Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych eteru arylowofenylo¬ wego. Nowe zwiazki mozna stosowac zarówno do zwalczania grzybów fitopatogennych, jak ijako leki przeciwgrzybicze i/lub przeciwdrgawkowe lub anksjolityczne, np. do zwalczania grzybów pasozytniczych u stalocieplnych i/lub do leczenia róznych postaci padaczki, stanów leku, napiecia i pobudzenia, i/lub do leczenia maniakalnych stanów emocjonalnych.Do tych nowych pochodnych eteru arylowofenylowego zaliczaja sie zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Y oznacza grupe -CH= lub atom -N=, Rai Rb niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla lub grupe metoksylowa, U i V razem tworza mostek alkilenowy o wzorze 3, przy czym Ri stanowi atom wodoru, R2 stanowi grupe -CH2-Z-R7, w której Z oznacza atom tlenu lub siarki, a R7 oznacza rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, rodnik alkenylowy o 3-4 atomach wegla, rodnik metoksyetylowy, rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony chlorem lub grupa metylowa, rodnik benzylowy ewentualnie podsta¬ wiony chlorem lub grupa metylowa, a Ar oznacza grupe o wzorze 5 lub 8, przy czym Rc, Rd i Re niezaleznie od siebie stanowia atom wodoru, atom chlorowca, rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1-3 atomach wegla, grupe CF3 lub grupe nitrowa oraz ich metalo- kompleksy, czyli kompleksy z solami metali, i ich sole addycyjne z kwasami. Ten oznaczony symbolem la zbiór obejmuje wazne dla stosowania w ochronie roslin substancje grzybobójcze.Pod okresleniem rodnik alkilowy sam lub jako czesc skladowa innego podstawnika nalezy, w zaleznosci od podanej ilosci atomów wegla, rozumiec np. nastepujace rodniki: metylowy, etylowy, propylowy lub butylowy oraz ich izomery, takie jak izopropylowy, izobutylowy, IH-rzed.- butylowy lub Il-rz.-butylowy. Do rodników alkenylowych zalicza sie np. rodnik propen-1-ylowy, allilowy, buten- 1-ylowy, buten-2-ylowy, lub buten-3-ylowy.Chlorowiec oznacza fluor, chlor, brom lub jod, korzystnie chlor lub brom.Waznymi substancjami czynnymi sa zwlaszcza sole addycyjne z kwasami ze wzgledu na cel wprowadzenia fizjologicznie nieszkodliwych kwasów nieorganicznych lub organicznych.W przypadku stosowania nowych substancji czynnych jako srodków mikrobobójczych do ochrony roslin fizjologicznie nieszkodliwymi kwasami nieorganicznymi lub organicznymi sa przy¬ kladowo kwasy chlorowcowodorowe, np. kwas chloro-, bromo-lub jodowodorowy, kwas siar¬ kowy, kwas fosforowy, kwas fosforawy, kwas azotowy, ewentualnie chlorowcowane kwasy tlusz-2 139117 czowe, takie jak kwas octowy, trójchlorooctowy i szczawiowy, albo kwasy sulfonowe, takie jak kwas benzenosulfonowy i metanosulfonowy.W przypadku stosowania nowych substancji czynnych jako leków fizjologicznie nieszkodli¬ wymi kwasami, tj. farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami, sa przykladowo dopuszczalne farmakologicznie kwasy nieorganiczne, takie jak kwasy chlorowcowodorowe, np, kwas chloro-, bromo- lub jodowodorowy, kwas azotowy, kwas siarkowy lub kwas fosforowy, dopuszczalne farmakologicznie kwasy karboksylowe i sulfonowe, takie jak alifatyczne kwasy jedno- i ewentual¬ nie hydroksylowane dwukarboksylowe, np. kwas octowy, fumarowy, maleinowy, jablkowy lub winowy, a takze alifatyczne lub aromatyczne kwasy sulfonowe, takiejak nizsze kwasy alkanosulfo- nowe i ewentualnie podstawione kwasy benzenosulfonowe, np. kwas metano-, etano-, benzeno-, p-tolueno- i p-bromobenzeno-sulfonowy, nadto kwasy sulfaminowe, np. kwas N-cykloheksylosu- faminowy.Metalokompleksy o wzorze 1 skladaja sie z podstawowej czasteczki organicznej i z nieorgani¬ cznej lub organicznej soli metalu, np. z halogenku, azotanu, siarczanu, fosforanu, winianu itp. soli miedzi, manganu, zelaza, cynku i innego metalu. Przy tym kationy metali moga wystepowac w róznych, im przypisanych, wartosciowosciach.Nowe zwiazki o wzorze 1 sa w temperaturze pokojowej stabilnymi olejami, zywicami lub substancjami stalymi, odznaczajacymi sie bardzo cennymi wlasciwosciami fizjologicznymi, takimi jak mikrobójcze, przykladowo grzybobójcze wzgledem roslin, oraz farmakologicznymi, zwlaszcza przeciwgrzybiczymi oraz przeciwdrgawkowymi i anksjolitycznymi. Stad tez zwiazki te mozna stosowac po pierwsze w dziedzinie agrarnej lub w pokrewnych dziedzinach do zwalczania mikroo¬ rganizmów fitopatogennych, a po drugie jako przeciwgrzybicznych i/lub przeciwdrgawkowych i anksjolitycznych substancji czynnych terapeutycznie, przykladowo do zwalczania grzybów paso¬ zytniczych u stalocieplnych i/lub do leczenia róznych odmian padaczki, stanów7 lekowych, napiecia i pobudzenia i/lub maniakalnych stanów emocjonalnych.Korzystny zbiór Ib substancji grzybobójczych, nadajacych sie do wykorzystania w rolnictwie zawiera zwiazki, a takze ich sole i metalokompleksy, o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe-CB= lub atom -N=, Ra i Rb niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca lub rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, Ar oznacza grupe o wzorze 5, w której Rc, Rd i Re niezaleznie od siebie stanowia rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, a U i V maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1.Dalszy wazny zbiór Id korzystnych dla rolnictwa substancji grzybobójczych zawiera zwiazki o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe -CH= lub atom —N=, Ar ma znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, Ra, Rb, Rc, Ra i Re niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, chloru, bromu lub fluoru, grupe metylowa lub metoksylowa, U i V razem tworza grupe alkilenowa o znaczeniu podanym przy omawianiu wzoru 1, przy czym Ri oznacza atom wodoru, a R2 oznacza grupe -CH2-O-R7, w której R7 stanowi rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, rodnik metoksyetylowy, rodnik alkenylowy o 3-4 atomach wegla lub rodnik fenylowy.Do szczególnie korzystnych w rolnictwie substancji czynnych nalezy zatem np.: 2-[p-/3\4' -dwuchlorofenoksy/-fenylo2-[/lH-l,2,4-triazolilo-l-/-metylo]-4-metoksymetylo-l,3-dioksolan.Odnosnie dzialania przeciwgrzybicznego nalezy na pierwszym planie przedstawic zbiór If zwiazków o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe -CH= lub atom -N=, Rai Rb niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca lub rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, Ar oznacza grupe o wzorze 5, w której Rc, Rd i Re niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, grupe CF3, rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1-3 atomach wegla, a U i V maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1.Sposród zbioru If szczególnie korzystnym pod wzgledem przeciwgrzybiczego dzialania podz¬ biorem Ih sa zwiazki o wzorze 1, w którym U i V razem tworza grupe alkilenowa o wzorze 9, przy czym R7 stanowi rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, rodnik alkenylowy o 3-4 atomach wegla lub rodnik metoksyetylowy.Do szczególnie silnie przeciwgrzybiczo czynnych substancji nalezy np. 2-[p-/3,4- dwuchlorofenoksy/-fenylo]-2- /l-imidazolilometylo/-4-metoksymetylo -1,3-dioksolan i jego far¬ makologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.139117 3 Odnosnie czynnosci przeciwdrgawkowej i anksjolitycznej nalezy na pierwszym planie przed¬ stawic zbiór Ij zwiazków o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe -CH= lub atom -N=, Ra i Rb niezaleznie od siebie oznac7^aja atom wodoru, atom chlorowca lub rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, Ar oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony grupa alkilowa o 1-3 atomach wegla, grupa alkoksylowa o 1-3 atomach wegla, grupa CF3 lub chlorowcem, a U i V maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1.Sposród zbioru Ij korzystnym pod wzgledem czynnosci przeciwdrgawkowej i anksjolitycznej podzbiorem Ik sa zwiazki o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe-CH= lub atom -N=. R* i Rb niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru* rodnik metylowy, atom chloru lub atom bromu, Ar oznacza ewentualnie podstawiony chlorowcem, grupa metylowa lub grupa CF3 rodnik fenylowy, a U i V tworza grupe alkilenowa o wzorze 3, w której Ri stanowi atom wodoru.Dalszym korzystnym zbiorem II przeciwdrgawkowo i aksjolitycznie czynnych substancji sa zwiazki o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe-CH-- lub atom -N=, Ra i Rb oznaczaja atomy wodoru, Ar oznacza ewentualnie podstawiony chlorowcem lub grupa metylowa rodnik fenylowy, a U i V razem tworza grupe o wzorze 10, gdzie R2 stanowi grupe alkoksymetylowa o 1-2 atomach wegla w czesci alkoksylowej, taka jak grupa metoksymetylowa lub etoksymetylowa.Do szczególnie silnie przeciwdrgawkowo i anksjolitycznie czynnych substancji naleza np. nastepujace konkretne zwiazki: 2-[p-/4-chloro-2-metylofenoksy/-fenylo] -2-[/imidazolilo-l/- metylo] -4-metoksymetylo-l,3-dioksolan, 2-[p-/4'-chlorofenoksy/-fenylo]-2- [/lH-l,2,4~triazoli- lo-l-/-metylo]-4-metoksymetylo-l,3-dioksolan oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.Sposób wytwarzania nowych pochodnych eteru arylowofenylowego o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, oraz ich metalokomp- leksów i ich soli addycyjnych z kwasami, polega wedlug wynalazku na tym, ze w podwyzszonej temperaturze, korzystnie w temperaturze 80-130°C lub w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, zwlaszcza polarnego rozpuszczalnika organicznego, obojetnego wzgledem reakcji, poddaje sie wzajemnej kondensacji zwiazki o wzorach 6 i 7, w których jeden z symboli Xi i Xi oznacza ewentualnie wystepujaca w postaci soli grupe hydroksylowa lub merkapto, taka jak grupa o wzorze -Z-Me, a drugi z tych symboli oznacza nukleofilowa grupe odrywana X, albo zarówno Xi jak i X2 oznaczaja grupy hydroksylowe, i otrzymany w postepowaniu wolny zwiazek ewentualnie przepro¬ wadza sie droga reakcji z kwasem organicznym lub nieorganicznym w sól addycyjna z kwasem, lub otrzymana w postepowaniu sól addycyjna z kwasem ewentualnie przeprowadza sie droga reakcji z (wodoro)weglanem litowca lub z wodorotlenkiem litowca w wolny zwiazek, albo otrzymany w postepowaniu wolny zwiazek lub otrzymana w postepowaniu sól addycyjna z kwasem ewentualnie przeprowadza sie droga reakcji z sola metalu w metalokompleks, przy czym podstawniki we wzorach 6 i 7 maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, a Me oznacza atom wodoru lub kation metalu.Kationami metalu Me sa przy tym np. kationy litowca, takie jak kation litu, sodu lub potasu, kationy wapniowca, takie jak kation magnezu, wapnia strontu lub baru.Nukleofilowymi grupami odrywanymi sa miedzy innymi reaktywne zestryfikowane grupy hydroksylowe, takie jak hydroksylowe grupy zestryfikowane kwasem chlorowcowodorowym, np. kwasem fluoro-, chloro-, bromo- lub jodo-wodorowym, albo nizszym kwasem alkanosulfonowym, ewentualnie podstawionym kwasem benzenosulfonowym lub kwasem chlorowcosulfonowym, np. kwasem metano-, etano-, benzeno-, p-tolueno lub fluorosulfonowym.Wytwarzanie zwiazków o wzorze 1, w którym symbole U i V razem tworza grupe -CH2-CH/CH2ZR7/-, nastepuje np. na drodze reakcji zwiazku o wzorze 6 ze zwiazkiem o wzorze 7, w którym Xi oznacza grupe -ZH, a Xi oznacza grupe odrywana X. Reakcje te prowadzi sie korzystnie w organicznym rozpuszczalniku obojetnym wzgledem reakcji. Do tego celu nadaja sie np. N,N-dwumetyloformamid, N,N-dwumetyloacetamid, szesciometylotrójamid kwasu fosforo¬ wego, sulfotlenek dwumetylowy, 4-metylopentanon-3- itp. Równiez mozna stosowac mieszaniny z innymi rozpuszczalnikami obojetnymi wzgledem reakcji, np. z aromatycznymi weglowodorami, takimi jak benzen, toluen, ksylen itp. W niektórych przypadkach korzystnym dla zwiekszenia szybkosci reakcji okazalo sie prowadzenie postepowiania w obecnosci zasady.Takimizasadami sa np. wodorki metali alkalicznych lub weglany metali alkalicznych. W pewnych przypadkach4 139117 korzystne moze byc najpierw przeprowadzenie zwiazku o wzorze 6 na znanej drodze w odpowied¬ nia sól metalu. Zachodzi to korzystnie na drodze reakcji zwiazku o wzorze 6 ze zwiazkiem sodu, np. wodorkiem sodu, wodorotlenkiem sodu itp. Nastepnie te sól zwiazku o wzorze 6 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 7. W celu zwiekszenia szybkosci reakcji mozna w niektórych przypadkach prowadzic postepowanie równiez w temperaturze podwyzszonej, korzystnie w temperaturze 80-130°C, wzglednie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika.Analogicznie mozna reakcji poddawac takie zwiazki o wzorach 6 i 7, w których Xi stanowi grupe odrywana X, zas X2 stanowi grupe -ZH.W prowadzacej do produktów o wzorze 1, w którym Z oznacza atom tlenu, reakcji kondensa¬ cji zwiazków o wzorach 6 i 7, w których Xi i X2 stanowia grupy hydroksylowe, mozna ogrzewac reagenty w odpowiednim rozpuszczalniku do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna, przy czym powstajaca wode równoczesnie oddejrtylowuje sie azeotropowo z mieszaniny reakcyjnej.Jako rozpuszczalniki wchodza w rachube aromatyczne weglowodory, takie jak toluen, albo sam reagujacy alkohol o wzorze 13. Reakcje te celowo prowadzi sie w obecnosci mocnego kwasu, np. kwasu p-toluenosu!fonowego.Zwiazki o wzorze 1 mozna na znanej drodze poddawac przeketalizowaniu lub wprowadzaniu dodatkowych podstawników.Przykladowo w takich zwiazkach o wzorze 1, w których U i V stanowiajednakowe, ewentual¬ nie podstawione C i-C 12-alkilowe grupy U, mozna na drodze reakcji z 1 molem innego, ewentualnie podstawionego Ci-Ciralkanolu o wzorze 12 wymienic grupe U na grupe V, albo na drodze reakcji z diolem o wzorze 11 wymienic obie grupy U na jeden rodnik dwuwartosciowy.Toprzeketalizowa- nie nastepuje na znanej drodze, np. w obecnosci kwasu chloro- lub bromowodorowego, kwasu siarkowego, kwasu p-toluenosulfonowego lub kwasu trójfluorooctowego, korzystnie w warunkach destylacyjnego lub azeotropowo-destylacyjnego usuwania latwolotnych produktów reakcji.Nadto w karbocyklicznej czesci arylowej zwiazków otrzymanych w postepowaniu mozna ewentualnie wprowadzac dodatkowe podstawniki w rodniku Ar i/lub w grupach Ra lub Rb. I tak mozna np. na drodze reakcji z chlorowcem w obecnosci kwasu Lewis'a, takiego, jak zelazo, cynk, bor lub halogenek antymonu, albo na drodze traktowania N-chlorosukcynimidem, wprowadzac chlorowiec.Nadto mozna grupy nitrowe, np. za pomoca odpowiednich kompleksowych wodorków, takich jak wodorek litowoglinowy, redukowac do amin, te zas np. za pomoca kwasu azotawego dwuazowac, a utworzone grupy dwuazoniowe wymieniac w znany sposób na atom chlorowca lub grupe alkoksylowa. Mozna równiez chlorowiec droga reakcji ze zwiazkiem metalu alkalicznego, np. z alkilolitem hjb z halogenkiem alkilomagenzowym, wymieniac na rodnik alkilowy.Jezeli zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie w postaci zasad, to wówczas mozna je za pomoca kwasów nieorganicznych lub organicznych przeprowadzac w odpowiednie sole lub za pomoca korzystnie równomolowych ilosci soli metali przeprowadzac w metalokompleksy o wzorze 1.Ketony o wzorze 4 mozna wytwarzac na drodze chlorowcowania wyjsciowych ketonów o wzorze 14 do ketonów