CS260497B1

CS260497B1 - New amides of lysergic acid and methods of their production as well as therapeutical means containing these compounds

Info

Publication number: CS260497B1
Application number: CS864066A
Authority: CS
Inventors: Roland Hempel; Karlheinz Heidenbluth; Christoph Dauth; Joachim Schmidt; Reni Bartsch; Angelika Rostock; Wolfgang Hoffmann; Evelyn Morgenstern; Erika Glusa; Werner Grawert
Original assignee: Roland Hempel; Karlheinz Heidenbluth; Christoph Dauth; Joachim Schmidt; Reni Bartsch; Angelika Rostock; Wolfgang Hoffmann; Evelyn Morgenstern; Erika Glusa; Werner Grawert
Priority date: 1985-06-10
Filing date: 1986-06-03
Publication date: 1988-12-15
Also published as: DD238051A1; RO94160A; PL149497B1; CS406686A1; BG44609A1; HUT43038A; SU1481233A1; EP0205068B1; EP0205068A3; RO94160B; HU196398B; EP0205068A2; DE3683190D1

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových amidů lysergové kyseliny, které se mohou používat obecně k terapii snížené mozkové činnosti, zejména jevů podmíněných stářím.

V oblasti ergolinu se v současné době pracuje na vývoji nootropně účinných látek, zvláště sloučenin se strukturou lyser'go-lesterů. Tuto skutečnost dokumentuje zavedení nicergolinu, tj. lí)a-methoxy-l,6-dimethylergolin-8^-methanol- (5‘-bro!mnikotinátu), jakožto cerebrálního v-asodilatátoru, jakož i vlastní výsledky s 1-benzylovanými lysergolestery.

Na druhé straně je známo, že rovněž určité deriváty amidů lysergové kyseliny mají určitý účinek na centrální nervový systém. Nehledě na halucinogenní diethylamid lysergové kyseliny (LSD) byly například také u pyrrolididu lysergové kyseliny a u morfolidu lysergové kyseliny zjištěny psychostimulační účinky.

Dále jsou známé O •acylované alkanolamidy lysergové kyseliny odvozené o-d 1-amino-3-allyloxypropan-2-olu, jakož i od nitroargininolu (srov. holandský patentový spis č. 7 506 276 a belgický patentový spis číslo 829 518). V těchto publikacích se vedle silného a dlouhotrvajícího serotoninantagonistického účinku uvádějí především antidepresivní a neuroleptické vlastnosti.

Pokusy, pomocí kterých by se na základě zde podle vynálezu popisovaných acylovaných alkanolamidů lysergové kyseliny dospělo k nootro-pně účinným sloučeninám, nebyly dosud známy.

/Cílem předloženého vynálezu je příprava nových nootropně účinných sloučenin, které se mohou používat k léčbě nejrůznějších forem snížené mozkové činnosti. Tím se má také současně na základě získaných farmakologických výsledků přispět k rozšíření klasických indikačních oblastí ergolinu.

Předmětem předloženého' vynálezu je tudíž způsob výroby nových amidů lysergové kyseliny obecného vzorce I , ϋ

II

C~N

'*5 (u

280497 ve kterém

A.----~-8, představuje skupinu

Z -CH = C \

nebo skupinu

Z —CH2—C—R3, \

Ri znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, která je popřípadě monosubstituována atomem halogenu,

R2 znamená atom vodíku nebo atom halogenu,

R3 znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu,

Rá znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R5 znamená atom vodíku nebo skupinu —CH2—1CH2—O—acyl, avšak

Rd a R5 neznamenají současně atomy vodíku a „acyl“ znamená zbytek alifatické kyseliny se 2 až 8 atomy uhlíku; zbytek aromatické kyseliny se 7 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován na aromatickém jádře fluorem, chlorem, jakož i trifluormethylovoj skupinou; zbytek aralifatické kyseliny s 3 atomy uhlíku, obsahující v uhlíkatém řetězci atom kyslíku a který je popřípadě substituován na aromatickém kruhu atomem chloru, nebo· znamená zbytek heteroaromatické kyseliny se 6 atomy uhlíku, který obsahuje v kruhu atom dusíku a který je popřípadě v heteroaromatickém kruhu substituován atomem bromu, a ve kterém vždy podle polohy obou substituentů na Ce ergolinového skeletu, relativně к atomu vodíku na Cs, se může vyskytovat jak lysergová kyselina·, tak i forma isolysergové kyseliny, který spočívá v tom, že se například na známé alkanolamidy obecného vzorce IV ve kterém

Ri, R2 a R3 mají shora uvedený význam, popřípadě alkanolamidy obecného vzorce V

CH- CH-OH £

O П

C--N'

ve kterém

Ri, R2, R3 a Rá mají shora uvedený význam, působí reaktivním derivátem kyseliny, například chloridem kyseliny nebo anhydridem kyseliny, například v pyridinu.

Kromě toho lze к novým sloučeninám obecného vzorce I dospět tí-m, že se sloučeniny obecného vzorce II

O гч V

- Cl í

R, A^ .

i; !

.. Z’.. Z ., .

i ^!l N..........\ ve kterém

(IV)

Ri, R2 a R3 mají shora uvedený význam, po převedení na reaktivní derivát, výhodně ve formě smíšeného anhydridu s kyselinou sírovou nebo ve formě hydrochloridu chloridu kyseliny uvádějí ihned v reakci s aminy obecného vzorce VII

280497

Rd

I

CH—CH2—O—acyl

Z

Η—N \

R5 (VII) ve kterém

Rd, Ro a „acyl“ mají shora uvedený význam.

Výhodným způsobem kondenzace pro tento stupeň se kromě toho ukázal také Geiger-Konigův postup (W. Ko.nig -a R. Geiger, Che-m. Ber. 103, /1970/, 788]. .

Principiálně podobným způsobem lze získat přirozeně také meziprodukty obecného vzorce IV a obecného vzorce V reakcí sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce VI

Rd

CH--CH2—OH /

Η—N \

Rg (VI) ve kterém

Rg znamená atom vodíku, nebo skupinu

-- -СНз—СНз—OH a

Rd má shora uvedený význam, přičemž v případě sloučenin obecného vzorce V, může být za účelem další reakce vedoucí ke sloučeninám obecného vzorce I výhodné použít jako výchozí látku ihned například ergometrin, popřípadě methylergometrin.

