FI61308C - Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva guanidinfoereningar - Google Patents

Description

1 KUULUTUSjULKAISU 7ηο ^ ^ UTLÄGGNINGSSKRIFT & * 30 8 ^ι!τΤ· C Patentti myönnetty 12 07 1932

Patent aseddelat ^ τ ^ (51) K».ik?/int.ci.3 C 07 D 233/64, 275/02, 277/26, 285/04 SUOM I FI N LAN D (21) P»t*nttlh»k«mu« — P»t«flttn*6kning 791116 (22) H»k«mlipilvl — Anteknlngtdtf OL.OU.79 ^ ^ (23) Alku pilvi — Glltighvtsdig 03.03.72 (41) Tullut luikituksi — Bllvlt offtntllg OU . OU . 79

Patentti· ja rekiit.rihallitu. Nlhtivik..p«on |. kuul.|ulk.iun pvm. -

Patent-och regifterstyrelsen Anrtkan utlagd och utl.ikrlfun publlcerad 31.03.82 (32)(33)(31) Pyy<»«tty «tuolkuut—Begird priorltat 09.03.71 22.O7.7i Iso-Britannia-Storbritannien(GB) 6352/71, 34334/71 (71) Smith Kline & French Laboratories Limited, Mundells, Welwyn Garden City, Hertfordshire, Englanti-England(GB) (72) Graham John Durant, Welwyn Garden City, Herts., John Colin Emmett, Kimpton, Herts., Charon Robin Ganellin, Welwyn Garden City, Herts., Englanti-England(GB) (7*0 Berggren Oy Ab (5U) Analogiamenetelmä terapeuttisesti aktiivisten guanidiiniyhdisteiden valmistamiseksi - Analogiförfarande för fraraställning av terapeutiskt aktiva guanidin-föreningar (62) Jakamalla erotettu hakemuksesta 580/72 (patentti 60393) -Avdelad fr&n ansökan 5Ö0/72 (patent 60393) Tämä keksintö kohdistuu menetelmään terapeuttisesti aktiivisten guanidiiniyhdisteiden valmistamiseksi.

On jo kauan otaksuttu, että useat fysiologisesti aktiivisista aineista liittyvät aktiivisuutensa aikana kehossa tiettyihin ominaisiin kohtiin, joita nimitetään reseptoreiksi. Histamiini on yhdiste, jonka oletetaan toimivan tällä tavalla, mutta koska histamiinin vaikutukset ovat useampaa kuin yhtä lajia, oletetaan että on olemassa useampaa kuin yhtä tyyppiä oleva histamiinireseptori. Sitä lajia olevan histamiinin vaikutuksen, jonka estävät yleisesti antihistamiineiksi nimitetyt lääkeaineet (joista mepyramiini on tyypillinen^esimerkki) oletetaan käsittävän reseptorin, jolle Ash ja Schild (Brit. J.

Pharmac. 1966, 27, 427) ovat antaneet merkinnän H-l. Tämän keksinnön mukaisen menetelmän tuotteille on ominaista, että ne vaikuttavat muihin histamiinireseptoreihin kuin reseptoriin H-l. Niinpä niitä voidaan käyttää estämään tiettyjä histamiinin vaikutuksia, joita eivät yllämainitut antihistamiinit estä. Tuotteita voidaan myös käyttää gastriinin tiettyjen vaikutusten estoaineina.

2 61 3 0 8 Tämän keksinnön tarkoituksena on siten aikaansaada analogiamene-telmä terapeuttisesti aktiivisten guanidiinien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava ™2 X —7^-"~C - CH„S(CH_) NHC (I) ( 2 2 m \ ' ' A NHR1 jossa A on sellainen ryhmä, että renkaan hiiliatomin kanssa syntyy imidatsolyyli-, tiatsolyyli-, isotiatsolyyli- tai tiadiatsolyyli-ryhmä, X on vety, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai halo-geeniatomi; m on 2 tai 3; on vetyatomi tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä; ja R2 on vetyatomi tai nitro- tai syaani-ryhmä, ja keksinnölle on tunnusomaista, että primäärinen amiini, jolla on yleinen kaava X-y^C - CH2S(CH2)mNH2 (H) a jossa A, X ja m tarkoittavat samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan isotiovirtsa-aineyhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava ^NR2 CH3S_C (III) NHR^ jossa R^ ja tarkoittavat samaa kuin yllä.