o wzorze 15, w którym, Hal oznacza korzystnie atom chloru lub bromu, i dalszej reakcji zwiazków o wzorze 15 z azolem o wzorze 2, w którym Me oznacza atom metalu, a Y oznacza grupe -CH= lub atom -N=.Ketale o wzorze 6 otrzymuje sie na drodze reakcji wyjsciowego ketonu, np*. ketonu o wzorze 4 z odpowiednim alkoholem lub diolem.W przypadku reakcji ketalizacji ketonu za pomoca podstawionego a, j8- lub a, y-diolu powstaja przewaznie mieszaniny diastereoizomerów otrzymanego w wyniku ketalu. Odpowiednio do tego z wyjsciowych ketonów na ogól tworza sie mieszaniny diastereoizomerów produktu koncowego o wzorze 1. Zwiazki o wzorze 1 przykladowo moga wystepowac w obu nastepujacych odmianach diastereoizomerycznych: odmiana typu A o wzorze 16 i o wzorze 17, przy czym konfiguracje typu A nalezy tu i nastepnie okreslac jako izomery- „trans"; oraz odmiana typu B o wzorze 18 i o wzorze 19, przy czym konfiguracje typu B nalezy tu i nastepnie okreslacjako izomery „cis"; zas symbole w przestrzennie wyobrazanych strukturach wzorów 16-19 maja nastepujace znaczenia: = za plaszczyzna rysunku, = w plaszczyznie rysunku, — _ = przed plaszczyzna rysunku.139117 5 Rozdzielanie obu diastereoizomerów moze nastepowac np. na drodze krystalizacji frakcjono¬ wanej lub na drodze chromatografii (chromatografii cienkowarstwowej, grubowarstwowej, kolu¬ mnowej lub cieczowo-wysokocisnieniowej). Te oba izomery wykazuja rózne dzialania biologiczne.Na ogól do celów praktycznych stosuje sie mieszanine diastereoizomerów.Niektóre z substratów i produktów posrednich stosowanych w sposobie wedlug wynalazku sa znane lub moga byc wytwarzane znanymi metodami. l-/)8-ar\ioAetyloimidazoliloketale, w których aryl oznacza podstawiony rodnik fenylowy lub rodnik naftylowy, sa opisane jak substancje grzybobójcze i bakteriobójcze w nastepujacych publi¬ kacjach: opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3575999, 3936470, 4101666 i 4156008.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze zwiazki o wzorze 1 wykazuja dla praktycznego wykorzystania bardzo korzystny zakres dzialania mikrobójczego przeciwko fitopatogennym grzybom i bakteriom oraz wykazuja przeciwgrzybicze i/lub przeciwdrgawkowe wlasciwosci przemawiajace za ich wyko¬ rzystaniem jako terapeutycznych substancji czynnych. I tak maja one bardzo korzystne wlasci¬ wosci kuracyjne, prewencyjne i ukladowo terapeutyczne dla roslin, totez mozna je stosowac do ochrony roslin uprawnych. Za pomoca substancji czynnych o wzorze 1 mozna na roslinach lub na ich czesciach (owoce, kwiaty, ulistnienie, lodygi, kleby, korzenie) w róznych uprawach roslin tlumic lub niszczyc tam wystepujace mikroorganizmy, przy czym nawet pózniej przyrastajace czesci roslin sa nieatakowane przez takie mikroorganizmy.Te substancje czynne sa przy tym skuteczne zwlaszcza przeciwko fitopatogennym grzybom, nalezacym do nastepujacych grup: Ascomycetes (np. Venturia, Podsphaera, Erysiphe, Monilini Uncinula); Bas idiomycetes (np. rodzaje Hemileia, Rhizoctonia, Puccinia); Fungi imperfecti (np.Botrytis, Helminthosporium, Fusarium, Septoria, Gercospora i Alternaria). Zwiazki o wzorze 1 poza tym dzialaja ukladowo. Mozna jest stosowac nadto jako zaprawy do traktowania materialu siewnego (owoce, kleby, ziarna) i sadzonek roslin w celu ochrony przed porazeniem grzybami oraz przeciwko fitopatogennym grzybom, wystepujacym w glebie. Nowe substancje czynne odznaczaja sie szczególnie wysoka tolerancja u roslin.Jako docelowe uprawy dla w opisie ujawnionej dziedziny stosowania slu^a np. nastepujace gatunki roslin: zboza, takie jak pszenica, jeczmien, zyto, owies, ryz, sorgo i pokrewne; buraki, takie jak burak cukrowy i pastewny; drzewa ziarnkowe, drzewa pestkowe i krzewy jagodowe, takie jak jablonie, grusze, sliwy, brzoskwinie, migdalowce, wisnie, truskawki, maliny i jezyny; rosliny straczkowe, takiejak fasola, soczewica, groch, soja; uprawy oleiste, takie jak rzepak, gorczyca, mak siewny, oliwki, sloneczniki, palmy kokosowe, racznik, krzewy kakaowe i orzechy ziemne, dynie, ogórki i melony, uprawy wlókniste, takie jak bawelna, len, konopie i juta; owoce cytrusowe, takie jak pomarancze, cytryny, grapefruity i mandarynki; gatunki warzyw, takie jak szpinak, salata glowiasta, szparagi, kapusty, marchew jadalna, cebula, pomidory, ziemniaki i papryka; uprawy korzenne, takie jak smaczliwka wlasciwa, cynamonowiec cejlonski, cynamonowiec kamforowy; albo takie rosliny, jak kukurydza, tyton, orzechy, kawa, trzcina cukrowa, herbata, winorosl, chmiel, banany, drzewa kauczukodajne oraz rosliny ozdobne (Compositen).Substancje czynne o wzorze 1 w gospodarce rolnej zwykle stosuje sie w postaci preparatów, a mozna je aplikowac wraz z dalszymi substancjami czynnymi równoczesnie lub kolejno jedna za druga na poddawane traktowaniu powierzchnie, rosliny lub czesci roslin. Tymidalszymi substan¬ cjami czynnymi w srodkach ochrony roslin moga byc zarówno nawozy sztuczne, mikronawozy,jak i inne preparaty wywierajace wplyw na wzrost roslin. Moga to byc równiez selektywne srodki chwastobójcze, srodki owadobójcze, grzybobójcze, bakteriobójcze, nicieniobójcze lub mieszaniny kilku tych srodków, razem z ewentualnymi dalszymi w technice sporzadzania preparatów znanymi nosnikami, srodkami powierzchniowo-czynnymi lub innymi dodatkami sprzyjajacymi aplikowa¬ niu preparatów.We wszystkich tych preparatach odpowiednie nosniki i dodatki moga byc substancjami stalymi lub cieklymi i odpowiadaja do tego celu przeznaczonym w technice preparatywnej, nieto¬ ksycznym substancjom, takim jak naturalne lub regenerowane substancje mineralne, rozpuszczal¬ niki, dyspergatory, zwilzacze, srodki polepszajace przyczepnosc, zageszczacze lub lepiszcza.Korzystnym w rolnictwie sposobem rozprowadzania substancji czynnej o wzorze 1 lub srodka agrochemicznego, na porazone rosliny jest nanoszenie ich na ulistnienie (aplikowanie na lisciach).! i i 6 139117 ( Ilosc tych zabiegów i dawki zaleza od parcia porazennego spowodowanego czynnikiem wywoluja¬ cym chorobe (rodzajem grzyba). Substancje czynne o wzorzte 1 moga przedostawac sie do rosliny poprzez glebe ukladem korzeniowym (dzialanie ukladowe)Jesli siedlisko rosliny nasyci sie cieklym preparatem lub wprowadzi sie te substancje w postaci stalej do gleby, np. w postaci granulatu (aplikowanie do gleby). Zwiazki o wzorze 1 mozna tez nanosic na ziarna nasion (powlekanie), np. albo nasycajac ziarna cieklym preparatem substancji czynnej, albo przesypujacje z warstwa stalego preparatu. Nadto w szczególnych przypadkach mozliwe sa dalsze rodzaje aplikowania, takie jak celowe traktowanie lodyg roslin lub paczków.Zwiazki o wzorze 1 stosuje sie przy tym w niezmienionej postaci lub korzystnie razem ze znanymi w agrochemicznej technice preparatywnej srodkami pomocniczymi i wówczas w znany sposób przetwarza sie te zwiazki, np. do postaci koncentratów emulsyjnych, roztworów gotowych do bezposredniego opryskiwania lub roztworów rozcienczalnych. emulsji rozcienczonych, prosz¬ ków zwilzalnych, proszków rozpuszczalnych, srodków do opylania, lub do postaci granulatów na drodze kapsulkowania w np. substancjach polimerycznych. Sposoby stosowania, takie jak opryski¬ wanie mglawicowe, rozpylanie mglawicowe, opylanie, rozsiewanie, molowanie lub polewanie, dobiera sie, tak jak i rodzaj srodka, w zaleznosci od zamierzonego przeznaczenia i od podanych warunków. Celowe dawki odpowiadaja na ogól ilosci 50g — 5 kg substancji czynnej na lha, korzystnie lOOg — 2 kg substancji czynnej na 1 ha, zwlaszcza 200-600 g substancji czynnej na 1 ha.Agrochemiczne