Syntéza O-acylovaných aminů obecného vzorce VII se může výhodně provádět za použití skupin chránících atom dusíku ob•výklých v chemii peptidů (srov. Houben-Weyl, sv. 15/1) nebo se postupuje po-dle speciálních postupů popsaných v literatuře, jak je uvedeno například pro 2,2‘-diacetoxydiethylamoniumchlorid (srov. C. W. Crane a H. N. Rydon, J. Chem. Soc., 1 947, 527).

Příprava l-aralkylovaných derivátů obecného vzorce V je možná ve směsi dimethyl.formamidu a hydroxidu draselného za chlazení ledem v případě, že Ri znamená atom vodíku a znamenají současně skupinu vzorce “^Снг^сх e

.(srov·. evropskou zveřejněnou patentovou přihlášku 0 029 082).

Následující acylace prováděná obvyklým způsobem skýtá odpovídající sloučeniny obecného vzorce I.

Kromě toho lze vycházet také ihned ze žádaných 1-substituovaných sloučenin obecného' vzorce II, což je výhodné zvláště v případě, když

S, znamená skupinu /

—CH-C \

Při zavádění alkoxyskupiny jako substituentu do ipolo-hy 10a se výhodně vychází například z 10a-methoxy-9,10-dihydrolyser’' gové kyseliny, která je sloučeninou snadno dostupnou známým způsobem z methylesteru. Fotochemickou adici alkanolů na dvojnou vazbu 9,10 je však možno provádět také ve stupni sloučeniny obecného vzorce V.

Za účelem výroby 2-halogenovaných derivátů sloučenin obecného vzorce I lze halogenaci provádět principiálně v každém reakčním stupni. Výhodně se však halogenace provádí halogenací esterů vzorce I jako poslední reakční stupeň, například bromací v dichlormethanu působením N-bromsukcinimidu.

Sloučeniny získané postupem podle vynálezu se výhodně převádějí na adiční soli s kyselinami, které jsou přijatelné z fyziologického hlediska. Jako obvyklé kyseliny, které jsou přijatelné z fyziologického hlediska přicházejí v úvahu například:

chlorovodíková kyselina, fosforečná kyselina nebo maleinová kyselina, vinná kyselina, jakož i methansulfonová kyselina.

Výroba těchto adičních solí s kyselinami se provádí o sobě známým způsobem smísením volné báze nebo roztoků této báze s odpovídající kyselinou nebo s jejími roztoky v organickém rozpouštědle, například v nižším alkoholu, .nižším ketonu nebo etheru. Ke zlepšení krystalizace solí se popřípadě doporučují také směsi uvedených rozpouštědel. Dále je možné získat farmaceuticky zastupitelné vodné roztoky adičních solí s kyselinami rozpuštěním volné báze obecného vzorce I ve vodném roztoku kyseliny.

Terapeutická aplikace nových sloučenin i ^;

2604S7 se provádí v obvyklých pevných nebo kapalných galenických aplikačních formách, jako jsou například tablety, kapsle, dražé nebo roztoky, které se vyrábějí obvyklým způsobem. Výhodnými přípravky jsou však aplikační formy, které jsou vhodné к orální aplikaci, jako například dražé nebo také odpovídající formy s depotním účinkem. Kromě toho přicházejí v úvahu také parentorální přípravky, jako například injekční roztoky.

Dávka sloučenin podle vynálezu závisí na stáří, stavu a hmotnosti pacientů, jakož i na aplikační formě. Zpravidla se jednotlivá dávka určená pro orální aplikaci pohybuje rnezi 1 a 10 mg.

.Farmakolo-gickau účinnost sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu ilustrují následující pokusy:

Ni-Methylované, jakož i Ni-nesubstituované deriváty diethanol-amidu lysergové kyseliny, popřípadě diethanolamidu 9,10-dihydrolysergové kyseliny jsou již známy ze švýcarského patentového spisu č. 463 525. V tomto spisu se uvádí, že zmíněné sloučeniny vykazují silný antagonismus vůči serotoninu, dále pak, že uvedené sloučeniny mají určitý konstriktorický účinek na hladké svalstvo cév a navrhuje se použití uvedených sloučenin к léčení vaskulárních bolestí hlavy.

Na základě tohoto* stavu poznání je námi při pokusech na zvířatech zjištěný výrazný nootropm účinek sloučenin obecného vzorce I, získaných acylací sloučenin obecného vzorce IV, překvapující. Také v případě sloučenin obecného vzorce V, i když údaj cerebrální účinnosti je u několika 1-benzylovaných ergometrinů (srov. evropskou zvěř, patentovou přihlášku č. 0 029 082) uveden, nelze zesílení účinku esterifikací sloučenin obecného vzorce V pokládat za nasnadě jsoucí.

Dále nebylo mo*žno dosud zjistit žádné vedlejší účinky, které by omezovaly terapeutické použití. Zajímavá je dále skutečnost, že α-adrenolysa, ke které dochází u některých ergolinů, se v daném případě vyskytuje pouze v podřadném měřítku. Kromě toho· je nutno zdůraznit, že u určitých sloučenin, jako například u sloučeniny la, se vyskytují některé farmakologicky cenné vedlejší účinky, jako je například tonisace žil. Tyto farmakologické účinky, které se vyskytují navíc к noctropnímu hlavnímu účinku, lze posuzovat jako vítané doplnění profilu farmakologických účinků této skupiny látek při léčení mozkových poškození, především starších pacientů.

V další části se uvádí výběr farmakologických vlastností těchto nových sloučenin zjištěný na modelech pokusů in vivo a in vitro·.

