CS216192B2

CS216192B2 - Method of making the 2-+l 7-oxo-2,6diaza-4-oxa-bicyclo+l3,2 p hept-2-en-6-yl+p buten acids

Info

Publication number: CS216192B2
Application number: CS204678A
Authority: CS
Inventors: Teruji Tsuji; Mitsuru Yoshioka; Shoichiro Uyeo; Yoshio Hamashima; Ikuo Kikkawa; Wataru Nagata
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 1977-03-30
Filing date: 1978-03-30
Publication date: 1982-10-29
Also published as: AT360548B; PL205586A1; GR68897B; SU1207395A3; YU249382A; AR224341A1; PT67825A; SU847921A3; YU74578A; YU40697B; RO74065B; YU40418B; ES468314A1; ATA220078A; MX4990E; HU174071B; DD135388A5; JPS6019312B2; JPS53121787A; RO74065A

Description

Vynález se týká způsobu výroby derivátů oxazolinoazetidinylpentenové kyseliny, zejména 2- [ 7-oxo-2,6-diaza-4-oxabicyklo[ 3,2,0 ]hept-2-en-6-yl )butenových kyselin.

D^iriváty oxazolinoazetidinylpentenové kyseliny obecných vzorců II a IV' /

(II)

R' ' /

.-Z-CH₂X (IV) .

v nichž

R’ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, aryloxyalkylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo arylovou skupinu,

Z’ představuje zbytek vzorce

CHz CH3 —CH—C— nebo —C=C—

COB COB kde

COB’ znamená karboxylovou skupinu nebo. chráněnou karboxylovou skupinu,

Hal znamená atom halogenu a

X’ představuje nukleofilní skupinu, jsou popsány v našem československém patentním spisu č. 216 191, podle kterého se tyto sloučeniny připravují z 2-subst. methyl-6a-amidopenamderivátů působením tepla a výhodně desulfuračního činidla, jako například trifenylfosfinu. Výchozí 6-epipeniciliny obsahující na penamovém jádru substituovanou methylovou skupinu se však poněkud obtížně připravují, takže . tento postup není pro praxi příliš vhodný. K vyřešení tohoto problému usilovali autoři vynálezu o přímější postupy k přípravě shora zmíněných sloučenin spočívající v nalezení nové216192 ho halogenačního postupu a nukleofilní substituce, vedoucích k vzniku žádaných sloučenin účelnějším způsobem, než jaký umožňoval dřívější postup. Výsledkem těchto snah jsou postupy uvedené a chráněné v našem souvisejícím československém patentním spisu č. 216 193 popisujícím halogenaci, a v tomto patentním spisu, která se týká náhrady níže uvedené skupiny Y pů sobením nukleofilního činidla jinou nukleo filní skupinou ve významu symbolu X.

Rozdíly mezi dřívějším postupem a po stupem podle těchto dvou souvisejících patentních spisů vyplývají z následujících, re akčních schémat:

(Dřívější postup)

(Postupy podle výše zmíněných souvisejících patentních spisů)

RC

снссн_ъ сов

0^

NCHCCH^Hal

ČOB ©—НСНССН^

CO0

Působením báze je možno vyvolat migraci dvojné vazby v poloze /3(/) a nukleofilní skupinu ve významu symbolu X je možno nahradit jinou nukleofilní skupinou ve významu symbolu X, a to substitucí nebo jinými reakcemi, za vzniku žádaných sloučenin.

Vyrobené sloučeniny se používají k přípravě účinných antibakteriálně aktivních 1-dethia-l-oxacefalosporinů, jak je popsáno v následujícím textu.

Sloučeniny shora uvedených obecných vzorců II а IV' je možno připravit i jiným syntetickým postupem, například působením trifenylfosfinu na 6-epipenicilin-l-oxidy nesoucí na methylové skupině navázané v poloze 2 penamového jádra nukleofilní skupinu. Zavádění vhodné nukleofilní skupiny na methylovou skupinu v poloze 2 penamového jádra je však obecně _; obtížné a naše dva zmíněné související československé patentní spisy popisují výhodný alternativní postup pro přípravu předmětných sloučenin.

Předmětem vynálezu je způsob výroby 2- (7-oxo-2,6-diaza-4-oxabicyklo [ 3) ,2,0 ] hept-2-en-6-yl)butenových kyselin obecného vzorce IV

R

ve kterém

R znamená fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovou či alkoxylovou skupinou obsahující vždy 1 až 3 atomy uhlíku, nitraskupinu, kyanoskupinu nebo atomem halogenu, fenylakylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenoxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části,

Z představuje dvojvazný zbytek vzorce

CH2CH3 —CH—C— nebo — C=C—

II

COBCOB kde

COB znamená karboxylovou skupinu nebo karboxylovou skupinu chráněnou ve formě esteru, například terc.butylesteru, benzylesteru nebo difenylmethylesteru a

X znamená atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou 1 až 3 atomy halogenu, nitrooxyskupinu, fenylthioskupinu, fenylsulfinylovou skupinu nebo l-alkyl-5-tetrazolylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce III

ve kterém

R a Z mají shora uvedený význam a

Y znamená atom halogenu nebo nitroskuplnu, nechá reagovat s ' nukleofilním činidlem nahrazujícím zbytek Y zbytkem X odlišným od zbytku Y.

