PL110975B1 - Method of manufacture of novel derivatives of benzacylbenzimidazole-2-carboxylic acid - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu benz-acylo-benzimidazolakarbaksylo- wych-2 o wzorze 1, w którym R oznacza ewentualnie ze- stryfikowamq grupe karboksylowq, R1 oznacza rodniik ali¬ fatyczny, cykloalifatyczny, aromatyczny, aralifatyczny, he¬ terocykliczny lub heterocykJiczno-alifatyczny, R2 ozna¬ cza atom wodoru lub rodnik alifatyczny, a Oh oznacza grupe 1,2-fenylenowq zawierajqcq rod mik R\—C(=0)- i ewentualnie podstawionq dodatkowo nizszym rodnikiem alkilowym, nizszq grupq alkoksylowq, chlorowcem i/lub grupq hydroksylowq, oraz soli tych zwiiqzków o wlasci- wosciach solotwórczych.W dalszej czesci opisu organiczne rodniki i zwiqzkir okreslone przymiotnikiem nizsze zawierajq zwlaszcza co najwyzej 7, korzystnie co najwyzej 4 atomy wegla.W zestryfilkowanej karboksylowej grupie R o wzorze -COR' zeteryfikowana grupa hydroksylowa R' oznacza przykladowo grupe hydroksylowq zeteryfikowanq rodni¬ kiem alifatycznym lub aralifotycznym, takim jak ewen¬ tualnie podstawiony alifatyczny lub aralifatyczny rodnik weglowodorowy, np. nizszq grupe alkoksylowg lub nizszg grupe fenyloaJkoksylowq. Podstawnikamii nizszej grupy alkoksylowej sq min. nizsza grupa a I koksy Iowa i/lub nizsza grupo dwiiaIkHoaminowa, a podstawnikami nizszej grupy fenyloalkoksylowej sq np. nizszy rodnik alkilowy, nizsza grupa a IkoksyIowa i/lub atom chlorowca, przy czym moze wystepowac jeden lub kilka podstawników.Alifatycznymi, cyk I©alifatycznym i, aromatycznymi i ara- lifatycznymi rodnikami R1 lub R2 przede wszystkim sq ewentualnie podstawione alifatyczne, cykloalifatyczne, aromatyczne lub aralifatyczne rodniki weglowodorowe, takie jak odpowiedni nizszy rodnik alkilowy, nizszy rod¬ nik aIJcenylowy, rodnik cykloa I ki Iowy, fenylowy, nafty Io¬ wy lub nizszy rodnik fenyloaHalowy. Podstawnikami zw¬ laszcza nizszego alkilowego rodnika R1 oraz nizszego alkilowego rodnika R2 sq np. grupa hydroksylowa, nizsza grupa alkoksylowa, nizsza grupa alkilotio, grupa feny- lotio, nizsza grupa alkilosulfinylowa, grupa fenylosulfi- nylowa, nizsza grupa a I ki Ios uIfonyI owa lub grupa feny- losulfonylowa, a nadto podstawnikami zwlaszcza feny- Iowego i nizszego fenyl oa I kilowego rodnika R1 sq np. nizszy rodnik alkilowy, nizsza grupa alkoksylowa i/lub atom chlorowca.Grupq heterocyklicznq w heterocyklicznym fub w hete- rocykliczno-alifatycznym rodniku R, przede wszystkim jest jednopierscieniowa grupa heterocykliczna o aromatycz¬ nym charakterze, zawierajqca jako czlon pierscienia he¬ teroatom, taki jak atom tlenu, siarki, azotu, zatem jest to np. gnupa furylowa tienylowa lub pirydylowa. W hele- rocykliczno-olifatycznyim rodniku R^ czesc alifatyczna jest odpowiednim alifatycznym rodnikiem weglowodorowym, zwlaszcza nizszym rodnikiem alkilowym.Rodnik 1,-2-fenylenowy oprócz grupq o wzorze r,—C(=0) — moze byc dodatkowo jednokrotnie lub dwukrotnie podstawiony nizszym rodnikiem alkilowym, nizszq grupq alkoksylowq, grupq hydroksylowq i/lub ato¬ mem chlorowca.Nizsza grupo alkoksylowa oznacza np. grupe meto- 30 lcsylowq, etoksy1owq, n-prapoksylowq, lzopropoksylowq. 10 15 20 25 110 975110975 3 n-butoksylowq, izobutoksylowa, lll.rz.