FI68617C - Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva guanidinfoereningar - Google Patents

Description

* 6861 7

Analogiamenetelmä terapeuttisesti aktiivisten guanidiini- yhdisteiden valmistamiseksi

Jakamalla erotettu hakemuksesta 791116 (patentti 61308) -Avdelad frän ansökan 791116 (patent 61308) Tämä keksintö kohdistuu menetelmään terapeuttisesti axtii-visten guanidiinlyhdisteiden valmistamiseksi

On jo kauan otaksuttu, että useat fysiologisesti aktiivisista aineista liittyvät aktiivisuutensa aikana kehossa tiettyihin ominaisiin kohtiin, joita nimitetään reseptoreiksi. Histamiini on yhdiste, jonka oletetaan toimivan tällä tavalla, mutta koska histamiinin vaikutukset ovat useampaa kuin yhtä lajia, oletetaan että on olemassa useampaa kuin yhtä tyyppiä oleva histamiinireseptori. Sitä lajia olevan histamiinin vaikutuksen, jonka estävät yleisesti antihistamiineiksi nimitetyt lääkeaineet (joista mepyramii-ni on tyypillinen esimerkki) oletetaan käsittävän reseptorin, jolle Ash ja Schild (brit. J. Pharmac. 1966, 27, 427) ovat antaneet merkinnän H-l. Tämän keksinnön mukaisen menetelmän tuotteille on ominaista, että ne vaikuttavat muihin histamiinireseptoreihin kuin reseptoriin H-l. Niinpä niitä voidaan käyttää estämään tiettyjä histamiinin vaikutuksia, joita eivät yllämainitut antihistamiinit estä. Tuotteita voidaan myös käyttää gastriinin tiettyjen vaikutusten esto-aineina .

Tämän keksinnön tarkoituksena on siten aikaansaada analogiamenetelmä terapeuttisesti aktiivisten guanidiinien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava x-J^C - CH2S (CH2)mNHC (I) jossa A on sellainen ryhmä, että renkaan hiiliatomin kanssa syntyy imidatsolyyli-, tiatsolyyli-, isotiatsolyyli- tai 2 6861 7 tiadiatsölyyliryhmä, X on vety, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai halogeeniatomi; m on 2 tai 3; on vety-atomi tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä; ja R2 on vetyatomi tai nitro- tai syaaniryhmä, ja keksinnölle on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on yleinen kaava X - CH2Q (II)

A J

jossa A ja X tarkoittavat samaa kuin yllä ja O on hydroksi, halogeeni tai metoksi, saatetaan reagoimaan aminomerkaptaa-nin kanssa, jolla on yleinen kaava HS(CH2)mNH2 (III) jossa m tarkoittaa samaa kuin yllä, ja saatu primäärinen amiini, jolla on kaava X —C - CH2S(CH2)mNH2 (IV) jossa A, X ja m tarkoittavat samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan isotiovirtsa-aineen kanssa, jolla on yleinen kaava yNR2 CH^S-C (V) ΧΝΗΚι jossa R-^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin yllä.

Kun Q on halogeeni, voidaan reaktio suorittaa voimakkaasti emäksisissä olosuhteissa, esim. natriummetoksidin tai nat-riumhydroksidin läsnäollessa. Koska aminomerkaptaani on primäärinen amiini, voi olla tarpeellista suojata aminoryhmä esim. ftaali-imidoryhmällä, joka myöhemmin poistetaan happaman hydrolyysin tai hydratsinolyysin avulla. Kun Q on hydroksi tai halogeeni, voidaan reaktio suorittaa happamissa olo- 3 6861 7 suhteissa, esim. halogeenihapon kuten 48~prosenttisen bromi-vetyliuoksen tai jääetikkaa sisältävän halogeenihapon läsnäollessa. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää yhdistettä, jossa Q on hydroksin sijasta metoksi ja suorittaa reaktio 48-prosenttisen bromivetyhapon läsnäollessa. Tällä tavoin saadut yhdisteet voivat luonnollisesti olla happoadditio-suolojen muodossa.