1. Aktivní podmíněná úniková reakce (W. Hoffmann a A. Rostock, Pharmazie 38 /1983/, 869)

Ovlivnění retrogradní amnesie, která byla vyvolána elektrokonvulsivním šokem, na modelu aktivní podmíněné únikc-vé reakce, vyjadřuje počet podmíněných únikových reakcí (%).

x + sx, * ip < 0.05, ** p < 0,01, krysa

Látka Dávka

1. den kontrola i. p.

i. p. la 3 mg/kg kontrola i. p. nicergolin

i. p. 1 mg/kg kontrola p. o.

p. o. 1 1 1 mg/kg kontrola p. o.

p. o. lc 3 mg/kg kontrola p. o. nicergolin

p. o. 1 mg/kg

33,0 + 1,5

32,0 + 6,3

32,0 + 2,0

26,0 ± 1,6

28,0 + 2,0

31,0 ± 1,8

30,0 + 1,5

26,0 + 1,6

2. den	3. den	4. den
55,0 + 3,0 * *	64,0 + 3,1 # #	64,0 + 1,6 # #
65,0 + 2,7 48,0 + 5,7	78,0 + 1,3 49,0 + 5,2 * #	84,0 + 2,2 57,0 + 5,0 # *
57,0 + 5,6 44,0 + 3,1 * #	77,0 + 4,2 57,0 + 2,6 # *	79,0 + 2,3 66,0 + 2,7 # *
60,0 + 2,6 52,0 + 2,5 # #	74,0 + 3,1 58,0 + 3,6 * *	79,0 + 3,1 66,0 + 2,2 * #
69,0 + 3,8 44,0 + 3,1 # *	76,0 + 3,1 57,0 + 2,6 * *	82,0 + 2,0 66,0 + 2,7 *
61,0 + 3,8	75,0 + 4,0	79,0 + 5,0

2. Test s plaváním podle Porsolta (R. D. Porsolt a další, Arch.Intern. Pharmacodyn. 229, /1977/ 327)

Ovlivnění doby imobility, myš i. p.

Látka Dávka Doba imobility (s) x + sx

kontrola	—	226,3 + 1,4
la	1 mg/kg i. p.	202,6 + 1,8
kontrola	—	228,8 + 1,5
nicergolin	1 mg/kg i. p.	196,7 + 5,6
kontrola	—	226,1 + 1,2
11	1 mg/kg 1. p.	199,4 + 2,3
kontrola	—	228,2 + 1,1
lc	3 mg/kg ip. o.	203,6 + 5,9
le	3 mg/kg ip. o.	210,0 + 3,8

3. Ovlivnění transkalosně vyvolaných potenciálů

Metodika — viz C. Giurgea a F. Moyersoons, Arch. Int. Pharmacodyn. 199. (1972), 67

Pokusy se provádějí na bdících samicích Wistarových krys, fixovaných ve stereotaktickém přístroji.

aplikace: i. p. VW = předběžná hodnota * p < 0,05

Látka

Dávka mg/kg střední intenzityjdráždění μ V (x + sx) negativní pozitivní vlna vlna

Ovlivnění amplitud maximální intenzity dráždění μ V (x + sx) negativní pozitivní vlna vlna

la 1	VW	0,18 + 0,02
	60‘	0,23 + 0,03 *
	120‘	0,25 + 0,03
nicergolin	w	0,23 + 0,03
1	VW	0,23 + 0,02
	60‘	0,24 + 0,02
	120‘	0,23 + 0,02
	180‘	0,21 + 0,01

0,19 + 0,02

0,34 + 0,03

0,38 + 0,03

0,26	+ *	0,03	0,40	*	0,03	0,42	_L·	0,03
0,27	± «	0,03	0,40	+	0,02	0,41	±	0,02
0,25	+	0,02	0,39	±	0,02	0,42	+	0,02
0,23	+	0,02	0,39	+	0.02	0,39	+	0,02
0,24	+	0,01	0,41	+	0,03	0,40	+	0,02
0,22	+	0,02	0,38	+	0,02	0,36	+	0,02
0,19	+	0,02	0,39	+	0,04	0,39	+	0,04

4. SFT-test (Spinal cord fixation time) — test na dobu fixace míchy srov. C. Giurgea a F. Mouravieff-Lesmísse Arch. Intern. Pharmacodyn. 191 /1971/, 279) Uvádí se počet zvířat s trvající asymetrií к celkovému počtu použitých krys.

Látka

Dávka

i. p. (mg/kg)

Výsledek la nicergolin

5/10

2/10

4/6

5. Antagonismus vůči noradrenalinu

Antagonismus vůči adrenalinu na vas deferens morčete

Látka

Koncentrace mol/litr

Inhibice (x + sx) v % la nicergolin

10’⁷ 4,4 + 9,7

10⁶ ' 14,7 + 17,0 lO'^{* 5} 60,7 + 66,7 _ř EDso = 4,3 X lO'⁸ mol/litr

6. Pokusy na izolovaných lidských cévních preparátech (Véna a Arteria femoralis) (srov. Glusa, E. a F. Markwardt, Pharmacology 24 /1982/,287, jakož i Nanuyn-Schmiedebergs-Arch. Pharmacol. 323/1983/,101)

Látka

Cévní preparát

Koncentrace í^mol/1 % kontrakce vztaženo na NA

Počet cévních preparátů lh la dihydrcergotamin

Příklady provedení:

Příklad 1

Bis-(|3-acetoxyethyl)amid 9,10-dihydrolysergové kyseliny (sloučenina la)

Směs 5 g diethanolamidu 9,10-dihydrolysergové kyseliny a 6,6 ml acetanhydridu se míchá ve 150 ml pyridinu po dobu 5 hodin při teplotě místnosti. Za účelem zpracování reakční směsi se přidá 50 ml vody, směs se míchá ještě 15 minut a potom se ve vakuu vysuší к suchu. Viskózní zbytek se chromatografuje na 10-násob.ném množství silikagclu za použití chloroformu s obsahem 1 % methanolu jako elučního činidla. Po odebrání asi 500 ml eluátu se obsah methanolu zvýší na 3 %. Získá se 5,7 g (92 % teorie) sklovitě ztuhlé hmoty. Po překrystalování z acetonu se získá produkt následujících vlastností:

Teplota tání:

142,3 až 143,0 °C (tyčinky) [«]o²⁰ = —50,0 °C (c = 0,5 % v chloroformu).

Hmotnostní spektrum (m/e):

441 (M+), 381, 389, 321, 296, 252, 225, 209, 184, 167, 154.

