PL115342B1 - Method of manufacture of n-cyano-n'-methyl-n''-(2/4-methyl-5-imidazolyl/-methylthio/-ethyl/-guanidine - Google Patents
Method of manufacture of n-cyano-n'-methyl-n''-(2/4-methyl-5-imidazolyl/-methylthio/-ethyl/-guanidine Download PDFInfo
- Publication number
- PL115342B1 PL115342B1 PL1979215185A PL21518579A PL115342B1 PL 115342 B1 PL115342 B1 PL 115342B1 PL 1979215185 A PL1979215185 A PL 1979215185A PL 21518579 A PL21518579 A PL 21518579A PL 115342 B1 PL115342 B1 PL 115342B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- cyano
- guanidine
- methylthio
- imidazolyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 230000016507 interphase Effects 0.000 claims description 6
- XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 4-methylimidazole Chemical compound CC1=CNC=N1 XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 3
- AQIXAKUUQRKLND-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#C/N=C(/NC)NCCSCC=1N=CNC=1C AQIXAKUUQRKLND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- BTDHNWBIBZPIDZ-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-1-phenylmethanamine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C[NH+](CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 BTDHNWBIBZPIDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYVBINGWVJJDPU-UHFFFAOYSA-M tributyl(hexadecyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[P+](CCCC)(CCCC)CCCC RYVBINGWVJJDPU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- -1 4-methyl-5-imidazolyl Chemical group 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- GAIOTNZPXCFNJU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-cyano-2-methylguanidine Chemical compound N#CNC(=NC)NCCCl GAIOTNZPXCFNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanamine Chemical group NCCCl VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JEOZNMMOIBLWLV-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethanamine Chemical compound CC=1N=CNC=1CSCCN JEOZNMMOIBLWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDWPOXKSTFGRIT-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-5-methyl-1h-imidazole;hydrochloride Chemical compound Cl.CC=1NC=NC=1CCl PDWPOXKSTFGRIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOHLKTFCEUOOOQ-UHFFFAOYSA-N 4-(methoxymethyl)-5-methyl-1h-imidazole Chemical compound COCC=1N=CNC=1C ZOHLKTFCEUOOOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical compound CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- XMYLSWOTJKUSHE-UHFFFAOYSA-N cyanamide;lead Chemical compound [Pb].NC#N XMYLSWOTJKUSHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- AXJZCJSXNZZMDU-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methanol Chemical group CC=1N=CNC=1CO AXJZCJSXNZZMDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanethiol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCS OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APZXPRHPPCTRHN-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-5-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC=1NC=NC=1CCl APZXPRHPPCTRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFQPJLIVBIRGSR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2,5-dimethyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC(Cl)=C(C)N1 FFQPJLIVBIRGSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGYXPZQILZRKJJ-UHFFFAOYSA-N 4-methylhistamine Chemical compound CC=1NC=NC=1CCN UGYXPZQILZRKJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N anhydrous guanidine Natural products NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- FLNKWZNWHZDGRT-UHFFFAOYSA-N azane;dihydrochloride Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Cl-].[Cl-] FLNKWZNWHZDGRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097265 cysteamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- LBVZYUZDHIPGLN-UHFFFAOYSA-N imidazol-1-ylmethanethiol Chemical compound SCN1C=CN=C1 LBVZYUZDHIPGLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 1
- MHGGQXIPBPGZFB-UHFFFAOYSA-N methyl n-cyano-n'-methylcarbamimidothioate Chemical compound CSC(=NC)NC#N MHGGQXIPBPGZFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 238000003408 phase transfer catalysis Methods 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- NNENFOSYDBTCBO-UHFFFAOYSA-M tributyl(hexadecyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[P+](CCCC)(CCCC)CCCC NNENFOSYDBTCBO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/28—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to cyano groups, e.g. cyanoguanidines, dicyandiamides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C323/43—Y being a hetero atom
- C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania N-cyjano-N'-metylo-N''-{2-[(4-metylo-5-imidazoli- lo)-metylotio]-etyloj -guanidyny o wzorze podanym na rysunku. » Zwiazek o podanym wzorze znany jest jako zwiazek farmakologicznie aktywny, a mianowicie jako wykazujacy nadzwyczajna aktywnosc antagonistyczna wobec histaminy przy receptorach hU. Zwiazek ten wyka¬ zuje dzialanie hamujace, zasadnicze i pobudzajace wydzielanie soku zoladkowego i pepsyny.N-cyjano-N'-metylo-N"- {2-[(4-metylo-5-imidazolilo)-metylotio]-etyloj -guanidyna jest zwiazkiem znanym, opisanym po raz pierwszy w brytyjskim opisie patentowym nr 1338169.Sposoby wytwarzania tego zwiazku sa opisane w opisie patentowym RFN DOS nr 2344779 przez tego samego wynalazce. Dotychczas znane i opisane sposoby (opis patentowy RFN DOS nr 2334779) polegaja na reakcji 4-chlorowcometylo-, 4-hydroksymetylo- lub 4-metoksymetylo-5-metylo-imidazolu wzglednie jego chloro¬ wodorku lub bromowodorku z cysteamina. Powstajacy w tej reakcji jako zwiazek posredni 4-[(2-aminoetylo)-tio- metylo]-5-metylo-imidazol reagujac z metyloizotiocyjanianem tworzy N-metylo-N'-i2-[(4-imidazolilo-5-metylo)- metylotio]-etylo} -tiomocznik.Zwiazek ten reagujac z cyjanoamidem olowiu tworzy zadany zwiazek o wzorze podanym na rysunku.Zwiazek o podanym na rysunku wzorze mozna równiez otrzymac przez poddanie reakcji 4-[(2-aminoetylo)-tio- metylo]-5-metylo-imidazolu z N-cyjano-N\S-dwumetyloizotiomocznikiem lub z weglanem dwumetylocyjano- dwutioimidu poprzez N-cyjano-N'- { 2-[(5-metyloimidazolilo)4-metylotio]-etylo^ -S-metyloizotiomocznik, który reaguje wówczas z metyloamina.W pierwszym etapie sposobu opisanego w opisie patentowym RFN DOS nr 2344779 roztwór 4-metylo-5- [(2-aminoetylo)]-imidazolu i N-cyjano-N',S-dwumetyloizotiomocznika w acetonitrylu utrzymuje sie wstanie