Chráněnou karboxylovou skupinou ve významu zbytku COB může obecně být libovolná chráněná skupina obvykle používaná v chemii β- laktamů. Obecně je karboxylová skupina v seskupení COB chráněna ve formě esteru, včetně alkylesteru, jako například methylesteru, ethylesteru, terc.butylesteru nebo cyklopropylethylesteru, aralkylesteru, jako například benzylesteru, fenylesteru, difenylmethylesteru nebo tritylesteru, arylesteru, jako například fenylesteru nebo indanylesteru, organokovového esteru, jako například trimethylsilylesteru, ethoxydimcthylsilylesteru či trimethylstannylesteru, nebo podobných esterů, amidu (jako dilsopropylhydrazidu), soli, anhydridu nebo halogenidu kyseliny. Tato chránící část ve významu symbolu B může obsahovat další substituenty, zejména atomy halogenů, hydroxylové skupiny, acyloxyskupiny, oxoskupiny, acylaininoskupiny, nitroskupiny, alkylové skupiny, karboxylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny, kyanoskupiny, karbamoylové skupiny, acylové skupiny a její arylová část zahrnuje i heteroaromatické cyklické skupiny.

Chránící skupina se obecně odštěpuje následnou reakcí a její struktura se může dalekosáhle měnit bez toho, že by se tyto obměny vymykaly z rámce a ducha vynálezu. V souhlase s vynálezem je však ’ výhodnou chráněnou karboxylovou skupinou ve významu seskupení COB karboxylová skupina chráněná ve formě esteru, například terc.butylesteru, benzylesteru nebo difenylmethylesteru.

Nukleofilní skupinou ve významu symbolu X a symbolu Y může obecně být kterákoli skupina zaváděná na místo acetoxyskupiny v poloze 3 cefalosporinů. Jako reprezentativní příklady těchto skupin lze uvést atomy halogenů (například chloru, bromu či jodu), hydroxylovou skupinu, acyloxyskupiny (například nitroskupinu, formyloxyskupinu, acetoxyskupinu, trifluoracetoxyskupinu. p4iycdoxypwpionylskupinu, «-halogenacetoxyskupinu, benzoyloxyskupinu, nikotinoyloxyskupinu, karbamoyloxyskupinu nebo methoxykarbonyloxyskupinu), alkyloxyskupiny (například methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo tetrahydropyranyloxyskupinu), thiokarbamoylthioskupinu alkylthioskupiny, trylthioskupiny (například příslušné skupiny obsahující heteroaromatický zbytek, včetně 1-alkyl- nebo l-subst.alkyl-5-tetrazolylthioskupiny, l,3,4-thiadiazol-5-ylthioskupiny, 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthioskupiny, 1,2,3- trioazol-4-ylthioskupiny, 1-alkyl-5-hydroxy-6-oxo-l,6-dihydro-l,3,4-triazin-2-ylthioskupiny), alkylsulfinové skupiny, arylsulfinylové skupiny nebo podobné nukleofilní skupiny. V souhlase s vynálezem však výhodně mají symboly Y a X shora uvedené významy.

Pokud zbytky ve významu symbolů R, COB, X a Y obsahují části podléhající nežádoucím vedlejším reakcím, je možno takovéto části před vlastní reakcí chránit a po proběhnutí reakce zbavit chránících skupin. Tento případ rovněž spadá do rozsahu vynálezu.

Reakce podle vynálezu se provádí tak, že se sloučenina obecného vzorce III uvede do styku s nukleofilním činidlem v rozpouštědle. Mezi typická nukleofilní činidla náležejí volné kyseliny nebo soli kyselin vybrané ze skupiny zahrnující soli s alkalickými kovy (například lithné soli, sodné soli a draselné soli), soli s těžkými kovy (například soli stříbra, rtuti, olova a mědi), soli s organickými bázemi (například soli s triethylaminem a 1,1,3,3-tetramethylguanidinem), a kvarterní amoniové soli (například tetraethylamoniové soli, zylamoniové soli a methyltrifenylfosfoniové soli) karboxylových kyselin (například kyseliny mravenčí, kyseliny octové, kyseliny propionové, kyseliny pivalové a kyseliny benzoové), merkaptanů (například fenylmerkaptanu, ltmethyltttгazol-5tmtrkaptanu, ltSubst.alkyltttI^^zc^l-5tmerkaptanu, 2-meeilyl-1Д4-thiacΠazol-5-merkaptanu, 1,3,4

-thiadiazol-S-i^ť^i^lkaptanu, l^^-t^zoM216192

-merkaptanu a l-methyl-4-hydroxy-5--o.xo-l,6-dihydro-l,3,4-triazin-2-yl-merkaptanu), sulfenových kyselin (například fenylsulfenové kyseliny], halogenvodíků a podobných kyselin.

Shora popsaná reakce se s výhodou provádí v interním rozpouštědle. Jako reprezentativní příklady vhodných rozpouštědel je možno uvést uhlovodíky (například pentan, hexan, cyklohexan a benzen), halogenované uhlovodíky (například methylenchlorid, ethylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan a chlorbenzen), sirouhlík, ethery (například dirthy-rther, 1,2-dimrthoxyl ethan, tetrahydrofuran a dioxan), estery (například methylacetát, ethylacetát, isopropylacetát a methylbenzoát), nitrily (například acetonitril a benzonitril), amidy (například dimc-thylformamid, dimethylacetamid a hexamethyHosfortriamid), karboxylové kyseliny (například kyselinu mravenčí a kyselinu octovou), báze (například pyridin a chinolin), alkoholy (například methanol, ethanol a terc.butanol) a jiná inertní rozpouštědla používaná při organických reakcích, jakož i vodu, a směsi těchto rozpouštědel.

Z těchto rozpouštědel jsou výhodná polární rozpouštědla napomáhající iontovým reakcím, jako například alkoholy, amidy, sulfoxidy, ketony, nitrily, nitrované uhlovodíky nebo různá vodná rozpouštědla.

Reakci je možno provádět při teplotě pohybující se například od —30 °C do 70 °C (pro zavádění hydroxidového iontu) a obvykle se pracuje při teplotě okolo teploty místnosti. Za těchto podmínek se reakční doba pohybuje od Vá hodiny (náhrada chloru jodem) do 20 hodin (náhrada chloru formyloxyskupinou), přičemž se v případě potřeby může pracovat v atmosféře inertního plynu nebo/a za míchání.