-butoksylowq, n-pen- toksylowq lub n-heksoksylowq.Njzszq gnupq fenyloalkoksylowq jest np. grupa ben- zyloksylowa albo 1- lub 2-fenyloetoksylowa.Nizsza grupq alkoksyalkoksylowq lub dwualkiloamino- olkoksy!owa jest zwlaszcza nizsza grupa 2- lub 3-alko- ksyalkoksylowa, np. grupa 2-metoksyetoksylowa, 2-eto- ksyetoksylowa lub 3-metoksypropoksylowa, albo nizsza grupa dwuatkiloaminoaLkoksylowa, np. grupa dwumety- loaminoetoksyIowa lub dwuetyloaminoetoksylowa.Nizszym wodorkiem oMulowym jest np. rodnik metylo¬ wy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n-butylowy, izo- butykwy, lll-rz.-butylowy, n-pentylowy, n-heksylowy lub n-heptylowy.Atomem chlorowca jest zwlaszcza atom chlorowca o- liczbie atomowej co najwyzej 35, to znaczy atom flu¬ oru, chloru lub bromu.Nizszym rodnikiem afkilenowym jest np. rodnik 1,4- butylenowy, 1,5-pentylenowy lub 1,6-heksylenowy.Nizszym rodnUoiem alkenyIowym jest np. rodnik winy¬ lowy, 1-metylowinyIowy, 1-etylowinyIowy, allilowy, 2-lub 3-metyloa IKlowy lub 3,3-dwumetyloallilowy.Rodnik cykloaUdlowy zawiera korzystnie 3—8 atomów wegla w pierscieniu i jest nim np. rodnik cyklopropyIo¬ wy, cyklopentylowy, cykloheksylowy, cykloheptylowy lub cyklooktylowy.Nijaza. grupq alkilotio jest np. grupa metylotio lub etylotio, natomiast nizsza grupq alkilosulfmylowq lub niz- szq grupq a I ki IosuIfonyIowq jest np. grupa metylosulfi- nylowa, ety!osglfinylowar metylosulfonylowa lub etylosul- fonyiowa.Nizszym rodnikiem alkilowym, podstawionym nizszq grupq alkilotio, nizszq grupq alkilosulfinylowq lub niz- szq grupq aI kilosuIfonyIowa jest np. grupa metylotiome- tylowa, etytotiometytowa, 1- tub 2-metylotioetylowa, 1- lub 2-etytotioetylowa, 2- lub 3-metylotiopropyIowa, 2- lub 3-etylotiopropylowa, metylosulfinylometylowa, etylosulfi- nylometylowa, 1- lub 2-metyiosulftnyIoetylowa, 1- lub 2- -etylosulfinyloetylowa, 2- lub 3-metylosulfinylopropylowa, 2- lub 3-metylosulfinylopropylowa, 2- lub 3-etylosulfiny- lopropylowa, metylosulfonylometyIowa, etylosulfonylome- tylowa, 14ub 2^metyksutfonyloetylowa, 1- lub 2-etytosul- fonyioetylowa, 2- lub 3-metylosulfonylopropylowa albo 2- lub 3-etylosulfanyloprapylowa.Nizszym rodnikiem alkilowym, podstawionym grupa fe- nylotio, fenyksulfinylowq lub fenylosulfonylowq, jest np. grupa fenylotiometylowa, fenylosulficiylornetylowa, feny- losulfonylometylowa, 1- lub 2-fenylotioetylowa, 1- lub 2- fenylosulftnyJoetylowa albo 1- lub 2- fenylosulfonyloety- lowa.Nizszym rodnikiem fenyloa Ikilowym jest np. rodnik benzylowy, 1- lub 2-fenyloetylowy albo 1, 2- lub 3-feny- lopropylowy.Grupq furylowq jest np. grupa 2-furyIowa, a grupq tienylowq jest np. grupa 2-tienylowa, natomiast grupq pirydylowq moze byc grupa 2-, 3- lub 4-pirydylowa.Nizszymi grupami furyloalkilowymi, tienyloalkilowymi i pirydyloalkilowymi sq zwlaszcza metylowe rodniki odpo¬ wiednio podstawione, takie jak grupa furfuryiowa, 2-te- nylowa lub pikol i Iowa, np. grupa 2- lub 4-pirydylom ety¬ lowa.Solami sa sole zwiqzku o wzorze 1, w którym R ozna¬ cza grupe karboksylowql z zasadami. Takimi solami sq zwlaszcza farmakologicznie dopuszczalne, nietoksyczne sole z zasadami, w szczególnosci sole metali alkalicznych 4 lub metali ziem alkalicznych, np. sole sodowe, potasowe* magnezowe lub wapniowe, nadto