FI60393B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva heterocykliska urea- eller tioureafoereningar - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva heterocykliska urea- eller tioureafoereningar Download PDFInfo
- Publication number
- FI60393B FI60393B FI580/72A FI58072A FI60393B FI 60393 B FI60393 B FI 60393B FI 580/72 A FI580/72 A FI 580/72A FI 58072 A FI58072 A FI 58072A FI 60393 B FI60393 B FI 60393B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- solution
- ethanol
- ethyl
- thiourea
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/32—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/84—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/46—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/36—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
- C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D285/135—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Handcart (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
.ir> r i KUULUTUSJULKAISU £ n 1 Ο Ύ MA ™ (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 60393 C Patentti myönnetty II 01 1982
Patent meddelat V%siv , “ 0 07 D 233/64, 213/28. 231/12.
(51) Kv.ik.Vci.3 237/08, 239/26, 241/12, 249/08, 261/08, 263/32, 275/02, 277/22, 285/04 SUO M I—FI N LAN D (21) Rttunttlhakaimit — Patwitanaeknlnf 580/72 (22) Hakmnltpllvt — Ar»öltnlnpdt| 0 3.0 3. 72 " ' (23) AlkupUvi — GIKI(h«t*di| 03.03.72 (41) Tulkit JulklMkal — Bllvlt off«Kll| 10.09.72
Patentti- ja rakistarihallitus .... .., ,, ,, , . t . . . ^ , (44) Nlhtlvlkalpanoo jt kuuLJulicataun pvm. —
PatMnt· oeh ragittantyralaan v ' Ant«kan utltfd och utJ.tkrlftM publkr.rtd 30.09.8l (32)(33)(31) Pyydatty «tuoikwi* —B*j»rd prtorlttt 09.03.71 22.07. Tl Iso-^Britannia-Storbritannien (GB)
6352/71, 3I+334/7I
(71) Smith Kline & French .Laboratories Limited, Mundells, Welwyn Garden City, Hertfordshire, Englanti-England(GB) (72) Graham John Durant, Welwyn Garden City, Herts., John Colin Emmett,
Kimpton,Herts., Charon Robin Ganellin, Welwyn Garden City, Herts.,
Englanti-England(GB) (7I+) Berggren Oy Ab (5I+) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten heterosyklisten urea- tai tioureayhdisteiden valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeUtiskt aktiva heterocykliska urea- eller tioureaföreningar Tämä keksintö koskee menetelmää valmistaa terapeuttisesti aktiivisia heterosyklisiä urea- tai tioureayhdisteitä.
Histamiinia vastaan vaikuttavia aineita on tunnettu jo vuodesta 1937, esim. D. Bovet, A.M. Staub, C.R. Seanc, Soc.Biol., 124(1937)547. Nämä histamiini-antagonistit eli antihistamiinit estävät useita histamiinin vaikutuksia, kuten esim. keuhkoputken kuroutumaa, verisuonten läpäisevyyttä lisäävää vaikutusta ja vaikutusta 1 eristettyyn merisian sykkyräsuoleen. Antihistamiineja käytetään terapeuttisesti pääasiassa estämään allergisten reaktioiden tai esim. nokkosten tai hyönteisten pistosten vuoksi kehoon vapautuneen histamiinin vaikutusta. Joissakin tapauksissa ei kuitenkaan ole voitu terapeuttisesti käyttää hyväksi tätä histamiinia estävää vaikutusta, kuten esim. matkapahoinvoinnissa.
Bovetin ja Staubin löytämät histamiinivaikutuksen aikaansaavat ja antihistamiinilla estyvät reseptorit sijaitsevat pääasiallisesti sileissä lihaksissa. Näitä reseptoreita kutsutaan ^-reseptoreiksi, Ash, Schild, Brit.J.Pharmac.Chemother, 27(1966)427, ja näillä on myös histamiinivaikutuksia, joihin tavanomaiset antihistamiinit eivät vaikuta, esim. sydämen stimuloiva vaikutus, mahanesteen erityksen stimuloiva vaikutus ja rotan kohdun sähköisesti sti- 2 60393 muloidun supistuksen estävä vaikutus. Histamiinin tällaisia vaikutuksia estäviä yhdisteitä kutsutaan histamiini-H2-reseptoriantago-nisteiksi, J.W. Black, W.A.M. Duncan, G.J. Durant, C.R. Ganellin, E.M. Parsons, Nature, 236(1972)385-390.
FI-patenttihakemusten 2901/70 ja 1187/71 mukaan tietyt hete-rosykliset isotiourea- ja guanidiiniyhdisteet omaavat histamiini H2-reseptoriantagonisti-aktiivisuutta. Näille yhdisteille on tunnusomaista se, että metyleeniryhmistä koostuva ketju yhdistää he-terosyklisen renkaan isotiourea- tai guanidiiniryhmään. Tämä keksintö koskee menetelmää samankaltaisten urea- tai tioureayhdistei-den valmistamiseksi, mutta joissa yhdisteissä on happi- tai rikki-atomi heterosykliin sitoutuneessa metyleeniryhmäketjussa. Tämä rakenteen muutos saa aikaan muunnetun histamiini-Hg-reseptorianta-gonisti-aktiivisuuden.
Tämän keksinnön kohteena on analogiamenetelmä terapeuttisesti aktiivisen heterosyklisen urea- tai tioureayhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava U C-(CH2)nY(CH2yiHC^ 1, / NHRj jossa A muodostaa yhdessä esitetyn hiiliatomin kanssa imidatsoli-, pyridiini-, tiatsoli-, isotiatsoli-, oksatsoli-, isoksatsoli-, pyratsoli-, triatsoli-, tiadiatsoli-, pyrimidiini-, pyratsiini-! tai pyridatsiinirenkaan, tähteen A hiiliatomiin sitoutunut X1 tarkoittaa vety- tai halogeeniatomia, 1-4 hiiliatomia sisältävää al-1 kyyliryhmää, hydroksyyli- tai aminoryhmää, tähteen A sekundääri-seen typpiatomiin sitoutunut X tarkoittaa vetyatomia tai 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, n on 0, 1 tai 2, m on 2 tai 3 ja n + m on 3 tai 4, Y on happi- tai rikkiatomi ja E on happi-tai rikkiatomi, ja R-^ on vetyatomi, 1-4 hiiliatomia sisältävä al-kyyliryhmä tai dimetyyliaminoetyyliryhmä, ja menetelmälle on tunnusomaista se, että yhdiste, jolla on kaava X1 _ jP C-(CH2)nY(CH2)mNH2
X^ ' J
A----/ 3 1 2 60393 jossa A, X , X , n, m ja Υ tarkoittavat samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava R2NCE, jossa E tarkoittaa samaa kuin yllä ja R2 on natrium- tai kaliumatomi, asyyliryhmä, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai dimetyyliaminoetyyli-ryhmä; ja kun F?2 on asyyliryhmä, tuote lopuksi deasyloidaan, jolloin saadaan yhdiste, jossa R1 on vety. Sopivasti A amiinilähtöai-neessa on sellainen, että typpiatomi on lähinnä esitettyä hiiliatomia, ja sopivimmin sellainen, että se yhdessä tämän hiiliatomin kanssa muodostaa imidatsoli-, tiatsoli- tai pyridiinirenkaan. Sopivimmin on vety, metyyli, bromi, amino tai hydroksyyli, ja X2 on vety. Keksinnön mukainen menetelmä on erityisen edullinen kun lähtöaineet Y ja E ovat rikkiatomeja, n on luku 1, m on luku 2 ja on metyyli. Erikoisesti seuraavat keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavat yhdisteet on todettu erittäin edullisiksi: N-metyyli-N'-/2-((4-imidatsolyyli)-metyylitio)etyyli7-tiovirtsa- aine , N-metyyli-N'-/2-((5-metyyli-4-imidatsolyyli)metyylitio)etyyli7tio-virtsa-aine, N-metyyli-N'-/2-((5-bromi-4-imidatsolyyli)metyylitio)etyyli7tio-virtsa-aine, N-metyyli-N'-/2-((1-metyyli-2-imidatsolyyli)metyylitio)etyy1i7tio-virtsa-aine, N-metyyli-N'-/2-((2-imidatsolyyli)metyylitio)etyyli7tiovirtsa-aine, N-metyyli-N'-/2-((2-tiatsolyyli)metyylitio)etyyli7tiovirtsa-aine, N-metyyli-N'-/2-((3~hydroksi-2-pyridyyli)metyylitio)etyyli7tiovirtsa-aine, N-metyyli-N'-/2-(5-amino-2-(1,3,4-tiadiatsolyyli)metyylitio)etyyli7-tiovirtsa-aine, N-metyyli-N'-/2-(3-(1,2,4-triatsolyyli)metyylitio)etyyli7tiovirtsa-aine ja N-metyyli-N'-/3-(2-tiatsolyyli)tiopropyyli7tiovirtsa-aine.
Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut tuotteet voidaan haluttaessa myös eristää additiosuoloinaan.
Amiinilähtöaineet, joissa Y on rikki ja n on luku 1 tai 2, voidaan valmistaa menetelmällä, jossa yleisen kaavan mukainen yhdiste
^(CH2 }nQ
60393 k jossa Q on hydroksyyli, halogeeni tai metoksi,saatetaan reagoimaan kaavan mukaisen sopivan aminomerkaptaanin kanssa.
Kun Q on halogeeni, tämä reaktio voidaan suorittaa voimakkaasti emäksisissä olosuhteissa, esim. natriummetoksidin tai nat-riumhydroksidin läsnäollessa. Koska aminomerkaptaani on primäärinen amiini, voi olla tarpeellista suojata aminoryhmä esim. ftaaJi-imidoryhmällä, joka myöhemmin voidaan poistaa happaman hydrolyysin tai hydratsinolyysin avulla. Kun Q on hydroksyyli tai halogeeni, reaktio tapahtuu happamissa olosuhteissa, esim. halogeenihapon kuten ^8-prosenttisen bromivetyliuoksen tai jääetikkaa sisältävän halogeenihapon läsnäollessa. Kun Q on metoksi, tapahtuu reaktio myös 48-prosenttisen bromivetyhapon läsnäollessa.
Kun Y on rikki ja n on 0 voidaan amiinilähtöaineet valmistaa antamalla vastaavan heterosyklisen tioliyhdisteen happamissa olosuhteissa reagoida 3-aminopropanolin tai 4-amino-butanolin kanssa tai emäksisissä olosuhteissa 3”halogeenipropyyliamiiriin tai 4-halo-geenibutyyliamiinin kanssa, aminoryhmän ollessa tarpeen mukaan väliaikaisesti suojattuna esim. ftaali-imidoryhmällä.
Näitä menetelmiä käyttäen valmistettu amiinilähtöaine voi luonnollisesti olla myös happoadditiosuolan muodossa ja vapaa emäs voidaan saada happoadditiosuolasta käsittelemällä sitä sopivalla emäksellä, esim. alkalimetallialkoksidilla kuten natriumetoksidi]-la tai epäorgaanisella emäksellä kuten kaliumkarbonaatilla. Amiini-lähtöaineita voidaan myös valmistaa antamalla heterosyklisen halo-geenialkyyliyhdisteen, jolla on kaava C-(CHn) 0(CH 0) X 2 n 2 m
X2 A
jossa X on halogeeni, reagoida diolin HCKCl·^) OH natriumjohdannai-sen kanssa, jota seuraa saadun eetterialkoholin käsittely tionyyli-halogenidilla, ja saatu tuote saatetaan reagoimaan alkalimetal]iat-sidin kanssa ja sen jälkeen pelkistetään hydraamalla platinadioksi-dikatalyytin yllä.
Tuotteita, joissa R^ on vety, voidaan valmistaa saattamalla amiinilähtöaine reagoimaan asyyli-isosyanaatin tai -isotiosyanaa-tin R2NCE, esim. bensoyyli-isotiosyanaatin kanssa sopivassa liuot-timessa kuten kloroformissa, jota seuraa alkaalinen hydrolyysi 5 60393 kaliumhydroksidin tai kaliumkarbonaatin vesiliuoksen kanssa.
Tuotteita, joissa on vety, voidaan myös valmistaa suoraan amiini lähtöaineesta saattamalla se kohotetussa lämpötilassa reagoimaan natriumin tai kaliumin syanaatin tai tiosyanaatin kanssa.
Tuotteet, joissa R.^ on alempi alkyyli tai dialkyyliaminoa 1 -kyyli, voidaan valmistaa saattamalla amiinilähtöaine reagoimaan isosyanaatin tai isotiosyanaatin R^NCE kanssa sopivassa liuotti-messa kuten kloroformissa, etanolissa, isopropanolissa, asetonit-riilissä tai vedessä.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden on todettu omaavan farmakologista aktiivisyytta kehossa vasta-aineina histamiinin sellaisten tiettyjen vaikutusten suhteen, joita eivät "antihistamiinit" kuten mepyramiini, estä. Esimerkiksi niiden on todettu selektiivisesti estävän histamiiniärsytyksestä johtuvan vatsahapon erityksen uretaanilla nukutettujen rottien mahoissa. Samoin näiden yhdisteiden toimiminen vasta-aineina histamiinin vaikutusten suhteen voidaan monissa tapauksissa osoittaa myös muissa kudoksissa, jotka edellämainitun Ash & Schild’in kirjoituksen mukaan eivät ole H-l reseptoreita. Esimerkkejä tällaisista kudoksista ovat läpihuuhdeltu (overgydt, perfused) eristetty marsun sydän, eristetty marsun sydämen oikeanpuoleinen eteinen ja eristetty rotan kohtu. Keksinnön mukaisten yhdisteiden on myös todettu estävän sellaisen vatsahapon erittymisen, joka aiheutuu pentagastrii-nin tai ruoan ärsytyksestä.
Sitä aktiivisuustasoa, joka saavutetaan tämän keksinnön mukaisia tiovirtsa-ainejohdannaisia sisältävillä valmisteilla, kuvaa nukutettuun rottaan vaikuttavan annoksen alue, joka, kuten edellä 60393 on mainittu, on välillä 0,5-256 mikromoolia kilogrammaa kohti. Monet tämän keksinnön mukaiset yhdisteet aikaansaavat 50%:n eston tässä kokeessa annoksen ollessa 1-10 mikromoolia kilogrammaa kohti. Samanlaisia tuloksia on saatu koirilla ja ihmisillä.
Terapeuttista käyttöä varten tämän keksinnön mukaiset farmakologisesti aktiiviset yhdisteet annetaan potilaalle farmaseuttisena valmisteena, joka aktiivisena aineosana tai olennaisesti aktiivisena aineosana sisältää vähintään yhden tällaisen yhdisteen emäksisessä muodossa tai additiosuolan muodossa farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon kanssa ja yhdistettynä farmaseuttiseen kantoaineeseen.
