Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych kwasu oksazoldnoazetydynylopen- tylowego.Pochodne kwasu oksazolinoazetydynylopenteny- lowego, przedstawione ponizej wzorem 2 mozna otrzymac ze zwiazków pochodnych 6 a-amidopena- mowych, zawierajacych w pozycji 2 podstawiona grupa metylowa, za pomoca dzialania ciepla i ko¬ rzystnie odczynnika odsiarczajacego, np. trójfemylo- fosfiny. Jednakze wyjsciowe 6-epipenicyliny, zawie¬ rajace podstawiona grupe metylowa zwiazana z pierscieniem penamowym sa trudne do otrzyma, nia, przez co sposób jest niepraktyczny.Celem wynalazku jest opracowanie bardziej bezposrednich sposobów wytwarzania powyzszych zwiazków na drodze chlorowcowania i podstawiania nukleofilowego, prowadzacy do wytwarzania róz¬ nych rodzajów zadanych zwiazków w znacznie do¬ godniejszy sposób.Sposoby te przedstawione sa na schematach 2 (dawny proces.) oraz 3 (obecny proces), przy czym w schematach tych R oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, aryloksyalkiilowa, aralkilowa lub arylowa, COB oznacza grupe karboksylowa lub zabezpieczona grupe karboksylowa, D' oznacza atom chlorowca, a D" oznacza grupe nukleofiillna.Podwójne wiazanie w pozycji P(y) moze migrowac pod wplywem zasady, zas nukleoiilna grupa D" moze byc zastapiona inna grupa nukleofilna D" na darodze podstawienia lub na drodze innych 10 15 20 25 30 reakcji, prowadzacych do uzyskania zadanych zwiazków. Zwiazki te stosuje sie do wytwarzania silnych srodków antybakteryjnych, 1-detia-l-óksa- cefalospoTyn; sposób ten opisano w dalszej czesci opisu.Zwiazkli o wzorach 2 mozna wytworzyc np. przez dzialanie trójfenylofosfina na 1-tlemkd 6-epipenky- liny, zawierajace grupe mulkleofdlna podstawiona do grupy metylowej, przylaczonej do pierscienia penamowego w pozycji 2. Jednakze, na ogól jest trudno wprowadzac odpowiednia grupe inufcieoifilna do grupy metylowej, podstawionej w pozycja 2 pierscienia penamowego. Opracowano wiec nowy, efektywny sposób wytwarzania powyzszych zwiaz¬ ków.Sposób wytwarzania pochodnych kwasu oksazo- linoazetydynylopentenylowego o wzorze 2, w któ¬ rym R oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, aryloksyalkilowa, aralkMowa lub arylowa, Z ozna¬ cza dwiuwartesciowa gTupe o wzorze 3 lub 4, w których COB oznacza grupe karboksylowa lub zabezpieczona igrupe karboksylowa, zas D oznacza atom chlorowca lub grupe nukleofilna, wedlug wynalaztoii polega na tym, ze zwiazek o wzorze 5, w kitórym Z i R maja wyzej podane znaczenie, a E oznacza atom wodoru lub grupe odszczepialma nadajaca sie do zastapienia grupa nukleofilna, pod¬ daje sie reakcji z odczynnikiem chlorujacym lub bromujacym w obojetnym rozpuszczalniku i ewen¬ tualnie otrzymany zwiazek o wzorze 2, w którym. 116 487116 487 R i Z maja wyzej podane znaczenie, a D oznacza atom chloru lub 'biromu, poddaje sie reakcji z od- cz3',nniiktiem nukleofilnym, innym niz odczynnik chlorujacy lub bromujacy.Jako odczynnik nukleofilny. korzystnie-stosuje sie wolne kwasy (Lub só»le kwasu, takie jak sole metali alkalicznych, sole metali ciezkich, sole za¬ sad organicznych, sole amoniowe, kwasów karbo- ksylowych, tak jak mrówkowego, octowego, pro- pionowego, trójmetyiooctowego, benzoesowego, rneirkapitany, kwasy sulfonowe, chlorowcowodory rózne od odczynników 'chlorujacych lub bromuja- cych.Zwiaizki o wzorze 2 wytwarza sie przez ogrze¬ wanie zwiazków o wzorze 5, w którym R i Z maja wyzej podlane znaczenie, E oznacza atom wodoru lub grupe odiszczepdajna nadiajaca sie do zastapienia grupa nukleofilna, razem z odczyn¬ nikiem chiorojwicuiiajcym w obojetnym rozpuszczal- riiku lub z odiezj*inikiem nukleofilnym.Reprezentatywne grupy R w powyzszych zwiaz¬ kach zawieraja zwykle 1—15 atomów wegla; grupy te moga oznaczac atom wodoru, rodnik alkilowy, np. metylowy, izopropylowy, pentyiowy, III-rz.- -hutylowy, rodnik aryloalkilowy, np. benzylowy, feneitylowy, cwufenylometylowy, rodnik aryloksy- alkiiiowy," np. fenoksyrrietylowy, fencksyetylowy, fenoksypropylowy lub rodnik arylowy, np. feny- lowy lub naftylowy.Grupy te moga byc dalej podstawiane .takimi podstawnikami jiak ©rupa hydroksylowa, acylo¬ ksylowa, alkoksylowa, ketonowa, aminowa* aeylc- aminowa, nitrowa, alkilowa, toarboksy!owa, za- bezjpdficzona. kajljoksylowa, .cyjanowa, chlorowiec itd. lub jg^upy" te moga byc nienasycone. * Czesci arylowe powyzszych girup 'moga stanowic piecio- lub .sze^icczionowe aromatyczne grupy hetero¬ cykliczne.Gtrupe RCO mozna ewentualnie w latwy sposób usuwac lub wprowadzac do .zadanego pierscienia cefalosporyny, W zwiajzku z tym, mozna zmieniac budowe girupy R w szerokim zakresie, niezaleznie od jej natury w produkcie wyjsciowym lub kon¬ cowym. Rodzaj tej ^ grupy dobiera sie z punktu widzenia stabilnosci podczas reakcji.Zabezpieczona grupa karboksylowa w grupie COB zawiera korzystnie do 20 atomów wegla i sta¬ nowi grupe konwencjonalna w chemii ^-laktamów.Na ogól, grupa karboksylowa w grupie COB za¬ bezpieczona jest w postaci estru, takiego jak ester alkilowy, np. metylowy, eltylowy, III-crz.- -butylowy, cykiopropyloetylowy, ester aryloailkilo- wy, np. benzylowy, fenetylcwy, dwufonylometylo¬ wy, tritylowy, ester arylowy, np. fenylowy, dnda- nylowy, ester metaloorganiczny, np. trójmetylosiL:- lowy, etoksydwumeitylosiililowy, trójmetylostanny- lowy, lub podobne estry,. w postaci amidu, np. diwuizopropylohydrazydu, soli, bezwodnika kwaso¬ wego lub halogenku Ikwasowego. Zabezpieczajace grupy B moga zawierac dalsze podstawniki, zwlasz¬ cza takie jak atom chlorowca, grupa hydircksylo- wa, acyloksylowa, ketonowa, acyloaminowa, nitro¬ wa, alkilowa, karboksylowa, karboalkoksylowa, cyjanowa, karbamoilowa, acylowa, a w czesci arylowej zawieraja pierscieniowa grupe heteroaro- matyczna. Na ogól grupe zabezpieczajaca usuwa sie w pózniejszej reakcji, a struktura jej moze sie zmieniac w szerokim zakresie be;z zmieniania istoty wynalazku.¦•-¦- -Nukleofilna grupa zawarta w podstawnikach D" lub E" . (porównaj dane ponizej) moze stanowic kazda grupe wprowadzona na miejsce grupy ace. toksylowej w pozycji 3 cefalosporyny. Przykladami tych grup sa atomy chlorowca,-np. chloru, bromu, 10 jodu, grupa hydroksylowa, acyloksylowa, np. nitroksylowa, formyioksylowa, acetoksylowa, trój- fluoroacetoksylowa, p^nydroksypropionyloksylowa, a-halogenoacetoksylowa, benzoiloksylowa, mikoty- nodlokisylowa, karbamoiloksylowa, metoksykarbo- 15 nyloksylowa, grupa alkiioksylowa, np. metoksy- lowa, etoksylowa, czterowodoropiranyloksylowa, grupa tiiokarbamoilotiO', alkilotiio, arylotio, np. tioheteroaromatyiczna, taka jak 1-aikilo- lub 1-pod- stawiona-alkilotetrazoliilo-iS-tio, 1,3J4-tiadtiazolilo-5- 29 _tio, 2-metylo-l,3,44iiadiazolilo-5-tio, 1,2,3-triazolilo- -4-tio, l-alkrilo-5-nydrGksy-i6-keto-l,6-dwuwodoro- -l,394-triazynylo-2-ldo, grupa alkilosulfinylowa, ary- losulfinylowa lub tym podobna girupa nukleofilna.W przypacku gdy gri'Hpy R, OOB, D" lub E" 25 posiadaja czesci, które moglyby prowadzic do niekorzystnych reakcji ubocznych, mozna zabezpie¬ czac te czesc przed reakcja, zas po reakcji usuwac grupe ochronna. Przypadek taki wchodzi równiez w zakres sosobu wedlug wynalazku. 