Lähtöaineena käytetty primäärinen amiini (II) voidaan valmistaa yhdisteestä, jolla on seuraava yleinen kaava X - CH2 - Q (V) a y jossa A ja X tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I) ja Q on hydroksi, halogeeni tai netoksi. Ensimmäisessä vaiheessa saatetaan tällöin kaavan V mukainen yhdiste reagoimaan aminomerkaptaanin kanssa, jolla on yleinen kaava HSiCH ) nh_ £ m 2 jossa m on 2 tai 3.

3 61308

Kun Q on halogeeni, voidaan tämä reaktio suorittaa voimakkaasti emäksisissä olosuhteissa, esim. natriummetoksidin tai natrium-hydroksidin länsäollessa. Koska aminomerkaptaani on primäärinen amiini, voi olla tarpeellista suojata aminoryhmä esim. ftaali-imidoryhmällä, joka myöhemmin poistetaan happaman hydrolyysin tai hydratsinolyysin avulla. Kun Q on hydroksi tai halogeeni, voidaan reaktio suorittaa happamissa olosuhteissa, esim. halogeeni -hapon kuten 48-prosenttisen bromivetyliuoksen tai jääetikkaa sisältävän halogeenihapon läsnäollessa. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää yhdistettä, jossa Q on hydroksin sijasta metoksi ja suorittaa reaktio 48-prosenttisen bromivetyhapon läsnäollessa. Tällä tavoin saadut yhdisteet voivat luonnollisesti olla happoadditiosuolojen muodossa.

Kaavan (II) mukainen vapaa emäs voidaan valmistaa happoadditiosuo-lasta käsittelemällä sopivalla emäksellä esim. alkalimetallial-koksidilla kuten natriummetoksidilla tai epäorgaanisella emäksellä kuten kaliumkarbonaatilla.

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen guanidiinien on todettu selektiivisesti estävän histamiiniärsytyksestä johtuvan vatsahapon erityksen uretaanilla nukutettujen rottien mahoissa. Samoin näiden yhdisteiden toimiminen vasta-aineina histamiinin vaikutusten suhteen voidaan monissa tapauksissa osoittaa myös muissa kudoksissa, jotka edellä mainitun Ash ja Schild'in kirjoituksen mukaan eivät ole H-l reseptoreita. Esimerkkejä tällaisista kudoksista ovat läpihuuhdeltu (overgudt, perfused) eristetty marsun sydän, eristetty marsun sydämen oikeanpuoleinen eteinen ja eristetty rotan kohtu. Guanidiinien on myös todettu estävän sellaisen vatsa-hapon erittymisen, joka aiheutuu pentagastriinin tai ruoan ärsytyksestä. Histamiinin tällaisia vaikutuksia estäviä yhdisteitä kutsutaan histamiini-H2~reseptoriantagonisteiksi.

Sitä aktiivisuustasoa, joka saavutetaan kaavan I mukaisia guani-diini-johdannaisia sisältävillä valmisteilla, kuvaa nukutettuun rottaan vaikuttavan annoksen alue, joka on välillä 0,5-256 mikro-moolia kilogrammaa kohti. Monet guanidiinit aikaansaavat 50 %:n eston tässä kokeessa annoksen ollessa 1-10 mikromoolia kilogrammaa kohti. Samanlaisia tuloksia on saatu koirilla ja ihmisillä.

4 61308

Terapeuttista käyttöä varten kaavan I mukaiset farmakologisesti aktiiviset yhdisteet annetaan potilaalle farmaseuttisena valmisteena, joka aktiivisena aineosana tai olennaisesti aktiivisena aineosana sisältää vähintään yhden tällaisen yhdisteen emäksisessä muodossa tai additiosuolan muodossa farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon kanssa ja yhdistettynä farmaseuttiseen kantoaineeseen.

Taulukossa 1 on annettu keksinnön mukaisten tiovirtsa-ainejohdannaisten histamiini-I^-antagonisti aktiivisuudet ED^Q-arvoina (effective dose), jotka arvot määritettiin Black et ai.. Nature 236 (1972) 385-390, mukaan.