Mnnotartrát:

C24H31N3O5 . V2 С1НбОб

Molekulová hmotnost: 516,2

Teplota tání:

171 až 173 °C (ze směsi methýlethylketonu a. methanolu) [a].,²⁰ -- —70,5° (c = 0,2 % v pyridinu)

Analogickým způsobem se získají následující sloučeniny:

žíla	3,9 1,0	106,0 + 33,0 15	3 .1
tepna	3,9	38,0+ 7,5	3
žíla	3,0	70,0 + 20,0	4
	1,0	65,0 + 15,0	3
	0,1	45,0 -1- 17,0	5
tepna	3.0	11,0 + 10,0	5
žíla	1,0	61,0 + 24,0	6
	0,1	52,0 + 18,0	6
tepna	1,0	8,8 + 8,0	4

bis- (/3-benzoylethyl) amid 9,10-dihydrolysergové kyseliny (sloučenina lg) citrát: teplota tání:

102,5 až 104 °C [α]ϋ²⁰ = —59,1° (c = 1 % v methanolu) bis- (|3-3“-trif luormethylbenzoylethyl )amid l-(3‘-fluorbenzyl)-9,10-dihydrolysergové kyseliny (sloučenina lk) mesylát: teplota tání:

147,9 až 150,4 °C bis- (β-acetcxyethyl )amid 1- (3‘-f luorbenzyl) -9,10-dihydrolysergové kyseliny (sloučenina 11) bitartrát: teplota tání:

82,8 až 84,9 °C [«Jd²⁰ = —48,0° (с = 1 % v methanolu) bis- (β-acetoxyethyl) amid l-methyl-9,10-dihydrolysergové kyseliny ^;(sloučenina lc) bitartrát: teplota tání:

až 92 °C báze:

[a]n²⁰ = —22,3° (c =0,5 % v methanolu) bis- (β-propionylethyl )amid l-methyl-9,10-dihydrolysergové kyseliny (sloučenina le) bitartrát: teplota tání:

77,8 až 81,8 °C [α]ο²⁰ = —46,2° (c — 1 0/0 v methanolu).

Příklad 2

Bis- (/З-acetoxyethyl)amid 2-brom-9,10-dihydrolysergové kyseliny (sloučenina lh)

К roztoku bis-(^-acetoxyethyl) amidu lig

9,10-dihydrolysergové kyseliny v 600 ml dichlormethanu se za míchání a za varu pod zpětným chladičem přidá v průběhu 5 minut suspenze 6,05 g N-brom-sukcinimidu ve 150 ml dichlormethanu. Potom se reakční směs vaří ještě 75 minut ipod zpětným chladičem, ochladí se a dvakrát se vytřepává s 500 ml 10% roztoku uhličitanu sodného. Potom se organická fáze dvakrát promyje vodou (500 ml), vysuší se síranem sodným a vysuší se ve vakuu к suchu. Získá se 7,5 g světle hnědé pěny, která se vyjme 10 ml dichlormethanu a po stání přes noc při -|-3 °C se získá 0,5 g čistého reakčního produktu ve formě světle šedého· prášku o teplotě tání 227 až 228 °C.

Filtrát se zahustí a potom se chromatografuje na 20-násobném množství silikagelu za použití dichloremthanu jako elučníhc· činidla. Po· odebrání 200 ml eluátu se к dichlormethanu, který se používá jako eluční činidlo, přidají 2 % methanolu. Získá se ještě 5,8 g báze, což odpovídá výtěžku 49 % teorie.

Hmotnostní spektrum (m/e):

521/519 (M⁺), 461, 447, 388, 332, 317, 303, 289, 261, 147, 232_? 224, 215, 190, 171, 154.

Monotartrát:

С24Нзо№05Вг . Ϋ2 С4.НбОб (molekulová hmotnost: 595)

Teplota tání:

169,5 až 171 °C (z aceto-nu) („j^o ₌ --.75,40 _{(c 0>1} o/_{o ve VO}dě)

Příklad 3

Bis- (β-acetoxyethy 1 Jamid 9,10-díhydrolyser gové kyseliny (sloučenina la)

Směs 3,15 g diethanolaminu a 3,24 g trimethylchlorsila.nu ve 45 -ml bezvodého chloroformu se zahřívá na olejové lázni к varu. Po asi 5 minutách se reakční směs poněkud ochladí a ipřidá se 3,03 g triethylaminu, který je rozpuštěn v 5 ml chloroformu. Potom se reakční směs vaří ještě 30 minut pod zpětným chladičem a pc-tom se reakční směs ochladí na teplotu místnosti. К reakční směsi se potom nechá přitéci 5,65 ml acetanhydridu a míchá se ještě dále po dobu 3 hodin. Po· stání přes noc se reakční směs zalkalizuje opatrným přidáním 5% roztoku uhličitanu sodného, potom se promyje rna lým množstvím vody a vysuší se síranem sodným.

Olejovitá látka, která se získá po zahuštění organické fáze, se potom nechá reagovat postupem podle Geiger-Koniga s 9,10-dihydrolysergovou kyselinou. Za tímto účelem se přidá 2,8 g 9,10-dihydrolysergové kyseliny suspendované ve směsi 25 ml dimethylformamidu a 25 ml methylenchloridu. Po ochlazení reakční směsi na teplotu —10 stupňů Celsia se pak přidá 4,06 g hydroxybenzotriazolu. Po 15 minutách míchání se přidá 2,24 g dicyklohexylkarbodiimidu a potom se při teplotě 0 °C rozpustí shora získaný olejovitý zbytek v 5 ml uvedené směsi rozpouštědel.

Po 24 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs zfiltruje a získaný filtrát se zahustí za sníženého tlaku к suchu. Ke zbytku se přidá 15 ml 5% vinné kyseliny. Nerozpustné podíly se odfiltrují a získaný filtrát se dvakrát extrahuje 10 ml methylenchloridu. Potom se zalkalizuje nasyceným roztokem uhličitanu sodného a extrahuje se třikrát 15 ml ethylacetátu. Po· obvyklém zpracování ethyla-cetátc-vého extraktu se získá produkt, který je shodný s produktem získaným podle příkladu 1.