30 - Reakcje chlorowcowania wedlug wynalazku przedstawia schemat reakcyjny 1, w którym R, Z i D' maja wyzej podane znaczenie. Polega ona na ireakcjd zwiazku o wzorze 1 z odczynnikiem 25 chlorowcujacym w obojetnym rozpuszczalniku, np. w temperaturze od —20°C do 10O°C ii np. w ciagu 0^5 — 2*4 godzin. W reakcji tej wytwarza sie zwiazek o wzorze ;2.Substancje wyjsciowe o wzorze 1 mozna wy- 40 twarzac dzialaniem tirójfenylofosflny na znany 1-tlenek 6-epipenicyiliny lub blisko z nim zwia¬ zana pochodna w podwyzszonej temperaturze, sposobem opasanym w wyzej wymienionym zglo¬ szeniu patentowym. Podwójne wiazanie w ugrupo- 45 waniu Z moze migrowac pod wplywem zasady, np. trójetyloaminy.Odczynniki chlorowcujace stosowane w powyz¬ szej reakcji sa to odczynniki zdolne do wprowadze¬ nia atomu chlorowca w pozycje aililowa. Typo¬ wymi przykladami takich odczynników sa chlo¬ rowiec czesteczkowy, n^, chlor, brom, jod, chlorek jodu, chlorek bromu, 'halogenki- siarki, podihalo- geminy, np. podhalogenin. Ill-rz.-butylu, halogenki miedzi, np. bromek miedzi, pochodne halogenków selenu i^. tlenona!ogenek selenu, halogenek feny- loselenu,, czterochlorek selenu, halozenek sulfurylu, halogenek tionylu, N-chlorowcoaimidy, , N-chlo- rowcoimidy, np. N^bromosukcynimid, iN-ienloro- sukcynimid, JN-bromoacetamid, . INiieMoroa^tamiid, 60 N-chloroftaliimid^ chloromina T, .CWoramiina B, kwas N-chlorowcoizocyjanurowy, halogenek ary- losulfenylowy, halogenek benzotiazolilo-2-iSulfony- lowy, halogenek jChinoliino-2-iSulfenyiowy, halogenek o^nitrofenylosulfenylowy, dwuohlorek jodobenzenu, ® chlorowcowodorek perhalogenku pirydyny, itd,116 487 6 W powyzszych przyMadaeh najkorzystniej czesc chlorowcowa stanowi chlor lub brom, chociaz do¬ stepny jest równiez jod. Reakcje korzystnie pro¬ wadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku. Jako przyklady rozpuszczalników mozna wymienic weglowodory, np. penten, heksan, cykloheksan lub benzen, chlorowcoweglowodory, np. chlorek mety¬ lenu, chlorek etylenu, chloroform, czterochlorek wegla, chlorotoenzen, dwusiarczek wegla, etery, np. eter dwuetylowy, 1/2-dwumetoksyetan, czterowo- dorofuran, dioksan, estry, np. octan metylowy, octan etylowy, octan izopropylowy, benzoesan me¬ tylowy, nitryle, np. acetonitryl, banzonitryl, amidy, np. dwumetylofomiamtid, dwumetyloacetamid, szesciometyiofosforotrójamad, kwasy karboksylowe, np. kwas mrówkowy, kwas octowy,- zasady, np. pirydyna, chinolina, alkohole, np. metanol, etanol, Ill-rz.-buitanol, i inne obojetne rozpuszczalnikii do reakcji organicznych, woda oraz ich mieszaniny.Temperature reakcji nastawia isie na ogól na —¦200 do 100°C, korzystnie na 20—80°C; reakcja na ogól przebiega w ciagu 30 minut do 24 godzin, przy czym parametry te zaleza od materialów wyjsciowych, odczynników, stezenia, rozpuszczal¬ ników oraz przyspieszaczy reakcji.W zaleznosci od potrzeby, mozna ewentualnie stosowac promotory reakcji, takie jak inicjatory rodnikowe, np. nadtlenki, nadkwasy, azobisizotóu- tyronitryl, naswietlanie, substancje wychwytujace chlorowcowodory, takie jak zasady, np. pirydyna, trójetyloamina, mocznik, tlenki metali ziem alka¬ licznych, epoksydy, np. tlenek etylenu, tlenek pro- pyflenu, tlenek cykloheksanu lub inne przyspiesza¬ cze.W korzystnym przykladzie wykonania, roztwór substancji wyjsciowej (1 czesc) w rozpuszczalniku (5^50 objetosci) miesza sie z odczynnikiem chlorowcujacym (1—2 równowazniki), zazwyczaj ogrzewajac, calosc do temperatury 80—100°C, ewen¬ tualnie w atmosferze gazu obojetnego, np. azotu lub argonu, oraz ewentualnie w obecnosci inicja¬ tora rodnikowego lub substancji wychwytujacej chlorowcowodór lub z naswietlaniem.Sposób wedlug wynalazku obejmuje równiez podstawienie grupy nukleofilnej E" do zwiazku o wzorze 6 przez silniejsza grupe nukleofilna D" za pomoca dzialania odczynnika nukleófilnego, wprowadzajacego grupe „D" z wytworzeniem zwiazku o wzorze 6a. Reakcja powyzsza przed¬ stawiona jest na schemacie 4, w którym R, Z i D" maja wyzej podane znaczenie, zas E" oznacza grupe nukleo-filna, która mozna zastapic grupa D".Reakcje ite prowadzi sie • wprowadzajac zwiazek o wzorze 6 w kontakt z odczynnikiem nukleofil- nym, w rozpuszczalniku. Typowymi odczynnikami nukleofiilnymi sa wolne kwasy lub sole kwasu takie jak sole metali alkalicznych, np. sole litu, sodu, potasu, sole metali ciezkich, np. sole srebra, rteci, olowiu, miedzi, sole zasad organicznych, np. sole trójetyloaminy, sole 1,1,3,3-czterometyloguani- dyny oraz czwartorzedowe sole amoniowe, np. sole czteroetyloamoniowe, trójmetylobenzyloamoniowe, metylotrójfenylofosfoniowe, kwasów karboksylo- wych, takiej jak np. kwasu mrówkowego, octo¬ wego, propionowego, trójmetylooctowego, benzo¬ esowego, merkaptany, np. merkaptan fenylowy, 1-metylotetrazolo-5-tiol, 1-podstawiony-alkiloteitra- zolo-5-tiol, 2-metylo-l,3,4-tiadiazoIo-5-tioI, 1,3,4-tia- ddazolo-5-tiol, 1,2,3-triazolo- 4-tiol, l-metylo-4-hydro- s ksy-5-keto-l,6-dwuwodoro-l,3,4-triazynolo-2-tiol, kwasy sulfenowe, np. kwas fenylosulfenowy, chlo¬ rowcowodory oraz podobne kwasy.Jako rozpuszczalniki mozna stosowac te same, opisane powyzej dla reakcji chlorowcowania. Naj- 10 korzystniejszymi z nich sa polarne rozpuszczalniki promotujace reakcje jonowe, np. alkohole amidy, sulfotlenki, ketony, nitryle lub nitroweglowodory albo rózne wodne rozpuszczalniki.Reakcje mozna prowadzic w np. temperturze od 15 —30°C do 70°C (przy wprowadzaniu wodorotlenku), zazwyczaj w temperaturze okolo pokojowej, w ciagu od kwadransa (zastapienie chloru jodem) do 20 godzin (zastapienie chloru grupa formylo- ksylowa), ewentualnie w atmosferze gazu obo- 20 jetnego lub ewentualnie z mieszaniem.Reakcje mozna przyspieszac eterem koronowym, np. dwubenzo-fl8-korono-6-eterem, cykloheksylo- -18-korono-6-eterem lub katalizatorem transferu fazowego, np. bromkiem czterobutylo-amoniowym 25 lub za pomoca wzmacniania sily anionu. W pew¬ nych przypadkach naswietlanie moze równiez przy¬ spieszyc reakcje.Produkty wytworzone w powyzszych reakcjach mozna wyodrebniac np. za pomoca zatazania, 30 ekstrakcji, przemywania lufo innymi konwencjo¬ nalnymi sposobami usuwania (rozpuszczalników, nieprzereagowanych produktów wyjsciowych, pro¬ duktów ubocznych i innych zanieczyszczen, oczysz¬ czac je mozna nastepnie przez powtórne stracanie, 25 rekrystalizacje, chromatografie, traktowanie adsor¬ bentem lub innymi konwencjonalnymi sposocamd.W trakcie powyzszej reakcji lub w trakcie obróbki koncowej moze nastarpic czasem migracja podwójnego wiazania lub izomeryzacja; przypadki 40 te wchodza równiez w zakres niniejszego wyna¬ lazku.Otrzymane produkty mozna stosowac jako sub¬ stancje wyjsciowe do wytwarzania l-detia-,l-oksa- cefalosporyn, np. przez przeksztalcanie grupy D" 45 w grupe hydroksylowa lub przez przeksztalcanie grupy egzometylenowej w sasiadujacy diol, z na¬ stepnym traktowaniem kwasem, przez co otrzy¬ muje sie pochodne l-detia-l-oksacefaonowe, po czym wprowadza sie podwójne wiazanie do ich 50 pierscienia, zas w koncu grupe 7a-amino odwraca sie do otrzymania zadanej grupy 7P-amino. Reakcje powyzsze przedstawione sa na schemacie 5.Ponizej przedstawiono zastosowanie zwiazków o wzorze 1. Przeprowadzona reakcje ilustruje schemat 15.Do roztworu 950 mg surowego estru dwufenylo- metylowego kwasu (2R)-2n(3nfenyio-7-keto-4-oksa- -2,6-4iazabdcyklo[3,2,0]-hepten-2-ylo-6)-3-hydroksy- metylobuten-3-ylowego w 15 ml chlorku metylenu dodaje sie 20 ni zwiazku kompleksowego trój- fluorku boru z eterem w temperaturze.pokojowej i mieszanine miesza sie w tej temperaturze w ciagu 1,5 godzin oraz odparowuje. Pozostalosc chromatografuje sie na 30 g zelu krzemionkowego. 