Reakci je možno urychlit přidáním crown-etheru (například dibenzo-18-crown-6-etheru či cyklohexyl-18-crown-6-etheru) nebo jiného katalyzátoru fázového přenosu (například tetr^a^t^u^T^^l^a^^oniumbromidu), nebo zvýšením síly aniontu. V některých případech může reakci urychlit i ozáření světlem.

Produkty obecného vzorce IV je možno popřípadě různými modifikačními reakcemi převést na sloučeniny spadající do rozsahu nebo vymykající se z rozsahu obecného vzorce IV. Tyto modifikační reakce zahrnují například hydrolýzu kyselinami nebo ' bázemi, oxidaci různými oxidačními činidly, jako peroxidy, redukci působením redukčních činidel, například natriumborohydridu nebo trifenylfosfinu, přesmyky působením tepla, kyselin nebo bází, nebo podobné reakce.

Tak například

1. produkt , v němž X znamená alkanyy- oxyskupinu, je možno hydrolýzou převést na sloučeninu obecného vzorce IV, ve kterém X znamená hydroxylovou skupinu;

2. poodukt, v něm- X znamená eenyluuiee nylovou skupinu, je možno podrobit působením oxidačního činidla, například perkyseliny, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV, v němž X znamená feaylsulfinylovou skupinu, pak provést přesmyk působením báze, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém X znamená Ι^ι^ΙΙ^ι-nxyskupiau, která pak hydrolýzou poskytne odpovídající sloučeninu s hydroxylovou skupinou ve významu symbolu X;

3. produkt, v němž X znamená chlor nebo brom, se nechá reagovat s jodidem sodným za vzniku sloučeniny obecného vzorce II nebo IV, v němž X znamená jod, a pak se solí těžkého kovu (například s dusičnanem stříbrným, trillurrrctanem stříbrným, octanem měďnatým, octanem olovnatým nebo dusičnanem měďnatým), nebo s chloristanem alakalického kovu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém X znamená hydroxyskupinu nebo alkanyloxyskupinu. Acyláty je pak možno hydrolyzovat, například působením báze.

Produkty připravené shora popsanými reakcemi je možno izolovat například zahuštěním, extrakcí, promytím nebo jinými běžnými metodami používanými k odstraňování rozpouštědel, nezreagovaných výchozích materiálů, vedlejších produktů a jiných nečistot, a pak je lze vyčistit přesrážením, překrystalováním, chromatografií, zpracováním s adsorbentem nebo jiným běžným způsobem.

Během shora zmíněného zpracování může příležitostně dojít k migraci dvojné vazby nebo k isomerizaci. I tyto případy ovšem spadají do rozsahu vynálezu.

Produkty vyrobené způsobem podle vynálezu je možno použít jako výchozí látky pro přípravu užitečných aatibakteriálaě účinných 1-dethia-llrxacefa-nsporinů, a to například přeměnou zbytku X na hydroxyskupinu nebo přeměnou exomethyleaové - skupiny na seskupení viciaálathn diolu, následujícím působením kyseliny vedoucím k vzniku 1-derhialllnxacelamderivátů, pak zavedením dvojné vazby do jádra těchto sloučenin a nakonec změnou konfigurace aminové funkce (7a) za vzniku žádané 7(381™noskupiny, jak popisuje následující reakční schéma:

Ph

Pb

N^o

X / ) I

COB

0'

Ph n

OsO^ C* KCtO

* kyselina

' C HÓH : ^kyS6jÍna . I 5 ² „ < ... .

—NCHCCHzX . OH bOB

SOCl_z v

i ' C-X

I k cos

CHjOH

CCH}

PhCONH kyselina (X=H)

COB

V tomto reakčním schématu mají symboly X a COB shora uvedený význam, Ph znamená fenylovou skupinu a tBu představuje terc.butylovou skupinu.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. . Ve všech schématech a vzorcích jednotlivých zbytků znamená symbol Ph fenýl.

Struktura jádra, číslování ' poloh a názvosloví používané pro některé sloučeniny v příkadech vychází z (lR,5S)-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyklo [ 3,2,0 ] hept-2-enového jádra odpovídajícího- vzorci

PhCCOH^

Dt.BCCOl

2) CfyOJ/CHjOH

V

O

CW-ÍH^ebo X i

COB

Stereochemie okolo uhlíku č. 1 je identická se stereochemií 6-epipenicilinu v poloze 6 a stereochemie okolo uhlíku č. 5 je opačná než u penicilinů vpoloze 5 a u cefalosporinů v poloze 6.

Stereochemie okolo α-uhlíku spojeného se seskupením COB je obvykle stejná jako u penicilinů, vynález se však neomezuje pouze na toto uspořádání.

V tabulkách mají jednotlivé zkratky a symboly následující významy:

Ac = acetyl

An = aceton

Ph == fenyl aq = vodný —СвН4— = eenyeen

DMSO — dm^etí^ylsilio^^Kkl

DMF = М.Ы-ШтеШуИогтапМ

Et -= ethyl

h. == hodnna (hodiny) i— = iso— min = minuta (тЬпКу) pn = přes noc refl. — var pod zpětným chladičem tm ~ teplota místnosti t— = teccUm!

Ts = p—CH3C6H4SO2—

Nukleofilní substituce

Příklad 11 — 1

2-oxazolmsazetidinyl-3-ssbstmethylbutenoáty je možno připravit z 2-oxazolinoazetidinyl-3-me.thyibstensáts vhodně substituovaných ha methylové skupině v poloze 3 reakcí s nukleofilním činidlem za reakčních podmínek uvedených v · následující tabulce 1.