wrzenia pod chlodnica zwrotna wciagu 24godzin. Po odparowaniu rozpuszczalnika i chromatograficznym oczyszczeniu na zelu krzemionkowym przy uzyciu acetonitrylu jako czynnika rozwijajacego, wyodrebnia sie surowy produkt, który poddaje sie jeszcze krystalizacji z mieszaniny acetonitryl/eter.Drugi ze sposobów opisanych w tym samym opisie patentowym RFN DOS nr 2334779 przeprowadza sie z N-metylo-N'-£2-[(4-metylo-5-imidazolilo)-metylotio]-etyloJ-tiomocznikiem w acetonitrylu i z cyjanoamidem2 115 342 olowiu; po dodaniu dwumetyloformamidu i 24 godzinnym utrzymywaniu mieszaniny w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przy stalym mieszaniu, otrzymuje sie zwiazek o wzorze podanym na rysunku. Jednak równiez i w tym sposobie konieczne jest chromatograficzne oczyszczanie produktu na zelu krzemionkowym, a pózniej jeszcze jego prze krystalizowanie.W trzecim z opisanych sposobów 4-metylo-5-[(2-aminoetylo)-tiometylo]-imidazol zadaje sie w temperatu¬ rze pokojowej, przy micsWHu, etanolowym roztworem weglanu dwumetylo-cyjano-dwutioimidu. Produkt posredni, N-cyjano-N'- {2-[l4-m»tyio-5-imidazolilo)-metylotio]-etyloT -S-metylo-izotiomocznik, po odparowaniu rozpuszczalnik* r wyekstrahowaniu na goraco woda musi byc jeszcze dwukrotnie przekrystalizowany z mieszani¬ ny izopropanol/eter. Etanotowy roztwór czystego zwiazku posredniego zadaje sie nastepnie etanolowym roztwo¬ rem metyloaminy i mieszanine reakcyjna pozostawia w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu rozpuszczalni¬ ka konieczne jest dwukrotne przekrystalizowanie zwiazku koncowego z mieszaniny izopropanol/eter naftowy dla otrzymania czystego produktu.Opisany jest równiez sposób prowadzony bez miedzyetapowego wyodrebniania N-cyjano-N'-£2-[(4-mety- |o-5-imidazolilo)-metylotio]r -S-metyloizotiomocznika.Wszystkie opisane sposoby charakteryzuja sie tym, ze prowadzone sa w dwóch lub kilku etapach a miano¬ wicie wychodzac z 4-hydroksymetylo-, 4-chlorowcometylo- lub 4-metoksymetylo-5-metyloimidazolu.Przy wyodrebnianiu, czyszczeniu i krystalizacji produktów posrednich i produktu koncowego powstaja duze straty i dlatego wydajnosci sa niskie wynoszace okolo 60% wydajnosci teoretycznej.W opisanych sposobach napotyka sie na duze trudnosci przy licznych krystalizacjach i chromatograficz¬ nych oczyszczaniach produktu, zwlaszcza przy prowadzeniu procesu w duzej skali.Celem wynalazku bylo dostarczenie sposobu, który umozliwilby otrzymanie N-cyjano-N'-metylo-N"- {2-[(4-metylo-5-imidazolilo)-metylotio]-etyloj -guanidyny w wysokiej wydajnosci, w reakcji prowadzonej w krótkim okresie czasu, jak i o wysokiej czystosci, bez stosowania klopotliwych i czasochlonnych metod chro¬ matograficznego oczyszczania.Cel ten osiagnieto za pomoca jednoetapowej reakcji 4-tiometylo-5-metyloimidazolu z N-cyjano-N'-metylo- -N"-(2-chloroetylo)-guanidyna prowadzonej w ukladzie dwufazowym w warunkach katalitycznego przenoszenia miedzyfazowego („Phase transfer Catalysis") i zastosowania jako katalizatora czwartorzedowych soli amonio¬ wych lub fosfoniowych, jak np. chlorek metylotrójkapryliloamoniowy, chlorek benzylotrójetyloamoniowy, benzylotrójfenylofosfoniowy, bromek szesciodecylotrójbutylofosfoniowy, w temperaturze 0—5G°C, korzystnie w