Muita farmakologisesti aktiivisia yhdisteitä voidaan tietyissä tapauksissa sisällyttää valmisteeseen. Edullisesti valmiste voi olla tehty käyttötapaan sopivaan annosyksikkömuotoon, esim. tabletiksi, kapseliksi, injektioliuokseksi tai voiteeksi ulkonaista käyttöä varten.
Keksintöä kuvataan lähemmin seuraavilla esimerkeillä:
Esimerkki 1 N-metyyli-N '-/2- ((4-imidatsolyyli)metyylitio)etyyli7tiovirtsa-aine (l)(a) Liuosta, joka sisälsi 67 g 4(5)-hydroksimetyyli-imidatsoli-hydrokloridia ja 56,8 g systeamiinihydrokloridia bromivedyn vesi-liuoksessa (1 litra, 48%), kuumennettiin paluuvirtausta käyttäen yön yli. Jäähdytyksen jälkeen liuos haihdutettiin kuiviin, jäljellejäänyt kiinteä aine pestiin etanoli/eetteri-seoksella ja saatiin 156 g yhdistettä 4(5)-/T2-aminoetyyli)tiometyyli7imidatsoli-dihydrobromidi, sulamispiste 178-179°C.
(b) 2 g ftaali-imidoetaanitiolia lisättiin annoksittain samalla hämmentäen natriumetoksidin liuokseen (valmistettu 0,23 g:sta natriumia) 20 ml:ssa etanolia lämpötilassa 0° ja typpiatmosfäärissä.
Kun seosta oli edelleen hämmennetty 2 1/2 tuntia lämpötilassa 0°, muodostunut keltainen liuos jäähdytettiin jääsuola-kylvyssä, ja 0,76 g 4(5)-kloorimetyyli-imidatsolihydrokloridia 5 ml:ssa metanolia sisältävä liuos lisättiin siihen tipottain 10 minuutin aikana. Tämän lisäyksen jälkeen seosta hämmennettiin huoneen lämpötilassa yön yli, jonka jälkeen seos tehtiin happamaksi etanolisella kloorivedyllä ja haihdutettiin kuiviin. Veden lisääminen saosti reagoimattoman ftaali-imidoetaanitiolin (0,6 g), joka poistettiin suodattamalla. Suodos väkevöitiin ja tehtiin emäksiseksi natriuinvetykarbonaatin vesiliuoksella, jolloin muodostuneesta valkoisesta sakasta, kiteyttämällä uudelleen vesipitoisesta etanolista, saatiin 0,75 g yhdistettä 7 60393 4(5)-/T2-ftaali-imidoetyyli)tiometyyli/imidatsoli, sulamispiste 136-137°C. Seosta, joka sisälsi 0,62 g tätä ftaali-imidojohdannaista bromivedyn vesiliuksessa (40 ml, 1W), kuumennettiin hämmentäen ja paluuvirtausta käyttäen yön yli. Kun seos oli jäähdytetty lämpötilaan 0°, muodostunut kirkas liuos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännöksen kiteyttäminen uudelleen etanolista tuotti 0,52 g yhdistettä 4(5)-/T2-aminoetyyli)tiometyyli/imidatsolidihydrobromi-di, sulamispiste 178-179°C.
(c) Systeamiinihydrokloridin (118-8 g) suspensio etanolissa (200 ml, kuivattuna molekyyliseulojen yllä) lisättiin annoksittain lämpötilassa 0° natriumetoksidin (valmistettuna 48 g:sta natriumia) liuokseen 1 litrassa etanolia typpiatmosfäärin alaisena. Kun seosta oli hämmennetty edelleen 2 tuntia lämpötilassa 0°, siihen lisättiin ti-pottain 45 minuutin aikana liuos, joka sisälsi 80 g 4(5)-kloorime-tyyli-imidatsolihvdrokloridia 400 ml:ssa etanolia, pitäen lämpötila arvossa -1° + 2°C. Lisäyksen jälkeen seosta hämmennettiin huoneenlämpötilassa yön yli, seos suodatettiin, ja suodos tehtiin happamaksi väkevällä kloorivetyhapolla. Sitten liuos haihdutettiin kuiviin, jäännös liuotettiin 1 litraan etanolia, ja liuokseen lisättiin ylimäärä pikriinihappoa kuumassa etanolissa. Muodostunut raaka pikraatti liuotettiin veteen (2,7 litraan) ja liukenemattomasta öljystä dekan-toimisen jälkeen liuoksen annettiin jäähtyä, jolloin muodostui yhdistettä 4(5)-((2-aminoetyyli)tiometyyli)imidatsolidipikraatti, sulamispiste 194-195°C. Tämän pikraatin käsittely bromivetyhapolla ja sen jälkeen suoritettu uutos tolueenilla tuotti dihydrobromidia, sulamispiste 178-179°C, kun seos oli haihdutettu kuiviin ja raaka jäännös oli kiteytetty uudelleen etanolista.
(2) Liuos, joka sisälsi 10 g 4(5)-((2-aminoetyyli)tiometyyli)imi-datsolidihydrobromidia 25 ml:ssa vettä, tehtiin emäksiseksi pH-arvoon 11 saakka lisäämällä siihen liuos, joka sisälsi 8,7 g kaliumkarbonaattia 25 ml:ssa vettä. Saatu liuos haihdutettiin kuiviin, jäännös uutettiin isopropyylialkoholilla, ja viimeisetkin vesijätteet poistettiin atseotrOoppisella tislauksella isopropyylialkoholia käyttäen. Jäljellejäänyt amiini uutettiin erilleen epäorgaanisesta aineesta isopropyylialkoholilla, uutteet väkevöitiin tilavuuteen n. 70 ml ja lisättiin liuos, joka sisälsi 2,3 g metyyli-isotiosyanaattia 5 mlrssa isopropyylialkoholia. Reaktioseosta kuumennettiin sitten 1 1/2 tunnin ajan paluuvirtausta käyttäen ja seos haihdutettiin jäähdytyksen jälkeen kuiviin. Jäljelle jäänyt öljy liuotettiin asetoniin, liuos suodatettiin epäorgaanisen aineen tähteiden poistamiseksi, ja suodos vä- 8 60393 kevöitiin, jolloin saatiin 4,1 g N-metyyli-N'-(2-(4-imidatsolyyli-ffietyylitio)etyyli)tiovirtsa-ainetta, sulamispiste 96-98°C. A:;i‘ton i r, la uudelleenkiteytetyn koetteen sulamispiste oli 98-99°C. (Anu.] ,y,ys Ί t u-lokseksi saatiin C 41,8; H 6,4; N 24,4; S 27,6. c8Hl4^4S2 edellyt tää: C 41,7; H 6,1; N 24,3; S 27,8).
Esimerkki 2 N-metyyli-N'-/2-((5-metyyli-4-imidatsolyyli)metyylitio)etyyli7tio-virtsa-aine (1) (a) Liuosta, joka sisälsi 30,0 g 4-hydroksimetyyli-5~metyyli-imi-datsolihydrokloridia ja 23,0 g systeamiinihydrokloridia 200 ml:ssa etikkahappoa, kuumennettiin 10 tunnin ajan paluuvirtausta käyttäen. Lämpötilaan 15~20°C suoritetun jäähdytyksen jälkeen kiteytynyt kiinteä aine erotettiin ja pestiin isopropyylialkoholilla, jolloin saatiin 45,5 g 4-metyyli-5-/.(2-aminoetyyli)tiometyyli/imidatsolidihyd-rokloridia, sulamispiste 189-192°C.
(b) Liuosta, joka sisälsi 30,0 g 4-hydroksimetyyli-5-metyyli-imi-datsolihydrokloridia ja 23,0 g systeamiinihydrokloridia 450 ml:ssa väkevää suolahappoa, kuumennettiin 17 tunnin ajan paluuvirtausta käyttäen. Veden kanssa suoritettua uudelleen haihdutusta seuraava väkevöiminen aikaansai jäännöksen, joka liuotettiin isopropyylialko-holiin, väkevöitiin pieneen tilavuuteen ja jäähdytettiin, jolloin saatiin 40,6 g 4-metyyli-5-/.^2_am^noetyy1;])tiometyyli7imidatsolidi-hydrokloridia, sulamispiste l85-191°C.
(c) Seosta, joka sisälsi 15-0 g 4-hydroksimetyyli-5~metyyli-imi-datsolihydrokloridia, 11,5 g systeamiinihydrokloridia ja bromivedyn liuoksen etikkahapossa (48¾, 225 ml), kuumennettiin 7 tunnin ajan paluuvirtausta käyttäen. Jäähdytyksen jälkeen saatiin 21,6 g 4-me-tyyli-5-/.( 2-aminoetyyli) tiometyyli7imidatsolidihydrobromidia, sulamispiste 208-211°C.
(2) 7,75 g kaliumkarbonaattua lisättiin liuokseen, joka sisälsi 14 ,6 g 4-metyyli-5-A('2-aminoetyyli)tiometyyli7imidatsolidihydroklo-ridia 120 ml:ssa vettä. Liuosta hämmennettiin 15 minuuttia huoneenlämpötilassa, ja siihen lisättiin 5,15 g metyyli-isotiosyanaattia.
Kun liuosta oli kuumennettu 30 minuutin ajan paluuvirtausta käyttäen, se jäähdytettiin hitaasti lämpötilaan 5°C.
Tuote (13,1 g) erotettiin ja kiteytettiin uudelleen vedestä, jolloin saatiin yhdiste N-metyyli-N'-/_2-((5-metyyli-4-imidatsolyyli)-metyylitio)etyyli7tiovirtsa-aine, sulamispiste 150-152°C.
9 60393 (Analyysitulos: C 44,5; H 6,7; N 23,0; S 26,2. CgH^N^S edellyttää: C 44,2; H 6,6; N 22,9; S 26,2).
Esimerkit 3-24
Kaksivaiheisilla menetelmillä, jotka ovat olennaisesti samanlaiset kuin esimerkeissä 1 (1) ja (2) esitetyt, valmistettiin seu-raavan kaavan mukaisia tiovirtsa-aineyhdisteitä: J1HCH,
Het-CH0SCH0CHoNH-C ^ 2 2 2 jossa Het merkitsee seuraavassa taulukossa 1 ilmoitettua ryhmää. Liuotin, josta tuote kiteytettiin, tuotteen sulamispiste ja alkuaine-analyysiarvot on myös ilmoitettu taulukossa samoinkuin sen välituotteena olleen amiinisuolan sulamispiste, jolla on kaava
Het-CH2SCH2CH2NH2.2HW
jossa W on pikraattianioni tai bromidianioni sen mukaan kuin taulukossa on mainittu.
Lähtöaineet, joilla on kaava
Het-CH2Q
jossa Q on hydroksyyli, halogeeni tai metoksi, ovat kaikki tunnettuja yhdisteitä paitsi ne, joita on käytettu esimerkeissä 3, 4 ja 13, ja joiden valmistus on selostettu taulukon 1 jälkeen. Kussakin tapauksessa lähtöaine saatettiin reagoimaan systeamiinihydrokloridin kanssa bromivetyhapossa kuten on esitetty esimerkissä 1 (l)(a). Milloin oli tarpeellista, saatu amiini puhdistettiin muuttamalla pikraa-tiksi, jota muutosta seurasi käsittely suolahapolla tai bromivetyha-polla sekä pikriinihapon poisto, jolloin tuloksena oli vastaava hyd-rokloridi tai hydrobromidi (kuten on esitetty esimerkissä 1 (l)(c)).
Tämän hydrokloridin tai hydrobromidin muuttaminen vapaaksi emäkseksi lisäämällä kaliumkarbonaattia ja sen jälkeen tapahtunut väkevöiminen sekä uuttaminen isopropanolilla tai seoksella eetteri/ etanoli (3:1) antoi tulokseksi uutteen, joka saatettiin reagoimaan metyyli-isotiosyanaatin kanssa sopivassa liuottimessa samoissa olosuhteissa kuin on esitetty esimerkissä 1 (2). Saadut tiovirtsa-aine-tuotteet, jotka olivat kiteytettävissä, kiteytettiin uudelleen liuot-timesta, joka on mainittu taulukossa 1.
Esimerkkien 3, 4 j q 1 ' ] äbt öa i ne i de n va Imi r·. 1. u: (a) 4-etyyli-5-hydroksimetyyli-imidatsolihydrokloridi (esimerkki 3) 10 60393 286 g sulfuryylikloridia lisättiin lämpötilassa 10-15°C ti-pottain liuokseen, joka sisälsi 300 g etyyli-3~okso-pentanoaattia 250 mlrssa kloroformia. Lisäyksen jälkeen seosta hämmennettiin yön yli huoneen lämpötilassa, kuumennettiin paluuvirtausta käyttäen 1/2 tunnin ajan ja jäähdytettiin. Vedellä, natriumvetykarbonaattiliuoksella ja vedellä suoritetun pesun jälkeen liuos kuivattiin (natrium-sulfaatti), väkevöitiin ja jakotislattiin, ’’olioin saatiin yhdistettä etyyli-2-kloori-3~oksopentanoaatti, kiehumapiste 94-96°C paineessa 14 mmHg.
Seosta, joka sisälsi 178 g etyyli-2-kloori-3-okso-pentanoaat-tia, 450 g vasta tislattua formamidia ja 38 ml vettä, kuumennettiin lämpötilassa 140-148°C, jonka jälkeen seos jäähdytettiin ja lisättiin laimeaan suolahappoon. Liukenemattomasta aineesta suoritetun dekantoimisen jälkeen liuos tehtiin emäksiseksi ammoniumhydroksidil-la, jolloin muodostui kiinteä aine, joka etanolin vesiliuoksesta ja etanoli-etyyliasetaatista suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen tuotti 29 g 4-etyyli-5~karbetoksi-imidatsolia, sulamispiste 170-172°G.
14,0 g tätä esteriä pelkistettiin 4,6 g:11a litiumalumiinihydridiä tetrahydrofuraanissa, ja tuotetta käsiteltiin kloorivedyllä, jolloin saatiin 10,6 g 4-etyyli-5-hydroksimetyyli-imidatsolihydrokloridia, sulamispiste I4l-l43°c(isopropyylialkoholi-eetteristä).