Kaavan (IV) mukainen vapaa emäs voidaan valmistaa happoad-ditiosuolasta käsittelemällä sopivalla emäksellä esim. al-kalimetallialkoksidilla kuten natriummetoksidilla tai epäorgaanisella emäksellä kuten kaliumkarbonaatilla.

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen guanidii-nien on todettu selektiivisesti estävän histamiiniärsytyk-sestä johtuvan vatsahapon erityksen uretaanilla nukutettujen rottien mahoissa. Samoin näiden yhdisteiden toimiminen vasta-aineina histamiinin vaikutusten suhteen voidaan monissa tapauksissa osoittaa myös muissa kudoksissa, jotka edellä mainitun Ash ja Schild'in kirjoituksen mukaan eivät ole H-l reseptoreita. Esimerkkejä tällaisista kudoksista ovat läpihuuhdeltu (overgudt, perfused) eristetty marsun sydän, eristetty marsun sydämen oikeanpuoleinen eteinen ja eristetty rotan kohtu. Guanidiinien on myös todettu estävän sellaisen vatsahapon erittymisen, joka aiheutuu penta-gastriinin tai ruuan rsytyksestä. Histamiinin tällaisia vaikutuksia estäviä yhdisteitä kutsutaan histamiini-H2~re-septoriantagonisteiksi.

Sitä aktiivisuustasoa, joka saavutetaan kaavan I mukaisia guanidiini-johdannaisia sisältävillä valmisteilla, kuvaa nukutettuun rottaan vaikuttavan annoksen alue, joka on välillä 0,5-256 mikromoolia kilogrammaa kohti. Monet guani-diinit aikaansaavat 50 %:n eston tässä kokeessa annoksen ollessa 1-10 mikromoolia kilogrammaa kohti. Samanlaisia tuloksia on saatu koirilla ja ihmisillä.

6861 7

Terapeuttista käyttöä varten kaavan I mukaiset farmakologisesti aktiiviset yhdisteet annetaan potilaalle farmaseuttisena valmisteena, joka aktiivisena aineosana tai olennaisesti aktiivisena aineosana sisältää vähintään yhden tällaisen yhdisteen emäksisessä muodossa tai additiosuolan muodossa farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon kanssa ja yhdistettynä farmaseuttiseen kantoaineeseen.

Taulukossa 1 on annettu keksinnön mukaisten tiovirtsa-aine-johdannaisten histamiini-^-antagonisti aktiivisuudet ED^Q-arvoina (effective dose), jotka arvot määritettiin Black et ai., Nature 236, (1972) 385-390, mukaan.

Taulukko 1

Esimerkki ED^-arvo ( ,umooli)kg) 1 65 2 5 3 21 4 2,1 5 22 6 1,37 V 1,9 8 21 9 70 10 2,1 11 8,5 12 2,3 13 1,9 14 1,6 15 88 16 5,0

Keksintöä selostetaan alla lähemmin esimerkkien avulla, joissa lämpötilat on annettu °C:na. Joidenkin lähtöaineina käytettyjen uusien primääristen amiinien valmistusta on selostettu pateriteissa FI 60393 ja 60394.

Esimerkki 1

Systeamiinihydrokloridin (118-8 g) suspensio etanolissa (200 ml, kuivattuna molekyyliseulojen yllä) lisättiin annoksittain lämpötilassa 0°C natriumetoksidin (valmistettuna 48 g:sta natriumia) liuokseen 1 litrassa etanolia typpi- 5 68617 atmosfäärin alaisena. Kun seosta oli hämmennetty edelleen 2 tuntia lämpötilassa 0°C, siihen lisättiin tipottain 45 minuutin aikana liuos, joka sisälsi 80 g 4(5)-kloori-metyyli-imidatsolihydrokloridia 400 raltssa etanolia, pitäen lämpötila arvossa -1° + 2°C. Lisäyksen jälkeen seosta hämmennettiin huoneenlämpötilassa yön yli, seos suodatettiin, ja suodos tehtiin happamaksi väkevällä kloorivetyhapolla. Sitten liuos haihdutettiin kuiviin, jäännös liuotettiin 1 litraan etanolia, ja liuokseen lisättiin ylimäärä pikrii-nihappoa kuumassa etanolissa. Muodostunut raaka pikraatti liuotettiin veteen (2,7 litraan) ja liukenemattomasta öljystä dekantoimisen jälkeen liuoksen annettiin jäähtyä, jolloin muodostui yhdistettä 4(5)-/(2-aminoetyyli)tiometyyli/-imidatsolidipikraatti, sulamispiste 194-195°C. Tämän pik-raatin käsittely bromivetyhapolla ja sen jälkeen suoritettu uutos tolueenilla tuotti dihydrobromidia, sulamispiste 178-179°C, kun seos oli haihdutettu kuiviin ja raakajäännös oli kiteytetty uudelleen etanolista.

