninie z kwasem octowym lodowatym·
  6. 6· Sposób według zastrzel, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 2 poddajz się resk^i z chlirktem kwasowym w środowisku obojętnego rozpuszczani^, takiego jak aceton, ewen^enie w tzmpeΓβtutze nie przewyższającej tzmppeatury wrzenia tzgo rozpuszczalnika w obecności zasady, takizj jak trójetyloamina·
    Pracownia Poligraficzna UP RP. Nakład 100 cgz.
    Cena 1500 zł
PL25994486A 1985-06-10 1986-06-06 Method for manufacturing new amides of lizergineic acid PL149497B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DD27717585A DD238051A1 (de) 1985-06-10 1985-06-10 Verfahren zur herstellung neuer lysergsaeureamide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL149497B1 true PL149497B1 (en) 1990-02-28

Family

ID=5568455

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL25994486A PL149497B1 (en) 1985-06-10 1986-06-06 Method for manufacturing new amides of lizergineic acid

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP0205068B1 (pl)
BG (1) BG44609A1 (pl)
CS (1) CS260497B1 (pl)
DD (1) DD238051A1 (pl)
DE (1) DE3683190D1 (pl)
HU (1) HU196398B (pl)
PL (1) PL149497B1 (pl)
RO (1) RO94160B (pl)
SU (1) SU1481233A1 (pl)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2022346449A1 (en) 2021-09-20 2024-05-02 Blife Therapeutics Inc. Lsd derivatives, synthesis & method for treatment of diseases and disorders

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3239530A (en) * 1964-01-13 1966-03-08 Sandoz Ltd Process for lysergic acid hydrazides
HU169073B (pl) * 1974-05-28 1976-09-28
DD146460A1 (de) * 1979-11-14 1981-02-11 Reni Bartsch Verfahren zur herstellung 1-benzylierter ergometrinderivate
DE3340025C2 (de) * 1983-11-03 1986-01-09 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Verfahren zur Herstellung von 2-Brom-8-ergolinyl-Verbindungen

Also Published As

Publication number Publication date
CS260497B1 (en) 1988-12-15
DE3683190D1 (de) 1992-02-13
CS406686A1 (en) 1988-05-16
RO94160B (ro) 1988-03-31
EP0205068B1 (de) 1992-01-02
RO94160A (ro) 1988-03-30
EP0205068A3 (en) 1988-01-13
BG44609A1 (pl) 1989-01-16
HU196398B (en) 1988-11-28
DD238051A1 (de) 1986-08-06
EP0205068A2 (de) 1986-12-17
SU1481233A1 (ru) 1989-05-23
HUT43038A (en) 1987-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2011806C3 (de) Tricyclische Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DK159264B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af d-(threo)-1-aryl-2-acylamido-3-fluor-1-propanolforbindelser
DE69215965T2 (de) Pyrazolopyridinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1339717A1 (de) Neue carbamat-substituierte pyrazolopyridinderivate
US20070281944A1 (en) Non-peptide bradykinin antagonists and pharmaceutical compositions therefrom
WO2003086407A1 (de) Verwendung von stimulatoren der löslichen guanylatcyclase zur behandlung von glaukom
EP0503471A1 (de) Neue acylaminosubstituierte Hetrazepine
DE69916627T2 (de) 5-heterozyklyl-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one für die behandlung von männlichen erectilen dysfunktionen
EP0001115A2 (de) 2-Bromergosin und seine Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Heilmittel
DE2635516A1 (de) Neue derivate des thiazolo-eckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu-isochinolins, ihre herstellung und die sie enthaltenden zusammensetzungen
EP0665228B1 (de) Neue 3-Phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonan-Verbindungen enthaltende Arzneimittel
PL149497B1 (en) Method for manufacturing new amides of lizergineic acid
DE2454619A1 (de) Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen
DK169818B1 (da) Ergolinderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, samt farmaceutisk præparat indeholdende disse
US4539402A (en) Quinazolinone derivatives
DE3346640A1 (de) Neue imidazolderivate, deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JPS60116678A (ja) ｎ‐プロパノールアミン誘導体エーテル
SU1421259A3 (ru) Способ получени производных 2-(2-тиенил)-имидазо/4,5- @ /пиридина или их фармацевтически пригодных аддитивных солей с кислотами
EP0085893A2 (de) Pyridobenzodiazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
JPH11512734A (ja) Ｐｎｐインヒビターとしてのプリンとグアニンの誘導体
JPH05286945A (ja) １−フェニル １，４−ジヒドロ ３−ヒドロキシ ４−オキソ ピリダジンの誘導体、その製造とその治療への適用
JPH11512735A (ja) プリンとグアニンの誘導体
EP1945304A2 (de) Imidazo-pyridin-haltige beta-agonisten, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
CH640533A5 (de) 2-brom-9,10-dihydroergosin, verfahren zu dessen herstellung sowie diese verbindung enthaltende arzneimittel.
CN117800938A (zh) 一种羟基取代贝前列素衍生物、合成方法及其应用