«- Wr w r ν' 11
> I
Il II I >> I >5 I ·Η
>> P I I >i P I I P I >5 p I >j P H
>s I cd >s O >1 I td >> o I td>) p ι rt >> p ι rt >> X p3 2 >s CO 1032 >5 £h3 2 >s Φ ^ 2 >s Φ 3 2 >>
Φ I ·Η P ·Η O 1‘rlH JO I Ή P E I ·Η rH Hl ·Η r—I
X I ·Η E Ο ·Η I f-ι *H £ OH I ·Η Η Ο ·Η I ·Η E Ο ·Η | ·Η E O
Lf\ Ρ·ιΗ to P LA ώ.1—l*H lOr-1 LA Ε·Η CQ r—I A P ·Η w >—| H rl ·Η [0 *
A IA t— AJ AJ
A Λ
AA Ö VO VO
rH CM AAA
>5
p 3 VO rH CT\ OK
I ^ Λ Λ Λ
Ο) φ P O CO AJ AJ
C p A AJ rH A A
•H
<Ö Ή
I rH
rt Φ X P 3 A VO VO
10 2 * " ·* ** "
p LJ IA f— 3 VO VO
f-
j> «rl O LA rH A A
O CO O Λ " " * " •H >j VO CO rH -=3- 3 p >> 3 3 IA 3 3
K rH
•H | rt rH C rH VO -3- CT\ t— f>, CÖ CO " " ** " *
>2 <U A IA O LA LA
p £ P A A A A
0) ·Η rt
O 3 AJ QD PC— CO
•rl Js! 2 " " " Λ *
p rH 3 P O CO A A
•H <C p A A rH A A
f—i rt >s rt p>> CO X O VO 3- VO f— rH p " " λ . r,
<y A C— 3" VO VO
o £
,ϋ χ AA rH O A
«% ·* Λ #\ #v rH X VO CO r—I 3" 3 3 3" 3" A 3 3
rt X
EH ^ I AJ
| -H A I A CO
|OJ r—I CO O CO 3- A A
-O 3 P 3 2 CO CO
1^202 U 3 3 r^CrtOOt-cHO CQ 2 2
φ i> P .Cxi P A IA VO VO
lrHrtX*H4->2 rH rH rH
•H O CÖ O D< CÖ P 2 X 2
rHS^jJrHrtrH OO CTV CA
;>, O A C O O O O
r>5 o
· r—. | Il I
ECLOO-CO I AA O A 3 A
I CO O °0 CO VO f- AA HA H H
rH rH OO OO rH rH i—I rH t—I rH
<L) rt C I ‘H I
p | | p ·Η I -P I rH Ή I
O >j >>P CO P O I CO P l*rl rH-H*rt
3 Φ p O φ O I CO tt -rl Cti Φ O *rl !>>H C
fH p p 3 £ C-η o QHp φ·Η P U *H P»5 >> O
•H (1) H ·Η rt 10 3 O >s Φ £h CUP CO p>,p p rH P P Φ ·Η CO >1 10 Ή O CO ·Η Φ Φ P Φ φ > ρ ·η cl rt ρ p rt c > ΕΦϋ
I CA
öj · —' I *· Il I
rHO,OI OA O rH P VO
O Φ CO O f— t— CO OO CO OK
33 p s—‘ i—lp P P P A P CO
co O
H 3 I
cp I -rl IP I ·Η I ·Η I ·Η •HP 3: O 2 X ti 02 02 02 •HP ·Η *rl CÖ ·Η £π ·Η £η ·Η £π ·Η Εκϋ ο Ε α£ρ ο Ε ο £ jo Ε < > \— 2 Υ— s \ — 2 \-Ν--2 ι y ι '> ι χ> ι ysn L ’ Φ A JJ-2 C—Jl.-2 /--2 -2 -2
2 2 ' 2 2' 2 ' 2 2 I
A A U
O O 2 |A
I 2 • ·Η
E
•H O
to ·· A 3 A VC C—
2 C
12 60393
I II I II I
P +3 CU I ·Η I -rl ==T I I I
CÖ ·Η >> Cd ·Η E CM I ·Η ί-ι >3 E ·> O >>lO
Ό η >>Ό·—I ή I 4JH Ο >5·η i cm co,rv >j -=r m
X ·Η>> P ·Η >3 T3-HC0>S O P I Ο ·Η A P ·Η p I <ip.H
E>> <U E >3 I Η Ό >3 H 0) (M W H H Cd H 0> m CM Cti H
X ·ΗΗ Ε ·Η H U~\ >>·Η rl ϋ £ I p >) >j £ I -·Η >, ΙΟ I I O A >3 E O I I ·Η Cd >3 I in >3 I ·γΙ H f, >, X CM CO rl CM CO Hp'H η ΙΓιΗΗ Ό Η m p H 3· rl^prl <1)
C OO CM CO O C— i—I
•rl CO ** * *> " r,„
CO f— VO ==Γ m C— VC
I CM CM CM CM CM CM
cd >5
CO P
p p i*'' o c— h mm
Ch CDS'' A Λ Λ λ ·\
•Η Ρ -=3- m >—I o CD OO
> >3 CM CM CM CM m CM
O rl
•H rl i I VO O -=3- [—CM
P CDCC" A ·* " ·> *>
1—- Ό MD MD C— LH m MD
•hi ω rl >3 >3 ·Η C~- CM m OO m cm PCOCJ" A A ·> " Λ CD >3 H -=r md CO VO CT\ >3 =3- -=3- =3- m mm 0 Γ*Η •H cd P C CT\ CM CO md o cm •h cd co A ·* A « « «
rl 0) C MD =T CM OOMD
>3 C CM (M CM CM CM CM
^3 ·Η p cd <U 3 ^ O VO CT\ h ιέ jsj z a A " A « ·>
r-H 3 =3- m rl CT\ O CO
X < p cm CM CM rl m CM
cd X Cd CO rl OO CO m [— o X X * n A ·» *> *
—' MD MD VO IA LTV MD
^1 1 co m -3- vo ri m - CD A A A A ·> Λ SS rl =r MD CO MD cr\ i =3--=3-=3- m mm
•H
rl CM
>3 I CM CO
>3-HCMCMCO CM CM
P rl CO CO -=3-^. COCO
en >3 =3-2 mm E >3 z; 000 z z 1 äj cd -=3· md ri m m m Z cu>rl rIK rl rl rl
H Cd K K O SS X K
· OCdCXD CT\ rl Ov C— OO
<u g x υ o o υ o o p O .
3 . rv 1 ' . L . I I I
E-< O. o vo co 3¾ “2 vo co t— σν =3-m co o r— t— HH h h σνσν σνσν mm -—- 1 ι-l rl 1 —^ 1 E 1 . 1 1
I I I ·Η Ή O (U Oi 13 I O I ·Η I P
>i >3 P to rl p OP Sh-H 23 cd Sh ·η p O CU
CU P O <U >3 I P Sh Tn Ori Ρ·Η CU rl | p ·Η C CU ·Η ·Η
PP 3 ε >1 Φ (DP$ 0>3H)^H O >ilD(d CO cd ^v Sh CO
I ·Η CU ·Η ·Η cd P CO cd a>H C0>3t0.HOe0>3C0Cd CU Ρ·Η CD CU
cd «PHPP 11 (du OH -HCUlPC -Htlcdp > CU H p >
rH
O CU
3 P .rv I I I I
rv m o o, o me— cm -=3- e—ον meed ·η 3 co o over. t— e— 1 i t— t— e— e—
O CP 1—I 1—I 1—I 1—I 1—li—I I—I f—I
Ai -H -H .
p -H H I 1 p 1 I I I
cd E *d OI d* cd OI Oi Oi oi •1-5 «ΐ > |3 ti ·Η ·Η ·Η cd ·γΙ O ·Η ·Η tn ·Η ·Η f-i ·Η ·Η t-i ·Η ·Η w ο ε ό ο- ο ρ ο ε ό en ε ό ο ε ό ο ε ό m Η Κ Ο S Ρ Y=TÄ * >=* --- η κ 2 j L) Γ) r) ιί_^ ίι /) cd · X 0/00 \γη χ Εη ε o m m m ο •ho dc κ w w .. CO CT\ O rH C\J ΚΛ
PO C ^ <H rH rH
60393 13
I I
|| ·Η ·Η
I O O rH i—I
p -H W to I >2 I >s I
J< CÖ rH P P Ή >,·Η >2*rl
Ph >2 Cd Cd ·Η k ·Η P Ph Ή P Ph ·Η
v >5>j -H rH ·Η rH >>H Φ>ιγΗ O PnrH
ftiH P>» P >1 O. >2 E O. P>2 E P. >2 IK IO I >2 I >» I >2 llf>i I I >> ΙΛ ra C\JrH ·=Τ rH CM Ό (ACM Ό VO CM Ό φ C σ\ σν vo i—i ή •rH CO *> " " * " td oo oo vo la m I A A OJ CM Cd cd to
4_> >, A O O -=3 A LA
O Ρ^Λ * * ** * * •h p -=r c— t— f— vo vo
> φ CM rH rH r-1 rH rH
O P
•H >5 4J rH rH KV A AC— C— 1^ p_J #s *\ «v λ ^
• H | Q) VO IA LA vo VO VO
rH T3
>2 «HU
>5 to _ .p >3 C— 00 OO CO C— C~- <1) >> O Λ " * " Λ *
r-NrHrH OO OO ON rH rH
0 Cd -=> (A IA -=T A IA
•rl G
p cd
•HQ) ON K- CM CO VO
I—I O CO " " " Λ Λ
>3 .rl OO OO VO -ST rH
>3 Cd A A CM CM CM
P O
OJ
E rH 3 C— O CM A CM VO
<c P 12 Λ Λ Λ
X cd A C— C— C— VO VO
Cd CM rH rH i—t rH rH
*: co
X rH -=T A A A O
y p-« Λ Ψ\ Λ *1 »S
| VO A A VO vo t-
M
r <j\ co oo -=τ oo *2 Q A Λ ry Λ Ψ\ Λ
I rH 00 CO On rH I—I
•rl A A ^3- A A
rH >2 >3 I (\)
P*H CM AA CO CM CM
Φ rH CO CO CO ACO CO
£ >3 J3- AA Z fr, ^
I >> Z Z Z A i-,r ' Z
Z ^Cti-3- A A rH t— Φ > rH rH rH 00 rH C-1 rH cd k as a o w a
Φ OtdOO OO CO rH IP P
P S 3* O OO O O O
O
3 I
fH · -=3- VO I ^ I
Oj O rH rH OO o CM A
COO I rHrHK-OO I I OO OO
III I ·Η i, I \ I I ·Η >2 >2 P W -HP KtH *H 0Z4 *H p
0) P O Φ I I rH I p 0*1—I I -tf £ n I I rH I P
pp 3 E I oo>»ajcd ο>,φ^ρυΕ 1 ο ο >>φ rt ΗΦ-Η-Hcd Mfn>2C0cdw>2»ägro n Ph >2<η rt
«PHPP ·Η P<P, rt P ·Η β,ΛΡΗ Λ ·Η pj P< rt P
cd
rH
r-' o ai · r-s i ia i i i i cd Op Cu o a t— A rH a rH co O tn o co O a -=3- c— mo on on c—- co
^•H3 v— rH-3- HA rH CM H H HA rH ON
P P P
cd -H -H I 1 | | | | •rj ·η ή oi Oi Oi Oi oi oi r E ad PH ·Η ·Η Ph ·Η Ή Ph ·Η ·γΗ Ph ·γΗ ·Η Ph Ή ·Η Ρη *γΗ·γΗ ιη-\ <> Χ3 Ε Ό ΰ Εό a Εό ΰ Εό j3 E rt joEt333 0 S \=ζν v=3\ Vi. v^i
1 * L/·* ^ L} O JU
3 · A
rt e a EH .rl o AVO A CO σν
rt I—I rH f—I i—1 I—I |—I
ω g “ 60393 l * ·γΗ -3 I * I I Ο >>·Η I § Γΐ
Η -H Ph O, rH -HI
X Ph-H Ρη·Η Ό I >s Ph-H-H ' E? >>rH >jrH >>CM >5 >i W rH ^ * a >5 a >> ,c I Ό ft+3F*s Y ' I >> IP» I -Η ·Η I CÖ >J ' 2 ° Κ m Ό -3- Ό m μ Ph ιλό c m e p to Φ vo vo σ\ in ^ C cO * »> *> Λ " •H VO VO -3" VO Y? CÖ CM CM CM CM '
CÖ 3 -3- m rH
CO >>2 Λ * *> " " P PC- C- VO m
Ph P r—I rH rH CM ^ •H φ
> >P
° >> o •H rH EC m m ON OO u «Jj f-H λ Λ * *N ^ |-- Φ VO VO LT\ in ^ •H| Ό
Ή ·Η W
>i w OO OO t-- VO ° >3 >J O « » ·* »> " p >5 σν cr\ vo 3- \h Φ I—I -=r -3- .3- ·=τ cd
0 C
•h cö m m oo m ^ P Φ CO " " - " " •H C VO vo 3 vo rH ·Η CM CM CM CM ^ 1 >> cd P m m H O ^ Φ rHd^" « * Λ E < p c- c- vo m γ CÖ rH rH rH CM ™ K cö
CO
X C-
X cm in σν cr\ L
X "·'·'" Γ •-r vo vo in in ^ |r\j --1 in σν 3 in ° I ro * #» #» * ** - σν σν VO -3- ™ 2 -3- 3 3 -3- ^ Ή r.
Ή I CM CM c/J fo.