Příklad 4

10a-methoxy-9,10-dihydrolysergová kyselina

К roztoku 25,2 g hydroxidu draselného- ve směsi 345 ml 96% ethanolu a 175 ml vody se přidá 13 g methylesteru 10ia-methoxy-9,10-dihydrolysergové kyseliny. Potom se reakční směs míchá 1,5 hodiny za varu pod zpětným chladičem. Po-tom se reakční směs zfiltruje a filtrát se zahustí к suchu. Získaný zbytek se vyjme vodou (225 ml) a získaný vodný roztok se upraví přidáním 20'% kyseliny sírové na pH 6,9. Po stání přes noc při teplotě -(-4 °C se ve formě bílého prášku získá 11,7 g (94,4 % teorie) lOa-metho-xy-9,10-dihydrolysergové kyseliny.

Analýza: pro C17H20O3N2 (molekulová hmotnost: 300,1)

Teplota tání:

260 °C (za rozkladu) [a]_D ²⁰ = _14,9° (c = 0,5 0/0 v methanolu)

Obsah: 86,0 %

Hmotnostní spektrum (m/e):

30'0 (M⁺), 268, 250, 224, 221, 207, 192, 181, 167, 154.

Příklad 5 l-benzyl-10w-methoxy-9,i0-dihydrolysergová kyselina

Ve speciální aparatuře s chladicí kapsou s pevným oxidem uhličitým a s odváděči trubicí se po naplnění chladicí kapsy směsí acetonu a pevného oxidu uhličitého zkondenzuje 200 ml amoniaku. Potom se přidá 180 mg dusičnanu železitého a potom se po částech přidá 1,2 g sodíku tím způsobem, že se v dalším přidávání sodíku pokračuje až po zmizení -modrého zbarvení. Potom se přidá 5,22 g 10ia~methoxy-9,10-dihydrolysergové kyseliny, směs se míchá po dobu 10 minut a potom se nechá rychle přitéci roztok 12 g benzylbromidu v 10 ml etheru. Reakční směs se míchá ještě 10 minut za varu pod zpětným chladičem a potom se zpracuje následujícím způsobem:

Po úplném, oddestilování amoniaku se získaný suchý zbytek rozdělí mezi 250 ml etheru a 400 ml vody. Po filtraci a oddělení fází se к vodné fázi přidá 250 mg -aktivního uhlí a směs se míchá 10 minut při teplotě místnosti. Potom se zfiltruje -a filtrát se upr-aví 50% octovou kyselinou za použití pH-metru na hodnotu pH 6,3. Po překrystalování z isopropylalkoholu se získá žádaná kyselina ve formě světle šedého prášku o teplotě tání 169,9 až 173,3 °C.

Analýza: pro C24H26N2O3 (molekulová hmotnost: 390,1)

Výtěžek: 90,5 % [a]546²⁰ = —23° (c = 0,5 % v· methanolu).

Příklad 6

Diethanolamid 10a~methoxy-9,10-dihydrolysergové kyseliny

7,76 g 10a-methoxy-9,10-dihydrolysergové kyseliny a 1,46 g hydroxidu draselného· rozetřeného v moždíři, se rozpustí ve 100 ml methanolu a reakční směs se za sníženého tlaku odpaří к suchu. Potom se zbytek rozpustí ve 45 ml methanolu, přidá se 520 ml absolutního· dimethylformamidu a shora uvedený postup se opakuje s tím, že se směs zahustí při teplotě 45 °C za sníženého tlaku na objem asi 80 ml. Potom se, za chlazení ledem, přidá ke shora uvedenému zbytku 45 ml roztoku komplexu dimethylformamidu a oxidu sírového (F = 1,22) a reakční směs se míchá 20 minut. Potom se tato směs vylije do roztoku 13,6 g diethanolaminu ve 28 ml vody a směs se znovu míchá 20 minut.

Za účelem dalšího zpracování se přidá ještě 12 ml vody, směs se zalkalizuje koncentrovaným roztokem amoniaku -a po částech se rozmíchá s celkem 600 ml ethyl-acetátu. Po promytí, vysušení a zahuštění ethylacetátového extraktu se ve formě světle hnědé pěny získá 12 g žádaného produktu, který se může používat к -acetylaci bez dalšího· čištění.

Hmotnostní spektrum (m/e):

387 (M⁺), 369, 356, 355, 268, 223, 201, 184, 167, 154.

Příklad 7

Bis-(^-acetoxyethyl)amid 10a-methoxy-9,10-dihydrolysergové kyseliny (sloučenina ld)

Suspenze 3 g diethanolamidu 10a-methoxy-9,10-dihydrolysergové kyseliny ve směsi 18 ml absolutního pyridinu a 42 ml absolutního chloroformu se po přidání 9,45 ml acetanhydridu míchá po dobu 5 hodin při teplotě místnosti, načež se získá čirý roztok. Tento čirý roztok se vylije do 20 ml vody, zalkalizuje se ro-ztokem uhličitanu sodného a fáze se rozdělí. Potom se provede ještě dvakrát extrakce vždy 30 ml chloroformu. Spojené organické extrakty se prcmyjí, vysuší se síranem sodným a zahustí se ve vakuu к suchu. Získaný pánovitý zbytek se chromatografuje na 10-násobném množství silikagelu za použití chloroformu obsahujícího 3 % methanolu jako elučního činidla.

Hmotnostní spektrum (m/e):

471 (M⁺), 440, 285, 250, 223, 207, 184, 167, 154.

Bitartrát:

C25H33N3O6 . С1НбОб (molekulová hmotnost: 621,1)

Teplota tání:

97,8 až 98,2 °C (z acetonu) [a]578²⁰ = —7,7° (c = 1 % v methanolu).

Analogickým způsobem se získají následující sloučeniny:

bis- (/?-3‘-chlorbenzoylethyl) amid 1-benzyl-10a-methoxy-9,10-dihydrolysergové kyseliny (sloučenina Ij)

Hydrochlorid: teplota tání:

93,7 až 97,2 °C [«Id²⁰ = —8,7° (c = 1 % v-methanolu); bis- (/3-5‘-brornnikotinylethyl) amid 10a-methoxy-9,10-dihydrolysergové kyseliny (sloučenina lf) mesylát: teplota tání:

116,5 až 119 °C.