Detailní provedení ilustruje následující postup popisující reakci č. 53 v tabulce I:

V i

K roztoku 437 mg difenylmethyl-(2R)-2- (3-fenyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabičyklo[ 3,2,0 ] hept-2-en- 6-yl) -4-brom-3-exomethylenbutyrátu v 10 ml směsi acetonu a methanolu (3:1) se přidá 250. mg fenylmerkaptanu a 250 mg fenylmerkaptidu sodného, směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a 1 hodinu při teplotě 35 °C, pak se vylije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se chrromatografuje na sloupci silikagelu deaktivovaného . 10 % vody. Elucí směsmi ethylacetátu a benzenu (od 0:1 do 1:10) se získá · 400 mg (výtěžek 80 %) difenylmethyl- (2R) -2- (3-fenyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyklo [ 3,2,0 ] hept-2-en-6-yy) -3-f enylthiomethyl-3-butenoátu.

CHCb

IC: v 1787, 1755, 1636 cm-1.

max

COOCHPh-z

COOCHPh-

Tabulka I (část 1)

	©·© □ Ю	;do	§2' ·	CD	CD CD
r4	гЧ
t> CO .				г-1	CM
44 1	1 1	A	i	Ю	4
гЧ		00*		0	CM
А	tí				Ю
CM CM D	H й	řč	oo	CM	cí
	se	s -	O ;	s
Ы ё ё	•R-S	-R	т-Ч		ё

CD CD

CM vM ttí

0.0 S	OO CM CM^	0 /Ф	0	00	CD
4<r4_o-	0* 0*	XfT	r4	0*	Т-Г

R4 R1 1—1 I 1 1	R4 R4 ΓΙ	R4 1	R1 1	R4 1	R4 1
	r—1 r··!		r-M	pH
555	0 0	0	O	O	<5

Λ CM CM X· ω (	-R 1 α> д TJ* 0 1	ем Л си Д О \|
	Л	о< 1 ю
Рч см	Рч ем	К
ffi	К	о
О	ω	Ž
1	(	и

NazS2O3.5HžO (0,1)

C6H4NO2—p — CHPh2 —Cl —I 0,49 An (10) Nal (0,41) tm 2,5 0,57

NazSíCk.5НгО (0,02)

o r4 číslo R¹ R² Y X Ia rozpouštědlo (ml) reakční činidlo teplota čais výtěžek ______________________________________________________________(g)__________________________ (g) ГС) (h) (g) (%) — C6H4CN—p — CHPh2 —Cl —I 0,50 An (6) Nal (0,5) tm 2 0,43 — —C6H4CI—p —CHPÍ12 —Cl —I 0,45 An (6) Nal (0,45) tm 2 0,45 — —Ph —CHPh2 —Cl —OH 0,20 DMSO (7) H2O (3) Nal (0,4) 45 16 0,07 39

I 18 8 8 8 S S 8

I ® 8. 1 1 1 1 1 Ί ¹ /—4 r-Γ CO

CO

8 8 888	О _ ⁰³ 8	bs Ср ιη φ
	ю	CM
1 1 III	0 1	сЯ ’Ф O cd

1П

CO Η N CM

CM

CO bs in CM r-i

θ'

ιη	ιη	ιη	о	о	о	о	о	ООО
0	о	о	со	со	см	см	см	см^см^см
οΓ	о	о*	о	о	еГ	о	о	о о о

X Ж Ж ООО

см л	£3	J3	£3	£	а	3	я	ем £3	ем £3
X	Ой	X	Οι	X	X	X	CU	X	. X
ж	ж	ж	ж	ж„	ж	ж	S.	Ж .	/Ж
о	о	о	о	о	о	о	&	ω	ω

o o

см см см £3 £3 £3	см £3	см £5
XXX	X	X
SIS	Ж	Ж
UOU	о	ω

£3

£í

£Í

£3

£!

£} £3 £3

£3

X

XXX

X

СО bs 00 СП О гЧ гЧ г-4 гЧ СМ гЧ СМ СО

СМ СМ СМ СМ

Ю СО bs 00 см см см см

1П 00 o

со гЧ со číslo R¹ R² Y X Ia rozpouštědlo (ml) reakční činidlo teplete čas výtěžek (g) (g) (°C) (4) (g) (θ/ο

СП U0 тН

rH U0 ш М<

ю

ЦО ш тН С? С\Г r-Γ ГН

CO		iry
CD	rH	CM co	0	CM

I О со со

I СО 00 Гх

Ю ЦО щ ЦО ю л Ю ю® ю

cx tx 0	rH СЧ o	Íh g	CM g	CM ď>	rH q .—‘ 'CM t< '-'H BR
0 d 0	C) CM d U	O ČM a	§	0 <N

O	O	O	O	O
co	CO	CO	CO	CO
S	S	S	S	S
Q	Q	Q	Q	Q

CD

0

OO

O

00

UO CM

ем

CD

O

О

О) о

Ц0

uo

Ю

CM

rn

CD

t>4 co

tx

r-y

rH

му гН

rH

cd

CD

CD*

<□

CO

0*

cd cT

O*

CD

O*

о

со cd

ем

X

ж

_ ж

О

о

О

О >г

О

о

7 о

z

Z

go

z

1

о 1

О 1

СМ

о

О

,

нм

НМ

Г-<

НМ

z

ж

и 7

НМ

нм

НМ

нм

НМ

1

О

о

Í .1

1

1 1

ем

•N

ем

см

ем

4М

см

33

см

ем

см

ем

ХЗ

л

ХЗ

хз

|

ХЗ

XI

X!

ХЗ

X

ХЗ

I

а

Он

а

О

а

Ой Oj

а

CD

Ж

X X

Ж

о |

CJ I

CD |

ω I

о I

ТГ CD I

о |

□ □ 1 1

и 1

CD 1

ω 1

о I

о |

о I

I Q.