>j ·Η CO CO O CM r/V
>s rH m m m co γ.„ p >J z 22 ^ Jr' Φ >» in in in 2
E ^e: CO r-H rH rH -3" O
I Φ > Ed EE EC rH Γ1 2 rH cti σ o o Ed γ· O cd r-H rH rH CSV r S X. o o o o ° Φ
P
o · 3 αυ 1 1 1 nYu-n E-Π COO CO O I o m O rH m u' — i—-co mm rH rH ^r
rH rH rH rH Ή rH
. . I 1 φ
III I I · Φ Q
>i>iPco ii 2iY. 2^2 φ p Ο Φ c0 ·Η I ·Η ·ιΗ P φ ·|Η Η Ή
PPOE P rH P ?h I CO ΦΦ^ “J VH
•Η φ ·Η ·Η CÖ φ Ο Φ Φ Φ W ·Η φ Ρ Ή ·Η tii+JrH+Jp E C Φ Ρ > CÖCP ®Η Μ
CÖ rH
° Φ . r^ I I I I I
es ρ o. o m νο rH in k; J; r^ w o coo oo m m -3- λι k7
CÖ-HEl ^ H S CM CO CM CM rHOO
O c p
r< ·Η ·Η I - I
P *H r-H 2 I ·Η I ·Η I ·Η IP H
CÖEKÖ Ο Ό ΟΌ Ο Ό Jbtjcd •I 3 *3. E* C-r ·Η Ph ·Η Ph ·Η ·Η CÖ ·Η CH Ύ
JD E pE £>E Ο,ΡηΡ PE
0 s y^-y, Y2%, Y2'z γ=Λ
1 U U D O M
-H ^ O V
S P K CM
Cu E '“P*
Eh ·Η o ^ K
ω .. o i—i cm m
fj] g CM CM CM CM CM
15 60393 (b) 4-isopropyyli-5-hydroksimetyyli-imidatsolihydrok1 or!di (esimerkki *1)
Liuos, joka sisälsi 43,8 g natriumnitriittiä 92 ml:ssa vettä, lisättiin lämpötilassa 0° tipottain liuokseen, joka sisälsi 100,3 g etyyli-isobutyryyliasetaattia 80 ml:ssa etikkahappoa, samalla hämmentäen. Kun seosta oli hämmennetty lämpötilassa 0° 30 minuuttia ja sen jälkeen huoneenlämpötilassa 3 tuntia, siihen lisättiin 100 m) vettä, ja seos uutettiin eetterillä. Uutteet pestiin vedellä, kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella ja vedellä. Kuivauksen (CaSO^) jälkeen liuos haihdutettiin ja saatiin 112 g yhdistettä etyyli-2-oksimino-4-metyyli-3-oksopentanoaatti raakaöljyn muodossa.
Liuos, joka sisälsi 219 g tätä oksiminoketonia 280 ml:ssa etanolia, lisättiin suspensioon, joka sisälsi ennakolta pelkistettyä palladioitua puuhiiltä (10 g, 10 %>) 1 litrassa etanolia ja 512 ml kyllästettyä etanolista kloorivetyä, ja seosta hydrattiin huoneenlämpötilassa ja -paineessa, kunnes teoreettinen määrä vetyä oli sitoutunut. Seos suodatettiin, suodos väkevöitiin ja siihen lisättiin etyyliasetaattia, jolloin saatiin 230,6 g 2-amino-4-metyyli-3-oksopentanoaatti-hydrokloridia, sulamispiste 129-131°C (dek.). 50,5 g tästä aminoketonista liuotettiin l8o ml:aan uudei-leentislattua formamidia, ja liuosta kuumennettiin lämpötilassa 120°C kaksi tuntia, lämpötilassa 130°C yksi tunti ja lopuksi lämpötilassa 140¾ kaksi tuntia. Jäähdytyksen jälkeen seos suodatettiin, ja kiteinen tuote pestiin vedellä, jolloin saatiin 22 g yhdistettä etyyli-4-isopropyyli-5-karbetoksi-imidatsoli, sulamispiste 177-178°C.
108 g tätä esteriä vietiin soxhlet-laitteeseen ja pelkistettiin käyttäen 34,5 g litiumalumiinihydridiä tetrahydrofuraanissa, jolloin saatiin 62,3 g yhdistettä 4-hydroksimetyyli-5-isopropyyli-imidatsoli, sulamispiste 121-123°C.
c) 4-metyyli-3-hydroksimetyyli-l,2,4-triatsoli (esimerkki 13) 57 g etoksiasetyylikloridia lisättiin hitaasti lämpötilassa 0,5 C liuokseen joka sisälsi 53,5 g 4-metyylitiosemikarbatsidia 500 mlrssa kuivaa pyridiiniä. Seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja hämmennystä jatkettiin 18 tunnin ajan. Alennetussa paineessa suoritetun väkevöinnin jälkeen jäännöstä käsiteltiin liuoksella, joka sisälsi 21,4 g natriumia 500 mlrssa etanolia, ja seosta kuumennettiin 24 tunnin ajan paluuvirtausta käyttäen. Väkevöinnin ja suolahapolla suoritetun happamaksi tekemisen jälkeen muodostui kiinteä aine. Osittaisen väkevöinnin jälkeen kiinteä aine erotet- 16 60393 tiin ja kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin 53 g yhdistettä 3-etoksimetyyli-4-metyyli-1,2-4-triatsoliini-5-tioni, sulamispiste 137_138°C.
44 g:sta tionia poistettiin rikki lisäämällä siihen lämpötilassa 15-20°C hitaasti liuos, joka oli valmistettu 75 ml:sta suolahappoa, 150 ml:sta vettä ja 1,5 g:sta natriumnitriittiä. Kun seos oli tehty emäksiseksi natriumkarbonaatilla ja väkevöity, jäännös uutettiin etanoli-eetteriseoksella (1:1) ja tislattiin, jolloin saatiin 30 g yhdistettä 3-etoksimetyyli-4-metyyli-1,2,4-triatso1i, kiehumapiste 154-156°C paineessa 0,05 mmHg. Liuosta, joka sisälsi 15 g yllämainittua yhdistettä 48 %:sessa kloorivedyn vesiliuoksessa (150 ml), kuumennettiin 24 tunnin ajan paluuvirtausta käyttäen, liuos väkevöitiin kuiviin, ja jäännös käytettiin välittömästi reaktioon systeamiinihydrokloridin ja bromivetyhapon kanssa.
Esimerkit 25-27
Kaksivaiheisia menetelmiä, joita on kuvattu esimerkeissä 3-24, käytettiin seuraavan kaavan NHR-l
^ CH„S(CH„) NHC
r=f
HN . N
jossa R:llä on taulukossa 2 ilmoitettu merkitys, mukaisten yhdisteiden valmistamiseen. Jokaisessa tapauksessa välituotteena olevan amiinin kaava oli muotoa: 0HoS(CHo) NH0* 2H Br j· y" 2 2 m 2
HN
Taulukossa 2 on esitetty symbolien m ja R^ arvot sekä kunkin tuotteen uudelleenkiteyttämisliuotin, sulamispiste ja alkuaineanalyysi.
17 60393
•H I I
I H >1 >i X O >3 >3 >3 C >3 Ρ·Η Ρ·Η
X a D. CD rH <UrH
:0 3 KV CM CM
P I
to I I I >5 •H X >5 I I >s‘H >3 e >5 >» ·η >5 e mj •H x -ρ >> Ό P Cti φ Z 0) ·Η Ρ ·Η I φ ·Η Ο ·Η O) X ΕΗ Φ rH (M E H C Η
C
•Η
(ti CM CM KV
I CO " " *· cti vo mo cm
CO CM CM CM
P
C
•H >s CTV ON
> ρ z λ
O P CM CM -=T
•Η Φ CM CM CM
P P
r-' >5 X rH VO VO -=r H X " Λ Λ X O) VO VO t~- xs ^ ω
0 CM OM O
•H ·Η " ·* ·> p m o -=r -3· vo •H >, -=Γ iH P>3
>3 rH
>j Cti t*- -=T CM
PC " " (D cti co in vo cm
Ed) CM CM CM
•H C
CM rH «H
>3 Cti OV CM 0- O >3 3 *> * * Z rH .id Z OM KV ·=Γ
ϋ O rH CM CM CM
3 CO <3
rH P P
3 Cti Cti
Cti Ό Cti O- OV VO
E-t ·Η CO Z " " « E vo vo c-
•H
ST O C\J CM
y ^ Λ Λ 1 zj sr sr Ko 3 ^ ^
I I CM
- ·Η CM CM CO
Z rH CO CO LO
I >> ^3- -=r Z
^ >3 Z Z -H
X X Cti VO VO OM
0) > rH rH K
X rH Cti K Z rH
O cti σν σν H
IK S id O O O
r-x I I LO
·· · o coo oo σν I « Φ PO rH CM OM cm o- σν
p CO —' rH rH H H CV OV
O
3 E-* ·Η
Cti I Ή £* IIP -H Ρ Φ
>3 ϊ>3 P CO | | rH I Ρ P
ΦΡΟΦ ·Η ·Η O O >3 Φ Cti P
Ρ P 3 E CO CO Id ^fflCÖ 0) •H Φ ·>Η ·Η Φ φ ·Η a CL cti Ρ Φ
Sd P rl p > >
CM
CM r-N Z KV
rH LO O K
K KV K CM O
K OJ Z --r O o o z
E KV OM OM
E
•H O
CO * * LO VO o-
fd C CVI OM CM
18 60393
Esimerkki ;?3 N-metyy li-N ’ -(2-(2-( 4-imidatsolyyli)etyyli) tioet.y yli) tiovirtsa-aine-dihydroj odidi (1) Liuos, joka sisälsi 13,6 g 4(5)-(2-kloorietyyli)imidatsoli-hydrokloridia ja 9,3 g systeamiinihydrokloridia 100 ml:ssa tislattua vettä, lisättiin 30 minuutin aikana hämmentäen liuokseen, joka sisälsi kaliumhydroksidia (15,8 g, 85#) 40 ml:ssa vettä, huoneenlämpötilassa ja typpiatmosfäärissä. Lisäyksen jälkeen liuosta kuumennettiin 4 tuntia lämpötilassa 50°C. Ajoittain oli tarpeen lisätä muutamia tippoja kaliumhydroksidiliuosta tarkoituksena estää reaktioseok-sen pH pienenemästä alle arvon 11. Sitten reaktioseos tehtiin happamaksi 2n-suolahapolla, haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa ja viimeiset vesijätteet poistettiin atseotrooppisen tislauksen avulla n-propanolia käyttäen. Jäännös uutettiin useita kertoja isopropyyli-alkoholilla, ja yhdistetyt uutteet lisättiin pikriinihapon kuumaan liuokseen isopropyylialkoholissa. Jäähdytyksen jälkeen saatiin 42,3 g yhdistettä 4(5)-(2-(2-aminoetyyli)tioetyyli)imidatsolidipikraatti, sulamispiste 225~226°C.
(2) Tämä dipikraatti muutettiin dihydrokloridiksi lisäämällä 200 ml väkevää suolahappoa ja sen jälkeen uuttamalla tolueenilla (5 x 50 ml). Vesiliuos haihdutettiin kuiviin, jäännös liuotettiin veteen ja liuos tehtiin emäksiseksi lisäämällä kaliumkarbonaatin vesiliuosta. Leos haihdutettiin kuiviin, ja jäännös uutettiin n-propanolilla, jolloin saatiin 4(5)-(2-(2-aminoetyyli)tioetyyli)imidatsolin raaka emäs n-propanolin poistamisen jälkeen. Liuosta, joka sisälsi 3,3 g tätä emästä ja 1,9 g metyyli-isotiosyanaattia 15 ml:ssa etanolia, kuumennettiin 30 minuutin ajan paluuvirtausta käyttäen. Jäähdytyksen jälkeen liuos haihdutettiin kuiviin, ja jäännös kromatografoitiin silikagee-liä käyttäen. Eluutio etyyliasetaatti/metanoli-seoksella (3:2) ja tiettyjen värifraktioitten haihdutus aikaansaivat öljymäisen jäännöksen, joka tehtiin happamaksi jodivetyhapon vesiliuoksella (64%).
Useaan kertaan suoritettu dekantoiminen eetterillä antoi tulokseksi keltaisen sakan, josta asetonitriilillä ja sen jälkeen eetterillä suoritetun pesun jälkeen saatiin yhdiste N-metyyli-N*-(2-(2-(4-imi-datsolyyli)etyyli)tioetyyli)tiovirtsa-aine-dihydrojodidi, sulamispiste 143-145¾. likaisen valkoisena kiinteänä aineena. (Analyysitulokseksi saatiin: C 21,6; H 3,7; N 11,1; S 12,9; J 50,7. C9Hi6N4S2’ 2HJ edellyttää: C 21,6; H 3,6; N 11,2; S 12,8; J 50,7).
19 60393
Esimerkki 20 N-(2-(4-imidatsolyylimetyylitio)etyyli)tiovirtsa-aine (1) Liuosta, joka sisälsi 6,0 g 4(5)-(2-aminoetyyli)tiomety.yli)-imidatsolia ja 6,0 g bentsoyyli-isotiosyanaattia 150 ml:ssa kloroformia, kuumennettiin 1 tunnin ajan paluuvirtausta käyttäen. Väkevöinnin ja etyyliasetaatti-isopropyyliasetaatista suoritetun uudel-leenkiteyttämisen jälkeen saatiin 7,5 g N-bentsoyyli-N'-(2-(4-imi-datsolyylimetyylitio)etyyli)tiovirtsa-ainetta. Analyyttisesti puhtaan koetteen (vesipitoisesta isopropyylialkoholista) sulamispiste oli 126-128°C.
(2) 6,0 g bentsoyylivirtsa-ainetta lisättiin liuokseen, joka sisälsi 1,4 g kaliumkarbonaattia 80 ml:ssa vettä, lämpötilan ollessa 60°C. Liuos pidettiin tässä lämpötilassa 1 tunnin ajan, väkevöitiin pieneen tilavuuteen ja tehtiin happamaksi suolahapolla. Bentsoehappo poistettiin suodattamalla, ja suodos tehtiin emäksiseksi kaliumkarbonaatilla sekä väkevöitiin alennetussa paineessa. Isopropyylialkoho-lilla suoritetun uuttamisen ja väkevöinnin jälkeen tuote kiteytettiin isopropyyliasetaatista. Uudelleenkiteytys vedestä tuotti 2,5 g N-(2- (4-imidatsolyylimetyylitio)etyyli)tiovirtsa-ainetta, sulamispiste 135“137°C. Analyysitulokseksi saatiin: C 38,9; H 5,5; N 26,1; S 29,6. C7H12NilS2 edellyttää: C 38,9; H 5,6; N 25,9; S 29,6.
Esimerkki 32 Ν-/Γ2-(4-metyyli-5-imidatsolyyli)metyylitio)etyyli7tiovirtsa-aine (a) Reaktio, jossa 5,0 g 4-metyyli-5-((2-aminoetyyli)tiometyyli)-imidatsolia ja 23,8 g bentsoyyli-isotiosyanaattia saatettiin reagoimaan keskenään esimerkissä 29 (1) esitettyä menetelmää käyttäen, antoi tulokseksi 24 g N-bentsoyyli-N’-/r2-(4-metyyli-5-imidatsolyyli)-metyylitio)etyyli7tiovirtsa-ainetta, sulamispiste 138-l40°c (seoksesta isopropyylialkoholi-etyyliasetaatti-eetteri). Vesipitoisesta isopropyylialkoholista suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen saadun analyyttisesti puhtaan koetteen sulamispiste oli l65-l66°o.