Příklad 8

10a-methoxy-9,10-dihydroergometrin

Ve speciální aparatuře pro ozařování (křemenný zářič S180R, VEB EGS Zella

-Mehlis) se ozáří 7,5 g ergometrinu rozpuštěného ve směsi 380 ml methanolu a 40 ml koncentrované kyseliny sírové po dobu 2,5 hodiny při teplotě místnosti za proplachování dusíkem. Potom se reakční roztok vmíchá do 450 ml ledové vody, směs se opatrně zalkalizuje koncentrovaným roztokem amoniaku a třikrát se extrahuje 400 ml ethylaceíátu. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Pomocí směsi methanolu a etheru se získá růžově zbarvená amorfní látka.

g této látky ve 40 ml acetonu, který obsahuje 10 % methanolu, se míchá 30 minut při teplotě 40 °C. Acetonem a etherem promytý produkt je pak vhodný jako surová látka pro další reakce. Za účelem jemnějšího čištění se 10.a-methoxy-9,10 dihydroer~ gometrin chromatografuje na 15-násobném množství silikagelu za použití aceto-nu, který obsahuje 12 % methanolu, jako elučního činidla.

Bitartrát:

Ό20Η27Ο3Ν3 . С4НбОб (molekulová hmotnost: 507,4)

Teplota tání:

211 až 211,5 °C (tyčinky ze směsi methanolu a acetonu) [a]p^zo = +0° (c = 0,5 % v methanolu) iPři pozvolnějším zahřívání dochází od teplot 175 °C к rozkladu.

Příklad 9 l-methyl-10ia-methoxy-9,10-dihydroergometrin

Suspenze 3,88 g hydroxidu sodného jemně rozetřeného v hmoždíři ve 40 ml dimethylformamidu se míchá ipo dobu 10 minut a potom se к ní přidá 5 g 10a-methoxy-9,10-dihydroergometrinu. Po dalších 20 minutách míchání se za. chlazení mokrým ledem přidá 2,43 g methyljodidu rozpuštěného v 5 ml dimethylformamidu a reakční směs se míchá ještě 45 minut za chlazení ledem. Potom se reakční směs vylije do 25 ml vody a tato směs se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 100 ml 20% vinné kyseliny. Po odfiltrování sraženiny se získaný filtrát dvakrát extrahuje 50 ml methylenchloridu. Vodná fáze se pomocí koncentrovaného roztoku amoniaku upraví na pH 10 až 11 a potom se třikrát extrahuje vždy 100 ml ethylacetátu.

Spojené ethylacetátové extrakty se vysuší síranem sodným a na vakuové rotační odparce se při teplotě 40 °C zahustí к suchu. Zbytek, který se takto získá, se potom chromatogrofuje na 15-násobném množství silikagelu za použití chloroformu obsahujícího

3,5 % methanolu jako elučního činidla. Po překrystalování z chloroformu a acetonu vždy za přídavku methanolu se po převedení na< sůl s kyselinou vinnou získá 1-methyl-10a-methoxy-9,10-dihydroergometrin-bitartrát

C21H29O3N3 . С4НбОб (molekulová hmotnost: 521,4)

Teplota tání:

154 až 156 °C [4Íd²⁰ ~ --3,9° (c 1 % v methanolu).

Přikladlo (+) -2-propanO'lamid-acetát l-me.thyl-10ia-methoxy-9,10-dihydrolysergové kyseliny (sloučenina lr)

К roztoku 3,21 g l-methyl-10«-inethoxy-9.jO-dihydroergometri.nu ve 45 ml pyridinu se za míchání přikape 9,6 ml acetanhydridu a reakční směs se pak ponechá míchat ještě 3 hodiny při teplotě místnosti. Po stání přes noc se přidá 10 ml vody a-potom se směs za sníženého tlaku zahustí. Následující sloupcovou chromatografií na 10-násobném množství silikagelu za použití chloroformu s obsahem 3 % methanolu se získá světle žlutá pěna, která po převedení na. bimaleinát a po překrystalování ze směsi acetonu a etheru skýtá konečný produkt ve formě bílého prášku.

Báze:

Hmotnostní spektrum (m/e):

431 (M+), 382, 322, 297, 281, 265, 237, 221, 213, 199, 181, 168.

Bimaleinát:

C23H31O4N3 . C4H4O4 (molekulová hmotnost: 529,5)

Teplota tání:

143,5 až 146,5 °C [n?;|578²⁰ - —17,9^Э (c - 1 % v methanolu).

Analogickým způsobem se získají následující sloučeniny:

( + )-2-p.ropanolamid-3^<-fluorbenz-oát 9,10-dihydrolvsergové kyseliny (sloučenina loj bitartrát: teplota tání:

133,2 až 135,6 [ce]o²⁰ -- — 18,δ³ (c -- 0,5 % v methanolu);

( + )-2-propanolamid.-4'-chlorienoxyacetáÍ

9,10-dihydrolysergové kyseliny (sloučenina lp) monotartrát: teplota tání:

114.3 až 117,1 °C [a]_D ²⁰ ₌ _зо,г (c = 0,25 % ve vodě);

( + )-2-propanolamid-ipropionát ΙΟια-methoxy-9,10-dihydrolysergové kyseliny (sloučenina lq) bitartrát: teplota tání:

111.3 až 113,7 °C [«Id²⁰ = —4,6° (c = 1 % v methanolu);

( + )-2-propanolamid-acetylsalicylát 10'a-methoxy-9,10-dihydrolysergové kyseliny (sloučenina ls) bitertrát: teplo-ta tání:

116.5 až 120,1 °C [a]_D ²⁰ = +8,9° (c = 1 % v methanolu);

(-(- )-2-propaiiolaniid-3‘-chlorbenzoát 10 a-methoxy-9,10-dihydrolysergové kyseliny (sloučenina lt) bitartrát: teplota tání:

130,1 -až 133,3 ^CC [a]_D ²⁰ = +17,0° (с = 1 % v methano-lu);

() -2-butanolamid-2‘-f luorbenzoát 10ia-methoxy-9,10-dihydrolysergové kyseliny (sloučenina lu) bitartrát: teplota tání:

123.5 až 125,3 °C.