preparaty, tzn. srodki, mieszaniny lub kompozycje zawierajace substancje czynna o wzorze 1 i ewentualnie staly lub ciekly nosnik, sporzadza sie w znany sposób, np. droga starannego zmieszania i/lub zmielenia substancji czynnych z rozrzedzalnikami, takimi jak rozpu¬ szczalniki, ze stalymi nosnikami i ewentualnie zwiazkami powierzchniowo czynnymi (substancjami powierzchniowo czynnymi).Jako rozpuszczalniki wchodza w rachube weglowodory aromatyczne, korzystnie frakcje o 8-12 atomach wegla, takie jak mieszaniny ksylenu lub podstawione naftaleny, estry kwasu ftalo¬ wego, takie jak ftalan dwubutylowy lub dwuoktylowy, weglowodory alifatyczne, takie jak cyklohe¬ ksan lub parafiny, alkohole i glikole oraz ich etery i estry, takie jak etanol, glikol etylenowy, eter monometylowy lub monoetylowy glikolu etylenowego, ketony, takie jak cykloheksanon, rozpu¬ szczalniki silnie polarne, takie jak N-metylopirolidon-2, sulfotlenek dwumetylowy lub dwumetylo- formamid, oraz ewentualnie epoksydowane oleje roslinne, takie jak epoksydowany olej koksowy lub sojowy, oraz woda.Jako stale nosniki, np. do srodkówdo opylania i dyspergowalnych proszków, z reguly stosuje sie maczki ze skal naturalnych, takich jak kalcyt, talk, kaolin, monotmorylonit lub attapulgit. W celu polepszenia wlasciwosci fizycznych mozna tez dodawac wysokodyspersyjna krzemionke lub wysoko dyspersyjne polimery nasiakliwe. Jako uziarnione, adsorpcyjne nosniki granulatów wcho¬ dza w rachube porowate typy tworzyw, takiejak pumeks, kruszonka ceglowa, sepiolit lub bentonit, zas jako nie sorpcyjne materialy nosnikowe wchodza w rachube np. kalcyt lub piasek. Ponadto mozna stosowac liczne wstepnie zgranulowane materialy pochodzenia nieorganicznego lub organi¬ cznego, takie jak zwlaszcza dolomit, lub rozdrobnione pozostalosci roslinne.Jako zwiazki powierzchniowo czynne wchodza w rachuba, w zaleznosci od rodzaju sporza¬ dzanego preparatu substancji czynnej o wzorze 1, niejonowe, kationowe i/lub anionowe substancje powierzchniowa czynne o dobrych wlasciwosciach, emulgujacych, dyspergujacych i zwilzajacych.Pod pojeciem substancji powierzchniowo czynnych nalezy równiez rozumiec mieszaniny takich substancji.Odpowiednimi anionowymi substancjami czynnymi moga byc zarówno tzw. mydla rozpu¬ szczalne w wodzie, jak i w wodzie rozpuszczalne syntetyczne zwiazki powierzchniowo czynne.Jako mydla nalezaloby wspomniec sole metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych i ewen¬ tualnie podstawione sole amoniowe z wyzszymi kwasami tluszczowymi (Cio-C22), takie jak sole sodowe lub potasowe kwasu oleinowego lub stearynowego, lub takiez sole z naturalnymi mieszani¬ nami kwasów tluszczowych, uzyskiwanych np. z oleju kokosowego lub oleju lojowego, nadto nalezaloby wspomniec sole kwasów tluszczowych z metylolauryna.Czesciej jednak stosuje sie tzw. syntetyczne substancje powierzchniowo czynne, zwlaszcza tluszczowe sulfoniany, tluszczowe siarczany, sulfonowe pochodne benzimidazolu lub alkiloarylosulfoniany.139117 7 Tluszczowe sulfoniany i siarczany z reguly wystepuja w postaci soli metalu alkalicznego, soli metalu ziem alkalicznych lub ewentualnie podstawionej soli amoniowej i wykazuja rodnik alkilowy o 8-22 atomach wegla, przy czym alkil obejmuje równiez alkilowa czesc rodnika acylowego, np. sól sodowa lub wapniowa kwasu ligninosulfonowego, kwasu dodecylosiarkowego lub mieszaniny siarczanów alkoholi tluszczowych, wytworzonej z naturalnych kwasów tluszczowych. Do tego naleza równiez sole estrów kwasu siarkowego i kwasów sulfonowych z adduktami alkohol tlu¬ szczowy/tlenek etylenu. Sulfonowane pochodne benzimidazolu zawieraja korzystnie grupy 2- sulfonowe i rodnik kwasu tluszczowego o 8-22 atomach wegla. Alkiloarylosulfonianami sa np. sole sodowe, wapniowe lub sole trójetanoloaminy z kwasem dodecylobenzenosulfonowym,dwubutylo- naftalenosulfonowym lub z produktem kondensacji kwas naftalenosulfonowy/formaldehyd.Nadto wchodza w rachube równiez odpowiednie fosforany, takie jak sole estru kwasu fosforo¬ wego z adduktem 4-14 moli tlenku etylenu/1 mol p-nonylofenolu.Jako niejonowe srodki powierzchniowo czynne wchodza w rachube przede wszystkim pochodne estrów glikolu polietylenowego z alifatycznymi lub cykloalifatycznymi alkoholami, z nasyconymi lub nienasyconymi kwasami tluszczowymi i alkilofenolami, ewentualnie zawierajace 3-30 grup glikoloeterowych i 8-20 atomów wegla w (alifatycznym) rodniku weglowodorowym i 6-18 atomów wegla w rodniku alkilowym alkilofenolu.Dalszymi odpowiednimi niejonowymi substancjami powierzchniowo czynnymi sa w wodzie rozpuszczalne, 20-250 grup eterowych glikolu etylenowego i 10-100 grup eterowych glikolu polipropylenowego zawierajace, poliaddukty tlenku etylenu z glikolem polipropylenowym, z glikolem etylenodwuaminopropylenowym i z glikolem alkilopolipropylenowym o 1-10 atomach wegla w lancuchu alkilowym. Omawiane substancje zwykle zawieraja 1-5 jednostek glikolu etylenowego na 1 jednostke glikolu propylenowego.Jako przyklady niejonowych substancji powierzchniowo czynnych nalezy wspomniec nonylo- fenolopolietoksyetanole, etery glikolu polietylenowego z olejem rycynowym, addukty polipropylen-tlenek polietylenu, trójbutylofenoksypolietoksyetanol, glikol polietylenowy i oktylofenoksypolietoksyetanol.W rachube nadto wchodza tez estry kwasu tluszczowego z polioksyetylenohydrosorbitem. takie jak trójoleinian polioksyetylenohydrosorbitu.W przypadku kationowych substancji czynnych chodzi przede wszystkim o czwartorzedowe sole amoniowe, które jako podstawniki atomu azotu zawieraja co najmniej jeden rodnik alkilowy o 8-22 atomach wegla, a jako dalsze podstawniki wykazuja nizsze, ewentualnie chlorowcowane rodniki alkilowe, benzylowe lub nizsze rodniki hydroksyalkilowe. Sole te wystepuja korzystnie w postaci halogenków, metylosiarczanów lub etylosiarczanów, np. chlorek stearylotrójmetyloamo- niowy lub bromek benzylo-dwu-/2-chloroetylo/-etyloamoniowy.Substancje powierzchniowo czynne zwykle stosowane w technice sporzadzania preparatów farmaceutycznych sa m. in. opisane w nastepujacych publikacjach: „Mc Cutcheon*s Detergents und Emulsiflers Annual" MO Publishing Corp., Ringwood New Jersey, 1980; Sisely i Wood, „Encyclopedia of Surface Active Agents", Chemical Publishing Vo., Inc. New York, 1980.Jak wspomiano srodki agrochemiczne zawieraja z reguly 0,1-99%, zwlaszcza 0,1-95% sub¬ stancji czynnej o wzorze 1, 99,9-1%, zwlaszcza 99,8-5% stalego lub cieklego nosnika, a nadto 0-25%, zwlaszcza 0,1-25% substancji powierzchniowo czynnej.O ile jako towar handlowy korzystnymi sa raczej srodki stezone, to ostateczny uzytkownik z reguly stosuje srodki rozcienczone.Srodki agrochemiczne moga takze zawierac dalsze substancje pomocnicze, takie jak srodki stabilizujace, przeciwpieniace, regulujace lepkosc, wiazace, polepszajace przyczepnosc oraz nawozy sztuczne i inne substancje czynne dla uzyskania efektów specjalnych.Przeciwgrzybicze wlaciwosci, swiadczace o zdatnosci zwiazków o wzorze 1 i ich farmakologi¬ cznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami do zwalczania grzybów pasozytujacych u stalocieplnych, mozna badac przykladowo in vitro za pomoca znanych mikrobiologicznych sposo¬ bów doswiadczalnych, np. okreslajac ich toksyczne dzialanie na szczeply grzybów pasozytujacych na stalocieplnych, takie jak Trychophyton mentagryphites, Microsporum canis, Sporotrichum schenkii, Aspergillus fumigatus i Candida albicans, a tez in vivo na swinkach morskich, okreslajac *8 139117 dzialanie gojace na doswiadczalnych zakazeniach skóry grzbietu grzybem Trychophyton, np.Trychophyton