(b) 22 g raakaa bentsoyylitiovirtsa-ainetta hydrolysoitiin kaliumkarbonaatilla käyttäen menetelmää, joka on esitetty esimerkissä 29 (1), jolloin saatiin 7,5 g N-/_T2-(4-metyyli-5_imidatsolyyli)me-tyylitio)etyyli7tiovirtsa-ainetta. Edelleen suoritettu uudelleenki-teyttäninen vedestä ja sen jälkeen seoksesta isopropyylialkoholi-eetteri antoi tulokseksi puhtaan tuotteen (3,8 g), sulamispiste 110-112°C.Analyysitulokseksi saatiin C 41,9; H 6,3; N 24,5; S 28,0. 08Ηι4Ν^2 edellyttää: C 41,7; H 6,1; N 24,3; S 27,8.
20 60393
Esimerkki 31 N-metyyli-N'-(3-(2-imidatsolyylitio)propyyli)tiovirtsa-aine (1) Liuosta, joka sisälsi 2 g 2-merkaptoimidatsolia ja 1,14 m] 3-aminopropanolia bromivetyhapossa (48 %, 25 ml), kuumennettiin 25 tunnin ajan paluuvirtausta käyttäen. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäljelle jäänyt öljymäinen kiinteä aine kiteytettiin uudelleen kaksi kertaa etanoli/eetteri-seoksesta, jolloin saatiin 3,55 g yhdistettä 2-(3-aminopropyylimerkapto)imidatsolidihydro-bromidi, sulamispiste l60-l62°C.
(2) 7 g tätä amiinidihydrobromidia muutettiin vapaaksi emäkseksi ja 1,75 g metyy1i-isotiosyanaattia saatettiin reagoimaan tämän emäksen kanssa käyttäen esimerkissä 1 (2) esitettyä menetelmää, jolloin reaktioseoksen haihdutuksen jälkeen saatiin raakaa keltaista kiinteätä ainetta. Tämä raakatuote pestiin seoksella asetoni/iso-propyyliasetaatti (1:1) ja kiteytettiin uudelleen vedestä, jolloin saatiin 3,46 g yhdistettä N-metyyli-N’-(3-(2-imidatsolyylitio)-propyyli)tiovirtsa-aine, sulamispiste 139-l4l°c. Analyysitulokseksi saatiin: C 4l,5; H 6,1; N 24,1; S 27,7. CgH-^N^ edellyttää: C 41,7; H 6,1; N 24,3; S 27,8.
Esimerkit 32-35
Esimerkeissä 31 (1) ja (2) esitettyä kaksivaihemenetelmää käytettiin kaavan NHCH.
/ 3
Het-S-CH.CH0CH0NH-C
2 2 2 ^
^ S
jossa symbolilla Het on seuraavassa taulukossa 3 mainittu merkitys. Liuotin, josta tuote kiteytettiin, sekä tuotteen sulamispiste ja alkuaineanalyysi on ilmoitettu taulukossa samoin kuin vastaavan välituotteena olevan kaavan
Het-S-CH2CH2CH2NH2,2HBr mukaisen amiinisuolan sulamispiste.
60393
I ·Η I -=r I
>> 0 I I Ο *>4->·Η
>>·Η I P I ·Η C ro CÖ rH
K -PI Ο ·Η <Ö >S p ·Η ·Η *>·Η >5 ¢) CM CO rH ·Η>» >srH Erl Ό >ι
v E I P >a -P rH P, >2 id^ (ÖH
^ I ·Η cd >3 I Ο ·Η I >j I I ·Η O
1,,. I—I Η Ό H OJ W rH CM Ό LO CM P CO
CM σ\ rH LO
CO Λ " Λ
LO OO tO LO
rg to cm to
σ> O rH LO
4J 2 " Λ Λ "
ij CM f— LO MD
¢5 CM rH rH CM
-P
22 MD IO OO O
a _I 1 t-T-H Λ Λ Λ
rt O MD LO LO LO
I Ό to -h ω ,2 > CM OO CM CT\ p JT; r ι Λ Λ ·»
•H rH -13- 00 CO H
> Cfl ^ ^ ^ O c
£ S t^ CT\ O rH
i z; Γ/Λ Λ Λ Λ *
^ ι .5 W MD CO ro MD
rH CÖ CM tO CM tO
>> 3
aH H <D> H CM
o < s Λ " " Λ
r 3 ro LO LO MD
.p CM rH rH CM
ro r~» cO
0 cO
O -H CO ^ f'l O O
v p> k " Λ "
2 X. MD LO MD LO
3 K
rH
rt * LO MD H- LO
^ * ° 00* ro H
, -=r io ^3- ro ro
I— I
Vo -H CM
1 ^ cm ro CO ro >, co co ro co
~ ^ -=r ro z LO
f j? cö 2 Z co Z
•H 0) > MD to rH ΓΟ
H rH cö r< M H-I
>, o CÖ a Z ΟΉ K
S r ii CD's co rH cd r~-
p O O OK O
CU
E r-v I · O 1 1
K OO CO rH I I ON O
rn OH t—OO O CM OrH
.. rH H LO LO -=r-=r rH rH
<u p CÖ * l O I I -P '*"] "Γ1 "'j ‘Γ1
3 >. >> P CO ^ ^ H
EH O) p o O) , . ° ® O
o p 3 E "h *h G p Cp H φ·ΗΗ m κ> «ti p Cti P> Κ-Ρ,ΗΡ <U Φ PO) -P Φ > > α> φ qj α>
I I I
Ο Ο ·Η · 3 >j 0 α
P XZ O CO
Η ·Η Cr rv I I I I
rH T3 o CO -=T LO LOCO LOCO LOOO
KÖ Ο) Ο ·ΗΟ MD LO t C— COOO COCO
p P Ό — H H H H H H H H
Z V=r Z x(^ *S V=^ I Lj D U »-ζ
O CM
. ro ffi E a
·Η O
w .. c\j κλ in txj £ ro m κλ m l -· .
22 60393
Esimerkki 3^ N-metyyli-N'- Γ$-(2-oksatsolyyli)tiopropyyli/tiovirtsa-aine (1) 90 ml suolahappoa lisättiin hämmentäen liuokseen, joka sisälsi kaliumtiosyanaattia 1,8 litrassa etanolia. Epäorgaanisesta aineesta suoritetun suodatuksen jälkeen lisättiin 35,9 g glykolialdehydiä, ja saatua liuosta kuumennettiin 24 tunnin ajan paluuvirtausta käyttäen. Väkevöinti ja sitä seuraava jäähdytys antoi tulokseksi valkoisen kiinteän aineen, joka etanolista suoritetun uudelleenkiteyttämi-sen jälkeen antoi tulokseksi 30 g yhdistettä oksatsoli-2-tioli, sulamispiste 143-144°C.
(2) 13,4 g 3-bromipropyyliftaali-imidiä lisättiin hämmennettyyn liuokseen, joka sisälsi natriumetoksidia (1,15 g:sta natriumia) ja 5,1 g oksatsoli-2-tiolia 100 ml:ssa etanolia. Saatua liuosta kuumennettiin 2 1/2 tunnin ajan paluuvirtausta käyttäen, jonka jälkeen liuos väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös hierrettiin 100 ml suuruisen vesierän kanssa, ja saatiin 14 g yhdistettä 2-(3~ftaali-imidopropyylitio)oksatsoli, sulamispiste 101¾. Uudelleenkiteyttämi-nen etanolista antoi tulokseksi puhtaan oksatsolin, sulamispiste 102-103°C.
(3) 5,3 g hydratsiinihydraattia lisättiin hämmentäen varovaisesti liuokseen, joka sisälsi 10 g 2-(3-ftaali-imidopropyylitio)oksat-solia 173 ml:ssa etanolia. Sitten liuosta kuumennettiin 25 minuutin ajan paluuvirtausta käyttäen. Jäähdytyksen ja ftaalihydratsidista suoritetun suodatuksen jälkeen suodos väkevöitiin alennetussa paineessa ja jäännös haihdutettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin raakaa 2-(3-aminopropyylitio)oksatsolia, joka pestiin kaksi kertaa eetterillä ja liuotettiin 60 mlraan etanolia. 2,54 g metyyli-isotiosyanaattia lisättiin, ja liuosta kuumennettiin 30 minuutin ajan paluuvirtausta käyttäen. Jäähdytyksen ja liukenemattomista aineista suoritetun suodatuksen jälkeen suodos väkevöitiin öljyksi, joka kro-matografoitiin silikageelipylväässä etyyliasetaatin ollessa eluent-tina. Saatu tuote kiteytyi seoksesta etanoli-eetteri-n-heksaani ja antoi tulokseksi 2,4 g yhdistettä N-metyyli-N'-/3-(2-oksatsolyyli)-tiopropyyli7tiovirtsa-aine, sulamispiste 43-45¾. Analyysituloksena saatiin: C 41,7; H 5,9; N 18,3; S 27,5. CgH13N3OS2 edellyttää: C 41,5; H 5,7; N 18,2; S 27,7.
Esimerkki 37 N-metyyli-N'- Π>-(4-metyyli-2-oksatsolyyli)tiopropyyli7tiovirtsa-aine (1) Reaktio, jossa 5,8 g 4-metyylioksatsoli-2-tiolia ja 13,4 g 60393 23 3-bromipropyyliftaali-imidiä saatettiin reagoimaan keskenään käyttäen esimerkissä 36 esitettyjä ehtoja, antoi tulokseksi 1¾ g yhdistettä 4-metyyli-2-(3-ftaali-imidopropyylitio)oksatsoli, sulamispiste 92-93°c (etanoli-eetteri).
(2) Käsiteltäessä keskenään 3,0 g ftaali-imidoyhdistettä ja 1,53 g hydratsiinia ja saattamalla sen jälkeen tuote reagoimaan suoraan metyyli-tioisosyanaatin (0,73 g) kanssa käyttäen esimerkissä 36 esitettyjä ehtoja, saatiin tulokseksi 1,0 g yhdistettä N-metyyli-N'-Π>-(4-metyyli-2-oksatsolyyli)tiopropyyli7tiovirtsa-aine, sulamispiste 73-7^ C (seoksesta etanoli-eetteri-n-heksaani). Analyysitulokseksi saatiin C 44,0; H 6,2; N 17,1; S 25,9. CgH^N^OSg edellyttää: C 44,1 H 6,2; N 17,1; S 26,1.
Esimerkki 35 N-metyyli-N'-/2-(4-imidatsolyylimetoksi)etyyli7tiovirtsa-aine (1) Suspensiota, joka sisälsi 14,7 g 4-(2-kloorietoksimetyyli)-imidatsolihydrokloridia ja 9,8 g natriumatsidia 103 mlrssa kuivaa dimetyyliformamidia, hämmennettiin 5 tunnin ajan lämpötilassa 95°C, jonka jälkeen seoksen annettiin seistä huoneenlämpötilassa yön yli. Vedellä suoritetun laimennuksen ja suodatuksen jälkeen suodos väke-vöitiin ja jäännös puhdistettiin kromatografian avulla kuivassa alu-miinioksidipylväässä etanolia käyttäen. Tuote tehtiin emäksiseksi liuoksella, joka sisälsi 6,5 g kaliumkarbonaattia 3 ml:ssa vettä, ja vedetön jäännös uutettiin isopropyylialkoholilla (3 x 50 ml). Uutteiden väkevöinti antoi tulokseksi 7,2 g yhdistettä 4-(2-atsido-etoksimetyyli)imidatsoli. Kun 7,2 g atsidoyhdistettä hydrattiin 142 ml:ssa isopropyylialkoholia platinaoksidikatalyytin (3,0 g) yllä, saatiin 6,48 g yhdistettä 4-(2-aminoetoksimetyyli)imidatsoli. Mono-pikraattimonohydrokloridikoetteen sulamispiste oli 139-140°C (nitrome-taanista). Analyysituloksena saatiin: C 35,4; H 3,8; N 20,5; Cl 8,8. C12H15C1N6°8 edellyttää: c 35,4; H 3,7; N 20,7; Cl 8,7.
(2) 2,24 g 4-(2-aminoetoksimetyyli)imidatsolia saatettiin tavan-mukaisesti reagoimaan sellaisen liuoksen kanssa, joka sisälsi 1,21 g metyyli-isotiosyanaattia 25 ml:ssa isopropyylialkoholia. Raakatuote puhdistettiin kromatografian avulla ensin silikageelipylväässä etyyliasetaatin ollessa eluenttina ja sen jälkeen kuivassa alumiinioksi-dipylväässä kloroformia käyttäen. Lopullinen tuote kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista ja saatiin 0,80 g N-metyyli-N,-/?-(4-imi-datsolyylimetoksi)etyyli/tiovirtsa-ainetta, sulamispiste 96-98°C. Analyysitulokseksi saatiin: C 44,6; H 6,5; N 26,0; S 14,7. CgU^^N^OS
24 60393 edellyttää: C 44,8; H 6,6; N 26,2; S 15,0.
Esimerkki 39 N-metyyli-N'-/2-((4-metyyli-5-imidatsolyyli)metyylitio)etyy1±7— virtsa-aine
Seosta, joka sisälsi 5,1 g 4-metyyli-5~((2-aminoetyyli)tio-metyyli)imidatsolia ja 2,0 g metyyli-isosyanaattia asetonitriilis-sä, kuumennettiin l8 tuntia paineastiassa lämpötilan ollessa 100°G. Jäähdytyksen jälkeen muodostunut kiinteä aine erotettiin ja kiteytettiin uudelleen isopropyylialkoholi-asetonitriilistä, jolloin saatiin 4,0 g N-metyyli-N'-/2-((4-metyyli-5-imidatsolyyli)metyyli-tio)etyyli7virtsa-ainetta, sulamispiste 158-159¾. Analyysitulokseksi saatiin: C 47,4; H 7,1; N 24,5; S 14,4. CgH-^N^OS edellyttää: C 47,3; H 7,1; N 24,5; S l4,o.
Esimerkki 40 N-metyyli-N * —/T 2—(5-tiatsolyyli)metyylitio)etyyli7tiovirtsa-aine (1) Reaktio, jossa 2,01 g 5-hydroksimetyylitiatsolia ja 1,99 g systeamiinihydrokloridia saatettiin reagoimaan keskenään bromive-dyn vesiliuoksessa käyttäen esimerkissä 1 (l)(a) esitettyä menetelmää, antoi tulokseksi 4,85 g yhdistettä 5-((2-aminoetyyli)tio-metyyli )-ti.atsolidihydrobromidi, sulamispiste 191-194°C (metanolista).