65 Eluowanie mieszanina (4:1) benzenu i octanu ©tylo-Ul 487 8 wego daje 0,68)6 g (wydajnosc 81%) estru dwufe- nylomeitylówego kwasu 7a-ibenzaniido-3-egzomety- leno-lToksa-l-deftiacefamokarboksyilowego-4a w po¬ staci spienionej. Zwiazek ten poddaje sie izome¬ ryzacji za pomoca trójetyloamlny, otrzymujac ester dwuifenylometyiowy kwasu Ta-ibenzoiloa-rnino- ^-metyk)-l^ksadetia-3-cefemokarboksylowego-4.Ten ostatni traktuje sie III-rzed.-BuOCl i LiOCH3, otrzymujac ester dwufenylometylowy kwasu 7P- ^benzoilooimino-7a-metoksy-a-imetylo-3-cefeimo- kairboksylowego-4.Przyklady blizej ilustruja rozne postacie wy¬ konania wynalazku, W zalaczonych schematach Ph oznacza grupe fenylowa.Struktura pierscienia, numery pozycji i nomen¬ klatura, stosowane dla niektórych zwiazków w przykladach, przedstawione sa we wzorze 7, który ilustruje pierscien (lR,5iS)-7-keto-4-ioksa-2,6- -diazabicy]do[3,2,0]-ihepten-2-owy. Stereochemia do¬ okola wegla w pozycji 1 jes -epipenicylinie w pozycji 6, zas dookola wegla w pozycji 5 jest odwrotna w stosunku do ukladu w penicylinie w pozycji 5 oraz w cefalospcrynie w pozycji 6. Stereochemia dookola wegla a, zwia¬ zanego z grupa COB jest zwykle taka jak w pe¬ nicylinie, ale nie jest ograniczona tylko do tego przypadku.Przyklady dotycza chlorowcowania grupy mety¬ lowej, Przyklad) I. Przeprowadzona rekacje ilustru¬ je schemat 6, w którym R1 oznacza: a) grupe -CHPhj; b) erupe -CH3; c) grupe o wzorze 12; d) grupe -CHjCClj; e) -CHjPh. a) zawiesine 500 mg estjru dwulenylowega kwasu (2R)-3-metyao-2- lR,5S<^3-feinylo-7-keto-4-okBa-2,6- -ddazabicykao-I3A0]hepten-2-yio^)-buJten-3-yilowego (zwiazek o wzorze 8, /w którym R1= -CHPh2), 238 mg N-bromosukcyuiimidu i 25 mg azobisizo- butyranitrylu w 40 ml czterochlorku wegla ogrze¬ wa sie pod chlodnica ziwrotina w atmosferze azotu, mieszajac. Po okolo 1 godzdnie mieszanine reak¬ cyjna miesza sie z dodatkowymi 25 mg azobisizo- butyronitrylu, ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagiu 30 minut, wlewa do wody z lodem i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt prze¬ mywa sie woda, zimnym wodnym roztworem kwasnego weglanu sodu i woda, suszy nad siar¬ czanem sodu i odparowuje. Pozostalosc (850 mg) wykazuje cztery glówne plamki na chromatogra- mie cienkowarstwowym [uklad rozpuszczalnikowy: benzen + octan etylowy (20:1) plytka z zelem krzemionkowym]. Pozostalosc chromatografuje sie na 16 g zelu krzemionkowego de zaktywowane go 10»/o wody. Eluowanie mieszanina (20:1) benzenu i octanu etylowego daje produkty w nastepujacej kolejnosci. ii) pochodna dwubromowa (zwiazek o wzorze 11, przypadek a R1=-CHPh2): 23 mg, 3,5%, 2) mieszanina pochodnej jednobromowej Tzwia- zek o wzorze 10, przypadek a R1=-CHPh2) i po¬ chodnej dwubromowej (zwiazek o wzorze 11, przy¬ padek' a R^-CBPhj): 153 mg, 23°/o, przypadek a R1=CHPh2): 140 mg, 26,4% (miesza¬ nina izomerów geometrycznych); 10 20 30 35 4fJ 45 50 55 60 fó 4) pochodna jednctoomowa (zwiazek o wzorze 9, przypadek a R^-CHPhj): 144 mg, 19%; 5) mieszanina substancji wyjsciowej (zwiazek o wzorze 8, przypadek a R1=-CHPh2) i pochodnej jednobromowej (zwiazek o wzorze 9, przypadek a; 44 mg); 6) substancja wyjsciowa (zwiazek o wzorze 8, przypadek a; w którym R1=B-CHPh2): 57 mg, 11%. ib) W sposób podobny do wyzej opisanego, sub¬ stancje wyjsciowa, (zwiazek o wzorze 8, przypadek b; R1=^CH3) (870) mg) traktuje sie 011 mg N-bro- mosukcynimidu i 57 mg azobisizobutyrcmirtrylu w 36 ml czterochlorku wegla, otrzymujac odpo¬ wiednie pochodne bromowe, które chromatografuje sde na zelu krzemionkowym dezaktywowanym 10% wody. Eluowanie mieszanina benzenu i octanu ety¬ lowego (2:1) daje produkty w nastepujacej ko¬ lejnosci: 1) pochodna dwubroanowa (zwiazek o wzorze 11, przypadek b; R1==-CH3): 144 mg, 12,3%; 2) mieszanina pochodnej dwubromowej (zwiazek o wzorze 1(1, przypadek b; Ri—CHg) i pochodnej jednoibromowej (zwiazek o wzorze 10, przypadek b; R1=-CH3): 253 mg; 3) pochodna jednobromowa (zwiazek o wzorze 10, przpadek b; R1=-CH3): 95 mg; 4) mieszanina dwóch rodzajów pochodnych jednoibromowych (zwiazek o wzorze 10, przypadek b; R^-CHj): 163 mg; 5) pochodna jednobromowa (zwiazek o wzorze 9 przypadek b; R1=-CH3): 32*5 mg, 31,0%; 6) miesznina substancji wyjsciowej (zwiazek o wzorze 8 przypadek b; R1=-CH3) i pochodnej jednobromowej (zwiazek o wzorze 9, przypadek b; R=i-CH3): 67 mg; 7) substancja wyjisciowa (zwiazek o wzorze 8, przypadek b; R1=-CH3): 22 mg. c) W sposób podobny do powyzszego, otrzymuje sie bromopochodne (zwiazek o wzorach 9, 10 i 11; przypadek c R1= grupa o. wzorze 12) z odpowied¬ niej substancji wyjsciowej (o wzorze 8 przypadek c; R1— grupa o wzorze 12).Wartosci wispólczyntoika Rf w przypadku c zwiazków o wzorach 11, 10, 9 i 8 (R1= grupa o wzorze 12) na chromatogramie cienkowarstwo¬ wym, przy uzyciu systemu rozpuszczalników: benzenactan etylowy (2:1) (plytka z zelem krze¬ mionkowym produkcji Merck Co) wynosza okolo 0,49; 0,42; 0,35 i 0y3il, zas stosunek ilosciowy wy¬ nosi okolo 1:2^2:1. d) W sposób podobny do powyzszego do roz¬ tworu 98 mg substancji wyjsciowej (o wzorze 8 przypadek d; R^-Gt^CClj), w 3,92 ml cztero¬ chlorku wegla dodaje sde. 91,7 mg N-bromoaukcy- nimidu i 8,8 mg azobisizobutyronitrylu i miesza¬ nine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, mieszajac, nastepnie rozciencza sie octa¬ nem etylowym, przemywa wodtnym roztworem tiosiarczanu sodu, wodnym roztworem kwasnego weglanu sodu i woda, suszy sie nad siarczanem sodu i odparowuje. Pozostalosc (110 mg) chroma- tografuje sie na kolumnie Prepacked coliumu A (produkcji Merck Co), która eliuuje sie mieszanina benzenu i octanu etylowego. (4:1) otrzymujac na¬ stepujace produkty;9 IM 487 10 1) pochodne jedftobromowe (o wzorze IB przy¬ padek d; R1=-CHzC03): 25 mg, 23% (mieszanina (okolo 2:1) izomerów geometrycznych); 2) pochodne jednobromcwe (o wzorze 9 przypa¬ dek d; R^-CH^CClj): 15 mg, 14%; 3) substancja wyjsciowa (o wzorze 8 przypadek d; R^-CHgCClj): 34 mg, 35%.Przyklad II. Przeprowadzona reakcje ilu¬ struje schemat 7.Do roztworu 113 mg es.tru p-nitrobenzylowego kwasu (2R)-3-metylo-2-(lRJ5S»3-vfenyio-7-keto-4- -oksa-2,6-diazabicyklo^[3,2,0]hepten-2-ylo-6-)-buiteih- -3-ylowego o wzorze 13 w 2,2 ml benzenu dodaje sie 1 mg nadtlenku dwubenzoilu, mala ilosc sit molekularnych i 23 \il chlorku sulfurylu i mie¬ szanine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 2,5 godzin, wlewa sie do wodnego roz¬ tworu kwasnego weglanu sodu i ekstrahuje octa¬ nem etylowym. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy sie i odparowuje. Pozostalosc chromatogTa- fuje sie na 5,5 g zelu krzeimionkowego dezaktywo- wattego 10% wody i otrzymuje sie 19 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu (2R)r -keto-4-oksa-2,6-diazabicyklo[3,2,0]-hepten-i2-ylo-6)- -3-chlorometylobuten-3-yloiwego o wzorze 14.P r z y k l d III. Przeprowadzona reakcje ilustru¬ je schemat 8. a) Do roztworu 4,525 g estru dWufenylometylo- wego kwasu (2R)-3-metylo-2- -4-oksa-2,6-diaza;bicyklo[3,2,0]-hepten-2-ylo-6)-buten- -3-ylowego (o wzorze 15) w 68 ml chlorku me¬ tylenu wkrapla sie 9,0 ml 1,66 N roztworu chloru w czterochlorku wegla w ciagu 30 minut, mieszajac w atmosferze azotu. Po 25 minutach mieszanine reakcyjna zateza sie w 20°C pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc, czyli ester dwufenylome- tylowy kwasu (2R)-2-(3 a-benzamido-2-keto-4- _chloroazetydynylo-1)-3-.chlorometylobuten-3-ylo- Wego (o wzorze 16), dla którego NMR: óCDCl3 4,15;+4,45dABq(12Hz)2H,4,8—5,0 m 1H, 5,17 slH, 5,50slH, 6,17d(lHz)lH, 7,0OslH, 7,2—8,0 m 16H chro- matografuje sie na 135 g zelu krzemionkowego dezaktywowanego 10% wody. Eluowande miesza¬ nina benzenu i octanu etylowego (6:1) daje 2,&88 g (wydajnosc 59,3%) estru dw(ufenylometylowego kwasu (2(R)-24(lR,5S)-3-fenylo-7-keto-4-oksa-2,6- -diazabicyklo{3,2,0]heptenr2-ylo]-3-chlorometylo- buten-3-yflowego (o wzorze 17) o temperaturze topnienia 104,5—106°C. b) Roztwór 100 mg zwiazku o wzorze 15 w octa¬ nie etylowym traktuje sie roztworem (2,0 równo- * wazników molowych) chloru w czterochlorku wegla w temperaturze pokojowej. Otrzymany pro¬ dukt traktuje sie 1,2 równowaznikiem pirydyny w ciagu 45 minut, chlodzac lodem, zamiast chro¬ matografii na zelu krzemionkowym, przy czym uzyskuje sie 110 mg zwiazku o wzorze 17. c) Do roztworu 1 g zwiazku o wzorze 15 w 30 ml octanu etylowego dodaje sie 3,3 ml 1,66 N roztworu chloru w czterochlorku wegla i mieszanine utrzy¬ muje sie w temperaturze pokojowej w ciagu 10 minut, traktuje sie 0,21 ml pirydyny i oczy¬ szcza sie chromatografia na zelu krzemionkowym otrzymujac 454 mg zwiazku o wzorze 17 i zwiazku o wzorze 18, który stanowi produkt uboczny. 10 60 jd) Roztwór 100 mg zoladku o wzorze 15 w ml chlorku metylenu miesza sie z 0,2 ml 1,66 N roz, tworu chloru w czterochlorku wegla w 38°C, mie¬ szajac, w atmosferze azotu. Otrzymuje sie zwiazek 5 o wzorze 17 chromatografia na zelu krzemionko¬ wym. e) Nawet jezeli reakcje prowadzi sie w tempe¬ raturze —20°CJ otrzymuje sie zwiazek o wzorze 17. f) Do roztworu 100 mg zwiazku o wzorze 15 w 3 ml chloroformu dodaje sie 73 mg dwuchlorku jodobenzenu w atmosferze azotu i mieszanine po¬ zostawia sie na noc w temperaturze pokojowej, przy czyni uzyskuje sie zwiazek o wzorze 16, który z kolei traktuje sie pirydyna, otrzymujac zwiazek o wzorze 17. g) Jezeli te sama reakcje prowadzi sie z na¬ swietlaniem, otrzymuje sie ten. sam produkt o wzorze 16, jednakze powstaje duza czesc tego 20 zwiazku z podwójnym wiazaniem wysycanym chlorem; zwiazek ten stanowi produkt uboczny.NMR: ÓCD3COCD3 (l,3fris+!i;7(te)3H, [(3,82d+4,05d)ABq(llHz)+4,12&)aH, 5,5oslH,[5,88d(3Hz)+5,65d{3iHz)JlH, ^ 6,44d(3Hz)lH, 7,4-3,2 m5H.V * 1345, 1790, 1635 cm"1 Przyklad IV. Przejprowadzona reakcje ilu¬ struje schemat 9. 30 Do roztworu 753 mg zwiaizfcu o wzorze 15 w 20 ml benzenu dodaje sie 1,86 g sproszkowanego tlenku wapnia i 0*268 ml chlorku sulfurylu w tem¬ peraturze pokojowej i mieszanine miesza sie w atmosferze azotu w ciagu 1 godziny. Po zakon- 35 czeniu reakcji nierozpuszczalne czesci odsacza sie, a przesacz odparowuje sie w temperaturze poko¬ jowej pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w benzenie, przemywa 5% wodnym roztworem kwasnego weglanu sodu i wody, suszy 40 nad siarczanem magnezu i odparowuje. Pozostalosc chromatografuje sie na kolumnie z zelu krzemion¬ kowego, która eluuje sie mieszanina (4:1) benzenu i octanu etylowego uzyskujac 117 mg (wydajnosc 14,5%) zwiazku o wzorze 19, 394 mg (wydajnosc 45 48,8%) zwiazku o wzorze 17 i 98 mg (wydajnosc 18,4%) zwiazku o wzorze 18. Tlenek propylenu (10 moli), tlenek wapnia (0,5—2D moli) pirydyna (1 mol), zel krzemionkowy, mocznik (1 mol) itp. substancje moga byc uzywane w tej reakcji jako 80 substancje wiazace kwas.Jako rozpuszczalniki mozna stosowac benzen i chlorek metylenu. Gdy reakcje prowadzi sie w temperaturze 0—90°C, do zakonczenia jej po¬ trzeba 10—^lt)0 minut. 85 Przyklad V.. Przeprowadzona reakcje ilu¬ struje schemat 10.Do roztworu 6»00 g substancji wyjsciowej o wzorze 20 w 180 ml octanu etylowego wkrapla sie roztwór (1,5 mola/1, 1,7 równowaznika) chloru w czterochlorku wegla w ciagu 21 minut. Po 15 minutach mieszanine reakcyjna miesza sie ze 180 ml roztworu 3,53 g kwasnego weglanu sodu i 5,90 g pieciowodzianu tiosiarczanu sodu w wo¬ dzie, rozciencza 180 ml acetonu, miesza w ciagu 65 2 godzin i ekstrahuje octanem etylowym. Ekstrakt116 487 11 12 suszy sie nad siarczanem magnezu i odparowuje.Pozostalosc (7,58 g) chromatografuje sie na ko¬ lumnie Prepacked coliumn C (produkcji E. Merck A. G.), która eluuje sie mieszanina (2:1) benzenu i octanu etylu, otrzymujac nastepujace zwiazki: 1) mieszanine (1:1) geometrycznych izomerów zwiazku o wzorze 21 i mieszanine substancji wyjsciowej i odpowiedniego produktu adidycji z chlorem: 1,6S8 g (16%); 2) zwiazek o wzorze 22: 5,026 g (75,8%). Jeist on krystalizowany z eteru, otrzymuje sie 3,72 g (wy¬ dajnosc 55,8%) odpowiedniego czystego produktu, 0 temjperaiturze topnienia 68,5—®9°C. 3) Substancje wyjsciowa, pochodna chlorohy- drynowa: 82 mg. iW tablicy 1 przedstawiono przyklady VI—XIV ilustrujace inne reakcje chlorowcowania a dane fizyko-chemiczne produktów przedstawiono w ta¬ blicy 3. Pomizszy przyklad ilustruje podstawienie nukleofilne! Przyklad XV — • LXXIII. Estry kwasu 2-oksazolinoazetydynylo-'3-metylobute(nylowego, w których grupa metylowa w pozycji 3 jest pod- sitawicna, mozna otrzymyiwac z estrów kwasu 2-oksazolinoazetydynylo-3Hmetylobuteinylowego, w których grupa metylowa w pozycji 3 jest od¬ powiednio podstawiona przez reakcje z odczynni¬ kiem nukleofilnym, w warunkach reakcji, przed. stawionych w tablicy 2, a dane fizykochemiczne produktów podano w tablicy 3. Przebieg reakcji wedlug przykladu LXVI przedistawiony jest na schemacie 11, w celu bardziej szczególowego zilu¬ strowania sposobu.Do roztworu 437 mg estru dwufenylcrnetyilowego kwasu (2R)-2-(3-fenylo-7-keito-4-oksa-2,6-diazabi- cyklo[3AO]hepten-2-yIo-6)-4^b"romo-3-egzometyletno- maslowego w 10 ml mieszaniny (3:1) acetonu i me¬ tanolu dodaje sie 250 mg meilkaptanu fenylowego i 250 mg fenylomerkaiEJitydu sodu i mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godziny iw temperatuirze 35°C w ciagu, 1 go¬ dziny, wlewa: do wody i ekstrahuje octanem, etylo¬ wym. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy nad siarczanem magnezu 'i odparowuje. Pozostalosc chromatografuje sie na kolumnie z zelu krzemion¬ kowego, dezakitywowanego 10% wody. Eluowanie mieszanina (0:1—1:10) octanu etylowego i benzenu daje 400 mg (wydajnosc 80%) estru dwufenylcene- tylowego kwasu (2R)-2-<3-fenylo-7-keto-4-ciksa-2,6- -diazaibicykloI3,2^0]-hejpten^2-ylo-6)-13-fenyloitiome.. tylob(uten-3-ylowego7 CHCL IR: V „, * 1787, 1755, 1638 cm-1. max Ponizsze przyklady ilustruja rózne modyfikacje Przy k lad LXXIV. -Przeprowadzoma reakcje ilustruje schemat 12.Do roztworu 703 mg zwiazku o wzorze 23 w 14 ml chloroformu wkrapla sie roztwór 220 mg rn-chloronadbenzoesowego w 7 ml chloroformu i mieszanine zawierajaca zwiazek q wzorze 24 mie¬ sza sie w ciagu 10 minut, nastepnie miesza sie z 7(00 mg trójfenylofoisfiny i 70 \d metanolu i ogrze¬ wa sie pod chlodnica zwrotna w 75°C. Po za¬ koszeniu reakcji mdeezainiine odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc chromato- grafuje sie na 30 g zelu krzemionkowego dezakty- wowanego 10% wody. Eluowanie benzenem, zawie¬ rajacym 20—#0% octanu etylowego i zatezanie 5 eluatu, _zawierajacego zadany produkt przez .od¬ parowanie okolo 401 mg (88% wydajnosci) zwdazku o wzorze 25.Przyklad LXXV. Przeprowadzona reakcje ilustruje schemat 13. 10 Do roztworu 240 mg estru cwufenylometyilcwego kwasu <2R)-2-.(3-fenylo-7-k6to-4-oksa-2,6-diazabi- cyklo[3AO]^heiP,t&,n-2-yilo-6)-3-(trójfluoroacetyloksy- metylobuten-3-ylcwego w 10 ml mieszaniny (4:1) metanolu i chlorku metylenu dodaje sie 4,8 g zelu 15 krzemicinkowego, zawierajacego 10% wody i mie¬ szanine miesza sie w ciagu 30 minut, a naistepmie odsacza. Placek filtracyjny, zel krzemionkowy, przemywa sie kilkakrotnie miieiszamiina metanolu i chlorku metylu. Polaczone przesacze i roztwory 20 z przemycia odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozostalosc chromatografuje sie na 12 g zelu krzemionkowego;. Eluowanie mie¬ szanina (2:1) benzenu i octanu etylowego daje 106 mg (wydajnosc 53%) esdiru dwufenyliometylo- 25 wego kwasu (2R)-2-(3-fenylo-7-kieto-4-oksa-2,6-dia- zabicyki o{3,2,0]hepten-2 - ylo -6)-3-ihydroksymetyl o- buten-3-ylowego oraz odzyskuje sie 90 mg (35% odzysku) substancji wyjsciowej.Pizykla d LXXVI. Przeprowadzona reakcje 30 ilustruje schemat 14.Ester diwufemyioimetylowy kwasu. (2R)-2-(3-fe- nylo-7-keto-4-okisa-2,6-ddazabi)cyklo{3,20]heipten-2- -ylo-6)-3-jódometylobuten-3-ylowego poddaje sie reakcji z weglanem wapnia i azotanem srebra, otrzymujac mieszanine (1:3) estru dwufemyloanety- lowego . kwasu (&R)-2-{3-fenylo-7-keto-4-oksa-2,5- -diazabicyklo[3,2,0]hepten-2-ylo-6)-3-hydroksyme- tyloibuten-3-ylowego i estru dwufenylometylowego kwasu . (2R)-2-(3-fenylo-7-keto-4-ioksa-2,6-diaza-bi- cyklo[3,2.,0}hepten-2-ylo-6)-3-ni?tirok]symetylO'buten- -3-ylowego, po czym mieszanine rozpuszcza sie w 4,5 ml chlorku metylenu. Do powyzej opisanego roztworu wkrapla sie 0,5 ml kwasu octowego i mieszanine miesza sie z 300 mg cynku, miesza w temperaturze 0°C w ciagu 15 minut, rozciencza chlorkiem metylenu, przemywa woda, suszy i od¬ parowuje. Pozostalosc oczyszcza sie za pomoca chromatografii cienkowarstwowej, uzyskujac 90 mg estru dwufenyiilometylowego kwasu (2R)-2-(3-fe- nylo-7-keto-4-oksa-2l6-diazabicyidoC3A0]^P,t€in-2- -ylo-6)-3-hydiroksymetylob.uten-3-ylowego.Ponizej zestawiono wykaz skrótów, stosowanych w tabdacach 1—4.W tablicy 4 przedstawiono dane fizyko-chemiczne subsitratów stosowanych w sposobie wedlug wy¬ nalazku.Ac — acetyl, An — aceton, aq — wodny, -C6H4 — fenylen, DMSO — isulfotlenek metylu, Et — etyl, hr —. godzina (godziny), i — iizo- « min — moriiuta (minuta 35 40 45 55 60T*»aiblica 1 Reakcja wedlug schemaitu 16, w któfym podSatawiniki maja (nizej podanie znaczenie 1 Frzy- 1 klad i 1 1 1 VI j VIII 1 VIII IX X XI 1 XII XIII XIV R1 2 1 ^CHjyPll -CH2Ph -CH2Ph -CH^h ^CcH^GHj-p -CjH4-N02ip ^c^i4aN-ip -cAaip -CH2OiFh R* 3 1 hC4H9- -CH^ih -iGSjPh -CHPl^ -CHFhj ^CHPh2 -CHPl^ ^CHPhj ^CHP.h2 E" 4 1 -H -H -H -H -H -H -H -H i : 5 ^a -a -Cl -Cl : -Cl -Cl • JCl -Cl -Cl Ztariazelk o wzorze 26 (g) 16. ; 1,0 1,0 1,0 M 3,2 1,0 a,o ' a,o *5 Rk^uiszK:zaikfiijk7odczyn!rLiik 7 • ¦.EtOAic/5Óyi,^3iiyi .HP/ BbOAc/1^6 1,43M Oj/ ca4/3^yiciaO/6^/ BtOAc/50/12^M HO SOzOltfOfrf iAoOBt/0^/ il£8M Clt/CCl/Zf BHQAic/7 ir4KM caycoi/iia/ EtOAc /li«5/ , ,.. l^MOj/cca^iii,?/ EfcÓAic/60 ,1#M Cl^CiCl^^/ EWA.c/6 IJM O^CCl^^/ 1 BtOAc/dd/ 1„2IM O2i004/31£/ [ EtOAc/7AfZ,3BM CHI/ E/tjO/248 iv30M Ojj/Oa^^l/ Tempera¬ tura <°C) czas (hr) « r-20 i2/a -'20 ; 5/4 a/2 1 "rt 1/4 a/2 20 i 15 ( 15 ; 1 U/2 0 !l/8 EKxzcusiz?czalrLik/od- czyminik ( (ipadkresliarie) 0 , An^O/HjOytaO^NaHCO^ OJ Na^SjO^H^ytOJ i Alh/l^HjÓ/O/ IN NaHOO/7,7aq | An/fi/AciOESt^liZ/HjOM^ IN NaHCOy3^/aci Aln/240i^NaHCOj/3,4/ \ iS^/aNa^Oj/SO O^IM ZnCyEt^O/ll^ OaO /0,7S/ . j 0,«1M ZnOj/E^O/O^ 1 CaO /0.23/ 1,AM 2nO2/Et2O/0,34/ CaO /0^2/ 1,0M anO2/Et2O/0,34/ ! CaO/0,32/ Ain/74/H20/74/NaH)C03/ 1,51/ | Na2S2035H20/2,54/ Temjpe- raitt-sra (°*P . czas 1(hr) 110 frt 4,25 irt 4 . T,t 1,5 £0 2,5 1,5 ia 0 <5 Wydajnosc (g) 11 hv*9 0,49 tf),27 8,3(3 A10 Ov60 1 0^2 0y58 1,66 (%) m 53 150 67 60 !56 . — — 63 Dane fizyfloo- chemiczine w tablicy 3 r inr — czesc L Tl3 li 1—II • 7-^11 | 7^11 IfL—If 7—XII 4r-III 10^111 13—HI l^III| Przyklad SNr 1 a I xv XVI XVII 1 xviii 1 xix XX j XXI 1 XXII 1 XXIII 1 1 XXIV 1 xxv 1 XXVI 1 XXVII 1 XXVIII j XXIX 4 XXX j XXXI J XXXII XXXIII j XXXIV Ri 2 ^P!h -Ph ^Ph -Ph -Ph -CH^Hi '..-CILjPh ^OILjPh -O*H -CH~ -)p jC6H4NK2-(p -C6H4CN-p -C6H4Ci-:p -Ph -Ph -Ph -Ph -Ph -Ph -Ph -Ph R2 3 ^OHPhjj -CH2Ph -CHIPh2 -CHPl^ -CHPh2 * -CHPh, CH^Ph JC4H9nt -CKPl^ -CHiPI^ -CHPh-j -CHPhg -CHPhj -CH^Pn -CHPh-, -CHPh.2 -CHPh^ -CHPlLj -CHPl^ -CHPl^ Reakcja E" 4 -Cl -Cl -Cl ^Cl -Cl -Cl ^gl 1 ^ci ^Cl -Cl -Cl -Cl -Cl -i -i -i -i -i -i -i Tablica 2 (czesc 1) i wedlug schemaitu 16 w którym podstawniki D" 5 -1 -1 -1 -1 -1 -1 -1 -1 ^1 -1 -1 -1 -OH. -iOH X3H -CH -CH -OH J2& -CH Zwiazek o wzorze 26 (g) 15 1 4,0 1,0 04(0 0,120 0,20 4,40 10 0,43 1,9 0,49 0,50 0,45 0,20 OJ 1,0 C.56 0,0i5 0,0f5 0,05 0,30 Rozpuszczalnik (iml) 7 An/BO/ An/«/ AjcOEt/5i/H2O/0,0i62/ CH3COCHKCH3),V20/ C32 ~ Ain/20/ Ain/lOO/ Ajn/8/ Ajn/20/ An/lW AtnM/ J Am/6/ DMsa/rz/iLp/s/ * AinJ&ftLp/S/ Am/30/ i OMSOi/ilO/H^/^S/ DMSO/1,5/ DMSO/l^/H^O/O^ DMSO/l*5/H2O/0f5 An/empyia/ maja niizej podane znaczenie Odczynnik (g) a NaI/4,0 ,NaI/l,0.1/ Nal/Ojia/Na^SjOj•6H20 1 /o,on/ ^Hg^NBr/O^a/ NaI/0,2/ NaI/0,l'2/ZnCI2/O,O2/ Nal/^G/Na^S^ -©HjO/ / j NaI/10,6,/lNa2S2O3-5H2O ! /0,58/ Nal/O^Si^NagS^ • 51^0 (0,68/ Nal/l,7/Na2S203 •51^0 /04/ /0V0I2/ NaI/0,5/ NaI/0,45/ NaI/Oa4/CaOO^O^O/ A(gC104/0,434/iCaOO3/ /0,21/ AgClO^O^CaCOj/O^/ CaC03 pH i5 Bmtfier 70^5/ RaCOj/10;05/ SrCCyo^/ AgfiF4/0U3/CaCO3/0li06/ Tempe¬ ratura (^C) 9 rt ort rt rt rt Tt tio rt Tt Tt rt Tt 45 rt rt m T7i0 65 35 rt Ozas <;hr) '10 2 iZyO 6 1 on 7M 3 2 &,5 ; 2,5 ! 