rubrum, po doustnym lub miejscowym zaaplikowaniu substancji czynnej.Przeciwdrgawkowa czynnosc zwiazków o Wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami mozna demonstrowac in vivo np. na myszach w tescie skurczu pentatetra- zolowego w zakresie dawkowania okolo 10 100 mg/kg doustnie, a takze w tescie elektrowstrzaso- wym w zakresie dawkowania okolo 10-100mg/kg doustnie. Czynnosc anksjolityczna mozna pokazywac na myszach i innych malych gryzoniach za pomoca testu Gellerfa i testu plytki czworokatnej w zakresie dawkowania okolo 10-100 mg/kg doustnie. Mozna równiez wnosic o wyraznym przeciwmaniakalnym dzialaniu nowych zwiazków.Nowe zwiazki o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami moga zatem byc stosowane do miejscowego lub lokalnego i ukladowego zwalczania grzybów pasozytuja¬ cych na stalocieplnych albo do ukladowego leczenia róznych odmian epilepsji, stanów leku i napiecia oraz maniakalnych stanów emocjonalnych, a zwlaszcza do sporzadzania farmaceuty¬ cznych preparatów do podawania dojelitowego, pozajelitowego, miejscowego lub lokalnego.W przypadku nowych preparatów farmaceutycznych, zawierajacych zwiazki o wzorze 1 lub ich farmakologicznie dopuszczalne sole, chodzi odpowiednio o preparaty do podawania dojelito¬ wego, np. doustnego lub doodbytnicznego i do podawania pozajelitowego oraz do miejscowego stosowania u stalocieplnych, które to preparaty zawieraja sama substancje czynna lub w mieszani¬ nie z farmakologicznie dopuszczalnym nosnikiem. Dawkowanie tej substancji czynnej zalezy od gatunku stalocieplnych, wieku i indywidualnego stanu pacjenta oraz od sposobu podawania leku.W zwyklych przypadkach dla stalocieplnego o ciezarze okolo 75 kg przepisuje sie doustna aplikacje bezpiecznej dawki dziennej okolo 50-500 mg, korzystnie podawanej w kilku równych dawkach czastkowych.Nowe preparaty farmaceutyczne zawieraja np. okolo 10-80%, korzystnie 20-60% substancji czynnej o wzorze 1. Nowymi preparatami farmaceutycznymi do podawania dojelitowego lub pozajelitowego sa np. preparaty w postaci dawek jednostkowych takich jak drazetki, tabletki, kapsulki, lub czopki, nadto ampulki. Sporzadza sieje w znany sposób, np. za pomoca konwencjo¬ nalnych sposobów mieszania, granulowania, drazetkowania, rozpuszczania i liofilizowania. I tak preparaty farmaceutyczne do podawania doustnego mozna otrzymac w ten sposób, ze substancje czynna miesza sie ze stalymi nosnikami, otrzymana mieszanine ewentualnie granuluje sie, a mieszanine lub granulat, ewentualnie po dodaniu odpowiednich substancji pomocniczych, przet¬ warza sie do postaci tabletek lub rdzeni drazetek.Odpowiednimi nosnikami sa zwlaszcza napelniacze, takie jak cukry, np. laktoza, sacharoza, mannit lub sorbit, preparaty celulozy i/lub fosforany wapnia, np. fosforan trójwapniowy lub wodorofosforan wapniowy, nadto srodki wiazace, takie jak klajster skrobiowy z zastosowaniem skrobi np. kukurydzianej,pszenicznej,ryzowej lub ziemniaczanej, zelatyny, tragakant, metylocelu¬ loza i/lub poliwinylopirolidon, i/lub, w razie potrzeby, srodki kruszace, takie jak omówione skrobie, karboksymetyloskrobia, usieciowany poliwinylopirolidon, agar, kwas alginowy lub jego sól, taka jak alginian sodowy. Srodkami pomocniczymi sa przede wszystkim srodki regulujace sypnosc i srodki poslizgowe, np. krzemionka, talk, kwas stearynowy lub jego sole, takie jak stearynian magnezu lub wapnia i/lub glikol polietylenowy. Rdzenie drazetek wyposaza sie w odpowiednie, ewentualnie na dzialanie soku zoladkowego odporne, powloki,przy czym stosuje sie m. in. stezone roztwory cukrów, które ewentualnie zawieraja gume arabska, talk, poliwinylopiroli¬ don, glikol polietylenowy i/lub dwutlenek tytanu, nadto stosuje sie roztwory lakierów w odpowied¬ nich organicznych rozpuszczalnikach lub mieszaninach rozpuszczalnikowych, albo w przypadku sporzadzania powlok odpornych na dzialanie soku zoladkowego stosuje sie roztwory odpowied¬ nich preparatów celulozowych, takie jak ftalan acetylocelulozy lub ftalan hydroksypropylometylo- celulozy. Do tabletek lub rdzeni drazetek mozna jako domieszke wprowadzac barwniki lub pigmenty, np. w celu identyfikacji lub w celu oznakowania róznych dawek substancji czynnej.Dalszymi, dajacymi sie doustnie stosowac preparatami farmaceutycznymi sa kapsulki nasad¬ kowe z zelatyny oraz miekkie, zamkniete kapsulki z zelatyny i zmiekczacza, takiego jak gliceryna i skrobia. Kapsulki nasadkowe moga zawierac substancje czynna w postaci granulatu, np. w mieszaninie z napelniaczami, takimi jak laktoza, srodkami wiazacymi, takimi jak skrobie, i/lub srodkami poslizgowymi, takimi jak talk lub stearynian magnezu, i ewentualnie moga zawierac139117 9 srodki stabilizujace. W miekkich kapsulkach substancja czynna wystepuje w postaci korzystnie roztworu lub zawiesiny w odpowiednich cieczach, takich jak oleje tluszczowe, olej parafinowy lub ciekle glikole polietylenowe, przy czym mozna równiez dodawac srodki stabilizujace.Jako dajace sie doodbytniczo stosowac preparaty farmacetyczne wchodza w rachube np. czopki, skladajace sie z mieszaniny substancji czynnej z podstawowa masa czopkowa. Jako podstawowe masy czopkowe nadaja sie np. naturalne lub syntetyczne trójglicerydy. weglowodory parafinowe, glikole polietylenowe lub wyzsze alkanole. Nadto mozna równiez stosowac zelaty¬ nowe kapsulki doodbytniczo, zawierajace substancje czynna wraz z masa podstawowa, zas jako masy podstawowe wchodza tu w rachube np. ciekle trójglicerydy, glikole polietylenowe lub weglowodory parafinowe.Do pozajelitowego podawania nadaja sie przede wszystkim wodne roztwory substancji czyn¬ nej w postaci rozpuszczalnej w wodzie, np. sól rozpuszczalna w wodzie, nadto zawiesiny tej substancji czynnej, takie jak odpowiednie oleiste zawiesiny do wstrzykiwan, przy czym stosuje sie odpowiednie lipofilowe rozpuszczalniki lub srodki nadajace postac lekowi, takie jak oleje tlu¬ szczowe, np. olej sezamowy, lub syntetyczne estry kwasów tluszczowych, np. oleinian etylowy, lub trójglicerydy, albo wodne zawiesiny do wstrzykiwan, które zawieraja substancja podwyzszajace lepkosc, np. sól sodowa karboksymetylocelulozy, sorbit i/lub dekstran i ewentualnie równiez srodki stabilizujace.Jako preparaty farmaceutyczne do stosowania miejscowego wchodza w rachube przede wszystkim kremy, mascie, pasty, pianki, nalewki i roztwory, zawierajace okolo 0,5-20% substancji - czynnej.Kremami sa emulsje olej w wodzie, zawierajace wiecej niz 50% wody. Jako podloza oleiste stosuje sie przede wszystkim alkohole tluszczowe, np. alkohol laurylowy, cetylowy lub stearylowy, kwasy tluszczowe, np. kwas stearynowy, ciekle lub stale woski, np. mirystynian izopropylowy, lanoline lub wosk pszczeli, i/lub weglowodory, np. wazeline (petrolatum) lub olej parafinowy.Jako emulgatory stosuje sie subsf ncje powierzchniowo czynne o przewazajacych wlasciwosciach hydrofilowych, takie jak odpowiednie emulgatory niejonowe, np. estry kwasów tluszczowych z polialkoholami lub ich addukty z tlenkiem etylenu, takiejak poliestry gliceryny z kwasem tluszczo¬ wym lub polioksyetylenowe etery alkoholi tluszczowych lub polioksyetylenowe estry kwasów tluszczowych, albo odpowiednie jonowe emulgatory, takie jak sole metalu alkalicznego i siarcza¬ nów alkoholi tluszczowych, np. siarczan laurylowosodowy, siarczan cetylowosodowy lub siarczan stearylowo-sodowy, które zwykle stosuje sie w obecnosci alkoholi tluszczowych, np. alkoholu cetylowego lub stearylowego. Dodatkami do fazy wodnej sa m. in. srodki zmniejszajace wysycha¬ nie kremów, np. polialkohole, takie jak