temperaturze pokojowej, w obecnosci mocnej zasady, jak wodorotlenek sodu.Dalsza zaleta sposobu wedlug wynalazku jest to, ze po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie produkt koncowy o takiej czystosci, ze juz wystarcza jednorazowa krystalizacja z mieszaniny izopropanol/eter. Wydajnosc otrzymanego zwiazku koncowego, tj. N-cyjano-N'-metylo-N"- {2-[4-metylo-5-imidazolilo)-metylotio]-etylo} -guanidyny jest wyjatkowo wysoka i wynosi 85-90% wydajnosci teoretycznej.Nastepna zaleta sposobu wedlug wynalazku w porównaniu ze znanymi sposobami syntezy N-cyjano-N'-me- tylo-N"- {2-[(4-metylo-5-imidazolilo)-metylotio]-etyloJ -guanidyny polega na tym, ze w sposobie wedlug wynalazku nie stosuje sie chlorowodorku cysteaminy; ten kosztowny odczynnik zastepuje sie 2-chloroetyloami- na stanowiaca zwiazek tanszy i latwo dostepny.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze zwiazki wyjsciowe stanowiace 4-tiometylo-5-metyloimidazol i N-cyjano-N'- -metylo-N"-(2-chloroetylo)-guanidyna sa zwiazkami nowymi poniewaz nie sa one opisane ani w wyzej wymienio¬ nych opisach patentowych ani w dawniejszej literaturze.Chlorowodorek 3~metylo-4-tiometyloimidazolu mozna wytworzyc albo przez poddanie reakcji 5-metylo-4- chlorometyloimidazolu z KSH w obecnosci dwumetylowego eteru glikolu polietylenowego jako katalizatora prze¬ noszenia miedzyfazowego lub przez poddanie reakcji chlorowodorku 5-metylo-4-chlorometyloimidazolu. z tio¬ mocznikiem przy przetworzeniu powstajacego produktu przejsciowego za pomoca K^COg do zadanego zwiazku koncowego. • N-cyjano-N'-metylo-N"-(2-chloroetylo)-guanidyne wytwarza sie przez poddanie reakcji 2-chloroetyloaminy zdwumetylocyianoimidodwutio-wegtanem w alkoholowym roztworze, przy czym powstaje N-cyjano-N'-(2-chlo- roetyloJ-S-metyfco-izotiomocznik, który przez reakcje z metyloamina przetwarza sie w zadany zwiazek. - Wynalazek Hustruja nastepujace przyklady.Przyklad I. N-cyjano-N'-metylo-N" {-2-[(metylo-5-imidazolilo)-metylotio]-etyloj' -guanidyna. 16,5 g (0,1 mola) chlorowodorku 5-metylo-4-tiometyloimidazolu rozpuszcza sie w 200 ml metanolu, zadaje 20 ml 50% roztworu lugu sodowego i 2,5 g (0,006 mola) katalizatora stanowiacego chlorek trój kapry Iilornetylo- amoniowy, znanego pod nazwa Aliquat 336, po czym wkrapla 16,0 g (0,1 mola) N-cyjano-N'-metylo-N"-(2-chlo- roetylo)-guanidyny w 100 ml etanolu i miesza wciagu 2,5 godziny w temperaturze pokojowej. Roztwór115 342 3 reakcyjny odparowuje sie do suchosci i zadaje 120 ml izopropanolu.Nieorganiczne sole odsacza sie, przesacz odparowuje do suchosci i pozostaly osad przekrystalizowuje z izo¬ propanolu. Otrzymuje sie 22,7 g (90% wydajnosci teoretycznej) zadanego zwiazku o temperaturze topnienia 140-142°C.Przyklad II. N-cyjano-N'-metylo-N"- 12-[(4-metylo-5-imidazoliM-metylotio]-etylo} -guanidyna. • Z 12,8 g (0,1 mola) 4-tiometylo-5-metyloimidazolu wytwarza sie zawiesine w 250 ml acetonitryIu i dodaje 1,16 g katalizatora stanowiacego chlorek trójetylobenzyloamoniowy (okreslany skrótowo TEBA). Nastepnie w ciagu 0,5 godziny, mieszajac, dodaje sie 16,0g (0,1 mola) N-cyjano-N'-metylo-N"-(2-chloroetylo)-guanidyny. Miesza¬ nine reakcyjna miesza sie dalej w temperaturze pokojowej jeszcze w ciagu nastepnych 