Liuosta, joka sisälsi 5,8 g 4-/ (2-aminoetyyli) tiometyyl_i/-imidatsolia ja 4,8 g S-metyyli-isotiouroniumsulfaattia 50 mlrssa vettä, kuumennettiin 3 tunnin ajan paluuvirtausta käyttäen. Kun liuos oli väkevöity pieneen tilaan ja tehty happamaksi laimealla rikkihapolla, siihen lisättiin etanolia. Muodostunut tuote kiteytettiin uudelleen vesipitoisesta me-tanolista, jolloin saatiin 5,2 g yhdistettä 2-/(4-imidatso-lyyli)-metyylitio/etyyliguanidiinisulfaatti, sulamispiste 211-213°C.

Esimerkki 2 7,8 g 4-/(2-aminoetyyli)tiometyyli/imidatsolia ja 5,6 g N-syano-N',S-dimetyyli-isotiovirtsa-ainetta liuotettuna 500 mlraan asetonitriiliä keitettiin palautusjäähdyttäen 24 tuntia. Haihduttamalla suoritetun väkevöinnin jälkeen jäännös kromatografoitiin piihappogeelikolonnilla käyttäen asetonitriiliä eluointiaineena ja saatu tuote uudelleenki-teytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin N-syano-N'- 6 68617 metyyli-N' ' -/2- (4-imidatsolyylimetyylitio) etyyli/guani-diinia, sp. 138-140°C.

Esimerkki 3 N-(2-/(4-metyyli-5-imidatsolyyli)metyylitio/etyyli)-N'- nitroquanidiini______

Liuosta, joka sisälsi 30,0 g 4-hydroksimetyyli-5-metyyli-imidatsolihydrokloridia ja 23,0 g systeamiinihydrokloridia 200 ml:ssa etikkahappoa, kuumennettiin 10 tunnin ajan pa-luuvirtausta käyttäen. Lämpötilaan 15-20°C suoritetun jäähdytyksen jälkeen kiteytynyt kiinteä aine erotettiin ja pestiin isopropyylialkoholilla, jolloin saatiin 45,5 g 4-me-tyyli-5-/(2-aminoetyyli)tiometyyljL/imidatsolidihydroklo-ridia, sulamispiste 189-192°C.

Liuosta, joka sisälsi 30,0 g 4-hydroksimetyyli-5-metyyli-imidatsoli-hydrokloridia ja 23,0 g systeamiinihydrokloridia 450 mltssa väkevää suolahappoa, kuumennettiin 17 tunnin ajan paluuvirtausta käyttäen. Veden kanssa suoritettua uudelleen haihdutusta seuraava väkevöiminen aikaansai jäännöksen, joka liuotettiin isopropyylialkoholiin, väkevöi-tiin pieneen tilavuuteen ja jäähdytettiin, jolloin saatiin 40,6 g 4-metyyli-5-/(2-aminoetyyli) tiometyylj./imidatsoli-dihyrokloridia, sulamispiste 185-191°C.

Seosta, joka sisälsi 15-0 g 4-hydroksimetyyli-5-metyyli-imidatsolihydrokloridia, 11,5 g systeamiinihydrokloridia ja bromivedyn liuoksen etikkahapossa (48 %, 225 ml), kuumennettiin 7 tunnin ajan paluuvirtausta käyttäen. Jäähdytyksen jälkeen saatiin 21,6 g 4-metyyli-5-/(2-aminoetyyli)tiome-tyyli/imidatsolidihydrobromidia, sulamispiste 208-211°C.