gliceryna , sorbit, glikol propylenowy lub glikole polietyle¬ nowe, nadto srodki konserwujace, substancje zapachowe, itp.Masciami sa emulsje woda w oleju, zawierajacego co najwyzej 70%, korzystnie okolo 20-50% wody lub fazy wodnej. Jak fazy tluszczowe wchodza w rachube przede wszystkim weglowodory, np. wazeliny, olej parafinowy i/lub parafiny twarde, które dla polepszenia zdolnosci wiazania wody korzystnie zawieraja hydroksyzwiazki, takie jak alkohole tluszczowe lub ich estry, np. alkohol cetylowy lub alkohole lanolinowe lub lanoline. Emulgatorami sa odpowiednie substancje lipofilowe, takie jak estry kwasów tluszczowych z anhydrosorbitem (o nazwie Spans), np. oleinian anhydrosorbitu i/lub izostearynian anhydrosorbitu. Dodatkami do fazy wodnej sa m. in. srodki utrzymujace wilgoc, takie jak polialkohole, np. gliceryna, glikol propylenowy, sorbit i/lub glikol polietylenowy, oraz srodki konserwujace, substancje zapachowe, itp.Mascie tluszczowe sa bezwodne i zawieraja jako podloze zwlaszcza weglowodory, np. para¬ fine, wazeline i/lub ciekle parafiny, nadto naturalne lub czesciowo syntetyczne tluszcze, np. trójgliceryd kwasu tluszczowego kokosowego, lub korzystnie utwardzone oleje, np. uwodorniony olej arachidowy lub rycynowy, dalej niepelne estry kwasów tluszczowych z gliceryna, np. mono- i dwustearynian gliceryny oraz np. przy omawianiu masci wspomniane, chlonnosc wody podwyz¬ szajace, alkohole tluszczowe, emulgatory, i/lub dodatki.Pastami sa kremy lub mascie o pudrowych skladnikach absorbujacych wydzieliny, takich jak tlenki metali, np. tlenek tytanu lub tlenek cynku, nadto talk i/lub glinokrzemiany, których zadaniem jest zwiazanie obecnej wilgoci i wydzielin.10 139117 Pianki aplikuje sie ze zbiorników cisnieniowych, a sa one w postaci aerozolu wystepujacymi cieklymi emulsjami olej w wodzie, przy czym jako srodek rozprezny stosuje sie chlorowcowane weglowodory, takie jak nizsze chlorofluoroalkany, np. dwuchlorodwufluorometan i dwuchloro- czterofluoroetan. Jako faze olejowa stosuje sie m. in. weglowodory, np. olej parafiny, alkohole tluszczowe, np. alkohol cetylowy, estry kwasów tluszczowych, np. mirystynian izopropylowy, i/lub inne woski. Jako emulgatory stosuje sie m. in. mieszaniny emulgatorów o przewazajacych Masciwosciach hydrofilowych, takie jak estry kwasu tluszczowego z polioksyetylenoanhydrosor- biteii? (Tweens),i emulgatorów o przewazajacych wlasciwosciach lipofilowych, takie jak estry kwasu tluszczowego z anhydrosorbitem (Spans). Dochodza do tego znane dodatki, takie jak srodki konserwujace, itp.Nalewki i roztwory wykazuja przewaznie podloze wodno-etanolowe, do którego m. in. dodaje sie poliole, np. gliceryne, glikole i/lub glikol polietylenowy, jako srodki podtrzymujace wilgoc w celu zmniejszenia odparowywania i substancje natluszczajace, takie jak estry kwasów tluszczowych z nizszymi glikolami polietylenowymi, czyli w wodnej mieszaninie rozpuszczalne substancje liofi- lowe, jako namiastke substancji tluszczowych, usunietych ze skóry dzialaniem etanolu i ewentual¬ nie dodaje sie inne srodki pomocnicze i dodatki.Sporzadzanie farmaceutycznych preparatów do miejscowego stosowania nastepuje w znany sposób, np. przez rozpuszczenie lub rozprowadzenie substancji czynnej w podlozu lub, w razie potrzeby, w jego czesci. W przypadku przetwarzania substancji czynnej jako roztworu z reguly rozpuszcza sie ja w jednej z obu faz przed emulgowaniem, zas w przypadku przetwarzania jako zawiesiny miesza sie substancje czynna po zemulgowaniu z czescia podloza, po czym dodaje sie do pozostalej czesci preparatu.Podane nizej przyklady objasniaja blizej wynalazek, nie ograniczajac jego zakresu. W przykla¬ dach temperature podano w stopniach Celsjusza. Procenty i czesci odnosza sie do procentów i czesci wagowych.Przyklad I. Wytwarzanie 2-[p- /4-chloro-2-metylofenoksy/ -fenylo]-2-[/imidazolilo -1- /metylo]- 4-metoksymetyIo-l,3 -dioksolanu (nr 3.226) o wzorze 20 16 czesci 2-[p-/4 -chloro-2-metylofenoksy/ -fenylo]-2-/l- imidazolilometylo/-4- metoksyme- tylo-1,3 dioksolanu rozpuszcza sie w 150 ml N,N-dwumetyloformamidu i przepuszczajac azot oraz mieszajac zadaje 1,9 czesciami 55% zawiesiny wodorku sodowego i ogrzewa w ciagu 2 godzin w temperaturze $0°C. Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej mieszajac wkrapla sie w ciagu 1 godziny 6,3 czesci jodku metylu, mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 2 godzin do temperatury 60°, rozciencza za pomoca 800 ml wody z lodem i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 300 ml octanu etylowego. Polaczone ekstrakty dwukrotnie przemywa sie porcjami po 50 ml wody, suszy nad siarczanem sodowym, saczy, a rozpuszczalnik odparowuje sie. Pozostalosc oczyszcza sie droga chromatografii kolumnowej [zel krzemionkowy(aceton: octan etylowy) 1:1]. Po odparowaniu mieszaniny obiegowej doprowadza sie mieszanine diastereoizomerów do krystalizacji przez trakto¬ wanie heksanem otrzymujac bezowo zabarwione krysztaly o temperaturze topnienia 92-106°C.Przyklad II. Wytwarzanie A- i B-diastereoizomerów 2-[p-/fenoksy/-fenylo]-2-/lH-1,2,4- triazolilometylo/ -4-/p-chlorobenzyloksymetylo/ -1,3-dioksolanu (nr nr 1.24 i 1,25) o wzorze 21. 14,1 czesci 2-[p- /fenoksy/fenylo]-2- /lH-l,2,4-triazolilometylo/ -4-hydroksymetylo-l,3 - dioksolanu w 100 ml absolutnego dioksanu, mieszajac i przepuszczajac azot, wkrapla sie w temperaturze pokojowej do 1,8 czesci 55% zawiesiny wodorku sodowego w 100 ml absolutnego dioksanu i ogrzewa sie w ciagu 3 godzin do temperatury 80°. Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej mieszajac wkrapla sie w ciagu 0,5 godziny 8,6 czesci bromku p-chlorobenzylu w 50 czesciach absolutnego dioksanu, mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 3 godzin w temperatu¬ rze 50°, po ochlodzeniu do temperatury pokojowej rozciencza sie za pomoca 1200 ml wody z lodem i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 200 ml octanu etylowego. Polaczone ekstrakty przemywa sie dwukrotnie porcjami po 70ml wody, suszy nad siarczanem sodowym, saczy i odparowuje rozpu¬ szczalnik. Jako pozostalosc otrzymana mieszanine diastereoizomerów rozdziela sie chromatogra¬ ficznie w kolumnie za pomoca ukladu zel krzemionkowy/octan etylu. Po odparowaniu octanu etylowego krzepnie B-diastereoizomer o temperaturze topnienia 83-85°. Jako pozostalosc po osu-139117 11 szeniu w wysokiej prózni otrzymuje sie A-diastereoizomer w postaci ciagliwego, jasnobrunatno zabarwionego oleju o wspólczynniku n26D= 1,5865.Przyklad III. Wytwarzanie 2-[p-/3,4-dwuchlorofenoksy/- fenylo]-2- [/1B-1,2,4-triazolilo- I Ametylo] -4-metoksymetylo- 1,3-dioksolanu (nr 3.177) o wzorze 28. 21,1 czesci 2-[p- /3,4-dwuchlorofenoksy/ -fenylo]-2- [/1H-1,2,4- triazolilo-1 Ametylo] -4- hydroksymetylo-1,3-dioksolanu rozpuszcza sie w 200 ml tetrahydrofuranu i przepuszczajac azot oraz mieszajac zadaje za pomoca 11 czesci 20% zawiesiny wodorku potasowego i ogrzewa w ciagu 1 godziny w temperaturze 65°. Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej do calosci wkrapla sie 7,8 czesci jodku metylu w 50 ml tetrahydrofuranu i mieszanine reakcyjna ogrzewa sie wciagu 9 godzin w temperaturze 40°C. Podczas tego wkraplania i ogrzewania mieszanine reakcyjna miesza sie, a nastepnie wlewa sieja do 1000 ml wody z lodem i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 200 ml eteru etylowego. Polaczone ekstrakty przemywa sie dwukrotnie porcjami po 50 ml wody. suszy nad siarczanem sodowym i przesacza, a eter etylowy odpedza sie pod próznia. Pozostalosc oczyszcza sie droga chromatografii kolumnowej [na zelu krzemionkowym za pomoca ukladu aceton/octan etylowy (1: 1)]. Po odparowaniu mieszaniny czynnika obiegowego krystalizuje sie mieszanine diastereoizomerów z heksanu, otrzymujac biale krysztaly o temperaturze topnienia 48-60°C.Przyklad IV. Wytwarzanie 2-[p- /4-chloro-2-metylofenoksy/ -fenylo]-2-[/ 1H-1,2,4- triazolilo-1/ -metylo] -4-metoksymetylo-1,3 -dioksolanu (nr 3.227) o wzorze 29. 