Taulukko 1

Esimerkki ED5Q-arvo (^umol/kg) 1 65 2 5 3 21 4 2,1 5 22 6 1,37 7 1,9 8 21 9 70 10 2,1 11 8,5 12 2,3 13 1,9 14 1,6 15 88 16 5,0

Keksintöä selostetaan alla lähemmin esimerkkien avulla, joissa lämpötilat on annettu °C:na. Joidenkin lähtöaineina käytettyjen primääristen amiinien valmistusta on selostettu patenteissa FI 60 393 ja 60 394.

Esimerkki 1

Systeamiinihydrokloridin (118-8 g) suspensio etanolissa (200 ml, kuivattuna molekyyliseulojen yllä) lisättiin annoksittain lämpötilassa 0°C natriumetoksidin (valmistettuna 48 g:sta natriumia) liuokseen 1 litrassa etanolia typpiatomosfäärin alaisena. Kun seosta oli hämmennetty edelleen 2 tuntia lämpötilassa 0°C, siihen li- 5 61ί08 sättiin tipottain 45 minuutin aikana liuos, joka sisälsi 80 g 4(5)-kloori-metyyli-imidatsolihydrokloridia 400 ml:ssa etanolia, O o pitäen lämpötila arvossa -1 + 2 C. Lisäyksen jälkeen seosta häm mennettiin huoneenlämpötilassa yön yli, seos suodatettiin, ja suo-dos tehtiin happamaksi väkevällä kloorivetyhapolla. Sitten liuos haihdutettiin kuiviin, jäännös liuotettiin 1 litraan etanolia, ja liuokseen lisättiin ylimäärä pikriinihappoa kuumassa etanolissa. Muodostunut raaka pikraatti liuotettiin veteen (2,7 litraan) ja liukenemattomasta öljystä dekantoimisen jälkeen liuoksen annettiin jäähtyä, jolloin muodostui yhdistettä 4 ( 5)-( (2-amino-etyyli)tiometyyli)imidatsolidipikraatti, sulamispiste 194-195°C. Tämän pikraatin käsittely bromivetyhapolla ja sen jälkeen suoritettu uutos tolueenilla tuotti dihydrobromidia, sulamispiste 178-179°C, kun seos oli haihdutettu kuiviin ja raakajäännös oli kiteytetty uudelleen etanolista.

Liuosta, joka sisälsi 5,8 g 4-/"(2-aminoetyyli) tiometyyli?-imidatsolia ja 4,8 g S-metyyli-isotiouroniumsu.lfaattia 50 ml:ssa vettä, kuumennettiin 3 tunnin ajan paluuvirtausta käyttäen. Kun liuos oli väkevöity pieneen tilaan ja tehty happamaksi laimealla rikkihapolla, siihen lisättiin etanolia. Muodostunut tuote kiteytettiin uudelleen vesipitoisesta metanolista, jolloin saatiin 5,2 g yhdistettä 2-/"(4-imidatsolyy li) -metyylitio/etyy 1 iguan id i i -nisulfaatti, sulamispiste 211-213°C.

Esimerkki 2 7,8 g 4-^(2-aminoetyyli)tiometyyli/imidatsolia ja 5,6 g N-syano-N',S-dimetyyli-isotiovirtsa-ainetta liuotettuna 500 ml:aan aseto-nitriiliä keitettiin palautusjäähdyttäen 24 tuntia. Haihduttamalla suoritetun väkevöinnin jälkeen jäännös kromatografoitiin piihap-pogeelikolonnilla käyttäen asetonitriiliä eluointiaineena ja saatu tuote uudelleenkiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin N-syano-N1-metyyli-N'''-[2-(4-imidatsolyylimetyylitio) etyyli/guanidiinia, sp. 138-140°C.

Esimerkki 3 N-(2 — /(4-metyyli-5-imidatsolyyli)metyylitio/etyyli)-N'-ni troguani-diini

Liuosta, joka sisälsi 30,0 g 4-hydroksimetyyli-5-metyy1i-imidatsoΠ- 6 61308 hydrokloridia ja 23,0 g systeamiinihydrokloridia 200 ml:ssa etikka-happoa, kuumennettiin 10 tunnin ajan paluuvirtausta käyttäen. Lämpötilaan 15-20°C suoritetun jäähdytyksen jälkeen kiteytynyt kiinteä aine erotettiin ja pestiin isopropyylialkoholilla, jolloin saatiin 45,5 g 4-metyyli-5-/'(2-aminoetyyli) tiometyyli/imidatsolidihydro-kloridia, sulamispiste 189-192°C.