2 2 16 5 5 3 ~~l"3~~ 8 3 3 Wydajinosc 11 4,67 M'8 — ¦ — . — - 3,54 ; J 0,51 ; 2,22 0,57 0,43 0.45 U.07 — 0,96 : 0,30 — — — — (•/•) 12 98 9*6,6 100 100 50 68 89 97 9i9 99 — — . 39 — • — 63 50 ~60~ 60 87 Dane fizyko¬ chemiczne w tablicy 3 nr — czesc 13 9—1 | li—T 1 9—l 9—I 9—1 : 10—II 8—II ; 4-^11 ! 5—ni ii—ni 14—III 10—tt | 6—1 10—J i 10—1 10—I 10—1 1 10—I 1 10^1Tablica 2 tezesc 2) Reakcja wedluig schematu 16, w którymi podstawniki maja nizej podane znaczenie 1 1 ] Przyklad ] Wr JL XXXV XXXVI XXXVII XXXVIII I XXXIX 1 XL XLI I XLII XLIII 1 XLIV ] XJV XIV! j XLVIII I XLVIII 1 XLIX 1 L LI J: LII J LIII iR1 2 -Ph -Ph -Ph -Ph nPh -Ph -Ph -Ph -Ph ^CH^Ph ^CHyPh -CH^Ph -C6H4CH3-p JC6H4N02^p -C6H4CN-p -C6H4CHip JCHjPh -CH^P-h - | ^capph R2 13 -CHPhj, ^CHPhj ^CHPl^ nCHPl^ -ChLPhz -CHPhj -CBPhg -CHPhjj -CHPhjj i -C^^-t -CHjPh ^CHPhj -CHlFh^ -CHPIl, -CHPhj -CHPhj AV -iCHFhjj | -CHPhjj E" 4 -I ' -I -I -I -I -I -I -I -Cl -I -I -I -I -I -I ; -i -ON02 -ON02 -I D" 5 -OH -OH ^OH -OH -OH -OH -OH -OH -OH -OH -OH -OH -OH -OH -OH -OH -OH -OH -OH Zwiazek o wzorze '26 tfg) 6 0,30 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 10^0 0,5 20 1,59 0,59 0,50 0,213 o^ao 34" ¦ 0,08 o,a2 Razpusaczadniik 7 DMSO/MHjO/l DMSO/2/H2O/0,S/ DMSO'/2/H2O/0,5/ DMSO/a/HjO/O.S/ DMSO/4/H//l/ Alntt/RjO/l/ DMSO/2/H2O/0,5/ OMSOWHjO/O^/ iIMSO/4/H20/!l/ im&Ofa/iLp/l! imSOfffiS/HfiMW DMSO/M/HjP/^/ OMSO/O/apAW jyMSO/A&HjOfaiW jmsanfi/Hfifa& DMiSO/2v5/H/)/0,# CH2C02/7'0/ ¦Affi/iija/ DMSO/7,5|/H/)/lv9/ Odczyimnik & AigNO^^l^aOOj/O.Oe/ Cu/lOyl/CaCO/)^/ 2nOA),09/ MgO/0,,i(H/ Ag^o/o^as/ CuO/0,1/ CoC03•CoOOH^tylS/ CW/O^/CeCO^MW/ CuI/046/NaI/04(8/CaCD3 /0,Ó8/ CUjO/0,3/ Gupll}2J/H2OWl/ CWWffi CiijO/O,^/ CujO/047/ OUsO/O^ CUjP/0,2/ Ziny^Ta/CHjCOOiH/fcia/ 2lrWlOJl/CH,COOH/0^<)Bf7/ Ou2OA),62/ Tempe¬ ratura (°C d irt 60 •50 60 rt 60 50 50 50 40 40 49 15 Pt 50 m 0 0 40 Czas «hr) ¦»io 1/4 0,5 3 si 1/4 1Q 7 B 7 2 1,5 UJ 0,75 2*5 ;I.,5 1 0,8 'Uf 3 Wyidan(sc m 11 -J -« ••-a - — 045 ^ 0,212 -6,44 0,35 0,40 0.45 040 0,12 1,37 0,33 0,22 <•/# =12 79 150 !50 30 50 50 90 90 50 OT 36 L7 1O0 109 — — 51 45 30 Dane fizyfeoehe- li imdczaie 1 w tablicy 3 nr czesc 113 | 10—I 10—I 10—I 10—I 10—I 10-^1 10—1 10—I 10—I fr—II 9^11 12—11 -9-^HI 6—III 12r-tfII 1s^ni S-11 i2r-n 3—III 1Tablica 2 (czesc 3) Reakcja wedlug schematu 16, w którym podstawniki maja nizej podane znaczenie 1 1 ] Przy- 1 j klad 1 nr \ {l j LIV 1 LV 1 LVI LVII LVIII 1 LIX LX •1 LXI I LXII LXIII ] i^v J LXV I LXVI 1 LXVII R1 2 *Pth -Ph -Ph ^Ph - -Pii -CHgPh -,Ph ^CH^Ph -Ph ^Ph 4Ph -iPh -Ph ir*; -. i . ! 3 . rCHPh2 -CHPhg icHPl^ -CHPlu iCKPhz icHPh2 -C4H9-t -CHPIl, -rCHPh2 ^.CHPhg -CHPh2 -CHJPh^ -iCHPhg -CHPh2 E" 4 -I ¦li ni -1 h1' ii -i -i' -i -Br -I -Cl -Rr -Br D" ¦ i 1 5 ^ON02 ^ONC2 *QNQ2 . -0,N02 j-ON02 jQND2 -aaio2 -OH OiN02 -OIN02 -OCHO -OCOCF, -SC6H5 ,SC6H5 grupa 0 wzorze 28 Zwiajzek 0 wzo¬ rze,- 26 (g) 6 0,72 0^10 0,10 0,10 040 0,10 3,49 0,10 0,22 0,053 0,5, 2,03 0,44 0,40 :' ' Rozpuszczalnik (mjL) 7 DMSO/7,2/ DMSOA1/ c.DMSO/1/ DMSO/1/ DMSO/1/ DMSO/1/ An/70/ An:HX/2M//7/ An/2,2/ . . ' GHA/130/ HCONC-CH.,)^/ An/il2/CH3OH/4/ Ain/7y5/CH3OH/i2,5/ CH^H/S/ Odczynnik (g) 8 NaNO^l/CfcjOjSCg- -H4CH3,p Na^O3/0,3yi(CH3)2SO4 /0,2/ NaNOg/OA^CH^SCHg /0,073/ NaNlO3/0,;15yiC2H5O Ts/0,L5/ NclNO3/0^//CH2C1/2 /Ó,4/ NaNO3/0,3/i-C5H11OiNO2 AgN03/l,29/ AigNO^/O^/CaCO;, /0,035/ AgNO3/0l;0iS7/ HaooH/a,oi^3^KCH:^vN]2- -CNH/0415/ AgOCOiCF3/0y21/ PhiSNa/0,»/PhSH/iO,,a/ ' PhSNa/0,25/PhSH/0;25/ zwiazek 0 wzorze 33 Teim raitura <°'C) 9 55 55 55 55 55 55 i 4 , 1 It. r r< 5 rt 35 " rt Ozas (hT) 10 0,5 2 1 1,5 J30 : 2 1 m 0y5 1 1,5: 1 2/3 1 •'1 3,5 Wydajnosc Kg) 11 1 v' ' ¦ 0,56 : : i - i — — '"' -^ 3yli0 ho=i óosro2=3 0,09 0,05 0,45 1,50 .-0,40 0,28 . 12 : 88 78 ai 72 i i 75' ; — |- — sitosu- : nek ,50 1 —. ' i 92 64 [ 80 5d i Dane fizykoche¬ miczne w tablicy 3 nr — czejsc 13 ,12-^1 12-^1 12—ii 12^1 1^2—1 j 12^-1 5^-11 'i 10—I 1 12—1 1 13—11 9^IV 11-1 j i3^[ i .. . 1 1 ..:.1:3—I ' | 15—1Tablica 2 (czesc 4) Reakcja wedlug schematu 16, w którym podsiarwmki maja nizeg posiane zna«zenie Przy¬ klad inr LXVIII LXIX LXX LXXI LXXII LXXIII R -Ph- ^Ph- -Ph- -Ph- -Ph- -Ph- R' -CH^Ph -CH2Ph -CH^h ^JILjPh ^CH2Ph ^CH^Ph E" JC1 -Cl -a JCl JCl -I D" -ococh3 -OOOCH, JOCHO -OCHO -I -OCHO Substancja wyjsciowa te) 0,080 0,062 0,062 0,329 0,680 0,840 Razpulsaazalnik fonii) /DMF/2/ CH3CN/4/ CH3ONAV CH3CN/2O/ CH3COOHj/110/ DMF/7/ Odczynnik CH3OOQNa/0B0(2l3/ CH3OOOK/0,0(3I5/ Diwuibenzo-18-kor ' (0,007) HCOONa/0,0311/ iDwiUibettizo-18-koronowy-6 /0j007/ HCOOK/0,40 Dwiuibetnzo-18-koronowy-6 /0,04/ NaI/0,58/ H)COONa/0i,2i3/ Tempe¬ ratura i(°iC) rrt itt 50 refl. rt rt Czas !(hr) 21 7 19 36 (min.) 20 (min.) 3 Ilosc utzyiskana (g) 0y036 0,045 0,0:29 0,2/1,5 0,840 0,G2i3 Wydaj- inio-sc ;C%0 57 m. 4)6 64 — 88 Dane I fizykache- miczne w tablicy 3 mr — czesc 4—IV 4r-^lV 2f-JV 3—IV 2.-AW 3—IV 1—IV 2—IV 3^nIV DMF — N,N^wumety(kKfiOimamitiI Nir 1 lX 1 2 3 4 5 6 7 S - '.- R1 a Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph ¦¦' v' ¦ ¦ ••¦'"' " VJa iV; R2 3 ;| -CH^Ph -CH^Ph -CH^h -CI^OOIj^ "CH3 ¦"' XH2Ph <:HiPh2 -CHiPK ,...,. Tablica Stale fizycznie .zwiazków o wzorze 27, w -..:; 4 -I -Br | -Cl i -Br -Br -OH' -Cl -Br Tempera¬ tura topnienia <°C) i5 i - t j — — — isiziklo szlolo ia5—106 piana ra: vmax^crn-V | ••6 17&5, 1752, 1735 — 1780, 1747, 1630 \. ¦.;¦¦ ¦¦¦¦.* ;/ 1788, lirraa, 1640 — ; 17®4, 17611, 1833 17B8, 1757, 1638 3 fct6rych podstawniki maja nizej podane znaczenie i i ifJMR: 6 CDCl^ (w-airtysc Hz = jtala sprzezenia) I7 1 4,O0s2H, /50tlid+,5^l3d/AB!q/12HJz/, 5,10slH, 5,33+5,67/ slH, 5,37d/3iH TLC: Ri=0,13 /C6H6/aH3COOC2H5/ 4:.1//sJl02 4,17is2H, /4^8d+5,23d/ABq/l,0Hz/2H, 5,iaslH, 5^7^5,43m2iH, 5^G2islH, 6,03d/4HiztflH, 7,^5^8,O9ml0H j :44l2B2H,4J5^blsiiH, /4,5ad+4v9i2dyABq4t2Hz/iliH, 5,40d/4BzZlH, 5^as!lH, 5,7asrH, 6,0ftd/4Hiz/ilH, 7,1—a,lm5H j a^tóH, 3^86l2H„. 4JMB1H, 5,28/3-Hz/lH, 5^3SBI1H, 5,6j5tsia, 5,90d/3Hz/lH, /7,1—7,4+7,7—7#tó5H 3,05brslH, 4r15s2H, 4,97slH, /4,97d+5,25d/ABq/ l'2Hiz/lH, /533+5,43/slH, 5,27d/3Hz/lH, 6v02id/3Hiz/lH, 7,2—S,0ml M3IS2H, 5y17ialH, 5^5&IH, 5,62ls)lH 5^3d/*3Hz/lH, 6,03d/3Hz/lH, 6,93slH, 7,2—a,ltmd5H; 4,03s2H, 5,H5islH, 5,27slH, 5y58slH, ^SSd/aHiz/lH, 6?O0d/3Hfc/lH, 6,90slH, /7^-^,,3rn;+7,8^8,<)lro/15H Zwiazek otrzymany 'wedlug (przykladu 8 do XVI Analogicznie do XVI Ainalo.gkizinie do VII! Analogiozinie do XV| Analogicznie :, ¦. \ do XVI XXVIII AmalOlgiaanie l do VII; , 1 LXIIItablica 3 (czesc I) c.d.