12 czesci 2-[p- /4-chloro-2- metylofenoksy/ -fenylo] -2-[/ 1H-1,2,4- triazolilo-1/ -metylo]-4- hydroksymetylo- 1,3 -dioksolanu w 50ml dwumetyloacetamidu, mieszajac i przepuszczajac azot, wkrapla sie w temperaturze pokojowej do 1,5 czesci 55% zawiesiny wodorku sodowego w 100 ml dwumetyloacetamidu i ogrzewa w ciagu 2 godzin do temperatury 90°C. Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej mieszajac wkrapla sie w ciagu 1 godziny 3,2 czesci bromku metylu w 50 ml dwumetyloacetamidu, mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 2 godzin do tempratury 100°C, a po ochlodzeniu do temperatury pokojowej rozciencza sie za pomoca 1400 ml wody z lodem, trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 50 ml octanu etylowego i polaczone ekstrakty suszy nad siarczanem sodowym. Po przesaczeniu rozpuszczalnik odparowuje sie. Pozostalosc ocz\^zcza sie droga chromatografii kolumnowej [na zelu krzemionkowym za pomoca ukladu aceton/octan etylu (1:1)]. Po odparowaniu mieszaniny czynnika obiegowego doprowadza sie mieszanine diastereoi¬ zomerów do krystalizacji za pomoca malej ilosci ligroiny (o temperaturze wrzenia 60-90°C).Otrzymuje sie zólto zabarwione krysztaly o temperaturze topnienia 101-103°C.PrzykladV. Wytwarzanie 2-[p- /4-chloro-3-metylofenoksy/ -fenylo]-2-[/ 1H-1,2,4- triazolilo-1/ -metylo]-4-metóksymetylo- 1,3-dioksolanu. 24,1 czesci /2-[p- /4-chloro-3-metylofenoksy/ -fenylo]-2- [/lH-l,2,4-triazolilo-l/ -metylo] -4-hydroksymetylo- 1,3-dioksolanu rozpuszcza sie w 200 ml dwumetylowego eteru glikolu dwuety- lenowego i przepuszczajac azot oraz mieszajac zadaje za pomoca 12,5 czesci 20% zawiesiny wodorku potasowego i ogrzewa w ciagu 1 godziny do temperatury 60°C. Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej mieszajac wkrapla sie w ciagu 10 minut 3,5 czesci chlorku metylu, po czym mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 4 godzin do temperatury 130°C, po ochlodzeniu do temperatury pokojowej calosc wlewa sie do 1200 ml wody z lodem i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 50 ml octanu etylowego. Polaczone ekstrakty przemywa sie dwukrotnie porcjami po 50 ml wody, suszy nad siarczanem sodowym i przesacza, a rozpuszczalnik odparowuje sie. Pozostalosc oczyszcza sie droga chromatografii kolumnowej [na zelu krzemionkowym za pomoca ukladu aceton/octan etylowy (1:1)]. Po odparowaniu mieszaniny czynnika obiegowego doprowadza sie mieszanine diastereoizomerów do krystalizacji za pomoca heksanu. Otrzymuje sie zólto-brunatno zabarwione krysztaly o temperaturze topnienia 88-93°C.Analogicznie mozna wytwarzac podane nizej w tabelach produkty koncowe (jezeli nie zazna¬ czone inaczej, to sa to mieszaniny diastereoizomerów o róznych stosunkach zmieszania) o wzorze 1.W podanych nizej tabelach symbol A oznacza diastereoizomer typu A, symbol B oznacza diastereoizomer typu B, skrót tt. oznacza temperature topnienia w stopniach Celsjusza, a skrót no oznacza wspólczynnik zalamania swiatla, przy czym zwiazki zdefiniowane wzorami i podstawni¬ kami w tych tabelach obejmuja swe odmiany izomeryczne.12 13Vx*.Tabclal Zwiazki i) w/or/c 22 Zwiazek nr 1.24 1.25 1.26 1.27 1.34 1.35 1.36 1.37 1.38 R:u Wzór 23 Wzór 23 Wzór 24 Wzór 24 CH2OC6H5 CH.OCeHs CH2OC6H4CI/4/ CH20C6H4CJ/4/ CH2OC6H4CI/4/ Y N N N N CH N N CH CH Sól — — — — — — — — — Dane fizyczne ciagiiwy olej: n:°„= 1.5865 A U. 83-85° B 11.107-109° A u. 90-94' B tl. 101-102° U. 112-114° tt. 119-120° tt. 98-99° A n27D= 1,5955 Tabela II.Zwiazki o wzorze 25 Zwiazek nr 3.55 3.78 3.83 3.176 3.177 3.226 3.227 3.231 3.233 3.340 3.348 3.393 3.394 3.339 3.400 3.401 3.306 3.407 Rn H H H H H H H H H H H H H H H H H H Rl2 CH2OCH3 CH2OCH3 CH2OCH3 CH2OCH3 CH2OCH3 CH2OCH3 CH2OCH3 CH2OCH3 CH2OCH3 CH2OCH3 CH2OH CH20CjHrn CH2OC6H5 CH2OC6H4CI/4/ CH2O/CH2/2OCH3 CH2O/CH2/2OC6H, CH2OC«H4Cl/4/ CH2OC6H4CI/4/ Ru H H H H H CH3 CH3 H H H H H H H H H H H Ru H H H Cl Cl H H CH3 CH3 H H H H H H H H H Rl5 F Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl F F Cl Cl Cl F Cl F F Rj6 H H H H H H H H H H H H H H H H H H Y N CH N CH N CH N CH N CH N N .N N N N N CH Sól —.— — — — — — — — — — — — — • — — — — Dane fizyczne tt. 70-71° olej, n"D= 1,5745 tt. 78-85° n23D= 1,5836 tt. 48-60° tt. 92-106° tt. 101-103° n22«5D= 1,5752, olej tt. 88-93° tt. 69-78° tt. 93-97° tt. 88-90° tt. 102-106° tt. 116-126° tt. 61-62,5° n22D= 1,5846 tt. 93-98° n22D= 1,5906139117 13 la hela III.Zuiayki u w/orze 26 Zwia¬ zek Rn R,2 Ru RuR.j Ri6 Y R:7 Ri« Sól Dane ti/yc/ne nr 4.159 4.171 4.172 4.173 4.174 4.175 4.178 4.183 4.184 4.187 4.195 4.203 4.206 4.207 4.208 4.209 4.210 4.214 4.215 4.216 4.217 4.220 4.225 4.233 4.249 4.256 4.263 4.264 4.272 4.283 4.284 4.295 4.296 H CH2OCH, H CH2OC2H.H CH2OC6H5 H CH2OCjHrn H CH2OC2H4OCH3 H CH2OCH1 H CH2OCH3 H CH2OCH3 H CH2OCH3 H CH2OCH2CH=CH2 H CH2OCH2CH=CH2 H CH20C3Hrn H CH2OCH2CH=CH2 H CH2OCH2CH2OCH3 H CHOC2H5 H CH2OCH2CH=CH2 H CH2OCH3 H CH20C«H4Cl/4/ H CHzOC^Hs H CH2OC6H5 H CHiOC*H4a/4/ , H CH20C6H4C1/4/ H CH20C6H4C1/4/ H CH2OC6H4Cl/4/ H CH2OC3Hrn H CH2OCH3 H CH20C3Hrn H CH2OC6H5 H CHzOCjHrn H CH^CiH, H CH2OCiHrn H CH20C3H7 CH3 H CH2OCHC2H3 H II ii U H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H Ci H C! H Ci H C.H Ci H C! H C H Cl H Ci H Cl H Cl H F H C! H F H F H F H F H F H F H F H F H F H F H Cl H Cl H Cl H Cl H Cl H F H Cl H Cl H Cl H Cl H N H N H N U N H N H CH H N H CH H CH H N H N H N H CH H N H N H N H N N H H N H N H CH H N H CH H N H N H N H N H N H N H N H N H N H N 2-CHj 2-CI 2-CI 2-CI 2-CI 2-CH3 2-CI 2-CH, 2-CHi 2-CI 2-CI 2-CI 2-CI 2-CI 2-CI 2-CI 2-CI 2-CH3 2-CH3 2-CHj 2-CH3 2-CH3 2-CI 2-CH3 2-F 2-F 2-CHj 2-CH3 2-F 2-CH3 2-CH3 2-CI 2-CI H H H H H H H H H H H H H 11 H H H H H H H H H H H H H H H H H H — — — — — — HNO3 HNOs HNOj HNO3 — — HNO3 — — — — — • — — — — — HNO3 — #&.¦ — — — HNO3 HNO3 — — olej, n2y,- 1.5739 n2l»Y= 1.5742 n22„= 1,6028 rrV= 1.5686 n"\,= 1,5700 n*D= 1.5739 u. 118-120° tt. 12.3-127° tt. 104-106° tt. 107-112° n2li-lu= 1.5755 n"D= 1.5522 u. 75-77c n22D= 1,5552 n22D= 1.5586 n-*D= 1,5612 n22n= 1.5652 n21D= 1,5868 n2lD= 1,5827 n22D= 1,5858 n21D= 1,5903 n22D= 1,5909 n22D= 1,5968 tt. 147-148° n"D= 1,5336 tt. 58-77° n23D= 1,5574 n22'5D= 1,5912 n26D= 1,5360 tt. 118-119° tt. 108-110° n27D= 1,5646 n25D= 1,5618 4.297 H CH2OCH3 H H F H CH 2-F H — n27D= 1,5507139117 Tabela IV.¦ Zwiazki o wzor/e 27 Zuc¬ zek ni 5.75 Rn H R^: CH2OCH3 Ri7 2-CH Ris H Y N Sól - Dunc fi/yc/nc olej. 11*'= 1.5482 Podane nizej przyklady objasniaja blizej próby i wlasciwosci biologiczne nowych substancji czynnych.Przyklad VI. Dzialanie przeciwko Puccinia graminis na pszenicy. a) Pozostalosciowe dzialanie zapobiegawcze.Rosliny pszenicy w 6-tym dniu po wysianiu opryskano brzeczka opryskowa (0,06% substancji czynnej), sporzadzona z proszku zwilzalnego substancji czynnej. Po uplywie 24godzin traktowane rosliny zakazono zawiesina uredosporów tego grzyba. Po inkubowaniu w ciagu 48 godzin przy 95-100% wzglednej wilgotnosci powietrza i w temperaturze okolo 20°C wstawiono zakazone rosliny do cieplarni w temperaturze okolo 22°C. Ocenianie rozwoju pecherzyków rdzy nastepo¬ walo po uplywie 12 dni od zakazenia. b) Dzialanie ukladowe.Do roslin pszenicy w 5-tym dniu po wysianiu wlano brzeczke opryskowa (0,006% substancji czynnej liczac na objetosc gleby) sporzadzona z proszku zwilzalnego substancji czynnej. Po uplywie 48 godzin traktowane rosliny zakazono zawiesina uredosporów grzyba. Po inkubowaniu w ciagu 48 godzin przy 95-100% wilgotnosci wzglednej powietrza i w temperaturze okolo 20°C wstawiono zakazone rosliny do cieplarni w temperaturze okolo 22°C. Ocenianie rozwoju pecherzyków rdzy nastepowalo po uplywie 12 dni od zakazenia.Nowe zwiazki z tabel 1-4 wykazuja silne dzialanie przeciwko grzybom Puccinia. Nietrakto- wane, lecz zakazone rosliny sprawdzianowe wykazuja 100% porazenie grzybem Puccinia. Miedzy innymi zwiazki nr nr 1.24, 1,26. 