Liuosta, joka sisälsi 30,0 g 4-hydroksimetyyli-5-metyyli-imidat-soli-hydrokloridia ja 23,0 g systeamiinihydrokloridia 450 ml:ssa väkevää suolahappoa, kuumennettiin 17 tunnin ajan paluuvirtausta käyttäen. Veden kanssa suoritettua uudelleen haihdutusta seuraava väkevöiminen aikaansai jäännöksen, joka liuotettiin isopropyylial-koholiin, väkevöitiin pieneen tilavuuteen ja jäähdytettiin, jolloin saatiin 40,6 g 4-metyyli-5-^(2-aminoetyyli)tiometyyli/imidatsoli-dihydrokloridia, sulamispiste 185-191°C.

Seosta, joka sisälsi 15-0 g 4-hydroksimetyyli-5-metyyli-imidatsoli-hydrokloridia, 11,5 g systeamiinihydrokloridia ja bromivedyn liuoksen etikkahapossa (48 %, 225 ml), kuumennettiin 7 tunnin ajan paluuvirtausta käyttäen. Jäähdytyksen jälkeen saatiin 21,6 g 4-metyyli-(2-aminoetyyli)tiometyyli7imidatsolidihydrobromidia, sulamispiste 208-211°C.

Liuosta, joka sisälsi 1,7 g 5-metyyli-4-(2-aminoetyylitiometyy1i)-imidatsolia ja 1,45 g S-metyyli-N-nitroisotiovirtsa-ainetta 35 ml:ssa metanolia, kuumennettiin lämpötilassa 50-60°C 2 1/2 tunnin ajan, jonka jälkeen liuos jätettiin seisomaan huoneen lämpötilaan 48 tunniksi. Kiteinen tuote suodatettiin erilleen ja kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin yhdistettä N-(2-75-metyyli- 4-imidatsolyyli)-metyylitio/etyyli)-N1-nitroguanidiini, sulamispiste 184-186°C.

Esimerkki 4 (i) 10,8 g N,S-dimetyy1i—isotiovirtsa-ainemetosulfaattia (valmistet tu N-metyylitiovirtsa-aineesta ja dimetyylisulfaatista) lisättiin 0,5 tunnin aikana savuavan rikkihapon (15 ml) ja väkevöidyn rikkihapon (45 ml) sekoitettuun seokseen -20°C:ssa. Lisäyksen jälkeen sekoitettiin 7 6-1*08 seosta 5 minuuttia ja kaadettiin murskatuille jäille (500 ml) samalla sekoittaen. Suodatuksen ja vesipesun jälkeen uudelleenkiteytettiin tuote vedestä, jolloin saatiin N,S-dimetyyli-N'-nitroisotiovirtsa-ainetta, sp. 149,5-150°C. ^ (ii) Liuosta,jossa oli 1,6 g N,S-dimetyyli-N'-nitroisotiovirtsa-ainetta lämpimässä metanolissa (20 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli 1,72 g 5-metyyli-4-/(2-aminoetyyli)tiometyyli/imidatsolia lämpimässä metanolissa (5 ml). Reaktioseösta pidettiin 60°C 30 minuuttia ja 50°C 20 tuntia. Haihdutuksen jälkeen kuiviin kromatografoitiin saatu öljy piihappogeelillä käyttäen asetonia eluointiaineena. Tuote kiteytettiin eetteri/metyylietyyliketonista, jolloin saatiin 1,2 g N-metyyli-N'-/2-((5-metyyli-4-imidatsolyyli)metyylitio)etyyli7~N''-nitroguanidiinia sp. 112-114°C.

Esimerkki 5 8.5 g esimerkin 3 primääristä amiinia ja 5,0 g N-syano-S-metyyli-isotiovirtsa-ainetta saatettiin reagoimaan esimerkin 2 menetelmän mukaisesti uudelleen kiteyttäen asetonitriilistä, jolloin saatiin N-syano-N'-/2-((5-metyyli-4-imidatsolyyli)metyylitio)etyyli/guanidii-nia, sp. 125-127°C.