Liuosta, joka sisälsi 1,7 g 5-metyyli-4-(2-aminoetyylitio-metyyli)-imidatsolia ja 1,45 g S-metyyli-N-nitroisotio-virtsa-ainetta 35 ml:ssa metanolia, kuumennettiin lämpötilassa 50-60°C 2 1/2 tunnin ajan, jonka jälkeen liuos jätet- 7 6861 7 tiin seisomaan huoneen lämpötilaan 48 tunniksi. Kiteinen tuote suodatettiin erilleen ja kiteytettiin uudelleen meta-nolista, jolloin saatiin yhdistettä N-(2-/5-metyyli-4-imi-datsolyyli)-metyylitio/etyyli)-N'-nitroguanidiini, sulamispiste 184-186°C.

Esimerkki 4 (i) 10,8 g N,S-dimetyyli-isotiovirtsa—ainemetosulfaattia (valmistettu N-:metyylitiovirtsa-aineesta ja dimetyylisulfaa-tista) lisättiin 0,5 tunnin aikana savuavan rikkihapon (15 ml) ja väkevöidyn rikkihapon (45 ml) sekoitettuun seokseen -20°C:ssa. Lisäyksen jälkeen sekoitettiin seosta 5 minuuttia ja kaadettiin murskatuille jäille (500 ml) samalla sekoittaen. Suodoksen ja vesipesun jälkeen uudelleenkitey-tettiin tuote vedestä, jolloin saatiin N,S-dimetyyli-N'-nitroisotiovirtsa-ainetta, sp. 149,5-150°C.

(ii) Liuosta, jossa oli 1,6 g N,S-dimetyyli-N' --nitroisotio-virtsa-ainetta lämpimässä metanolissa (20 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli 1,72 g 5-metyyli-4-/T2-aminoetyyli)-tiometyyli./imidatsolia lämpimässä metanolissa (5 ml) . Reak-tioseosta pidettiin 60°C:ssa 30 minuuttia ja 50°C:ssa 20 tuntia. Haihdutuksen jälkeen kuiviin kromatografoitiin saatu öljy piihappogeelillä käyttäen asetonia eluointiainee-na. Tuote kiteytettiin eetteri/metyylietyyliketonista, jolloin saatiin 1,2 g N-metyyli-N'-/2-((5-metyyli-4-imidatso-lyyli)metyylitio) etyyli./-N''-nitroguanidiinia sp. 112-114°C.

Esimerkki 5 8,5 g esimerkin 3 primääristä amiinia ja 5,0 g N-syano-S-metyyli-isotiovirtsa-ainetta saatettiin reagoimaan esimerkin 2 menetelmän mukaisesti uudelleen kiteyttäen asetonitrii-listä, jolloin saatiin N-syano-N'-/2-((5-metyyli-4-imidat-solyyli)metyylitio)etyyli/guanidiinia, sp. 125-127°C.

Esimerkki 6 17,0 g esimerkin 3 primääristä amiinia ja 11,2 g N-syano- 8 68617 N'-S-dimetyyli-isotiovirtsa-ainetta saatettiin reagoimaan esimerkin 2 menetelmällä uudelleen kiteyttäen asetonitrii-li/eetteristä, jolloin saatiin N-syano-N'-metyyli-N' /2- ( (5-metyyli-4-imidatsolyyli)metyylitio) etyyli/guanidii-nia (CIMETIDINE), sp. 141-142°C.

Esimerkki 7 8.5 g esimerkin 3 primääristä amiinia ja 6,2 g N-syano-N’-etyyli-S-metyyli-isotiovirtsa-ainetta saatettiin reagoimaan esimerkin 2 menetelmällä uudelleen kiteyttäen isopropyyli-alkoholi/eetteristä, jolloin saatiin N-syano-N'-etyyli-N''-/2-((5-metyyli-4-imidatsolyyli) metyylitio) etyylji/guanidii-nia, sp. 118-120°C.