5 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc poreakcyjna zadaje 150 ml wody i 100 ml tert-butano- lu. Rozdziela sie fazy i wodna faze ponownie ekstrahuje 100 ml tert-butanolu. Faze organiczna suszy sie i odparowuje do suchosci, surowy produkt przekrystalizowuje sie z mieszaniny izopropanol/eter. Otrzymuje sie 22,7 g (tj. 90% wydajnosci teoretycznej) czystej N-cyjano-N'-metylo-N"- {2[(4-metylo-5-imidazolilo)-metylotio]- etyloj-guanidyny o temperaturze topnienia 141—143°C.Przyklad III. N-cyjano-N'-metylo-N"- {2-[(4-metylo-5-imidazolilo)-metylotio]-etylo} -guanidyna. ¦ 8,2 g (0,05 mola) chlorowodorku 5-metylcM-tiometyloimidazolu rozpuszcza sie w 100 ml etanolu i zadaje 1,16 g (0,0025 mola) katalizatora stanowiacego chlorek heksadecylotrójbutylofosfoniowy [Cl6H33P (C4Hg)3CI~] i 10 ml 50% roztworu lugu sodowego i miesza w ciagu 20 minut w temperaturze pokojowej. Nastepnie w ciagu 15 minut wkrapla sie 8,0 g (0,05 mola) N-cyjano-N'-metylo-N"-(2-chloroetylo)-guanidyny w 60 ml etanolu. Mie¬ szanine reakcyjna miesza sie dalej w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej i odparowuje do suchosci. Osad zadaje sie 100 ml izopropanolu, nieorganiczne sole odsacza, a przesacz odparowuje do suchosci i pozostalosc przekrystalizowuje z acetonitrylu. Otrzymuje sie 11,1 g zadanego zwiazku (88% wydajnosci teoretycznej) o temperaturze topnienia 141—143PC. * Wytwarzanie zwiazków wyjsciowych.Przyklad IV. Chlorowodorek 5-metylo-4-tiometyloimidazolu. 13,0 g (0,1 mola) 5-metylo-4-chloro- metylo-imidazolu rozpuszcza sie w 150 ml etanolu i zadaje 4,0 g (0,01 mola) dwumetylowego eteru glikolu polietylenowego o ciezarze czasteczkowym 400 i 7,2 g (0,1 mola) KSH i miesza w ciagu 1 godziny w temperatu¬ rze 20°C. KCI odsacza sie, a przesacz wysyca chlorowodorem az do uzyskania pH—1. • Mieszanine reakcyjna odparowuje sie do sucha, a osad przekrystalizowuje z izopropanolu. Otrzymuje sie 14,9 g (90,5% wydajnosci teoretycznej) zadanego zwiazku o temperaturze topnienia 282-285°C.Przyklad V. Chlorowodorek 5-metylo-4-tiometyloimidazolu. 1,70g (0,1 mola) chlorowodorku 5-metylo-4-chlorometylo-imidazolu z 0,84g (0,11 mola) tiomocznika w200ml acetonu ogrzewa sie wciagu 6 godzin pod chlodnica zwrotna przy czym tworzy sie S-(4-metylo-5-metyloimidazolilo)-izotiomocznik.Z mieszaniny poreakcyjnej odparowuje sie rozpuszczalnik, a pozostaly osad zadaje 50 ml nasyconego roztworu weglanu potasu. Mieszanine reakcyjna miesza sie wciagu 30 minut w temperaturze 70°C, odparowuje woda, a osad zadaje 100 ml izopropanolu i wysyca chlorowodorem do odczynu o pH = 1. Nieorganiczne sole odsacza sie i przesacz odparowuje do suchosci. Osad przekrystalizowuje sie z izopropanolu, przy czym otrzymuje 1,45 g (86,8% wydajnosci teoretycznej) zadanego zwiazku o temperaturze topnienia 283—285°C. • Przyklad VI. N-cyjano-N'-metylo-N"-(2-chlóroetylo)-guanidyna. 80 g (0,1 mola) 2-chloroetyloami- ny rozpuszcza sie w 50 ml etanolu, po czym do otrzymanego roztworu wkrapla roztwór 14,6 g (0,1 mola) dwumetylocyjanoimidodwutioweglanu w 120 ml etanolu. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie wciagu 2godzin wstanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, ochladza do temperatury pokojowej, zadaje 110ml 33% roztworu etanolowego metyloaminy i ogrzewa wciagu 30 minut w temperaturze 50°C. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie do suchosci otrzymujac 15,4g (96% wydajnosci teoretycznej) zadanego zwiazku w postaci oleju. R«f = 0,15 (przy rozwijaniu mieszanina chloroform/metanol jak 8,2). ¦ Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania N-cyjano-N'-metylo-N"- (2-[(4-metylo-5-imidazolilo)-metylotio]-etylo} -guanidyny o wzorze podanym na rysunku, znamienny tym, ze 4-tiometylo=5-metyloimidazol poddaje sie reakcji z N- cyjano-N'-metylo-N"-(2-chlorpetylo)-guanidyna w ukladzie dwufazowym w warunkach katalitycznego przenosze¬ nia miedzyfazowego. 2. Sposób wedlug zastrz. 1; Znamienny tym, ze jako katalizator przenoszenia miedzyfazowego stosuje sie czwartorzedowe sole amoniowe lub fosfoniowe, jak chlorek metylotrójkapryliloamoniowy, bromek heksadecyJotrójbutylofosfoniowy i chlorek trójbenzyloamoniowy. 3. Sposób wedlug zastrz. 1; znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w dwufazowym ukladzie w temperaturze 0-50°C, korzystnie w temperaturze pokojowej. « 4. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym,ze reakcje prowadzi sie w obecnosci mocnej zasady, jak wodorotlenek sodu.115 342 NCN H3C-1=TCH2SCH2CH2NHCNHCH, Wzór Prac. Poligraf. UP PRL. Naklad 120 egz.Cena 100 zl PL PL PL
Claims (4)
1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania N-cyjano-N'-metylo-N"- (2-[(4-metylo-5-imidazolilo)-metylotio]-etylo} -guanidyny o wzorze podanym na rysunku, znamienny tym, ze 4-tiometylo=5-metyloimidazol poddaje sie reakcji z N- cyjano-N'-metylo-N"-(2-chlorpetylo)-guanidyna w ukladzie dwufazowym w warunkach katalitycznego przenosze¬ nia miedzyfazowego.
2. Sposób wedlug zastrz. 1; Znamienny tym, ze jako katalizator przenoszenia miedzyfazowego stosuje sie czwartorzedowe sole amoniowe lub fosfoniowe, jak chlorek metylotrójkapryliloamoniowy, bromek heksadecyJotrójbutylofosfoniowy i chlorek trójbenzyloamoniowy.
3. Sposób wedlug zastrz. 1; znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w dwufazowym ukladzie w temperaturze 0-50°C, korzystnie w temperaturze pokojowej. «
4. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym,ze reakcje prowadzi sie w obecnosci mocnej zasady, jak wodorotlenek sodu.115 342 NCN H3C-1=TCH2SCH2CH2NHCNHCH, Wzór Prac. Poligraf. UP PRL. Naklad 120 egz. Cena 100 zl PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU998/78A YU40332B (en) | 1978-04-26 | 1978-04-26 | Process for preparing n-cyano-n'-methyl-n''-((2-((4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio)ethyl)-guanidine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL215185A1 PL215185A1 (pl) | 1980-01-28 |
| PL115342B1 true PL115342B1 (en) | 1981-03-31 |
Family
ID=25552339
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1979215185A PL115342B1 (en) | 1978-04-26 | 1979-04-26 | Method of manufacture of n-cyano-n'-methyl-n''-(2/4-methyl-5-imidazolyl/-methylthio/-ethyl/-guanidine |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4200761A (pl) |
| JP (1) | JPS5440547B1 (pl) |
| AR (1) | AR219794A1 (pl) |
| AT (1) | AT363956B (pl) |
| BE (1) | BE875845A (pl) |
| CA (2) | CA1121363A (pl) |
| CS (1) | CS203037B2 (pl) |