Esimerkki 6 17,0 g esimerkin 3 primääristä amiinia ja 11,2 g N-syano-N1,S-dimetyy-li-isotiovirtsa-ainetta saatettiin reagoimaan esimerkin 2 menetelmällä uudelleen kiteyttäen asetonitriili/eetteristä, jolloin saatiin N-syano-N'-metyyli-N''-/2-((5-metyyli-4-imidatsolyyli)metyylitio)-etyyli/guanidiinia (CIMETIDINE), sp. 141-142°C.

Esimerkki 7 8.5 g esimerkin 3 primääristä amiinia ja 6,2 g N-syano-N'-etyyli-S-metyyli-isotiovirtsa-ainetta saatettiin reagoimaan esimerkin 2 mene-telirällä uudelleen kiteyttäen isopropyylialkoholi/eetteristä, jolloin saatiin N-syano-N'-etyyli-N''-/2-(5-metyyli-4-imidatsolyyli)metyylitio) etyyli/guanidiinia, sp. 118-120°C.

Esimerkki 8 8.5 g esimerkin 3 primääristä amiinia ja 6,8 g N-syano-N'-propyyli- S-metyyli-isotiovirtsa-ainetta saatettiin reagoimaan esimerkin 2 menetelmällä uudelleen kiteyttäen isopropyylialkoholin vesiliuokses ta, jolloin saatiin N-syano-N'-{2-((5-metyyli-4-imidatsolyyli)metyy li tio)-etyyli7~N"-propyyliguanidiinia, sp. 108-110°C.

8 61 30 8

Esimerkki 9 (i) Liuosta, jossa oli 22,0 g homosysteamiinihydrokloridia ja 25,6 g 4-hydroksimetyyli-5-metyyli-imidatsolihydrokloridia bromivetyhapon vesiliuoksessa (500 ml) keitettiin palautusjäähdyttäen tunnin ajan. Väkevöimällä alennetussa paineessa ja uudelleen kiteyttämällä sen jälkeen metanoli/isopropyylialkoholissa saatiin 5-metyyli-4-/l3-aminopropyyli)tiometyyli/imidatsolidihydrobromidia (24,5 g), sp.

200,5-202,5°C.

(ii) Saattamalla 20,0 g 5-metyyli-4-^T3-aminopropyyli)tiometyyli/-imidatsolia (dihydrobromidista) reagoimaan N-syano-N',S-dimetyyli-isotiovirtsa-aineen kanssa esimerkin 2 menetelmän mukaisesti ja uudelleen kiteyttämällä isopropyylialkoholi/eetteristä saatiin 0,91 g N-syano-N1-metyyli-N"-/3-((5-metyyli-4-imidatsolyyli)metyylitio)-propyyli7guanidiinia, sp. 156-158°C.

Esimerkki 10 15,6 g 5-bromi-4-i/T2-aminoetyyli) tiometyyli7imidatsolia ja 5,6 g N-syano-N',S-dimetyyli-isotiovirtsa-ainetta saatettiin reagoimaan esimerkin 2 menetelmällä uudelleen kiteyttäen nitrometaanista, jolloin saatiin N-syano-N'-{2-((5-bromi-4-imidatsolyyli)metyylitio)-etyyli7-N"-metyyliguanidiinia, sp. 144-146°C.

Esimerkki 11 3,36 g 2-^72-aminoetyyli)tiometyyli7tiatsolidihydrobromidia saatettiin reagoimaan vapaaksi emäkseksi liuottamalla se kaliumkarbonaatin vesiliuokseen ja uuttamalla kloroformilla ja tätä vapaata emästä keitettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia 1,53 g:n kanssa N,S-dimetyyli-isotiovirtsa-ainehemisulfaattia vedessä (25 ml). Seos väkevöitiin ja käsiteltiin natriumpikraatilla ja uloskiteytyvä kiintoaine uudelleen kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin N-metyyli-N1-{2-(2-tiatsolyy-limetyylitio)etyyli7guanidiinin dipikraatti, sp. 137-138°C. Dipikraatti saatetaan reagoimaan dihydrokloridiksi ioninvaihtohartsin IRA 400 avulla (Cl muoto).