(2) Reaktio, jossa 2,24 g 5-((2-aminoetyyli)tiometyyli)tiatsolia ja 0,94 g metyyli-isotiosyanaattia saatettiin reagoimaan keskenään 10 ml:ssa etanolia, antoi tulokseksi tiovirtsa-aineen, joka puhdistettiin kromatografiän avulla silikageelipylväässä etyyliasetaatin ollessa eluenttina. Uudelleenkiteytys seoksesta isopropyyli-asetaatti-metyylietyyliketoni-eetteri tuotti 2,1 g yhdistettä N-metyyli-N'-/72(5-tiatsolyyli)metyylitio)etyyli7tiovirt3a-aine, sulamispiste 86-88°C. Analyysitulokseksi saatiin: C 38,6; H 5,4; N 16,9; S 38,6. CgH^N^ edellyttää: C 38,8; H 5,3; N 17,0; S 38,9-
Esimerkki 4l N-metyyli-N'-/T 2-(2-pyridyyli)metyylitio)etyyli7virtsa-aine
Reaktio, jossa 7,0 g 2-/l2-aminoetyyli)tiometyyli7pyridiiniä ja 2,7 g metyyli-isosyanaattia saatettiin reagoimaan keskenään esimerkissä 39 esitetyllä tavalla, antoi tulokseksi N-metyyli-N'-/72-(2-pyridyy1i)metyylitiö)etyyli7virtsa-ainetta, sulamispiste 63~66°C (seoksesta asetonitriili/eetteri).
25 60393
Esimerkki 42 N-metyyli-N'-/2-((3-amino-2-pyridyyli)metyylitio)etyyli7tiovirtsa-aine (1) Litiumaluminiumhydridiä (3,2 g) lisättiin annoksena liuokseen, jossa oli etyyli-3-aminopikolinaattia (6,8 g) kuivassa eetterissä (150 ml) typpiatmosfäärissä sekoittaen ja jäähdyttäen. Lisäyksen jälkeen suspensiota kuumennettiin palautusjäähdyttäen 30 min ja laimennettiin eetterillä (150 ml), sen jälkeen se jäähdytettiin lisäten vettä (3,2 ml), laimeaa natriumhydroksidia (3,2 ml) ja vettä (9,6 ml). Lietettä sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 min, magnesiumsulfaattia lisättiin ja kaikki suodatettiin, jäännös pestiin hyvin eetterillä. Väkevöimällä ja käsittelemällä jäännöstä sen jälkeen kloorivedyllä eetterissä, antoi 3-amino-2-hydroksimetyylipyridiini-hydrokloridia (0,2 g), sp. 292-300°C, joka uudelleenkiteytettiin metanoli-eetteristä ilman, että sulamispiste olisi muuttunut.
(2) Liuosta, jossa oli 3-amino-2-hydroksimetyylipyridiinihydro-kloridia 3,4 g ja kysteamiinihydrokloridia (2,38 g) vesipitoisessa bromivetyhapossa (50 ml 48 %) keitettiin palautusjäähdyttäen 12 tuntia. Väkevöimällä alennetussa paineessa ja uudelleen haihduttamalla jäännös etanolin kanssa antoi keltaisen kiintoaineen (7,5 g), joka uudelleenkiteytettiin metanoli-eetteristä, jolloin saatiin 3-amino-2-J/T2-aminoetyyli)tiometyyli7pyridiinidihydrobromidia (5,8 g), sp. 195-196°C.
(3) 3-amino-2-/j2-aminoetyyli)tiometyyli7pyridiiniä (3,0 g, valmistettiin dihydrobromidin ja kaliumkarbonaatin vesipitoisesta lietteestä uuttamalla etanoli-eetterillä 2:1) liuotettiin etanoliin (25 ml), metyyli-isotiosyanaattia (1,16 g) lisättiin ja liuosta keitettiin sen jälkeen palautusjäähdyttäen 30 min. Jäännös trituroitiin eetterillä, jolioin saatiin kiinteä aine (3,4 g, sp. 98-100°C). Uudel-leenkiteyttämällä isopropyyliasetaatista saatiin N-metyyli-N'-/2- (( 3-amino-2-pyridyyli)metyylitio)etyylji7tiovirtsa-ainetta kolmena fraktiona, sp. 99,5-100,5 (1,33 g), sp. 100-101°C (1,04 g) ja sp. 99-100°C (1,0 g).
Analyysitulokseksi saatiin: C 47,2; H 6,3; N 21,7; S 24,4; C10Hl6N4S2 edellyttää: C 46,8; H 6,3; N 21,9; S 25,0.
Esimerkki 43 N-metyyli-N’ -7)2-( 3-isoksatsolyylimetyylitio )etyyli7tiovirtsa-aine a) Liuosta, jossa oli 3-kloorimetyyli-isoksatsolia (5,8 g) ja kysteamiinihydrokloridia (6,25 g) vesipitoisessa bromivetyhapossa 26 60393 (48 %, 100 ml) keitettiin palautusjäähdyttäen 6 tuntia. Väkevöi-mällä veden läsnäollessa ja sen jälkeen n-propanolin läsnäollessa ja uudelleenkiteyttämällä jäännös sen jälkeen isopropyylialkoholi-etanolista saatiin 3-/T2-aminoetyyli )tiometyyl_i/isoksatso 1ihydro-bromidi, sp. 131-133°C.
Analyysitulokseksi saatiin: Br 33,6; S 13,7; C6H1QN2OSHBr edellyttää: Br 33,4; S 13,4.
b) Liuosta, jossa oli 3-/T"2-aminoetyyli)tiometyyli/isoksatsolia (2,44 g, uutettiin hydrobromidista ja kaliumkarbonaatista eetteri-etanolilla 3:1) ja metyyli-isotiosyanaattia (1,36 g) absoluuttisessa etanolissa (40 ml) keitettiin palautusjäähdyttäen 1,5 tuntia. Väkevöimällä ja puhdistamalla sen jälkeen kromatograafisesti pii-geelikolonnilla käyttäen eetteriä eluointiaineena saatiin N-metyyli-N' -_/2- ( 3-isoksatsolyylimetyylitio)etyyliTtiovirtsa-ainetta värittömänä öljynä (2,5 g) ·
Analyysitulokseksi saatiin: C 41,3; H 6,2; N 18,2; S 27,3;
CgH13N202S edellyttää: C 4,5; H 5,7; N 18,2; S 27,7.
Esimerkki 44 N-metyy li-N ' -j_2- (1,4-dimetyyli-2-imidatsolyyli )metyylitio )etyyli7 -tiovirtsa-aine (1) 1,4,dimetyyli-imidatsolin (5,65 g) reaktio n-butyylilitiumin kanssa, jota seurasi käsittely formaldehydillä 3-hydroksimetyyli-5,6,7,8-tetrahydroimidatso/_l, 5-a/pyridiinin valmistamiseksi selostetun menetelmän mukaisesti, antoi 1,4-dimetyy-li-2-hydroksimetyyli-imidiatsolia (2,71 g), sp. 125-126°C (etyyli-asetaatti-petrolieetteri).
(2) 1,4-dimetyyli-2-hydroksimetyyli-imidatsolin (2,5 g) reaktio kysteamiinihydrokloridin (2,5 g) kanssa vesipitoisessa bromivety-hapossa esimerkissä 1 (1) (a) selostetulla menetelmällä antoi 1,4-dimetyyli-2-_/*C2-aminoetyyli) tiometyyli7imidatsolidihydrobromidia (6,2 g), sp. l6l-l63°C (isopropyylialkoholi-metanolista).
( 3) 1,4-dimetyyli-2-/_T2-aminoetyyli ) tiometyyli7imidatsolin ( val mistettu 6,2 g:sta dihydrobromidia) reaktio metyyli-isotiosyanaatin (1,34 g) kanssa etanolissa (50 ml), ja seuraava kromatografointi piigeelikolonnilla etyyliasetaatti-etanolilla (9:1) eluointiaineena, antoi N-metyyli-N'-/2-(1,4-dimetyyli-2-imidatsolyyli)metyylitio)-etyyli7tiovirtsa-ainetta (2,1 g).
Analyysitulokseksi saatiin: C 46,8; H 6,9; N 21,5; S 24,9; C10Hl8Nz<S2 edellyttää: C 46,5; H 7,0; N 21,7; S 24,8.
60393 27
Esimerkki 4 5 N-metyyli-N’-/2-(trifluorimetyyli-5-imidatsolyyli)metyylitio)-etyyli.7tio virtsa-aine
Seosta, jossa oli etyyli-2-kloori-4,4,4-trifluoriasetaattia (65,7 g), tislattua formamidia (135 g) ja 11 ml vettä kuumennettiin 128-130°C:ssa 1,5 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen lisättiin yhtä suuri tilavuus jääkylmää vettä 4-trifluorimetyyli-5-karbetoksi-imidatsolin aikaansaamiseksi, sp. l84-l86°C (vesipitoisesta metanolista) .
Esterin (9,4 g) pelkistäminen 2,4 g:lla litiumaluminium-hydridiä tetrahydrofuraanissa antoi 5-hydroksimetyyli-4-trifluori-metyyli-imidatsolia, erotettuna sen pikraattina, sp. 135,5-137>5°C (vesipitoisesta isopropyylialkoholista).
Pikraatti (5,3 g) liuotettiin 48 $:seen bromivetyhapon vesi-liuokseen ja uutettiin tolueenilla pikriinihapon poistamiseksi.
1,52 g kysteamiinihydrokloridia lisättiin vesifaasiin ja hapanta liuosta keitettiin palautusjäähdyttäen 12 tuntia. Väkevöimällä ja trituroimalla jäännöstä etanoli-eetterillä saatiin 4-trifluorime-tyyli-5-/T2-aminoetyyli)tiometyyli-imidatsolididihydrobromidia (3j2 g) sp. 179“l82°C. Tekemällä emäksiseksi ja sen jälkeen käsittelemällä metyyli-isotiosyanaatilla saatiin N-metyyli-N'-/2-(4-tri-f luor ime tyyli-5-imidat so lyy li) metyyli tio) etyyli./tio virtsa-ainetta.
Esimerkki 46 N-metyyli-N'-/2-(2-pyrimidyyli)metyylitio)etyyliTtiovirtsa-aine
Seosta, jossa oli 5,6 g 5~bromi-2-hydroksimetyylipyrimidiiniä ja 5,6 g magnesiumoksidia vesi/etanolissa (2:1) saatettiin alttiiksi hydrogenolyysille 10 % palladium-hiilellä yli 0,5 tunnin ajan. Suodattamalla, väkevöimällä ja uuttamalla eetterillä jäännnöksen vesi-liuoksesta saatiin 1,85 g 2-hydroksimetyylipyrimidiiniä juoksevan nesteen muodossa.
2-hydroksimetyylipyrimidiinin reaktio kysteamiinin kanssa, jota seurasi tuotteen lisäreaktio metyyli-isotiosyanaatin kanssa esimerkeissä 1 ja 2 selostettujen menetelmien mukaisesti, antoi N-metyyli-N'-12-(2-pyrimidyyli Jmetyylitio)etyyli7tiovirtsa-ainetta.
Esimerkki 47 N-metyyli-N'-/2-(2-pyratsinyyli)metyylitio)etyyli7tiovirtsa-aine (1) 2-kloorimetyylipyratsiinia (6,4 g) lisättiin 20 minuutin kuluessa liuokseen, joka oli vasta valmistettu 0,23 g:sta natriumia etanolissa (50 ml), johon 5,7g kysteamiinihydrokloridia oli lisätty asteittain 0°C:ssa ja sekoitettiin tässä lämpötilassa 2 tuntia.
28 60393
Lopuksi saatua suspensiota sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli, hapotettiin suolahapolla (pH 5) ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Kuivaa jäännöstä uutettiin etanolilla ja uutteet suodatettiin sekä väkevöitiin, jolloin saatiin raakatuotetta. Uuttamalla iso-propyylialkoholilla poistaen hieman polymeeriä ainetta ja lisäämällä eetteriä saatiin 3,5 g kermanväristä kiintoainetta, joka uudelleen-kiteytettiin etanoli-eetteristä 2VT2-aminoetyyli)tiometyyli/pyratsii-nihydrokloridin aikaansaamiseksi, sp. l44-l46°C.
(2) Amiinihydrokloridi (1,6 g) saatettiin reagoimaan vapaaksi emäkseksi käyttäen kaliumkarbonaattia ja saatettiin reagoimaan 0,6l g:n kanssa metyyli-isotiosyanaattia etanolissa tavanomaista tietä. Uudelleenkiteyttämällä etanolista saatiin N-metyyli-N’-/7-(2-pyratsi-nyyli)metyylitio)etyyli7tiovirtsa-ainetta 0,88 g, sp. 99,5-100,5°C. Analyysitulokseksi saatiin: C 44,6; H 5,9; N 22,8; S 26,5;
CgH-^NijS edellyttää: C 44,6; H 5,8; N 23,1; S 26,5.
Esimerkki 48 N-/j2-( 4-metyyli-5-imidatsolyyli)metyylitio)etyyli.7virtsa-aine
Liuosta, jossa oli 3,33 g 4-metyyli-5-/T2-amino-etyyli)tio-metyyl_i7imidatsoli-dihydrobromidia, 0,8l g kaliumsyanaattia ja 0,69 g kaliumkarbonaattia 30 ml:ssa vettä kuumennettiin 80-90°C:ssa 3 tuntia. Väkevöimällä alennetussa paineessa ja uuttamalla jäännös n-pro-panolilla antoi raakatuotteen, joka kromatografoitiin piigeelikolon-nilla käyttäen etyyliasetaatti-etanolia (5:1) eluointiaineena. Uudelleenkiteyttämällä isopropyylialkoholi-eetteristä ja lopuksi aseto-nitriilistä antoi 0,8 g N-/72-(4-metyyli-5-imidatsolyyli)metyylitio)-etyyli./virtsa-ainetta, sp. l48-l49°C.
Analyysitulokseksi saatiin: C 44,6; H 6,5; N 25,7; S 15,0;
CgH-^NjjOS edellyttää: C 44,8; H 6,6; N 26,1; S 15,0.
Esimerkki 49 N-metyyli-N’-/2-(2-amino-4-tiätsolyyli)metyylitio)etyyli/tiovirtsa-aine (1) Seosta, jossa oli 9,0 g 2-amino-4-kloorimetyylitiatsolihydro-kloridia ja 55,3 g kysteamiinihydrokloridia 100 ml:ssa etikkahappoa keitettiin palautusjäähdyttäen 18 tuntia. Väkevöinnin jälkeen saatua raakatuotetta käsiteltiin pikriinihapolla etanolissa, jolloin saatiin 2-amino-4-_/T2-aminoe tyyli)tiometyyll_7tioatsolidipikraattia, sp. suurin piirtein 200-210°C (etanolista).