¦Nir H 9 10 11 /12 1 Ilia .'14 15 R1 2 Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph ,R2 13 ^CBPr^ -CHPl^ -CHPh2 -CHPhg -CH3Ph2 -CHiPh2 -CHPh2- iD" 4 | -I -OH hOCOCFj -ON02 -SPh grupa o wzorze 34 grupa o wzorze 28 Tempera¬ tura topnienia <°IC) 5 1 piana — — — — — - __ CHCI^ m: "max 'cm 6 17.83, 175(2, 1632, 1*602, 11713 3370, 17(82, 1755, 1635 17(65, 1747, 1634, 1604, 1173 — 1787, 1755, 1636 1786, 17,5(2, 16134 1788, 17,58, 1.63.7 INM/R: 8 CDGl^ (wartosc Hz = stala sprzezenia) 7 | 3,92is2IH, 5„15slH, 5yli2l9+l5«53islH, 5y2l7Id/4H!z/lH, 5*90d/4Hz/lH, 6,85(slH, 7(,2—7,4m, 7,8^8,0 m Z,50—3,33brslH, 448S2H, 5j08isi1H, 5,2^slH, 5,2i8d/3Hz/ ¦1H, 5,50slH, 6,08d/3Hz/lH, 6,93slH, 7,2--8,i0ffnili5iH 4,72s2H, 5,0aslH, 5,33is+5^3birslH, 5,35ml(H, 6y02d/3Hiz/lH, 6,90slH, 7,2—7,5im, 7,7—8,0m 4,95saH, 5,03islH, 5,32ld/3,|5Hz/lH, /5,,4j3brs+5^brs/lH, 6,O0d/3y5Hiz/lH, 6,90silH, 7,2—7,5m, 7,0-n8,Om 3-55s2H, 5,0QlslH, 5,13d/3Hiz/lH, 547islH, 5^0slH, 5,63d/3H!z/lH, 6,80islH, 6^95^8,0ffni2OH 3,52is2H, 5„0OIS1H, 5,12—-5,42imi3H, /5,0&+6,1O|2d//3Hiz/l;HJ 6,30slH, 6,95—8,Om20H 3,65(s3H, 3,97is2H, 5,03lslH, 543slH, 5J50&1H, i5j23d/3Hte/lH, 51|93d/3Hz/lH, 6,75slH, /7y1.^7,4ffi+7v6+7,8im/li5H Zwiaizek otrzymany wedlug przykladni 13 1 XV i XVII do XIX XXVII LXI LXIV od LIV do LIX i LXI LXV, LXVI — LXVII *) Otrzymane ze zwiazku nr 13 wytworzonego wedlug przykladu LXV prjzez utlenienie kwasem m_cMoronaJdbeinzoeisowyim.Tablica 3 (cza&c II) Stale fizyczne zwiazków o wzorze 27 ^ I Nr i 1 a ! i i ! 2 1 i i 3 3 | 4 1 5 ii i 6 ! 7 4 3 8 R1 2 | ^CHgPh Ph Ph , -CHg-Ph -CH2Ph ^CH2Ph -CH^Ph -CH2Ph R* 13 1 -C4H94 grupa o waorae 12 grupa O W30TZ-S 12 -cA* -C4H9^t -c4¥ -CH2Ph -CH3Ph D" (4 -Cl -Br -Cl -I -ON02 -OH -Cl -I Tempera¬ tura topnienia 5 1 ©3-^66 — —' 55--56 — a6-^a9 87^88 192.^99 «R:*max cm"1 6 2975, 17,9(2, 17412, 1650 — 178C, 17:56, 1678, 1633, 1«10, 1580 2970,, 17.85, 1742,, Ii640 — 2940, 1780, 11742, 1650 1787, ,1751, 1-643, 1607 ,1785,, 1749, 11644 NMR: b CDCl* (wartosc Hz = stala sprzezenia) 7 l,4Ss9H, 3,73&2H, 4,06is2H, 4J&51H, 5,llid/4Hiz/lH, 5,41,d/ll0iHz/feH, 73s5H TJjC: Rf=0,35 /C6H6/CH^COOC2H^/2:il/ Si02 plytka/ ' 4,12s2H, 5,0aslH, 5,27ld/SHz/lH, 5,48d/12iHtz/ 1H, 5yft0d/3H«z/liH, 7,^0—8^03m9H, 5,05s2H l,4fe9H, 3„78s2H, 3,&5is2H, 4£lslH, 5,16d/4Ha/ 1H, 5,45d/18Hjz/0H, 533d//4Hz/lH, 7,3&5H 1,45b9H, 3,73fS2H, 4gGlls:aH, 5jl6d/4Hz/lH,. 5,50d/6Hz/2H, 5,85id/4Hz/llH;, 7,30ls5iH, 40162H- l,45s9H, 3,7«l:s2iH, 4,10ls2H, 4^3slH, 5,O3-^5,2i0m2H, 5,3fislH, 5^8d/4H-z/l«, 7J3Ks5H 3,52s,2:H, 4,0Go2H, 4r93slH, 5,15im3H, 5,2)5js1H, 5,50slH, 5,90d/3Kz/lH, 7,08—7r45mlOH 3,63s2H, 3,87ls2H, 4y9»slHp 5,13s2H, 5,33d/!24H/ 2H, 540dl/4H'z/lH, 5J5d /4HJz/ttH Ziwiajzek otrzymany wedlug iprzyiklaiiu - ¦ nr S : VI W spiosób analogiczny W sposób anailoigiczny do VI | XXII LX XLIV i LI » VII i VIII XXI-^29 118 487 '30 5 X g M fc-8 .3 II II 8 tal i-H ^ ^ ¦w S UJ aa- aa k ffi Sb- co" £j i75 1p u w ** W f U ^r trT fi ffi ffi c^ Iff i-i iTi C3 irf c 9j ift t- .li wil JB «5 'Y « ¦» li $ i i -. i s £ gg OD Cr I A .3 & s ?¦ td « o. u 6 K s O.O 43 CU o uf U £ 9M stl£^S7 IS2 li fc k E M to W. . .-.io~ li uf I I X 813 # 8-8 :a '^ -w-a s2 to -^ «¦ JH ¦ta* EJ ¦ to „ri ¦¦Si.X x u X to te u H ¦a X X .s s <° •6-M i i—I o 10 95 a gg TH ;g 8 1 8 Q « •G 49 ¦8 a 9 .S o O .O. ta xl H 9 X to 9 U i' a* to 3 t ¦S g -CU o 9- o ¦ffl to •W co u tu a ffi' o sTtablica 3 (czesc III) cdt • Nt 1 l 9 HO 11 1 12 1113' -14 as Ri 12 -C6H4CH3iP -C6H4CN-p -C6H4CN^p -C6H4CN^p ^C6H4Cl^p jCgH^lnp ^C8H4Clip (R2 3 -CKPh2 -CHPh2 -CHPh2 -CHPh2 -CH3Ph2 -CHPh2 -CHPh2 Pl ; 4 -OH -Cl -I -OH -Cl -I -OH Tempera- jtura K°C) i5 127^128,,5 145-^147 143—Ui50 1315^136 134^135 137—439 — TT, CHC1*, IR:umax cm f 6 1780, 1750, 1630 ,2(230, 1788, 175,1, 1635, 16112 ,2208, 1785, 1752, 1635, 161)1 3450, 2230, 1785, 1750, 1*635, 1610 1785, 1752, 1635, 1600 1785, 1752, 1635, 1600 — . • NMiR: 6 CSX\ (wartosc Hz = stala sprzezenia) 7 2,4fls3H, 446d/4Hz/|2iH, 5^1slH, 5,25di/!24Hz/2H, 5,30d/3Hz/lH, 6,03ldj/l3Hz/lH, 6#0islH, 7,©8-^8,36|mill4H 442si2H, 54l5islH, 5£flslH, 5,37id/3Hz/lH, 5,58islH, 6,0l2d/3Hz/2iH, 6,83islH, 7,1—7,4my)10H, /7„63id+7,95id/ABq/l8Hz/4H 3,97is2H, 545s2H, 5,35id/3Hz/lH, 5^63slH, 5$3d/3H»z/lH, 6,82 /7,65d+7,«ad/ABq/7H25/4H 4^2id/5Hz/2H, 5,12jSJ1H, 5,23&1H, 5,37d/3HizyilH, 5,48lslH, 6,l;2d/3Hz/lH, 6#0slH, 7,2—7,5imllOH, 440s2H, 543silH, 5$aslH, 5,31idilH, 5g5l7islH, 5,93d/3Hz/lH, 6,87slH, 7y2—7,5rniii;2H, 4,67id/9Hz/2H 3^aa2H, 5,17s2H, 5v3ad/3Hi2/lH, 5i,62islH, ^98di/3Hz/lH, 6^7isIH, 74—75ima2H, 7,30(d/7Hz/2H 3^ibcrilH, lAT.br^H, 5rH^.4m3H, 5,41—S,47\milH, 6,0ad/3Hz/lH, 6,8flBlH, 7^7,3arU2H, 7,77d/8Hz/2H Ziwiajz^fc atrzyimany | wedlug prsyikiaidju 8 1 XLVII XII XXV • • XLIX XIII XXVI LTablica 3 (czesc IV) Stale fizyczne zwiazków o wzorze 20, w których podstawniki maja nizej podane znaczenie Nastaipqgajce pary sa izomerami geometrycznymi (Nit 2 i 3; 5 i 6; 7 i 3; 11 i 12; 13 i 14; 1.5 i 15) Nr 1 1 1 1 2 3 4 1 5 6 i 7 1 8 R1 S -Ph 1 -Ph -Ph -Ph -P:h -Ph -Ph -Ph 3 -CH^h -CH2Ph -CK2Ph -CH2Ph -.CHPK2 -CHiPh2 -CHPh.2 -CRPr^ £" 1 4 -I -oicho -OCKO -OOOCH3 -Cl -Cl -Br -Br Tempera¬ tura topnienia <°C) 1 5 — — — — piama piana ' piana piana TO CHOB fc — 17810, 1725, 1630 — 17i60, 1740, 1630 1780, 1720, lot&5 1780, 17,2a, 1665 1789, 1730, 1633 1789, 1730, 1633 iNMR: 8 CDCla (wartosc Hz = stala sprzezenia) 7 2^37s3H, /3,-87(d+4j07d/ABq/9Hz/lzH, /5^7d+5^7d/ABcb/13Hz/2H, 5,42d/ 4Bz/lH, 6,2i3d/4Hz/lH, 7,3—S^amaflH /l,,82s+:2*2ias/3H, 4,05s3H/2, 4<9^5,<4ffr*5H/21, 5,3Ad/4Hz/lH, 6,07id/4Hiz/lH, 7^^8;0anil,lH 2,2ts3H, 4,73s2H, (5aOd+i5;33d/A!B(l/l'2Hiz/2H, 5,40ioV4Hz/lH, 6,17d/4Hz/ilH, 7,27—8,07(ml;lH AU83is-Hl,ft5s/3H, /2,OTs+,2,20s/3H, 4,67&1H, 5^0—5,5im3H, 5,43ld/l4HlL/flH, 6^d/4Hiz/lH, 7,3-—8,Iml0H 2*27(s3H, /336d-h4,12d/ABq/ltlHtz/2H 5,33d/i3Hiz/lH, 6,00d/3Hz/lH, 6,S7islH, 7r12—7,97*M5H l,92is3H, /4^ad+4,7iad/ABq/aiHz/2H, 5,33d/3Hz/lH, 6,00id/3Hz/lH, 6,9-slH, 7,12—7307iml5H l,96s3H, /4y13d+4,63\d/ABq/)li0Hz/2H, 5,37id/3Hz/lH, 6,Oad/3Hz/lH, 6,9as.lH, 7,1—800mil,5H 2,31fs3H, /3,77d+4^7oV.ABq/l'0Hz/lH, 5y37id/3Hz/lH, 6y08d/3Hz/4H, 6j92slH, 7,1^8,0mil5H Zwiazek otrzymany wedlug przykladu oir s LXXII LXX, LXXI i LXXIII LXX, •• LXXI i LXXIII • • Lxvm i LXIX W sposób analogiczny do VII W sposób analogiczny do VII W spoisób analogiczny do VII W sjposób analogiczny do VÓtablica 3 (czesc IV) c.d.Nr 1 '| 9 10 ai a2 1 1S 14 15 16 Rt 12 | -Ph- -CH2Ph -Ph -Ph -Ph '-Ph Ph -Ph R2 3 -CHPh, -CH^Ph -CH3 .CH3 ^CH2GC13 ^Ct^OCl^ -CH^h -CH2Ph P" 4 [ -OCHO -Cl -Br -Br -Br -Br i -Cl -Cl Tempera¬ tura topnienia (°C) 15 .