Esimerkki 12 20,2 g esimerkin 11 primääristä amiinia (dihydrobromidista) ja 7,75 q 61308 N-syano-N' , S-dimetyyli-isotiovirtsa-ainetta saatettiin reagoimaan esi merkin 2 menetelmällä uudelleen kiteyttäen isopropyylialkoholista, jolloin saatiin N-syano-N'-metyyli-N"-/2-(2-tiatsolyy1i)metyylitio)-etyyli/guanidiinia, sp. 120-122,5°C.

Esimerkki 13 3,36 g esimerkin 11 primääristä amiinia (dihydrobromidista) ja 1,43 g N-syano-N'-etyyli-S-metyyli-isotiovirtsa-ainetta saatettiin reagoimaan esimerkin 11 menetelmällä, jäännös väkevöitiin reaktioseoksesta ja uudelleen kiteytettiin isopropyylialkoholi/eetteristä, jolloin saatiin N-syano-N'-etyyli-N"-^2-((2-tiatsolyyli)metyylitio)etyyli/-guanidiinia, sp. 85-87°C.

Esimerkki 14 4,0 g 3-^72-aminoetyyli)tiometyyli/isotiatsolia ja 3,0 g N-syano-N',S-dimetyyli-isotiovirtsa-ainetta saatettiin reagoimaan esimerkin 2 menetelmällä uudelleen kiteyttäen isopropyyliasetaatista, jolloin saatiin N-syano-N' -metyyli-N"-j/2-( (3-isotioatsolyyli)metyylitio) -etyyli7-guanidiinia, sp. 91-93°C.

Esimerkki 15 (a) 87 ml fosforyylikloridia lisättiin tipottain voimakkaasti sekoitettuun seokseen, jossa oli 100 g tiosemikarbatsidia, 100 g me-toksietikkahappoa josta 200 ml petrolieetteriä, kp. 90-100°C, 60-70° C:ssa. Lisäyksen jälkeen korotettiin lämpötila hitaasti 95°C:seen ja pidettiin tässä kunnes kaasun kehittyminen lakkasi. Liuotin haihdutettiin ja jäännössiirappi liuotettiin 200 ml:aan vettä jolloin saatiin keltainen liuos, jonka pH säädettiin arvoon 7 lisäämällä 10N natriumhydroksidia. Suodattamalla seos saatiin 111 g 5-amino-2-metoksimetyyli-(1,3,4)-tiadiatsolia, sp. 177-179°C vedestä suoritetun uudelleen kiteyttämisen jälkeen.

(b) Kuiva hyvin sekoitettu seos, jossa oli 34,8 g 5-aminoyhdistettä ja 75,9 g natriumnitriittiä, lisättiin 1 1/2 tunnin aikana sekoitettuun seokseen, jossa oli 270 ml bromivetyhapon 48 %:sta vesiliuosta ja 2 g kuprobromidia -7°C. Seosta sekoitettiin -6°C:ssa tunnin ajan ja ympäristön lämpötilassa 1 1/2 tuntia, neutraloitiin sen jälkeen 10N natriumhydroksidilla, käsiteltiin natriummetabisulfiitilla, lämmitettiin 60°C 20 minuutiksi, neutraloitiin uudestaan natriumhydroksi- 10 61308 dilla ja suodatettiin. Suodate uutettiin sykloheksaanilla 13 tuntia ja sykloheksaaniuute kuivattiin kalsiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 30,4 g 5-bromi-2-metoksimetyyli- (1.3.4) tiadiatsolia öljyn muodossa.

(c) 32,7 g sinkkipölyä lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli 51 g 5-bromiyhdistettä 200 mlrssa etikkahappoa huoneen lämpötilassa. Seosta lämmitettiin varovasti, jolloin tapahtui voimakas reaktio. Seosta keitettiin sen jälkeen palautusjäähdyttäen 1 1/2 tuntia, suodatettiin ja jäännös pestiin 200 ml :11a kiehuvaa vettä. Yhdistetty suodate ja pesuvedet neutraloitiin ja uutettiin jatkuvasti eetterillä 8 tuntia. Eetteripitoinen uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 17,6 g 2-metoksimetyyli-(1,3,4)-tiadiatsolia, sp. 30,5-32°C.