3.55, 3.78, 3.83, 3.176, 3.226, 3.227, 3.231, 3.233, 3.340 i 3.348 przy pozostalosciowo-zapobiegawczym traktowaniu powstrzymuja porazenie grzybem do wartosci 0-5%.Przyklad VII.Dzialanie przeciwko Cercospora arachidicola roslinach orzecha ziemnego.Rosliny orzecha ziemnego o wysokosci 10-15 cm opryskano brzeczka opryskowa (0,02% substancji czynnej), sporzadzona z proszku zwilzalnego substancji czynnej i po uplywie 48 godzin zakazono za pomoca zawiesiny konidiów tego grzyba. Zakazone rosliny inkubowano w ciagu 72 godzin w temperaturze okolo 21°C przy wysokiej wilgotnosci powietrza, po czym utrzymywano w cieplarni az do wystapienia typowych plam na lisciach. Ocenianie dzialania grzybobójczego nastepowalo po uplywie 12 dni od zakazenia i bazowalo na ilosci i wielkosci wystepujacych plam.W poróbnaniu z nietraktowanymi, lecz zakazonymi roslinami sprawdzianowymi (ilosc i wielkosc plam= 100%), wykazywaly rosliny orzecha ziemnego, które potraktowano substancja czynna z tabel 1-4, silnie zredukowane porazenie grzybem Cercospora. I tak zwiazki nr nr 1.24-1.27, 3.55, 3.78, 3.176, 3.177, 3.226, 3.231, 3.233, 3.348 i 5.75 w powyzszej próbie niemal calkowicie (0-5%) zapobiegaja wystepieniu plam.Przyklad VIII. Dzialanie przeciwko Erysiphae graminis na jeczmieniu. a) Pozostalosciowe dzialanie zapobiegawcze.Roslinyjeczmienia o wysokosci okolo 8 cm opryskano brzeczka opryskowa (0,02% substancji czynnej), sporzadzona z proszku zwilzalnego substancji czynnej. Po uplywie 3-4 godzin trakto¬ wane rosliny opylono konidiami grzyba. Zakazone rosliny jeczmienia utrzymywano w cieplarni w temperaturze okolo 22°C, a porazenie grzybem oceniano po uplywie 10 dni. b) Dzialanie ukladowe.Do roslin jeczmienia o wysokosci 8 cm wlano brzeczke opryskowa (0,006% substancji czynnej liczac na objetosc gleby), sporzadzona z proszku zwilzalnego substancji czynnej. Zwracano przy tym uwage na to, zeby brzeczka opryskowa nie zetknela sie z nadziemnymi czesciami roslin. Po uplywie 48 godzin traktowane rosliny opylano konidiami tego grzyba. Zakazone rosliny jeczmienia utrzymywano w cieplarni w temperaturze okolo 22°C, a porazenie grzybem oceniano po uplywie 10 dni.139117 15 Nowe zwiazki o wzorze 1 wykazuja silnie pozostalosciowe dzialanie zapobiegawcze. Nietrak- towane, lecz zakazone rosliny sprawdzianowe wykazuja 100% porazenie grzybem Erysiphae.Miedzy innymi zwiazki nr nr 1.24-1.27, 3.55, 3.78, 3.176, 3.177, 3.226, 3.227, 3,231. 3.233. 3.340. 3.348, i 5.75 powstrzymuja porazenie grzybem do wartosci mniejszej niz 5%.Przyklad IX. Pozostalosciowe dzialanie zapobiegawcze przeciwko Venturia insequalis na pedach jabloni.Sadzonki jabloni o 10-20 cm dlugosci swiezych pedów opryskano brzeczka opryskowa (0,06% substancji czynnej), sporzadzonej z proszku zwilzalnego substancji czynnej. Po uplywie 24 godzin traktowano rosliny zakazone za pomoca zawiesiny konidiów tego grzyba. Rosliny te nastepnie inkubowano w ciagu 5 dni przy 90-100% wilgotnosci wzglednej powietrza, a w ciagu dalszych 10 dni utrzymywano w cieplarni w temperaturze 20-24°C Porazenie parchem oceniano po uplywie 12 dni od zakazenia. Nowe zwiazki nr nr 1.24, 1.26, 3.176, 3.177, 3.233 i 5.75 powstrzymuja porazenie choroba do wartosci mniejszej niz 10%. Nietraktowane, lecz zakazone pedy wykazaly 100% porazenie grzybem Venturia.Przyklad X. Dzialanie przeciwko Botrytis cinerea na fasoli pozostalosciowe dzialanie zapobiegawcze.Rosliny fasoli o wysokosci 10 cm opryskano brzeczka opryskowa (0,002% substancji czynnej), sporzadzona z proszku zwilzalnego. Po uplywie 48 godzin traktowane rosliny zakazono za pomoca zawiesiny konidiów tego grzyba. Po inkubowaniu zakazonych roslin w ciagu 3 dni przy 95-100% wilgotnosci wzglednej powietrza i w temperaturze 21°C oceniono porazenie grzybem. Nowe zwiazki z tabel 1-4 w wielu przypadkach zahamowaly bardzo silnie zakazenie grzybem. W przypadku stezenia 0,002% okazaly sie np. zwiazki nr nr 3.55, 3.226, 3.231 i 5.75 w pelni skute¬ cznymi (porazenie choroba 0-5%). Porazenie grzybem Botrytis nietraktowanych, lecz zakazonych roslin fasoli wynosilo 100%.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych eteru arylowofenylowego o ogólnym wzorze 1, w którym Y oznacza grupe -CH= lub atom -N=, Ra i Rb niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla lub grupe metoksylowa, U i V razem tworza mostek alkilenowy o wzorze 3, przy czym Ri stanowi atom wodoru, R2 stanowi grupe -CH2-Z-R7, w której Z oznacza atom tlenu lub siarki, a R7 oznacza rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, rodnik alkenylowy o 3-4 atomach wegla, rodnik metoksyetylowy, rodnik fenylowy ewen¬ tualnie podstawiony chlorem lub grupa metylowa, rodnik benzylowy ewentualnie podstawiony chlorem lub grupa metylowa, a Ar oznacza grupe o wzorze 5 lub 8, przy czym Rc, Ra i Re niezaleznie od siebie stanowia atom wodoru, atom chlorowca, rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1-3 atomach wegla, grupe CF3 lub grupe nitrowa, oraz ich metalokompleksów i ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze w podwyzszonej temperaturze, korzystnie w temperaturze 80-130°C lub w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, zwlaszcza polarnego rozpu¬ szczalnika organicznego, obojetnego wzgledem reakcji, poddaje sie wzajemnej kondensacji zwiazki o wzorze 6 i 7, w których jeden z symboli Xi i X2 oznacza ewentualnie wystepujaca w postaci soli grupe hydroksylowa lub merkapto, takajak grupa o wzorze -Z-Me, a drugi z tych symboli oznacza ; nukleofilowa grupe odrywana X, albo zarówno Xi, jak i Xi oznaczaja grupy hydroksylowe i otrzymany wolny zwiazek ewentualnie przeprowadza sie droga reakcji z kwasem organicznym lub nieorganicznym w sól addycyjna z kwasami lub otrzymana sól addycyjna z kwasem ewentualnie przeprowadza sie droga reakcji z /wodoro/weglanem litowca lub z wodorotlenkiem litowca w wolny zwiazek, albo otrzymany wolny zwiazek lub otrzymana sól addycyjna z kwasem ewentualnie przeprowadza sie droga reakcji z sola metalu w metalokompleks, przy czym podstawniki we wzorach 6 i 7 maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, a Me oznacza atom wodoru lub kation metalu.139117 Rq c/kv Me- Rb CHa-Nfj ,=N Wzór 1 *V R, R H WzO/-.? WoT 3 Ar-0^C-CH2-N J Rb Wzór 4 *H Ra. ^^ D 0 0 Rb CH^CH-CH^ X2~ R7 Wzór 6 Wiór? CHgOR; f/ztfr 5 R 2 R7-OH Wzór 13 ffer8 HO-U V-OH i Wzór II , V-OH Ar-O-O—CO-CH3 Rb Wzór 14 Rq Ar-0-{\-CO-CH2-Hal Rb Wzór 15139117 .CH2 Y^ F Rb "X< O Rb Vr CH2 ^ cr°t 7-H R2 Wz» /7 Ar RW CH ^ R? OyDCH, a-<0O&-CH2- <3 CHj HzóriO <-Q-V^cHr<3 Wzór 21 N Oo-€HVCHrfO i—r „ D ' WzórZZ K10139117 CH2OCH2-^^-Cl *** CH20h(J^CH3 Wzór 24 RifcR,3 Ri6 J k RM Rl2 Wiór 25 R,6 R17 R18 Wzór 26 o°tH-c-^-N/"N 3^2 0" v0 " "Y-l .W26r27 Cl p ^CH^CH^ Cl P-^CH^C Hj Wzór f8 alo^V%0 Wzór 29 —/CHjOCHa CH c,-^o-OVcHfrj Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 cgz.Cena 130 zl. PL PL