(2) Pikraatfei saatettiin reagoimaan vapaaksi emäkseksi lisäämällä 29 60393 suolahappoa, poistamalla pikriinihappo tolueeniuuttauksella, tekemällä emäksiseksi kaliumkarbonaatilla ja uuttamalla vesipitoinen jäännös etanoli-eetterillä. Emäksen (1,89 g) reaktio 0,73 g:n kanssa metyyli-isotiosyanaattia 10 ml:ssa etanolia antoi tavanomaiseen tapaan raakaa tiovirtsa-ainetta. Kromatografoimalla piigeelikolonni11a käyttäen etyyliasetaattia eluointiaineena ja uudelleenkiteyttämällä sen jälkeen isopropyylialialkoholi-isopropyyliasetaatista antoi N-metyyli-N ’ -_/2-(2-amino-4-tiatsolyy li )metyylitio) etyyli /tiovirtsa-ainetta 1,0 g, sp. 136-l40°C.
Analyysitulokseksi saatiin: C 37,1; H 5,5; N 20,8; S 36,3; c8HiijNHS3 edellyttää: C 36,6; H 5,4; N 21,3; S 36,7-
Esimerkki 50 N-metyyli-N ’ -_/3- ( 4-imidatsolyylimetoksi )propyyli7tiovirtsa-aine (1) 13,5 g natriumia lisättiin 3 tunnin aikana 450 ml:an propaani- 1,3-diolia typpiatmosfäärissä 70°C:ssa sekoittaen. Tätä liuosta lisättiin 20 minuutin aikana 4-kloorimetyyli-imidatsolihydrokloridin (50,0 g) sekoitettuun liuokseen typpiatmosfäärissä 40-60°C:ssa. Kuumentamalla sen jälkeen 60-65°C:ssa 3 tuntia ja jäähdyttämällä sen jälkeen yön yli, suodattamalla ja väkevöimällä saatiin 4-(3-hydroksi-propoksi)metyyli-imidatsolia. Seuraava reaktio tienyylikloridin kanssa antoi 4-(3-klooripropoksi)metyyli-imidatsolihydrokloridia (38,3 g).
(2) Saattamalla tämä kloridi (36,2 g) reagoimaan 22,4 g:n kanssa natriumatsidia kuivassa dimetyyliformamidissa 95°C:ssa 3 tuntia ja kuiva-kolonnikromatografoimalla aluminiumilla käyttäen etanolia eluointiaineena, saatiin 4-(3-atsidopropoksi)metyyli-imidatsolia, jota puhdistettiin edelleen samalla menetelmällä käyttäen kloroformia eluointiaineena. 2,95 g atsidia 200 ml:ssa etanolia hydrat-tiin platinaoksidi-katalysaattorilla, jolloin saatiin 2,42 g 4-(3-aminopropoksi)metyyli-imidatsolia.
(3) Saattamalla 2,42 g amiinia reagoimaan 1,25 g:n kanssa metyyli-isotiosyanaattia etanolissa huoneen lämpötilassa 65 tuntia ja kromatografoimalla tuotetta sen jälkeen piigeelikolonnilla käyttäen etyyliasetaattia eluointiaineena, saatiin N-metyyli-N'-Λ3-(4-imidatso-lyylimetoksi)propyyli7tiovirtsa-ainetta 0,49 g alhaisessa lämpötilassa sulavana kiinteänä aineena.
Esimerkki 51 N-metyyli-N'-/2-(3-isotiätsolyylimetyylitio)etyyli7tiovirtsa-aine 60393 30
Valmistettiin liuos lisäämällä asteittain 2,03 g kysteamiini-hydrokloridia 0,83 g:an natriumia liuotettuna 50 mitan etanolia sekoittaen 0°C:ssa typpiatmosfäärissä. Kahden tunnin sekoituksen jälkeen 0°C:ssa lisättiin 3*2 g 3-bromimetyyli-isotiatsolia tipottain 15 minuutin aikana 0°C:ssa, minkä jälkeen reaktioseos pantiin syrjään yön yli huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen kun oli hapotettu pH-arvoon 3,5 suolahapolla, väkevöity ja uudestaan haihdutettu etanolilla, liuotettiin jäännös etanoliin, suodatettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 3,5 g 3-/T2-aminoetyyli)tiometyyli7isotiatsolihydro-kloridia. Tämä muutettiin suoraan vapaaksi emäkseksi käsittelemällä kaliumkarbonaatin vesiliuoksella ja uuttamalla eetterillä. Uutot kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin amiini-emäksen valmistamiseksi öljynä (1,56 g). Amiini liuotettiin 10 ml:an etanolia, 0,66 g metyyli-isotiosyanaattia lisättiin ja liuosta keitettiin palautusjäähdyttäen 30 min. Väkevöimällä ja sen jälkeen puhdistamalla raakatuotetta kromatografoimalla piigeelikolonnilla käyttäen etyyliasetaattia eluointiaineena ja sen jälkeen kromatografoimalla aluminiumoksidikolonnilla käyttäen eluointiaineena ben-seeni/etyyliasetaattia, saatiin N-metyyli-N'-/7-(3“isotiätsolyylime tyylitio)etyyl/7tiovirtsa-ainetta.
Analyysitulokseksi saatiin: C38,9; H 5,4; N 16,5; S 38,3; C8H13N3S3 edellyttää: 038,8; H 5,3; N 17,0; S 38,9-
Esimerkki 52 N-metyyli-N'-/2-( (4-bromi-3~isotiatsolyyli)metyylitio)etyyliTtio-virtsa-aine 4-bromi-3-(bromimetyyli)isotiatsolin (8,5 g) reaktio 3,76 g:n kanssa kysteamiinia (kysteamiinihydrokloridista) suoritettiin samoissa olosuhteissa kuin on selostettu esimerkissä 51· Reaktiosta saatiin 4-bromi-3-/T2-aminoetyyli)tiometyyli7isotiatsolihydrobromidia, joka uudelleenkiteyttämisen jälkeen etanoli-eetteristä ja asetonit-riilistä antoi 4,05 g neuloja, sp. 111-112°C. 2,73 g amiiniemästä erotettiin tekemällä emäksiseksi natriumhydroksidilla ja uuttamalla kloroformilla ja liuottamalla sen jälkeen etanoliin ja käsittelemällä 0,78 g:11a metyyli-isotiosyanaattia. Liuosta keitettiin palau-tusjäähdyttäen 30 min, väkevöitiin ja jäännös trituroitiin eetterillä, jolloin saatiin 2,9 g kiteistä tiovirtsa-ainetta, sp. 60-6l°C. Uudelleenkiteyttämällä isopropyyliasetaatista saatiin N-metyyli-N’-/2-((4-bromi-3-isot iät solyy li )metyy li t io )etyyl_i/tio virtsa-ainetta 2,3 g neuloina, sp. 62-63°C.
31 60393
Analyysitulokseksi saatiin: C 29,5; H 3,8; N 12,9; Br 24,6; S 29,3; CgH12BrN3S3 edellyttää: C 29,5; H 3,7; N 12,9; Br'24,5; S 29,5-
Esimerkki 53 N-metyyli-N' -/2- (( 5-hydroksi-2-pyridyyli )metyylitio ) etyyli_7tio-virtsa-aine (a) Seos, jossa oli 16,2 g 2-hydroksimetyyli-5~hydroksipyridiini-hydrokloridia ja 11,4 g kysteamiinihydrokloridia palautusjäähdytetys-sä kiehuvassa 48 öisessä bromivetyhapossa antoi 23 g 2-((2-amino- etyyli)-tiometyyli)-5-hydroksipyridiinidihydrobromidia sp. 210-212°C (metanoli).
(b) 2-((2-aminoetyyli)tiometyyli-5-hydroksipyridiinin (dihydro-bromidista 13,5 g) reaktio metyyli-isotiosyanaatin (2,84 g)kanssa antoi 7,5 g N-metyyli-NT-12-((5~hydroksi-2-pyridyyli)metyylitio)-etyyli/tiovirtsa-ainetta, sp. 130~132°C (vesi).
Analyysitulokseksi saatiin: C 46,9; H 5,7; N 16,5; S 24,9 %; C10H15N30S2 edellyttää: C 46,7; H 5,9; N 16,3; S 24,9 %.
Esimerkki 54 N-metyyli-N'-12-(3-bromi-2-pyridyyli)metyylitio)etyyli/tiovirtsa- aine (a) Liuosta, jossa oli 2,38 g natriumnitriittiä 10 ml:ssa vettä lisättiin tipottain sekoitettuun seokseen, jossa oli 4,8 g 3-amino-2-hydroksimetyylipyridiiniä bromivetyhapon vesiliuoksessa (48 %t 10 ml) ja vedessä (5 ml) 0-5°C:ssa. Diatsoniumsuolan liuos lisättiin kupari(I)bromidin kuumaan liuokseen (2,5 g) 60 $:sessa bromivety-hapossa ja typen kehittymisen loputtua kuumennettiin seosta höyry-hauteella 1/2 tuntia, laimennettiin vedellä ja kyllästettiin rikki-vedyllä. Suodattamalla, väkevöimällä alhaiseen tilavuuteen ja uuttamalla kloroformilla saatiin 4,8 g 3-bromi-2-hydroksimetyyli-pyri-diiniä. Tämä liuotettiin bromivetyhapon vesiliuokseen (48 %, 50 ml), 3,22 g kysteamiinihydrokloridia lisättiin ja saatua liuosta keitettiin palautusjäähdyttäen 6 tuntia. Väkevöimällä ja uudelleenkiteyt-tämällä sen jälkeen etanolin vesiliuoksesta saatiin 6,1 g 2-((2-aminoetyyli)-tiometyyli)-3-bromipyridiinidihydrobromidia, sp. 252-254 °C.
Analyysitulokseksi saatiin: C 23,7; H 3,4; N 6,7; S 7,9; C8Hi;LBrN2S.2HBr edellyttää: C 23,5; H 3,2; N 6,9; S 7,8.
(b) Saattamalla 3,48 g 2-((2-aminoetyyli)-tiometyyli)-3-bromi-pyridiiniä reagoimaan 1,23 g:n kanssa metyyli-isotiosyanaattia 32 60393 60 mlissa etanolia, saatiin 1,4 g N-metyyli-N *-_/2-( ( 3“bromi-2-pyri-dyyli)metyylitio)etyyli/tiovirtsa-ainetta alhaisessa lämpötilassa sulavana kiintoaineena, kun oli kromatografoitu piigeelikolonnilla etyyliasetaatilla eluoiden.
Analyysitulokseksi saatiin: C 37,1; H 4,7; N 13,2; Br 25,1; S 19,9 %i C10Hli+BrN3S2 edellyttää: C 37,5; H 4,4; N 13,1; Br 25,0; S 20,0 %.
Esimerkki 55 N-metyyli-N'(3-(2-pyrimidyyli)tiopropyyli)tiovirtsa-aine (1) Seosta, jossa oi 5,6 g pyrimidiini-2-tiolia ja 13,4 g 3-bromipropyyliftalimidia 100 ml:ssa etanolia, joka sisälsi 1,15 g natriumia, keitettiin palautusjäähdyttäen 20 tuntia, jolloin saatiin 2-(3-ftalimidopropyylitio)pyrimidiiniä, sp. 81,5-82,5 (etanoli-vedestä ) .
Analyysitulokseksi saatiin: C 60,1; H 4,6; N 13,9; S 10,6 %>·, C15H13N3°2S edellyttää: C 60,2; H 4,4; N 14,0; S 10,7 %.
(2) Saattamalla 3,7 g ftalimido-yhdistettä reagoimaan 1,86 g:n kanssa hydratsiinia ja saattamalla tuote sen jälkeen reagoimaan suoraan 0,83 g:n kanssa metyyli-isotiosyanaattia, saatiin 1,9 g N-metyyli-N' -£b- ( 2-pyrimidyyli) tiopropyyld/7ti o virtsa-aine t ta, sp . 120-121°C (etanoli-eetteristä).
Analyysitulokseksi saatiin: C 44,7; H 5,8; N 22,8; S 26,1 %; c9Hl4N4S2 edellyttää: C 44,6; H 5,8; N 23,1; S 26,5 %.
Esimerkki 56
Saattamalla 3,0 g 4-hydroksimetyyli-3_metyyli-isotiatsolia reagoimaan 2,8 g:n kanssa kysteamiinihydrokloridia 50 ml:ssa 48 %:sta bromivetyhapon vesiliuosta esimerkin 1 (1) (a) mukaan saatiin 3~ me tyyli-4-/j2-aminoetyyli) tiometyyli7isotiatsolihydrobromidia . Emäs aikaansaadaan tekemällä emäksiseksi kaliumkarbonaatin vesiliuoksella, uuttamalla kloroformilla, kuivaamalla uutteet magnesiumsulfaatilla ja väkevöimällä. Saattamalla 5,0 g amiinia reagoimaan 1,94 g:n kanssa metyyli-isotiosyanaattia 25 ml:ssa etanolia keittäen palautus-jäähdytyksellä 30 min ja puhdidtamalla tuotetta aluminiumoksidi-kolonnilla käyttäen bentseeniä eluointiaineena, saadaan N-metyyli-N* -£2-(3-metyyli-4-isotioatsolyylimetyylitio)etyyli/tiovirtsa-ainetta keltaisena öljynä.
Analyysitulokseksi saatiin: C 4o,8; H 5,9; N 16,1; S 36,4; C9H15U-^S3 edellyttää: C 41,3; H 5,8; N 16,1; S 36,8.
33 60393 N.M.R. (60 mHz DMSO-Dgrssa)
CH
ΝίΛ. f j CH2SCH2CH2NH-C - NHCH^
Delta-arvo Piikin tyyppi Vastaavat protonit Todettujen proto nien lukumäärä 8,80 singletti S—^ 1
H
II
7.5 multipletti NH - C - NH 2 3.83 singletti >-CH2s - ) ) 3,62 multipletti CH2CH2NH j 2.83 dubletti NHCH, ) _3 ) ) 2.6 multipletti SCH-CH- ) — 2 ) ) 2,43 singletti =^Η3 )
Esimerkki 57 N-/2-(3-bromi-2-pyridyylimetyyli)tioetyyli/virtsa-aine 0,4 g kaliumsyanaattia ja 0,34 g kaliumkarbonaattia lisättiin liuokseen, jossa oli 2,0 g 2-(3-bromi-2-pyridyylimetyyli)tioetyyli-amiini-dihydrobromidia 10 ml:ssa vettä ja seosta kuumennettiin 80-85°C:ssa 3 tuntia ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös uutettiin n-propanolilla ja tämä aine puhdistettiin kromatograafisesti pii-geelillä eluoiden etyyliasetaatti/isopropanolilla (10:1) ja uudel-leenkiteyttämällä etanolista otsikon yhdisteen aikaansaamiseksi, sp. 125°C.