а

1 а

1

1 см

1

ХЗ

xs за CL4 (Ь

X

%

ж

О

Z

Г-М ч

а ем

а см,

оо

ХЗ

X

ХЗ

а см

ж

О

z

у

Ж

ем . см •ΪΪ о о 1 1

а

ж

о

Ж

ж

ж СО CD

%

о

1

сэ

1

о

со и

о

!

1

-СНгРЬ —CHPh2 —I —ONO2 0,22 Ап (2,2) AgNOí (0,067) tm 1 0ДО9 —Ph —CHPh2 —Br —OCHO 0,053 CH2CI2 (3) HCOOH (0,039) ta 1,5 0,05 [(CH3)2N]2CNH (0,115) см (?о <гэ

М* U0 со со со со

Ьч 00 CD О гН СО СО СОМ* М*

číslo R¹ R² Y X Ia rozpouštědlo (ml) reakční činidlo teplota čas výtěžek ___________________________________________________________________(g)______________ ___________________(g)_____________-C) (h) (g) (Q/o —Ph —CHPh2 —I —OCOCFs 0,5 HCON(CHs)2 AgOCOCF₃ tm 1 0,45 92 (8) (0,21) >2 —-Ph —CHPh2 —CI —SCeHs 2,03 An (12) PhSNa (0,8) 5 2/3 150 64

b-	O)	CD		1 oo
10	CD		CD	1 OD

CD	LD	cd	LD	o co
CO		co	rH	f CO
CD	o	o	co	CO CD
o	cT	cd	o	o oT

o s p >O '5 ьо >o cd ω

co

Й 60 *J a>

	LD č	r4 Š	_.,
	й £	СО 5	CD
co	Ч о	о о	’Ф
г	/-чО Й	•—ό	^сГ
o	СО V	Оч iťz р	Ьм ~
o ω	й ⁰⁰ЧЙ гч о 2 А	θί* og А	о 4W о О
ж	Ч_,Г0 □ гч N	~о 8	'-О
о	о Й кА ИЧ	о Р	ω
	К S	и Ф ►т*	X

о	см	co	O)	CD CD
аз	co	CD	oo	00
о	о...	O	co	CD 00
о	сТ	о	cd	o* cd

Tabulka I (část 2

	o	o	o
<	X	X	X t—4 D
o	o	o	f °
1	o	o	i o

o 1	o 1	O 1	u 1	ϊ Ϊ
43	Λ	£1	43	43 43
Pu CM	%	Pj	Du oq	cu tu
E	E	E	E	KS
o	o	o	o	o o

43	43	43	43	43 43
(U	Cu	tu	tu	CU tu

r-Γ CO

CO 5K in . CO o

CO

PH ' ' fM

CHCCH^SPh.

ČOOCHPh._z (13)

PH

I— u^Hí ~ l_JpHCCH₂SPH

COOCHPbz (12)

CH10H ____>

Různě modifikace

Příklad III — 1 in-chlorperbeii' zoová kyselina >

Pii nA)

H \^nchcch₂oh

COOCHP/1₂ (74/

К roztoku 703 mg sloučeniny (12) ve 14 ml chloroformu se přikape roztok 220 mg m-chlorperbenzoové kyseliny v 7 ml chloroformu, směs se 10 minut míchá, pak se smísí se 700 mg trifenylfosfinu a 70 μΐ methanolu a zahřívá se pod zpětným chladičem na teplotu 75 °C. Po ukončení reakce se re akční směs odpaří za sníženého tlaku a odparek se chromatografuje na 30 g silikagelu deaktivovaného 10 % vody. Elucí benzenem obsahujícím 20 až 30 °/o ethylacetátu a zahuštěním eluátu se získá 401 mg) (68 procent) žádané sloučeniny (14).

Příklad III — 2

Ph N^O t t

л \

CH₂

II * l_z0C0CF₃

COOCHPbz

SiO*

СН₂С1₂СН₅0Н

H

L-NCHCCH₂OH

I

C0QCHPh₂

К roztoku 240 mg difenylmethyl-(2R)-2- (3-fenyl-7-oxo-4-oxa-diazabicyklo [ 3,2,0 ] hept-2-en-6-yl) -3-trif luor acetyloxymethyl-3-butenoátu v 10 ml směsi methanolu a methylenchloridu (4:1) se přidá 4,8 g silikagelu obsahujícího 10 % vody, směs se 30 minut míchá a pak se zfiltruje. Filtrační koláč tvořený silikagelem se několikrát promyje směsí methanolu a methylenchloridu, filtrát se spojí s promývacími kapali

I·

ČOOCHPhg.

námi a odpaří se za sníženého tlaku. Olejovltý zbytek se chromatografuje na 12 g silikagelu. Elucí směsí benzenu a ethylacetátu (2:1) se získá 106 mg (výtěžek 53 %) difenylmethyl- (2R) -2- (3-fenyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyklo [ 3,2,0] hept-2-en-6-yl)-3-hydroxymethyl-3-butenoátu a 90 mg (35% regenerace) výchozího materiálu.

Příklad III — 3

Λ i—i №

L^nchcch^oh

C00CHPf2_z

Difenylmethyl - (2R) -2- (3-fenyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyklo [3,2,0] hept-2-en-6-yl]-3-jodmethyl-3-butenoát se nechá reagovat s uhličitanem vápenatým a dusičnanem stříbrným za vzniku směsi difenylmethyl- (2R) -2- (3-f enyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyklo [ 3,2,0] hept-2-en-6-yl ] -3-hydroxymethyl-3-butenoátu a dif enylmethyl-(2R)-2-(3-fenyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyklo[ 3,2,0]hept-2-en-6-yl ] -3-nitr oxymethyl-3-butenoátu v poměru 1: 3. Tato směs se rozpustí ve

4,5 ml methylenchloridu, k roztoku se při kape 0,5 ml kyseliny octové a pak 300 mg zinku, výsledná směs se 15 minut míchá při teplotě 0 °C, pak se zředí methylenchloridem, promyje se vodou a po vysušení se odpaří. Odparek poskytne po vyčištění chromatografií na tenké vrstvě 90 mg difenylmethyl- (2R ] -2- (3-f enyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyklo [ 3,2,0] hept-2-en-6-yl) -3-hydroxymethyl-3-butenoátu.