Příklad 11

Bis- (β-acetoxyethyl) amid d-lysergové kyseliny (slo-učenina lh/li)

Diethanolamid lysergové kyseliny se může připravovat způsobem popsaným ve švýcarském patentovém spisu č. 463 525 nebo také ipodle jiných amidačních postupů, které jsou obvyklé v chemii ergolinu, jako například metodou za použití komplexu dimethylformamidu a oxidu sírového. Po acetylaci, která se provádí analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 1, se získá hnědá pěna, která se chromatografuje na 15-násobném množství silikagelu za použití chloroformu s o-bsahem 1 % methanolu jako elučního činidla. Po odebrání asi 300 ml eluátu se obsah methanolu v elučním činidle zvýší na 2 % a potom se zóna vymývá do filtrátu, z něhcž lze produkt po zahuštění s acetonickým roztokem vinné kyseliny •vysrážet ve formě tartrátu. Další vymývání skýtá druhou zónu, která se izoluje rovněž ve formě tartrátu, produkt však krystaluje jen velmi obtížně.

1. zóna:

monotartrát bis-(β-acetoxyethyl)amidu d-lysergové kyseliny (molekulová hmotnost: 514,1)

C24H29N3O5 . У2 С4НбОб

Teplota tání:

126 až 128,5 ^CC (z acetonu) [a]o²⁰ = +14,9° (c = 0,5 % v methanolu);

2. zóna:

bitartrát bis- (β-acetoxyethyl)amidu d-isolysergové kyseliny (molekulová hmotnost: 589,1)

C24H29N3O5 . С4НбОб

Teplota tání:

83.5 až 86,5 ^CC (ze směsi acetonu a etheru) [a]_D ^z0 = 4-160,5° (c = 0,12 % v methanolu).

Analogickým způsobem se získají následující sloučeniny:

bis-(0-3‘-fluorbenzoylethyl) amid lysergové kyseliny (sloučenina Im) mesylát: teplota tání:

71.5 až 74,1 °C [^]_d20 ₌ _31,2° _{(c =} 0,5 % v methanolu);

bis- (β-acetoxyethyl )amid 1-methyllysergo vé kyseliny (sloučenina ln) bitartrát: teplo-ta tání:

77,8 až 80,4 °C [a]546²⁰.= +16° (с ~ 0,25 % v methanolu).

Příklad 12

Analogickým způsobem jako je popsán ve shora uvedených příkladech se rovněž připraví:

bis-(^-kapryloxyethyl)amid 9.10-dihydrolysergové kyseliny, mo-lekulová hmotnost: 609 teplota tání:

°C (ze směsi petroletheru a dichlormethanu).

Příklad 13

Analogickým způsobem jako je popsán ve shora uvedených příkladech se rovněž při- molekulová hmotnost: 719,1 praví: teplota tání:

methansulfonát bis (/S-kapryloxyethyljami- 132 až 135 °C (z isopropylalkcholu). du l-methyl-9,10-díhydrolysergové kyseliny,

Claims

1. Nové amidy lysergové kyseliny obecného vzorce I ve kterém ,1 představuje skupiny /

—CH = C \

nebo

Ri znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, která je popřípadě jedenkrát substituována atomem halogenu, 'R2 znamená atom vodíku nebo atom halogenu,

R3 znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu,

R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

Rs znamená atom vodíku nebo —CH2—CH2—jO-acylovou skupinu, avšak

Rd a Rs neznamenají současně atomy vodíku a „acyl“ znamená zbytek alifatické kyseliny se 2 až 8 atomy uhlíku; zbytek aromatické kyseliny se 7 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován na aromatickém jádře fluorem, chlorem nebo trifluormethylovou skupinou; zbytek aralifatické kyseliny s 8 atomy uhlíku, obsahující v uhlíkatém řetězci atom kyslíku a který je popřípadě substituován na aromatickém kruhu atomem chloru nebo znamená zbytek heteroaromatické kyseliny se 6 -atomy uhlíku, který obsahuje v kruhu atom dusíku á který je popřípadě substituován v heteroaromatickém kruhu bromem, a ve kterém vždy podle polohy obou substituentů na С» ergolinového skeletu, relativně к atomu vodíku na Cs, se může vyskytovat jak forma lysergové kyseliny, tak i forma isolysergové kyseliny, jakož i jejich soli s kyselinami, které jsou přijatelné z farmaceutického hlediska, výhodně maleináty, tartráty, methansulfonáty nebo hydrochloridy.

2. Bis- (/3-acetoxyethyl)amid 9,10-dihydrolysergové kyseliny.

3. Bis- (β-acetoxyethyl)amid 2-bro-m-9,10-dihydrolysergové kyseliny.

4. Bis-(^-acetoxyethyl Jamid l-methyl-9,10-dihydrolysergové kyseliny.

i

5. Bls-[^-acetoxyethyl)amid ΙΟια-methoxy-9,10-dihydrolysergové kyseliny.

6. Bis- (β-propionylethyl) amid 1-methyl-9,10-dihydrolysergové kyseliny.

7. Bis-(/3-5‘-bromnikotinylethyl Jamid 10 a-methoxy-9,10-dihydrolysergové kyseliny.

8. Bis- (β-benzoylethyl)amid 9,10-dihydrolysergové kyseliny.

9. Bis- [β-aceto-xyethyl] amid lysergové kyseliny.

10. Bis- (β-acetoxyethyl)amid isolysergové kyseliny.

11. Bis- (/3-3‘-chlorbenzoylethyl J amid 1-

-benzyl-10a-methoxy-9,10-dihydrolysergové kyseliny.

12. Bis- (/3-3“-trifluormethylbenzoylethyl) amid 1- (3‘-f luc-rbenzyl ] -9,10-dihydrolysergové kyseliny.

13. Bis- (,6-acetoxyethyl]amid 1-(3‘-fluorbenzyl)-9,10-dihydrolysergové kyseliny.

14. Bis-(/3-3‘-fluorbenzoylethyl Jamid lysergové kyseliny.

15. Bis-(β-acetoxyethylJamid 1-methyllysergové kyseliny.

16. (+ J -2-Propano-lamid-3‘-f luorbenzoát

9,10-dihydrolysergové kyseliny.

17. () -2-Pro_;panolamid-4‘-chlorfenoxyacetát 9,10-dihydrolysergové kyseliny.

18. (4j-2-Propanolamid-propionát 10a-methoxy-9,10-dihydrolysergové kyseliny.