Esimerkki 8 8.5 g esimerkin 3 primääristä amiinia ja 6,8 g N-syano-N'-propyyli-S-metyyli-isotiovirtsa-ainetta saatettiin reagoimaan esimerkin 2 menetelmällä uudelleen kiteyttäen isopro-pyylialkoholin vesiliuoksesta, jolloin saatiin N-syano-N'-/2-((5-metyyli-4-imidatsolyyli)metyylitio)-etyyli7-N''-propyyliguanidiinia, sp. 108-110°C.

Esimerkki 9 (i) Liuosta, jossa oli 22,0 g homosysteamiinihydrokloridia ja 25,6 g 4-hydroksimetyyli-5-metyyli-imidatsolihydroklori~ dia bromivetyhapon vesiliuoksessa (500 ml) keitettiin palautus jäähdyttäen tunnin ajan. Väkevöimällä alennetussa paineessa ja uudelleen kiteyttämällä sen jälkeen metanoli/iso-propyylialkoholissa saatiin 5-metyyli-4-/(3-aminopropyyli)-tiometyyli/imidatsolidihydrobromidia (24,5 g), sp. 200,5-202,5°C.

(ii) Saattamalla 20,0 g 5-metyyli-4-/(3-aminopropyyli)-tiometyyli/-imidatsolia (dihydrobromidista) reagoimaan N-syano-N1,S-dimetyyli-isotiovirtsa-aineen kanssa esimerkin 2 menetelmän mukaisesti ja uudelleen kiteyttämällä isopropyy- 9 6861 7 lialkoholi/eetteristä saatiin 0,91 g N-syano-N'-metyyli-N''-/3-((5-metyyli-4-imidatsolyyli)metyylitio)propyyli/-guanidiinia, sp. 156-158°C.

Esimerkki 10 15.6 g 5-bromi-4-/(2-aminoetyyli)tiometyyli/imidatsolia ja 5.6 g N-syano-N',S-dimetyyli-isotiovirtsa-ainetta saatettiin reagoimaan esimerkin 2 menetelmällä uudelleen kiteyttäen nitrometaanista, jolloin saatiin N-syano-N'-/2-((5-bromi-4-imidatsolyyli)metyylitio)etyyli/-N''-metyyliguani-diinia, sp. 144-146°C.

Esimerkki 11 3.36 g 2-/ (2-aminoetyyli) tiometyyliV tiadiatsolidihydro-bromidia saatettiin reagoimaan vapaaksi emäkseksi liuottamalla se kaliumkarbonaatin vesiliuokseen ja uuttamalla kloroformilla ja tätä vapaata emästä keitettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia 1,53 g:n kanssa N,S-dimetyyli-isotiovirtsa-ainehemisulfaattia vedessä (25 ml). Seos väkevöitiin ja käsiteltiin natriumpikraatilla ja uloskiteytyvä kiintoaine uudelleen kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin N-metyy-li-N ' -/2-(2-tiatsolyylimetyylitio) etyyli/guanidiinin dipik-raatti, sp. 137-138°C. Dipikraatti saatetaan reagoimaan dihydrokloridiksi ioninvaihtohartsin IRA 400 avulla (Cl~ muoto).

Esimerkki 12 20,2 g esimerkin 11 primääristä amiinia (dihydrobromidista) ja 7,75 g N-syano-N',S-dimetyyli-isotiovirtsa-ainetta saatettiin reagoimaan esimerkin 2 menetelmällä uudelleen kiteyttäen isopropyylialkoholista, jolloin saatiin N-syano-N'-ntetyyli-N' '-/2- (2-tiatsolyyli)metyylitio) etyyliVguanidiinia, sp. 120-122,5°C.