Esimerkki 58 N-metyyli-N *-/2-(2,5-dimetyyli-4-imidatsolyylimetyylitio)etyyli7-tiovirtsa-aine
Seosta, jossa oli 1,85 g 2-(2,5-dimetyyli-4-imidatsolyyli-metyylitio)etyyliamiinia, 0,803 g metyyli-isotiosyanaattia ja 60 ml absoluuttista etanolia keitettiin palautusjäähdyttäen 8 tuntia ^ 60393 ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös uudelleenkiteytettiin 3 kertaa isopropanolista ja puhdistettiin kromatograafisesti piigeelillä eluoiden etyyliasetaatti/metanolilla (2:1) otsikon yhdisteen aikaansaamiseksi (0,6 g), joka uudelleenkiteyttämisen jälkeen isopropanolista antoi sulamispisteekseen 119-121°C.
Analyysitulokseksi saatiin: C 46,6; H 7,3; N 21,2; C10Hl8N4S2 edell7ttää: c 46,5; H 7,0; N 21,7 %.
Esimerkki 5? N-metyyli-N ’ -_/2-(-3-kloori-2-pyridyylimetyylitio ) etyyli /tiovirtsa-aine 2-(3-kloori-2-pyridyylimetyylitio)etyyliamiinidihydrobromi-dia, sp. 250-255°C, valmistettiin samalla tavalla kun on selostettu esimerkissä 1 (1) a, ja muutettiin vapaaksi emäkseksi käsittelemällä kaliumkarbonaatin vesiliuoksella ja uuttamalla eetteri/etano-lilla (3:1). Tätä vapaata emästä käsiteltiin metyyli-isotiosyanaa-tilla esimerkin 1 (2) yleisissä olosuhteissa otsikon yhdisteen aikaansaamiseksi alhaisessa lämpötilassa sulavana kiintoaineena.
35 60393 N.M.R. (60 mHz DMSO-Dgissa) \ CH2SCH2CH2NH - (Γ ^ NHCH3
Delta-arvo Piikin tyyppi Vastaavat protonit Todettujen proto nien lukumäärä 2.61 multipletti SCH2CH2 ) ~ ) 5 2,84 dubletti NHCH-, ) ) 3.62 multipletti CH2CH2NH 2 3,99 singletti Λ CH2S 2 7,2-7,7 multipletti NH-15-NH ) H / > 3 " multipletti —'""'p )
H
7,94 dubletti Λ- Cl 1 8,48 dubletti r/n. 1
Esimerkki 60 N-metyyli-NT-λ2-(3~fluori-2-pyridyylimetyylitio)etyyli7tiovirtsa- aine- 2 cm^ tionyylikloridia lisättiin 15 minuutin aikana sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1,015 g 3-fluori-2-hydroksimetyylipyri-diiniä 25 cm3:ssa etanolivapaata kloroformia huoneen lämpötilassa ja seosta sekoitettiin vielä tunnin. Sen jälkeen liuos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 1,54 g 3“fluori-2-kloorimetyylipyri-diinihydrokloridia, sp. 95-98°C (suljettu koeputki).
36 60393 1,023 g kysteamiinihydrokloridia lisättiin liuokseen, jossa oli 0,621 g natriumia 40 emossa etanolia ja seosta sekoitettiin, jäähdytettiin 7°C:een, 1,49 g 3-fluori-2-kloorimetyylipyridiinihydro-kloridia 30 emossa etanolia lisättiin 30 minuutin aikana ja seos jätettiin seisomaan yön yli huoneen lämpötilaan. Seos suodatettiin ja suodate haihdutettiin, jolloin saatiin jäännös, joka trituroi-tiin 50 cm3:Ha natriumilla kuivattua eetteriä ja suodate haihdutettiin, jolloin saatiin 1,085 g 2-(2*-aminoetyylitiometyyli)-3-fluori-pyridiiniä meripihkanvärisenä öljynä.
500 mg N-metyyli-isotiosyanaattia sekoitettiin liuoksen kanssa, jossa oli 196 mg 2-(2T-aminoetyylitiometyyli)-3-fluoripyridii-niä 5 ml:ssa etanolia huoneen lämpötilassa ja jätettiin yön yli. Liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin jäännös, joka kromatografoi-tiin piigeelillä käyttäen eluointiaineena 10 $:sta metanoli/kloro-formia ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä 55°C:ssa otsikon yhdisteen aikaansaamiseksi värittömänä öljynä (485 mg).
Analyysitulokseksi saatiin: C 46,11; H 5,66; N 16,40; S 22,50; C10Hl4N3F °2 edellyttää: C 46,31; H 5,44; N 16,20; S 24,72 %.
37 60393 N.M.R.-spektri CDCl^:ssa 100 mHz:ssa osoitti seuraavat resonanssit:
fT
^ch0sch9ch0nh-c ^ 2 \nhc„3
Delta-arvo Piikin tyyppi Vastaavat protonit Todettujen protonien lukumäärä (TY' 8,33 multipletti N^\ 1
H
H F
7,35 multipletti ~ 2 6,87 multipletti ?
HN- NH
3.92 dubletti >— ch2s ) ) 3,75 multipletti SCH2CH2N j 2.93 dubletti NHCH^ 3 2,79 multipletti SCH2CH2N 2
Claims (2)
1. Analogiamenetelmä terapeuttisesti aktiivisen heterosyklisen urea- tai tioureayhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava lU C-iCH^YtCH^NHC^ x nhri jossa A muodostaa yhdessä esitetyn hiiliatomin kanssa imidatsoli-, pyridiini-, tiatsoli-, isotiatsoli-, oksatsoli-, isoksatsoli-, pyratsoli-, triatsoli-, tiadiatsoli-, pyrimidiini-, pyratsiini-tai pyridatsiinirenkaan, tähteen A hiiliatomiin sitoutunut X1 tarkoittaa vety- tai halogeeniatomia, 1-4 hiiliatomia sisältävää al-kyyliryhmää, hydroksyyli- tai aminoryhmää, tähteen A sekundääriseen typpiatomiin sitoutunut X tarkoittaa vetyatomia tai 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, n on 0, 1 tai 2, m on 2 tai 3 ja n + m on 3 tai 4, Y on happi- tai rikkiatomi ja E on happi- tai rikkiatomi, ja R1 on vetyatomi, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli-ryhmä tai dimetyyliaminoetyyliryhmä, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava J, C-<CVnnCH3)raNHs X2 ' A ___J 2 jossa A, Χ,Χ,η, mjaY tarkoittavat samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava RgNCE, jossa E tarkoittaa samaa kuin yllä ja R£ on natrium- tai kaliumatomi, asyyliryhmä, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, tai dimetyyliaminoetyyli-ryhmä; ja kun R^ on asyyliryhmä tuote lopuksi deasyloidaan, jolloin saadaan yhdiste, jossa R^ on vety. 2
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Y ja E tarkoittavat rikkiä, n on 1, m on 2 ja R^ on metyyli.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI763443A FI60394C (fi) | 1971-03-09 | 1976-11-30 | Heterocykliska aminoalkyltioetermellanprodukter |
| FI791116A FI61308C (fi) | 1971-03-09 | 1979-04-04 | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva guanidinfoereningar |
| FI814156A FI68617C (fi) | 1972-03-03 | 1981-12-23 | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva guanidinfoereningar |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB635271 | 1971-03-09 | ||
| GB635271A GB1338169A (en) | 1971-03-09 | 1971-03-09 | Ureas thioureas and guanidines |
| GB3433471 | 1971-07-22 | ||
| GB3433471 | 1971-07-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI60393B true FI60393B (fi) | 1981-09-30 |
| FI60393C FI60393C (fi) | 1982-01-11 |
Family
ID=26240626
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI580/72A FI60393C (fi) | 1971-03-09 | 1972-03-03 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva heterocykliska urea- eller tioureafoereningar |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (5) | JPS5324422B1 (fi) |
| AR (2) | AR197080A1 (fi) |
| BE (1) | BE779775A (fi) |
| CY (1) | CY856A (fi) |
| DK (1) | DK139870B (fi) |
| EG (1) | EG10876A (fi) |
| ES (1) | ES400587A1 (fi) |
| FI (1) | FI60393C (fi) |
| HK (1) | HK55176A (fi) |
| HU (1) | HU164509B (fi) |
| IE (1) | IE36050B1 (fi) |
| IL (1) | IL38821A (fi) |
| IT (1) | IT1041101B (fi) |
| KE (1) | KE2625A (fi) |
| MY (1) | MY7600228A (fi) |
| NO (1) | NO133196C (fi) |
| PH (2) | PH12207A (fi) |
| SE (3) | SE402288B (fi) |
| SG (1) | SG28576G (fi) |
| SU (1) | SU460628A3 (fi) |
| ZM (1) | ZM3672A1 (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4072748A (en) * | 1972-09-05 | 1978-02-07 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Certain guanidine compounds, and their use as inhibitors of histamine activity |
| US4000296A (en) * | 1972-09-05 | 1976-12-28 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Imidazole alkylguanidine compounds |
| GB1397436A (en) * | 1972-09-05 | 1975-06-11 | Smith Kline French Lab | Heterocyclic n-cyanoguinidines |
| GB1398426A (en) * | 1972-09-05 | 1975-06-18 | Smith Kline French Lab | Heterocyclic substituted guanidines |
| US4129657A (en) | 1975-03-21 | 1978-12-12 | Smith, Kline & French Laboratories Limited | Imidazole guanidines and use as inhibitors of histamine activity |
| IL56265A (en) * | 1977-12-28 | 1982-08-31 | Om Lab Sa | Process for preparing imidazolyl methylthio guanidine derivatives and a novel intermediate therefor |
| JPH07107054B2 (ja) * | 1987-05-20 | 1995-11-15 | 株式会社日本触媒 | ４−メチル−５−〔（２−アミノエチル）チオメチル〕イミダゾ−ル二塩酸塩の製法 |
| JP2933739B2 (ja) * | 1990-04-09 | 1999-08-16 | 明治製菓株式会社 | チアゾールまたはイミダゾール誘導体および抗潰瘍剤 |
-
1972
- 1972-02-03 IE IE136/72A patent/IE36050B1/xx unknown
- 1972-02-08 EG EG48/72A patent/EG10876A/xx active
- 1972-02-18 PH PH13276A patent/PH12207A/en unknown
- 1972-02-22 ZM ZM36/72A patent/ZM3672A1/xx unknown
- 1972-02-23 IL IL38821A patent/IL38821A/xx unknown
- 1972-02-24 BE BE779775A patent/BE779775A/fr not_active IP Right Cessation
- 1972-02-25 SU SU1751534A patent/SU460628A3/ru active
- 1972-02-28 DK DK90972AA patent/DK139870B/da not_active IP Right Cessation
- 1972-03-03 FI FI580/72A patent/FI60393C/fi active
- 1972-03-07 HU HUSI1249A patent/HU164509B/hu unknown
- 1972-03-07 AR AR240830A patent/AR197080A1/es active
- 1972-03-08 SE SE7202933A patent/SE402288B/xx unknown
- 1972-03-08 NO NO747/72A patent/NO133196C/no unknown
- 1972-03-08 IT IT21604/72A patent/IT1041101B/it active
- 1972-03-09 CY CY856A patent/CY856A/xx unknown
- 1972-03-09 JP JP2437172A patent/JPS5324422B1/ja active Pending
- 1972-03-09 ES ES400587A patent/ES400587A1/es not_active Expired
- 1972-09-29 AR AR244346A patent/AR197093A1/es active
-
1974
- 1974-10-09 SE SE7412680A patent/SE410103B/xx not_active IP Right Cessation
-
1976
- 1976-05-18 KE KE2625*UA patent/KE2625A/xx unknown
- 1976-09-08 HK HK551/76*UA patent/HK55176A/xx unknown
- 1976-09-30 SE SE7610842A patent/SE430689B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-12-31 SG SG285/76A patent/SG28576G/en unknown
- 1976-12-31 MY MY1976228A patent/MY7600228A/xx unknown
-
1977
- 1977-10-14 PH PH20334A patent/PH12247A/en unknown
- 1977-12-22 JP JP16098877A patent/JPS53119868A/ja active Granted
- 1977-12-22 JP JP16098777A patent/JPS53119867A/ja active Granted
- 1977-12-22 JP JP52160989A patent/JPS5811948B2/ja not_active Expired
-
1978
- 1978-09-19 JP JP11573678A patent/JPS5459275A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4137237A (en) | Pharmacologically active guanidine compounds | |
| US3950353A (en) | Pharmacologically active thiourea and urea compounds | |
| US4317829A (en) | Triazole-substituted ethylene derivatives | |
| CA1045142A (en) | Cyanoguanidines | |
| US3932443A (en) | Sulphoxides | |
| FI60393B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva heterocykliska urea- eller tioureafoereningar | |
| CZ228892A3 (en) | Thiourea derivative and pharmaceutical preparation comprising thereof | |
| US4053473A (en) | Pharmacologically active thiourea and urea compounds | |
| US3979398A (en) | Sulphoxides | |
| US4024271A (en) | Pharmacologically active guanidine compounds | |
| KR910001482B1 (ko) | 1H, 3H-피롤로 [1,2-c] 티아졸유도체의 제조방법 | |
| US4228291A (en) | Pharmacologically active thiadiazole guanidine compounds | |
| US4049672A (en) | 4-Methyl-5-imidazolylmethylthioethylamine and -S-methylisothiourea | |
| CA1069904A (en) | Pharmacologically active sulfoxide derivatives | |
| US4046907A (en) | Imidazole alkylaminoethylene compounds | |
| US4018931A (en) | Pharmacologically active thiourea and urea compounds | |
| US4277485A (en) | Oxazole or isoxazole alkylamino ethylene compounds as inhibitors of H-2 histamine receptors | |
| US4293699A (en) | Pharmacologically active guanidine compounds | |
| US4137234A (en) | Thiazole, isothiazole, oxazole and isoxazole substituted thiourea and urea compounds | |
| US4013769A (en) | Pyridyl-alkylaminoethylene compounds | |
| US4070475A (en) | Pharmacologically active guanidine compounds as H-2 histamine receptor inhibitors | |
| US4307101A (en) | Inhibitors of H-2 histamine receptors | |
| US4293697A (en) | Pharmacologically active thiourea and urea compounds | |
| US4124717A (en) | Thiazolyl alkylaminoethylene compounds | |
| FI61308C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva guanidinfoereningar |