V následující části je uveden příklad použití sloučenin podle vynálezu.

K roztoku 950 mg surového difenylmethyl-(2R )-2-( 3-f enyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyklo [ 3,2,0 ] hept-2-en-6-yl ] -3-hydroxymethyl-3-butenoátu v 15 ml methylenchloridu se při teplotě místnosti přidá 20 μΐ bortrifluoridetherátu, směs se při shora uvedené teplotě 1,5 hodiny míchá a pak se odpaří. Zbytek se chromatografuje na 30 g silikagelu. Elucí směsí benzenu a ethylacetátu (4:1) se získá 0,686 g (výtěžek 81 %) difenylmethyl-7a-benzamido-3-exomethylen-l-oxa-l-dethiacefam-4a-karboxylátu ve formě pěnovitého materiálu.

Tento materiál se isomeruje triethylaminem za vzniku difenylmethyl-7a-benzoylamino-3-methyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylátu.

Na posledně zmíněnou sloučeninu se působí chlornanem terc.butylnatým a methoxidem lithným, čímž se získá ' difenylmethyl-7--j-benzooIamino-7a-methoxy-3-methyl-3-cefem-4-karboxylát.

V následující tabulce ll jsou uvedeny fyzikální konstanty sloučenin, o nichž se hovoří v popisné části i v definici předmětu vynálezu.

U NMR spekter mají jednotlivé zkratky následující významy:

s — singlet d — dublet t = triplet q = kvartet m = multiplet š = široký signál ω 'tti >Q

CO Д4 f* o=

fO
г	N
o	(X
;O	O
Z	O
QllllllQ

Λ tú

Qí—4

Zu' o Q ω o ώ s z

Ю o X ω >ω

x cd e

					О	см
					<ф	Гч
				00	СО	гЧ
o		σ>		гЧ	гЧ
co		co		CM
co r4		co т-Ч	о	со α	1П СО	Г?
cT Ю	O	cT co	со τ—1	ιη ο со -θ'	Гх ι-Ч	СО гЧ
Гч r-4	co гЧ	r. гЧ	θ' τ—1	2 1-4 Д	i—1 Гч	со~
		Гч	ιη		Гч
Ю		O	гЧ	CO	Т“Ч	т-Ч
00		(X		Гч
т-Ч		Гч r4		Гч» гЧ	θ' со	00 00
					О)	Гч
					СМ	гЧ

со	со	со
со	00	СО	гЧ	ш
гЧ	СО	т-Ч	со

гЧ	Гч	ιτγ	Гч	СО
СО	СО	со	гЧ	со
т-Ч		оо	гН

lni konstanty produktů obecného vzorce

	Л 1
л	1 сч о	сч	+-» I	хз
IX N	z	Дн CU	1 05	Р-1
к	Z	ж	д	д
о	со со	о	4^1 ω	о
\|		\|	I	1
	К		1
	О

to tí

гч oq co

Ю СО Гч

X >ω o

4-» О Д TJ О яД о Q ω

Ё

S

Z

о СП

[О со со

CM ю ю Т-Н ”31 со to

о со ю

CD co co co

о	о	о
со	о	с*?
со т-Ч	со т-Ч	со т—1
со	О' О	θ'
ш	”ф £	со
Ή т-Ч	со со т-Ч Т“1	со т-Ч
«со О т-Ч	θ' О	со
оо	ю S2	ю
о	о У2	ю
гЧ	гЧ т-Ч	гЧ
О	иТ	СО
”ф	со	00
со	о	to
см	гЧ	гЧ

см см

to о

ΙΩ	rH	CD
co	со
rH	tH	rH

CO	O	CO
CO	CO	”31
rH	rH	rH

oj d	.a	OJ d	OJ d	OJ rd	OJ Λ	OJ d
Cp	ÍP	Cp	Cp	Cp	CP	CP
E	E	E	E	E	E	E
ω	o	o	o	u	O	u

	Pí f	ca 1
d	1 to	1 to
tP	E	E
O CM E	O 1	o O
o I	E	E to
1	to O	ω

CD

S

X <0 ώ

S

N X* X r-i

E27? T5®

CO « СЧ “ tO Ό

X~ £ cd in Д -ID fc Я ζ-л . MÍ

CD Χ'ιη <N ^Ю-У ' ' O ČM Hrt _w LD I CD My Ό со <о„’^ьо^ю <o^ro- - — ОТ ж t< со ¹⁴ _!_ x «йь «ιη I «гх чи.

cd

CM ы CD Нч -O

CD „ СЛ ^errt rH оЛ=° CD Ю I M^ ¹ ( X ч

-Tr-H

ID CM^ M^

MÍ Ml 7? ^ю

L2 Дн (-1 °1гЧ д °l χ Ό Mi b t—I __k '—' ю

X co ω o o o bO к ω to X to o

-O.2ÍXT?®

CD ^H i ⁴ Д Д ^w Mi o : ω e° ^2 ¹¹

Ό

CM

CD

X ή г-1

N τ?Χ

- cd oo cd co

X~

Tabu k a II (část 2) fyzikální konstanty produktů obecného vzorce

oq

Pí

Ж* rH О

CD ^W CD К 4S^ Ю r4 /—'

X ΰ

X Oď

Oď ^—' I ^Ό 00

O bT cd см

CD _ 1П τΗ uf V

Й X

CD co

LD CO TS ^ю’<°

X E co' rH . CD ω 1 ^c<y гч^ S2 m¹

U· N * ®^K co b 4—_— .