Esimerkki 13 3.36 g esimerkin 11 primääristä amiinia (dihydrobromidista) ja 1,43 g N-syano-N'-etyyli-S-metyyli-isotiovirtsa-ainetta 1° 6861 7 saatettiin reagoimaan esimerkin 11 menetelmällä, jäännös väkevöitiin reaktioseoksesta ja uudelleen kiteytettiin isopropyylialkoholi/eetteristä, jolloin saatiin N-syano-N'-etyyli-N''-/2-((2-tiatsolyyli)metyylitiö)etyyljV guani-diinia, sp. 85-87°C.

Esimerkki 14 4,0 g 3-/ (2-aminoetyyli)-tiometyyLi/isotiatsolia ja 3,0 g N-syano-N',S-dimetyyli-isotiovirtsa-ainetta saatettiin reagoimaan esimerkin 2 menetelmällä uudelleen kiteyttäen iso-propyyliasetaatista, jolloin saatiin N-syano-N'-metyyli-N''-/2-({3-isotiatsolyyli)metyylitio)etyyljVguanidiinia, sp. 91-93°C.

Esimerkki 15 (a) 87 ml fosforyylikloridia lisättiin tipottain voimakkaasti sekoitettuun seokseen, jossa oli 100 g tiosemikarb-atsidia, 100 g metoksietikkahappoa, josta 200 ml petroli-eetteriä, kp. 90-100°C, 60-70°C:ssa. Lisäyksen jälkeen korotettiin lämpötila hitaasti 95°C:een ja pidettiin tässä kunnes kaasun kehittyminen lakkasi. Liuotin haihdutettiin ja jäännössiirappi liuotettiin 200 ml:aan vettä, jolloin saatiin keltainen liuos, jonka pH säädettiin arvoon 7 lisäämällä 10N natriumhydroksidia. Suodattamalla seos saatiin 111 g 5-amino-2-metoksimetyyli-(1,3,4)-tiadiatsolia, sp. 177-179°C vedestä suoritetun uudelleen kiteyttämisen jälkeen .

(b) Kuiva hyvin sekoitettu seos, jossa oli 34,8 g 5-amino-yhdistettä ja 75,9 g natriumnitriittiä, lisättiin 1 1/2 tunnin aikana sekoitettuun seokseen, jossa oli 270 ml bromi-vetyhapon 48 %:sta vesiliuosta ja 2 g kuprobromidia -7°C:ssa. Seosta sekoitettiin -6°C:ssa tunnin ajan ja ympäristön lämpötilassa 1 1/2 tuntia, neutraloitiin sen jälkeen 10N natriumhydroksidilla, käsiteltiin natriummetabisulfiitilla, lämmitettiin 60°C:ssa 20 minuutiksi, neutraloitiin uudestaan 11 6861 7 natriumhydroksidilla ja suodatettiin. Suodate uutettiin sykloheksaanilla 13 tuntia ja sykloheksaaniuute kuivattiin kalsiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 30,4 g 5-bromi-2-metoksimetyy1i-(1,3,4)tiadiatsolia öljyn muodossa.

(c) 32,7 g sinkkipölyä lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli 51 g 5-bromiyhdistettä 200 ml:ssa etikkahappoa huoneen lämpötilassa. Seosta lämmitettiin varovasti, jolloin tapahtui voimakas reaktio. Seosta keitettiin sen jälkeen palautusjäähdyttäen 1 1/2 tuntia, suodatettiin ja jäännös pestiin 200 ml:11a kiehuvaa vettä. Yhdistetty suodate ja pesuvedet neutraloitiin ja uutettiin jatkuvasti eetterillä 8 tuntia. Eetteripitoinen uute kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 17,6 g 2-metoksimetyyli-(1,3,4)tiadiatsolia, sp. 30,5-32°C.

(d) Ekvimolaarisia määriä 2-metoksimetyyli-(1,3,4)tiadiatsolia ja kysteamiinihydrokloridia keitettiin palautusjäähdyttäen typpiatmosfäärin alla 42 tuntia 48 %:sen bromivety-hapon ylimäärän kanssa, seos haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin veteen. Liuoksen pH säädettiin arvoon 11 lisäämällä IRA 400 (OH ) ja kromatografoitiin CG50 (H+)-pilarilla, joka eluoitiin laimennetulla etikkahapolla. Eluaatti haihdutettiin, jolloin saatiin öljyn muodossa 2-/2-(1,3,4)tiadiatsolyylimetyylitio/etyyliamiinia, yhdiste tunnistettiin pikraatiksi, joka uudelleen kiteytettiin etanolista, sp. 110-112°C.