(d) Ekvimolaarisia määriä 2-metoksimetyyli-(1,3,4)-tiadiatsolia ja systeamiinihydrokloridia keitettiin palautusjäähdyttäen typpi-atmosfäärin alla 42 tuntia 48 %;sen bromivetyhapon ylimäärän kanssa, seos haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin veteen. Liuoksen pH säädettiin arvoon 11 lisäämällä IRA 400(OH ) ja kromatografoitiin CG50(H+)-pilarilla, joka eluoitiin laimennetulla etikkahapolla. Elu-aatti haihdutettiin, jolloin saatiin öljyn muodossa 2— (2— (1,3,4) — tiadiatsolyylimetyylitio)etyyliamiinia, yhdiste tunnistettiin pikraa-tiksi, joka uudelleen kiteytettiin etanolista, sp. 110-112°C- (e) 3,0 g amiinia ja 2,2 g N-syano-N',S-dimetyyli-isotiovirtsa-ai-netta saatettiin reagoimaan esimerkin 2 mukaisesti uudelleen kiteyttäen etanoli/eetteristä, jolloin saatiin N-syano-N'-metyyli-N"-</2-(2- (1.3.4) -tiadiatsolyylimetyylitio)etyyli/guanidiinia, sp. 118-120°C.

Esimerkki 16 (i) Seosta, jossa oli 18,0 g N-bromisukkinimidiä, 10,0 g 4-metyyli- 1,2,5-tiadiatsolia, 0,1 g bentsoyyliperoksidia ja 250 ml hiilitetra-kloridia valaistiin 350 watin sähkölampulla ja keitettiin palautus-jäähdyttäen 5 tuntia. Seos jätettiin yön yli ympäristön lämpötilaan, suodatettiin ja suodate haihdutettiin sekä jakotislattiin, jolloin saatiin 6,4 g 3-bromimetyyli-1,2,5-tiadiatsolia, kp. 98-115°C (16 mm Hg), joka puhdistettiin preparatiivisella kaasu/nestekromatografi-alla.

Claims (1)

11 61308 (ii) Suodokseen, jossa oli 0,46 g natriumia 90 ml:ssa etanolia 0°C lisättiin 1,1 g typpiamiinihydrokloridia. Kahden tunnin sekoituksen jälkeen lisättiin 1,81 g 3-bromimetyyli-l,2,5-tiadiatsolia 5 minuutin aikana ja sekoitusta jatkettiin ympäristönlämpötilassa yön yli. Haihduttamalla kuiviin ja uudelleen kiteyttämällä jäännös isopropyylialkoholista valmistettiin 1,0 g 2-/3-(1,2,5-tiadiatsol-yyli)-metyylitio/etyyliamiinidihydrokloridia, sp. 88-90°C. (iii) Seosta, jossa oli 0,95 g dihydrokloridia, N-syano-N',S-di-metyyli-isotiovirtsa-ainetta, 0,53 g kaliumkarbonaattia,50 ml iso-propyylialkoholia ja 5 ml vettä keitettiin palautusjäähdyttäen 2 1/2 tuntia ja haihdutettiin sen jälkeen kuiviin. Uuttamalla ja uudelleen kiteyttämällä jäännös etanolista valmistettiin N-syano-N'-metyyli-N'-/2-((1,2,5-tiadiatsol-3-yyli)metyylitio)etyyli?-guanidiinia, sp. 92°C. Patenttivaatimus Analogiamenetelmä terapeuttisesti aktiivisten guanidiinien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava . NR0 — ^ 2 X —C - CH_S (CH0) NHC (I) ( j 2 2 m \ A—^ NHR1 jossa A on sellainen ryhmä, että renkaan hiiliatomin kanssa syntyy imidatsolyyli-, tiatsolyyli-, isotiatsolyyli- tai tiadiatsolyyliryhmä, X on vety, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai halogeeniatomi, m on 2 tai 3, R^ on vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, ja R2 on vety, nitro- tai syanoryhmä, tunnettu siitä, että primäärinen amiini, jolla on yleinen kaava X c - CH2S (CH2^m^H2 (II) jossa A, X ja m tarkoittavat samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan isotiovirtsa-aineyhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava ^ NR2 CH^S-C (III) ^ NHR-^ jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin yllä.