CD lb ^rHmT cr ч s „CQ in ^qX ~

CM w b

CM~ in

ÍŠ+ «к e

CO

S®s

X v—I

X оо I X со

- ¹ см _

ТП CD 'tí н ·”· w s _w Д ’’ ^и N ^{w υ} w. — o o -ID (O5(M Hh co 00 -00 CO «ЯЛЯ MÍ to 00 n^X °-°ΤΧ in rH '—' £ rH Ό cd ω £0 $

- o o .

<=> cd

co rH '—'Ml	'—-in x ra <&	q X ^M1 in rH CO	_{м LQ}
O	O	LD	co	co
M<	co	co	co	co
CD	co	b	co	CD
r4	rH	rH	rH	rH
-	-	-
CO	b	cm	rH	b
ID 1	*Φ		LD	ID
b 1	b	1 b ¹	b	b
r4	rH	rH	rH	r4
—		—		—
00	o	ID	Ф	‘ 00
oo	CO	CO	00	oo
b	b	b	b	b
rH	rH	rH	rH	rH

co O

I

ID O ti tí «D t-ι ř-i —I tX PQ O PQ

Λ Λ

Pq Pq

Ph

D

Pq

rH

CM CO M tn co b co ω

CM rd

CM Ю

CO bx CO

ID Ю bx

CM rH O ~C0 CO rd

CM 00 bx

Pí

O

Д Φ >CJ

ZJ o

CO

CO CO rd b> „ rd bx rd M< . bx Μ rd O „CD LO rd 00 bx

	Z	P U	OJ O	Λ	£3
H—< 1	O \|	O ω	z o	P co o <-	P CO i
	I	o 1	1	1	1

OJ Λ	OJ Λ	OJ Д	OJ Λ	OJ Λ	OJ Λ	OJ Λ
a	P	P	P	P	P	P
Z	к	X	X	Д	X	X
O	ω	o	o	ω	CJ	ω

7)

N o

C3

O £3

rH	E	Ю	Ctí	Ю
ω	rH	E*	Й	E N
CM		O)	.2	u
CD	N	g	E	o
irT	E		Ctí	o
Z CM	cm rH	CO co co	Ph 00 O 4-J	o to E
		Ctí	ω
СЛ	T3	1	e	CD
CM	co	o	o	E
rH	M	rH	Й	o
M	LO*	0?	o	'—'

00 O	CM		CM		CM	co		Mi
04 CO	Ml		M		Ml	Ml		M
CD LD	o		o		t>	CD		CD
г—1 rH	rH		rH		rH	rH		rH
CD θ'	. CM~	o	ID	σι	o o	rH		σΓ
LO rH I	CD	ID	00	м 1	00 ID	UD	o	M
04 CD I		CD		CD 1	O CD	t*4	CD	04
rH rH	rH	rH	rH	rH	rH rH	rH	rH	tH
co Co	ID		o		o	o?		in
co CO	04		04		M	oo		00
04 CD	CD		O)		OO	04		04
rH rH	CM		CM		CM	tH		rH

Tabulka II (část 3) fyzikální konstanty produktů obecného vzorce

CD	CD	OO	oo	oo
CD 1	ID I	oo \| I	co I	σ> 1
1 co	l ID	1 1 CD	1 0.	1 CM
CD	ID	00	oo	oo

£3

Ph

£3	£3	£3	£3	xd	£3
Ph	Ph cm	Ph CM	Ph CM	%	%
E	E	E	E	X	E
o	Q	o	U	o	ω

O To >C

sloučenina R¹ R² X teplota tání ~ снсъ NMR: 6CDC13 (hodnoty v Hz = interakční číslo (°C) Ič: v (cm^-1) konstanty)

И

CO


CD	ÍÍD	OD
Ю
O- xti	co	CO
гЧ o	i—<	r4
CO O T-í	ví N	cn od
00	ю s	О
o o?	o co	О 5
r-l rfí	гЧ r4	т-Ч vd
-CO
00 т-1	O
O		00
CO	o	о.
CO	т-Ч	т*Ч

>

4—1

O д TJ o XJ и Q O ώ S Ъ

fyzikální konstanty produktů obecného vzorce δ=Η

Ч Г i

O <4 § o

o LD	о	Ю	о	гЧ	U0	сч	00
Ю СЛ	00	00	я	со	со	00	со
t>. *ф	г>.		со	со	со	со	со
т-Ч rH	гЧ	т-Ч	т-Ч	гЧ	гЧ	гЧ	гЧ
	г-	№		рч
o o*⁴	о	О Ю	00	о	ю	сч	со
S CD	ю	О ’Ф	’ф	ш	’ф	U0	’ф
bx Ю	Гч	сч о		Ьч	Ьч	Ьч	t?x
т-Ч r4	гЧ	00 гЧ	г-1	г—1	гЧ	гЧ	т-Ч
	г.	I	А		№..
О LÍD	о	1	о	оо	ю	о	ю
т-Ч f*Q	СП	о	СП	00	оо	О)	t>4
О со	Ьч	о	Ьч	Ьч		Ьч	Гч.
00 гЧ	т—1	со со	гЧ	гЧ	т-Ч	т-Ч	т-Ч

Ю	сч	со	со
СО	со	00	00
гЧ I	т-Ч 1	гЧ I 1	г—1 1
1 00	1 гЧ	1 1 сч	1 U0
со	со	00	00
гН	г—1	гЧ	т-Ч

	гч	еч	еч	сч	сч	сч	еч	вЧ
	л	Л	хз	л	ХЗ	ХЗ	ХЗ	хз
еч д	0м	Он	Ом	Он	Ом	Он	Οι	Он
д	д	Д	Д	д	д	Д	Д
о 1	о 1	ω 1	CJ 1	ω 1	о 1	и 1	о 1

л 1	Он I	а I	CU I	а I
1 еч	1 сч	1 сч	1 КЗ	1 ю
О	о	о	д	д
Z	z	z	о	о
ХЛ	хЛ	хЛ	хЛ	ХЛ
д	д	д	д	д
СО	со	со	со	со
о	о	ω	ω	о

r4 СЧ

CO

XT Ю

CD

sloučenina R¹ R² X teplota tání _ CHC13 NMR: óCDcs (hodnoty v Hz — interakční číslo (C) IC: ^{v (}cm ^x) konstanty) max

CD

TJ

N

CD

N

CD

X

CD

1 Й

TJ

CD

O

ID

X

CM

X

OO

<

b

CO

¹ X

CM

b

*4-1

му

со

гЧ

CO

00

.—.