(e) 3,0 g amiinia ja 2,2 g N-syano-NS-dimetyyli-isotio-virtsa-ainetta saatettiin reagoimaan esimerkin 2 mukaisesti uudelleen kiteyttäen etanoli/eetteristä, jolloin saatiin N-syano-N'-metyyli-N1'-/2-(2-(1,3,4)tiadiatsolyylimetyyli-tio) etyyli./guanidiinia, sp. 118-120°C.

Esimerkki 16 (i) Seosta, jossa oli 18,0 g N-bromisukkinimidiä, 10,0 g 6861 7 12 4-metyyli-l,2,5-tiadiatsolia, 0,1 g bentsoyyliperoksidia ja 250 ml hiilitetrakloridia valaistiin 350 watin sähkölampulla ja keitettiin palautusjäähdyttäen 5 tuntia. Seos jätettiin yön yli ympäristön lämpötilaan, suodatettiin ja suodate haihdutettiin sekä jakotislattiin, jolloin saatiin 6,4 g 3-bromimetyyli-l,2,5-tiadiatsolia, kp. 98-115°C (16 mm Hg), joka puhdistettiin preparatiivisella kaasu/nes-tekromatografiällä.

(ii) Suodokseen, jossa oli 0,46 g natriumia 90 ml:ssa etanolia 0°C:ssa lisättiin 1,1 g typpiamiinihydrokloridia. Kahden tunnin sekoituksen jälkeen lisättiin 1,81 g 3-bromi-metyyli-1,2,5-tiadiatsolia 5 minuutin aikana ja sekoitusta jatkettiin ympäristön lämpötilassa yön yli. Haihduttamalla kuiviin ja uudelleen kiteyttämällä jäännös isopropyylialko-holista valmistettiin 1,0 g 2-/3-(1,2,5-tiadiatsolyyli)-metyylitio/etyyliamiinidihydrokloridia, sp. 88-90°C.

(iii) Seosta, jossa oli 0,95 g dihydrokloridia, N-syano-N',S-dimetyyli-isotiovirtsa-ainetta, 0,53 g kaliumkarbonaattia, 50 ml isopropyylialkoholia ja 5 ml vettä keitettiin palautusjäähdyttäen 2 1/2 tuntia ja haihdutettiin sen jälkeen kuiviin. Uuttamalla ja uudelleen kiteyttämällä jäännös etanolista valmistettiin N-syano-N'-metyyli-N"-/2- ((1,2,5-tiadiatsol-3-yyli)metyylitio)etyyli/guanidiinia, sp. 92°C.

Claims (1)

13 6861 7 Patenttivaatimus Analogiamenetelmä terapeuttisesti aktiivisten guanidiinien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava ^NR2 X -^ C - CH2S (CH2)mNHC (I) A _J ^ NHR1 jossa A on sellainen ryhmä, että renkaan hiiliatomin kanssa syntyy imidatsolyyli-, tiatsolyyli-, isotiatsolyyli- tai tiadiatsolyyliryhmä, X on vety, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai halogeeniatomi, m on 2 tai 3, on vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, ja R2 on vety, nitro- tai syanoryhmä, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on yleinen kaava X —C - CH?Q (II) jossa A ja X tarkoittavat samaa kuin yllä, ja Q on hydroksi, halogeeni tai metoksi, saatetaan reagoimaan aminomerkaptaa-nin kanssa, jolla on yleinen kaava HSiCH2*mNH2 (III) jossa m tarkoittaa samaa kuin yllä, ja saatu primäärinen amiini, jolla on kaava X —- CH2S(CH2)mNH2 (IV) A J jossa A, X ja m tarkoittavat samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan isotiovirtsa-aineen kanssa, jolla on yleinen kaava CH s - (V) X NHR^ jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin yllä.