19. (+ J-2-Propanolamid-acetát 1-methyl-10a-methoxy-9,10-dihydrolysergové kyseliny.

20. ( + )-2-Propanolamid-acetylsalicylát

10a-methoxy-9,10-dihydrolysergové kyseliny. .

21. (+ b²Propanolamid-3^;-chlorbenzoát 10a-methoxy-9,10-dihydrolysergové kyseliny.

22. (+)-2-Butanolamid-2‘-fluorbenzoát 10a-methoxy-9,10-dihydrolysergové kyseliny.

23. Způsob výroby nových amidů lysergové kyseliny obecného vzorce I, ve kterém

Ri až R5, jakož i „acyl“ mají shora uvedený význam, jakož i jejich solí s kyselinami, které jsou přijatelné z fyziologického hlediska, výhodně maleinátů, tartrátů, methansulfonátů nebo hydrochloridů, vyznačující se tím, že se příslušně substituovaná lysergová kyselina obecného vzorce II

C;L.-Cr!^OH

СИ СН..-П,·!

ve kterém

Ri, R2 a R3 mají shora uvedený význam, popřípadě meziproduktů obecného vzorce V

H- O í’ J ' ve kterém

Ri, R2 a R3 mají shora uvedený význam, přes aktivovanou formu, výhodně získanou postupem podle Geiger-Koniga nebo za použití komplexu dimethylformamidu a oxidu sírového, nechá reagovat s aminem obecného vzorce VI

R4

I

OH—CH2—OH /

Η—N \

R5 (VI) ve kterém

Rá a Rs mají shora uvedený význam, nejdříve za vzniku meziproduktů obecného vzorce IV (3 '‘г.

ve kterém

Ri, R2, R3 a R4 mají shora uvedený význam, které se poté výhodně působením chloridu kyseliny, popřípadě anhydridu kyseliny v pyridinu převedou na sloučeniny o-becného vzorce Ia, popřípadě se získané sloučeniny převedou na své farmaceuticky přijatelné sole.

24. Způsob výroby nových amidů lysergové kyseliny obecného vzorce I, ve kterém

Ri až Rs, jakož i „acyl“ mají shora uvedené významy, jakož i jejich solí s kyselinami, které jsou přijatelné z fyziologického hlediska, vyznačující se tím, že se příslušné substituovaná lysergová kyselina shora definovaného obecného vzorce II přes aktivovanou formu, získanou výhodně postupem podle Geiger-Koniga nebo za použití komplexu dimethylformamidu a oxidu sírového, nechá reagovat s aminem obecného vzorce VII

Rd

I

CH—CH2—O—acyl /

Η—N \

R5 (VII) ve kterém

Rí, Rs a „acyl“ mají shora uvedené významy a popřípadě se získané sloučeniny převedou na své farmaceuticky přijatelné sole.

25. Způsob výroby nových amidů lysergové kyseliny obecného vzorce I, ve kterém čeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená atom halogenu a popřípadě se získané sloučeniny převedou na své farmaceuticky přijatelné sole.

26. Způsob výroby nových amidů lysergové kyseliny obecného vzorce I, ve kterém

Ri až Rs, jakož i „acyl“ mají shora uvedené významy, jakož i jejich solí s kyselinami, které jsou přijatelné z fyziologického hlediska, vyznačující se tím, že se sloučeniny shora definovaného obecného vzorce V, ve kterém Ri znamená atom vodíku a znamenají skupinu

A B,

Ri až Rs, jakož i „acyl“ mají shora uvedený význam, jakož i jejich solí s kyselinami, které jsou přijatelné z fyziologického hlediska, vyznačující se tím, že se sloučeniny obecného vzorce III ve kterém

В,

R1, Из, R4 a „acyl“ mají shora uvedené významy, převedou za použití mírného halogenačního činidla, jako například N-bromsukclnimidu, v methylenchloridu nebo dioxanu na slou přemění působením alkylhalogenidů popřípadě benzylhalogenidů, například ve směsi dimethylformamidu a hydroxidu sodného, za chlazení ledem na sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém Ri znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě benzylovou skupinu, načež se následující acylací převedou na sloučeniny obecného vzorce I a tyto se popřípadě převedou na své farmaceuticky přijatelné sole.

27. Způsob výroby nových amidů lysergové kyseliny obecného vzorce I, ve kterém

Ri až Rs, jakož i „acyl“ mají shora uvedené významy, jakož i jejich solí s kyselinami, které jsou přijatelné z fyziologického hlediska, vyznačující se tím; že se meziprodukty obecného vzorce V, ve kterém skupina

Д —B.

představuje skupinu z

-CH = C \

převedou v kyselém prostředí fotochemickou adicí methanolu na deriváty obecného vzorce V, ve kterém

A β, znamenají skupinu а Из znamená methoxyskupinu, a ty se obvyklými metodami acylují na sloučeniny obecného vzorce I a získané sloučeniny se popřípadě přivedou na své farmaceuticky přijatelné soli.

28. Farmaceutické přípravky vyznačující se tím, že obsahují derivát lysergcvé kyseliny obecného vzorce I, kde obecní substituenty mají výše uvedený význam, popřípadě některou z jeho adičních solí s kyselinami, které jsou přijatelné z fyziologického hlediska, jako účinnou látku, zejména к léčení — postapoplektivkých stavů — úbytku kognitivních a mnestických výkonů různého původu — mozkových organických psychosyndromů podmíněných stářím vaskulárně podmíněných cerebrálních funkčních poruch — hypoxicky, neurotoxi-cky a traumaticky podmíněných mozkových funkčních poruch — snížené mozkové činnosti u alkoholiků a — patologicky popřípadě stářím podmíněného snížení tonu žil.

29. Nootropika ve formě tablet, dražé, roztoků к aplikaci ve formě kapek, přípravků v ampulích nebo dalších vhodných aplikačních forem, vyznačující se tím, že obsahují 0,1 až 10 mg na jednotkovou dávku derivátu lysergové kyseliny obecného vzorce I, kde obecné substituenty mají výše uvedený význam, popřípadě jeho adiční soli s kyselinou, která je přijatelná z fyziologického hlediska, jako účinnou látku vedle obvyklých galenických přísad, jako jsou například nosné látky, antioxidační prostředky a ředidla.