CD

CO~

ЧОО

cm

co

X

см

ld

*—'

cd

TO

co

ID

b -—'

φΐ

id

r4

o	Ή	CM		ID	O	co		ID
co	ID	ID		CO	т-Ч	co		C0
CO	b CM	b	_r—1	b>	CD	CD		CD
i—1	H rH	rO	i—1	rO	τ-Ι	rO	0	t—1
o	- CO X rH	id	co rO	0	Ю	cm	o	cm	0
Id	cO	00	co	CO	ID	P	ID	o
0 ri	H g	bs rO	id co	cm CM	® гЧ	b i—l	τΦ	b rO	P гЧ
cd 00	CM®	co CM	co rO	0 ID	o LD	ю CO		ld 00
b	CM	CM		Tfl	b	b		b
rO	CM	CM		co	τ—1	i—l		i—1

UD oo CM

CM

LD rO

o	CD	ID	CD
LD	C0	C0	C0
i—1 I	rO I	rO I	rO I
1 co	I ID	1 'φ	1 b>
’ф	C0	co	co
rO	rO	rO	rO

CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM
43	Λ	43	43	Λ	43	43
CU	X	CU	cu	Cu	CU	(Xi
E	X	E	E	X	E	E
o	O	O	ω	ω	ω	O

Λ I bC X ω

X

CO

CJ

X I	a 1	& \|	a \|	& I	a I
1 Z o	1 Z ω	1 Z u	JL o Ff	1 O tH	1 O
X	T E	Tjl E	E CO	E CO	E CO
CO o	CO o	CO o	u	o	ω

CD O y-H t-H r4

>

-M O tí

O a ω o o «Ο ώ S Z

Tabulka II (část 5] fyzikální konstanty produktů obecného vzorce

ДЗ CJ 1 К ! ω 1 А
К		О
		^1-4
сС ϊ	¢4
: о		'2
J—о	о	'«а
II		z—4
__	5 o o
Ť		o cL r—4 СЧ Ф

CM	CM
	00	00
	co	CD
1	r4	т-4
1
	co	CO
I	CM	CM
1	О'
I	r4	г-1
1
	co	CO
	oo	00
	t>	to
1	r4 ctí a >0) Λ	r-4 1
t-i
	O	6

	bO
		o
a	a	o
o 1	ω 1	¢4 a o

já já Λ

P-4 Q-i O-ι

CM co

uo co sloučenina R¹ R² X teplota tání _ снсь _ NMR: áCDCi3 [hodnoty v Hz = interakční číslo (°C) » (cm^-1) konstanty) max

CM

о	О	ю	Ю	со	00	со	т-Ч
00	00	со	СО	00	со	00
со	со	со	со	со	со	CD z—.	.г
м	1	гЧ	т-Ч	гЧ	т-Ч	00	М¹Mi
LO	¹	СО	оО*'	θ'	сГ	О гН	со
СМ		см	см	со	00	со
Ь-		t>			Ьх		р
гЧ	1	гЧ	т-Ч	т-Ч	гЧ	r-Ч ⁰⁰о	тН Mi
θ'	о	θ'	θ'	СП	стГ	-со 00 т-ч	о.
со	СО	СО	СО	со	оо	00
Ьх		ь-		Г-'	о	о	р
гЧ	т-Ч	гЧ	т-Ч	т-Ч	т-Ч	гЧ	тН оо

св	св	св	св
Й	Й	Й	Й
>0)	>0)	>0)	>Р
Ри	Рч	Рч	Ри

OO

КΉ oω оо

43 Рч сч	яЙ Рч см	Л Рч сч	ем дз Рч	сч 43 Рч	сч 43 Рч	сч 43 Рч	сч 43 Рч	43 Рч сч
к	я	к	К	X	X	Я	К	ж
о	ω	сз	ω	О	сз	СЗ	и	СЗ

Claims

Způsob výroby 2-(7-oxo-2,6-diaza-4-oxabicyklof 3,2,0] hept-2-en-6-yl ] butenových kyselin obecného vzorce IV ve kterém

R znamená fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovou či alkoxylovou skupinou obsahující vždy 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinou, kyanoskupinou nebo atomem halogenu, fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenoxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části,

Z představuje dvojvazný zbytek vzorce

CH2 СНз

II I —CH—C— nebo —C=C—

I I сов сов kde

COB znamená karboxylovou skupinu nebo karboxylovou skupinu chráněnou ve formě esteru, například terc.butylesteru, benzylesteru nebo difenylmethylesteru a

X znamená atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou 1 až 3 atomy halogenu, nitrooxyskupinu, fenylthioskupinu, fenylsulfinylovou skupinu nebo 1-alkyl-5-tetrazolylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce III (lil) ve kterém

R a Z mají shora uvedený význam a

Y znamená atom halogenu nebo nitrooxyskupinu, nechá reagovat s nukleofilním činidlem nahrazujícím zbytek Y zbytkem X odlišným od zbytku Y, v inertním rozpouštědle při teplotě od 10 do 70 °C, popřípadě v přítomnosti katalyzátoru, jako crown-etheru nebo katalyzátoru fázového přenosu.