| DD (1) | DD143256A5 (pl) |
| DE (1) | DE2916610C2 (pl) |
| ES (1) | ES479925A1 (pl) |
| FR (1) | FR2424261A1 (pl) |
| GB (2) | GB2041362B (pl) |
| HU (1) | HU180830B (pl) |
| IT (1) | IT1165198B (pl) |
| PL (1) | PL115342B1 (pl) |
| PT (1) | PT69542A (pl) |
| RO (1) | RO78325A (pl) |
| SU (1) | SU862822A3 (pl) |
| YU (1) | YU40332B (pl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6056139B2 (ja) * | 1980-11-26 | 1985-12-09 | 藤本製薬株式会社 | シアノグアニジン誘導体の製造法 |
| CN111848458B (zh) * | 2020-08-05 | 2022-04-26 | 原平市同利化工有限责任公司 | 一种制备3-巯基丙酸的过程中提取双氰胺的工艺 |
| CN115784940B (zh) * | 2022-12-07 | 2023-12-05 | 内蒙古欣皓医药科技有限公司 | 一种双氰胺晶体的结晶方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1338169A (en) * | 1971-03-09 | 1973-11-21 | Smith Kline French Lab | Ureas thioureas and guanidines |
| GB1397436A (en) * | 1972-09-05 | 1975-06-11 | Smith Kline French Lab | Heterocyclic n-cyanoguinidines |
| US4025527A (en) * | 1973-07-13 | 1977-05-24 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Certain thiazoles and oxazoles |
| GB1533380A (en) * | 1974-09-02 | 1978-11-22 | Smith Kline French Lab | Process for the preparation of heterocyclic substituted thioureas and h-cyanoguanidines |
| GB1531231A (en) * | 1974-09-02 | 1978-11-08 | Smith Kline French Lab | Process for the production of cyanoguanidine derivatives |
| US4112234A (en) * | 1977-08-22 | 1978-09-05 | Bristol-Myers Company | Imidazolylmethylthioethyl alkynyl guanidines |
| IL56265A (en) * | 1977-12-28 | 1982-08-31 | Om Lab Sa | Process for preparing imidazolyl methylthio guanidine derivatives and a novel intermediate therefor |
| CH631971A5 (en) * | 1977-12-30 | 1982-09-15 | Crc Ricerca Chim | Process for preparing imidazole derivatives |
-
1978
- 1978-04-26 YU YU998/78A patent/YU40332B/xx unknown
-
1979
- 1979-04-17 AT AT0282779A patent/AT363956B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-04-18 US US06/031,239 patent/US4200761A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-04-20 GB GB8000974A patent/GB2041362B/en not_active Expired
- 1979-04-20 GB GB7913760A patent/GB2019842B/en not_active Expired
- 1979-04-24 PT PT69542A patent/PT69542A/pt unknown
- 1979-04-24 JP JP4983679A patent/JPS5440547B1/ja active Pending
- 1979-04-24 IT IT67876/79A patent/IT1165198B/it active
- 1979-04-24 RO RO7997352A patent/RO78325A/ro unknown
- 1979-04-24 CA CA000326202A patent/CA1121363A/en not_active Expired
- 1979-04-24 DE DE2916610A patent/DE2916610C2/de not_active Expired
- 1979-04-24 AR AR276281A patent/AR219794A1/es active
- 1979-04-25 CS CS792885A patent/CS203037B2/cs unknown
- 1979-04-25 SU SU792760898A patent/SU862822A3/ru active
- 1979-04-25 DD DD79212494A patent/DD143256A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-04-25 ES ES479925A patent/ES479925A1/es not_active Expired
- 1979-04-25 BE BE0/194829A patent/BE875845A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-04-26 HU HU79LE840A patent/HU180830B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-04-26 PL PL1979215185A patent/PL115342B1/pl unknown
- 1979-04-26 FR FR7910594A patent/FR2424261A1/fr active Granted
-
1985
- 1985-09-24 CA CA000491471A patent/CA1209153B/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2424261A1 (fr) | 1979-11-23 |