—¦ - — i —; — — piana piana CHCla , 1 IR: u crn-1 max, 0 1788, 1730, 1033, 1603, 1580 , 17811,- 1741, 1644, 1602 ¦ 17190, 1753, 1636 1790, 1753, 1636 — ] —< il7®6, 1726, 1632 17«6, 1726, 1632 NMR: 6 CDCla (wartosc Hz = stala sprzezenia) 7 /l,a3ls+|2,16s/3H, /4,7s+5^3is/2H/, /5,33d+5,40d//3Hz/lH, 6,80d/3Hz/lH, /6,93s+6,95iszlH, 71—7,6m13H, 7,7--84m3H . /1,68s+2,2i5s/3H, /3,63s+3,55s/2H, /3,80s+4,77:s/2H, 540^5^0(m4H, /5,93d+6,12d/dd/3Hz/lH, 7,15—7,53iml0H ¦ , '¦ ¦ l,93s3H, 3,78s3H, /4,37id+4l68dyABq/10H(z/2H, :5,40d/3Hz/lH, 5,51d/3Hz/lH _&35s3H, 3,70s3H, /3,95ddh4, Oad/ABa/liOHiz/aii, 6,2l5oV3Hz/lH, 6»29d/3Hz/jlH 2,fl2s3H, /4£5d+4,7fld/ABq/10H /4,70di+'5,06d/ABq/13iHzV2H, 5,52d/t4Hz/lH, 6y36d/4Hz/lH, 7„05^8Jli5m5H 2,45s3H, /3,8Od+4,10id/ABq/liOHz/2H, /4,6^d+5,03id/ABq/13Hz/2H, 5,,50d/4Hjz/lH, 1 6,3i5io7/4Hz/lH, 7,05^84'5m5H l,93s3H, /4,43d+4,77d/AiBq/12Hz/2H, 4y9-H5,4ABq2H, 5,38d/3Hiz/lH, 6,15d/3Hfc/!lH, 7,2^84irilt0H 2,30s3H, /3,a5d+4,15d/ABq/12Hz/2H, 4^9—5,4ABq2H, S.SSid/^Hz/lH, 6,15 d/3Hiz/lH, 7,2—8,limlOH Zwiazek; otrzymamy wedlug przykladu nr Si 1 LXIII W sposób analogiczny ido VII' W sposób; analogiczny : do LXXII W sposób analogiczny do LXXII W sposób analogiczny do LXXII W sposób analogiczny do LXXII W sposób analogiczny do VII ..W sposób analogiczny do VII~LLfc4&7 39 40 Tab1 Lca 4 Stale fizyczne zwiazków o wzorze 32 Nr 1 1 '¦ 2 3 4 5 r 6 ' 1 7 1 8 9 dO • ii Ri fe -Ph -Ph -Ph -Ph -Ph -Cl^Ph '¦¦; -CHjPh 1 -ca^Ph -CH2OPh -C6H4-CH3-p -C6H4OCHrp R2 3' -H -CH3 -CHjjPh -CHjCgH4N02-p -CHPh2 -C4Hg-t -CHgPh -CHPh2 -CHPh2 -CHPh2 -CHPh2 i i Hi. Ji ,1 ., l ' ' .Tempera¬ tura topnienia (°C) 4 161—163 — .67—68 -86,5^83 117—118 63-^5 : — 99,5—100 — 138—183 107—108 TT3 CHC1B IR: v max cm_1 i'5.v — 1785, 1753, 1634- 1785, 1750, 1660, 11940 1790, 1760, 1639, 15-10, 1340 1773, 1735, 1628, (w Niujoil) 2960, 1771, 1735, 1640 1788, 1748; 1647, 1172 1784, 1752, 1647, 1171 1788, 1749^ 1658, 1601, 1173 1780,, 1750, 1630 2840, 1780, 1750, 1630, 1614 NMR; 6 CDG^ (wartosc Hz =; stala sprzezenia) 6 l,93d/lHz/3H, ^SflslH, 5,23brs2H, 5,36d/3Hz/lH, 6,2d/3Hz/lH, 7,3--8,2'mi5H l,88d/lHz/3H, 3,62s3H, 4,a6slH, 5,17imlH, 5,27mlH, 5,40d/3,5Hz/lH, 6;07d/3^Hz/lH3 /7,4—7,7ni, 7,9—8,2jm/5H l,83brs/3H, 4,8'5islH, 5,,10!m3H, 5,20imlH, 5,33id/3Hz/lH, 6,0Od/3Hz/IH, 7,2^8^0m;iOH l,9Od/lHz/0H, 4,92islH, 543d/lHz/lH, 5^ad/lHz/lH, 5,17s2H, 5^8fd/3Hiz/ilH, 6,03ld/3Hz/lH l,79id/l#Hz/3H, 4,92islH, 5,07lrslH, 5,17d/l,5Hz/lH, 5,32id^Hiz/lH, 5,93td/3H;z/lH, 6,88i3lH, 7,2^8,0ml5H l,46sOH, l,78s3H, 3,71is2H, 4,56sm, 4^6 -5,2i3tti3H, 5,83d/4Hzy!lH, 7,30,s5H 1 l,73brs3H, 3,60s2H, 4,731H, 4,98br;slH, 5,10brslH, 5,12s2hJ 5,09dA8Hz/lH, 5,73ld/3,8Hz/lH, 7,27—7,33milOH l„70ibrs3H,, 3,52s2H, 4,82islH, 4,96slH, 5,08td/3,8H2/lH, 5,10talH, 5,73d/3,8Hte/lH, 6,9.2islH, 7,25s5H, 7,32^1 OH l,78brs3H, 4,67s2H, 4,&0slH, 5,05farslH, 5,18is2H, 5,15—5r2i3,in2H, 5,88dlH, 6,83—7,44mlOH l,77d/0,5Hz/3H, 2,38s3H, 4,'92slH, 5,07imilH, 548m;lH, 5,32d/3Hz/lH, 6,O0id/3Hz/lH, 6,93s,lH ' l,80d/0^5Hz/3H, 3,8as3H, 4,92slH, 3,07imlH, 5,18.mlH, 5,32id/3Hz/lH, 5,98d/3Hz/lH, 6,9i0islH41 41*487 42 tablica 4 c.d.Nr R1 li 2 J2 13 14 -C6H4NOrp -C6H4Cl-p -C6H4CN-p R» 3 -CHPh2 -CHPh2 -CHPh2 Tempera¬ tura topnienia <°C) 4 133—135 130—131 148—149° max S 1785, 1750, 1640, 1600, 1530, 1350, 1780, 1750, 1630, , 1600 2240, 1780, 1750, 1630, 1610 NiMR: 6, CQO* (wartosc Hz ~; stala*, sprzezenia) (6 l,83ó70,5Hz/3H, 4,97islH, 5,10mlH, 5,25mlH, 5,40d/3Hz/lH, 6,04d/3Hz/lH, 6,88slH, 8,10A2B24H l,80d/(V,5Hz/3H, 4,92islH, 5,0abrslH, 5A«mlH, 5,32d/3Hz/lH„ 5,98d/3Hz/lH, 6,87slH l,83brs3H, 4,97slH, 5,08brslH, 5,23milH, 5,40d/3Hz/lH, 6,07d/3Hz/lH, 6,88slH, . 7,O0A2B24H on — przez no»c?.Ph — fenyl, refl. — temperatura oro&ienia, rt — temperatura pokojowa, t- — Ill-rzedowy-, Ts —p-CH3CflH4S02- Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych kwasu oksa- zoldnoaizetydynylopentenylowego o wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, aryloksyalkilowa, aralkilowa lub arylowa, Z ozna¬ cza cwuwa/rtosciowa grupe o wzorze 3 lub 4, w których COB oznacza grupe karboksylowa lub zabezpieczona grupe karboksylowa, zas D oznacza aitoim chlorowca lub grupe nukleofilna, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 5, w którym Z i R 30 35 40 maja wyzej podane znaczenie a E oznacza atom wodoru lub grupe odszczepialna nadajaca sie do zastapienia grupa nukleofilna, poddaje sie reakcji z odczynnikiem chlorujacym lub bromujacym w obojetnym rozpuszczalniku i ewentualnie otrzy¬ many zwiazek o wozrze 2, w którym R i Z maja wyzej podane znaczenie, a D oznacza atom chloru lub bromu, poddaje sie reakcji z odczymniifcieim nukleofilnym innym niz odczynnik chlorujacy lub bromujacy. 2. Sposób wedlug zasitrz. 1, znamienny tym, ze jako odczynnik nukleofUiny stosuje sie wolne kwasy lub sole kwasu, takie jak sole metali alka¬ licznych, sole metali ciezkich, sole zasad organicz¬ nych, sole amoniowe, kwasów karboikisyioiwych, tak jak mrówkowego, octowego, propionowego, trójmetylooctowego, benzoesowego, mearkapitany, kwasy sulfonowe, chlorowcowodory rózne od od¬ czynników chitonujacycji lub bromujacych. o R J-N-Z-CH, odczynnik chlorowcujgcy rozpuszczalnik nAo ¦* -\ o N-Z-CH2D' WZ0P 1 WZÓR 2 SCHEMAT 1IM 487 RCONH. d O ^ N r ch.COB 3 ciejtfo TP ch2 ^-N-CHCCH2D" COB SCHEMAT 2 0 RCONH.. q CH-.COB.. cz?fe* c.l-^ '?qo prrr^j N O ru / L/MO rhlorcwam? U *~ aikHowe a J~NCHCCH^, cob R N^O 0 n CH2 R odazynnifc nukleofiltty NCHCCH2D' COB J^-H CH- ^ -NCHCCH7D" COB SCHEMAT 3 R NP. f f odczynnik nuktecfilny .^-N-Z-CHoE" 0 R N^P WZÓR 5 WZÓR 6a SCHEMAT kM4tt Ph N^O ~r., Cru pi li 2 - rfNCHCCH-jD" kcio, U i J COB Os 0, Ph I N^P CH2OH phCoNH ^NCHCCHoD' O ' S kwas OH COB O' c&c0H COB CH2D' SC Cl SCHEMAT 5 (1) Ph N<^0 \ / CH9D'' J-NC=CCH^ -ta5T O I 3 COB O SOCI, ?h Ty CH2OH PhCONH O COB / COB i ) t - BuOCI ii ) 'CH30Li/c^OH OCH, PhCONH i 3 Cr Y€H9(H,ub D1 COB SCHEMAT 5(2)*mw Ph O #-l CH- NCHCCHg COOR1 [Sr] Ph Cr •2 J-NCHCCH2Br COOR1 WZÓR 8 WZÓR 9 Ph X CH 3 rr NC=CCH,8r O | 2 COOR1 WZOR 10 Ph N";9 CH9Br I 2 rY-NOCC[-i7Br O | 2 COOR1 WZOR 11 SCHEMAT 6 Ph ^9 CH, J- NCHOCH, D i 3 COOCH.S02Ci2/(PhC00)2 TXJ NO.PI, N.^9 CH. • 'n uL O •- 2 COOC^-^^NCi, WZOR 13 WZOR U SCCEMAT¦mm N^O CH, p II " 0 ! 3 COOCHPh, WZÓR 15 cu PhCQNH_rtH2 J^NCHOCl-LCl 0 i 2 COOCHPh.WZÓR 16 Si02 lub C5H5N wydajnosc 59,3% Ph N^O CH- O' W II i-NCHCOLCl CO0CHPh2 WZÓR. 17 SCHEMAT 8 Ph W II 2 Jr- NCHCCH0 O i 3 COOCHPh,. 502Cl 0 Ph N.^9 cu p I 3 ^NC=CCHXL i i ^ COOCHPh, WZÓR 15 WZÓR 19 Ph N^O CH- p II '- J- NCHCCH2Cl COOCHPh2 WZÓR 17 SCHEMAT 9 v,h N^O J-\ CHXl I 2 _ NCHCCH0 O i I 3 COO WZÓR 18¦mm Ph n li2 ,^-NCHOCH, CCOCH^Ph WZÓR 20 Ph CH, S\ Ph O n NCHCCH2CL O WZÓR 22 SCHEMAT 10 COOO-LPh NC=C(OU)CH.,a COOCH2Ph WZÓR- 21 CH, Ph J-N C 0 V/\ CH CH Br COOCHPh^ FhSH PhSNa Ph '^^ NA? CH, CH CHUSPh i L COOCHPhu SCHEMAT 11U«-4tt Ph 'N^P CH.O r-f II ^U NCHCCH.SPh COOCHPh- O m-CPBA Ph N^P CH? , W || M J-NCHCO-LSPh O i 2 COOCHPh., WZÓR 23 CH3OH Ph3p WZÓR 24 / Ph N.^P CH, H II 2 ^-NCHCCH,OH O i 2 COOCHPh2 WZÓR • 25 SCHEMAT 12 Ph N^O SiCL Ph ^P CH W ii2 ..._^__ p ,.^NCHXH_0C0CFo om, - chjdh J-NCHCOLOH O i 2 3 2 L 3 O i 2 GOOCHPh- COXHPh_ / ift SCHEMAT 13 Ph N/\P 'en, H II 2 ^-NCHCCH2ON02 COOCHPh Ph N^P CH, H II 2 ^-NCHCCH-OH O i 2 COOCHPh SCHEMAT 14-JMM87 Ph N^p CH J-NCHCCH Oh COOCHPh, PhCONH O Et20 CH2Clj O' •CM., COOCHPh, SCHEMAT .15 O R1 N^P CH, W II l ^NCHCC^E' COOR' O' R1 NCHCCH9D' | L COOR2 WZÓR 26 WZÓR 27 SCHEMAT 16 O R N^P CHo *w_| I v^ odczynnik n ^-NC = CH2E" R N^P CH, ukleofilny 1 1 I * J-NC=CCH,D" i l COOR np; O' COOR' WZÓR 30 WZÓR 31 SCHEMAT 17lit 487 * CH* II l -CH -C- i COB •CH rO- NO, WZÓR 3 WZÓR 12 CHo I J ¦C^O I COB WZÓR 4 R N^O 0^-N-Z-CH2E WZÓR 5 ! , H i-f H 5 0 e 7 N—N n n -S-n'N I CH, WZÓR 28 R 1 , N^O f 'r' WZÓR R1 N^O CH. 1 3 =--CCH2D" COOR2 29 CH? JT1'' » " 0^UNCHCCH3 COOR2 WZÓR 32.CH.- N — N NaS^N'N WZÓR 33 O f -SPh WZÓR 34 WZÓR 7 PL