| ATA282779A (de) | 1981-02-15 |
| CS203037B2 (en) | 1981-02-27 |
| PL215185A1 (pl) | 1980-01-28 |
| YU99878A (en) | 1982-10-31 |
| SU862822A3 (ru) | 1981-09-07 |
| US4200761A (en) | 1980-04-29 |
| CA1209153B (en) | 1986-08-05 |
| GB2019842A (en) | 1979-11-07 |
| HU180830B (en) | 1983-04-29 |
| YU40332B (en) | 1985-12-31 |
| DE2916610A1 (de) | 1979-10-31 |
| GB2019842B (en) | 1982-10-13 |
| AR219794A1 (es) | 1980-09-15 |
| PT69542A (en) | 1979-05-01 |
| JPS5440547B1 (pl) | 1979-12-04 |
| FR2424261B1 (pl) | 1983-05-13 |
| DD143256A5 (de) | 1980-08-13 |
| CA1121363A (en) | 1982-04-06 |
| RO78325A (ro) | 1982-04-12 |
| AT363956B (de) | 1981-09-10 |
| IT7967876A0 (it) | 1979-04-24 |
| ES479925A1 (es) | 1979-12-01 |
| DE2916610C2 (de) | 1986-04-03 |
| GB2041362B (en) | 1982-08-18 |
| GB2041362A (en) | 1980-09-10 |
| IT1165198B (it) | 1987-04-22 |
| BE875845A (fr) | 1979-08-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4013678A (en) | Process for preparing heterocyclicalkylthioalkyl-n-cyanoguanidines | |
| CA1049524A (en) | Process for the production of bis(heterocyclicalkyl) substituted amidines and the compounds so produced | |
| RU1802811C (ru) | Способ получени N-( @ -замещенный алкил)-N @ -(имидазол-4-ил)-гуанидина или его кислых аддитивных солей | |
| EP0120558B1 (en) | Antihypertensive n-piperazinylalkanoylanilides | |
| PL115342B1 (en) | Method of manufacture of n-cyano-n'-methyl-n''-(2/4-methyl-5-imidazolyl/-methylthio/-ethyl/-guanidine | |
| US4154838A (en) | Alkoxy pyridine | |
| FI79301B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4-metyl-5- alkyltiometylimidazoler. | |
| US3299090A (en) | Nitroimidazoles | |
| EP0150205A1 (en) | ad(pyridinyl)-2-pyrimidinyl bdureas useful as cardiotonics and preparation thereof | |
| FI63753C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kristallint simetidin. | |
| EP0505468B1 (en) | Imidazole derivatives and their use as acyl coenzyme-a inhibitors | |
| CS207750B2 (en) | Method of making the n'-cyano-n'-alcyl-n-2-/5-methyl-1h-imidazol-4-yl/methyl thicethyl guanidines | |
| SU886744A3 (ru) | Способ получени N-циан-N @ -метил-N @ 2-[(5-метилимидазол-4-ил)-метилтио]-этил-гуанидина | |
| HU176328B (en) | Process for preparing isothiocarbamide derivatives | |
| US4242517A (en) | Process for preparing 4-methyl-5[(2-aminoethyl)thiomethyl)]-imidazole | |
| EP0279644B1 (en) | Cyanoguanidine derivative and process for preparation thereof | |
| CZ155590A3 (en) | 4(5)-diarylalkylimidazole derivatives, process of their preparation, and pharmaceutical composition containing thereof | |
| FI68617B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva guanidinfoereningar | |
| FI61308C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva guanidinfoereningar | |
| KR870001539B1 (ko) | 4-메틸-5-티오포름아미디노메틸이미다졸 디하이드로클로라이드의 제조방법 | |
| JPS597172A (ja) | グアニジン誘導体の製法 | |
| DK141874B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af D-6-alkyl-8-cyanmethylergolin-1'er eller farmaceutisk acceptable salte deraf. | |
| CS220335B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů merkaptoimidazolu | |
| NZ198427A (en) | 2-(di- or tri-methylpyrid-2-ylmethylthio) benzimidazoles | |
| JPS595166A (ja) | イミダゾ−ル誘導体 |