sole amoniowe z amo¬ niakiem lub aminami, korzystnie z nizszymi alkiloamina- mi lub z nizszymi hydroksyalklloaminami, np. z trójme- 5 tyloam ksyetylo/-aminq.Te nowe zwiazki wykazujq cenne wlasciwosci farmako¬ logiczne. Wykazujq one zwlaszcza dzialania przeciwa- lergiczme, które mogly zostac stwierdzone, np. na szczu¬ lo rach w dawkach okolo 0,03-10 mg/kg po podaniu do¬ zylnym i w dawkach okolo 1—100 mg/kg po podaniu doustnym w próbie biernej anafilaksji na skórze (od¬ czyn PCA), którq przeprowadza sie analogicznie do me¬ tody opisanej przez Goose i Blair'a w (mmunology, 15 tom 16, strona 749 (1969), przy czym biernq anafilaksje na skórze wywoluje sie sposobem, opisanym przez Ova- ry'ego w Progr. Allergy, tom 5, strona 459 (1958), Dzialanie przeciwalergiczne, zwlaszcza, dzialanie pow¬ strzymujace degranulacje, mozna w badaniu in vitro 20 stwierdzic za pomoca uwalniania.bislamkiy,-z komórek otrzewnej szczurów w zakresie dawkowania okolo 0,1- -100 ng/ml w przypadku immunologicznie indukowanego uwalniania (przy czym np. sq stosowoTte*%zczury zarazo¬ ne Nippostrongylus brasiliensis) i okolo 1,0—100 u.g/ml w 25 przypadku chemicznie indukowanego uwalniania (przy czym wywoluje sie to np. za pomocq polimeru N-4-me- toksyfenyloetylo-N-metyloaminy).Nowe zwiqzki wytworzone sposobem wedlug wynalazku nadaja sie zatem do stosowania jako srodki harnujqce 30 reakcje alergiczne, np. do zapobiegania i Jeczenia scho¬ rzen alergicznych, takich jak astma, zarówno nabyta jak i wrodzona, lub innych schorzen alergicznych, takich jak alergiczne Rhinitis, np. gorqczka sienna, Konjunktivis, lub alergiczne Dermatitis, np. Urticaria lub egzemy. 35 Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwlaszcza zwiazki ó wzorze 1, w którym R oznacza wolnq grupe lcarboksylowq, albo oznacza zestryfrkowanq karboksy- lowq grupe wykazujqcq pod postaciq zeteryfikowanej grupy hydroksylowej nizszq grupe a Ikoksy Iowa, nizszq 40 grupe alkoksyalkoksylowa lub nizsza grupe dwualkiloa- minoalkoksylowa, R1 oznacza ewentualnie podstawiony nizsza grupq alkaksylowa, nizszq grupa alkilotio, nizsza grupq alkilosulfinylowa, nizsza grupq aikilosulfonylowa, grupq fenylotio, grupa fenylosulfinylowa lub grupq feny- 45 losulfonylowq nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik alke¬ ny!owy, rodnik cykloaI kilowy, albo oznacza ewentualnie w pierscieniu fenylowym podstawiony nizszym rodnikiem a Ikiiowym, nizsza grupa alkoksylowq lub atomem chlo¬ rowca rodnik fenylowy lub nizszy fenyloaIkilowy, grupa 50 furyIowa, tienylowa lub pirydylowa, albo oznacza nizsza grupe fu rylool ki Iowa, nizsza grupe ttenyloalkilowa lub nizsza grupe pirydyloalkilowg, R2 oznacza atom wodo¬ ru lub nizszy rodnik aJ kiIowy, a Ph oznacza rodnik 1,2- fenylenowy, zawierajacy grupe o wzorze Ri-C(=0)— i 55 ewentualnie podstawiony nizszym rodnikiem alkilowym, nizsza grupa a IkoksyIowa, grupa hydroksylowa i/lub a- tomem chlorowca, oraz sole, zwlaszcza sole farmakolo¬ gicznie dopuszczalne, tych zwiazków o wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza grupe karboksylowa. 60 Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie szczegól¬ nie te zwiazku' o wzorze 1, w którym R oznacza wolna grupe karboksylowa albo oznacza zestryfikówana kar¬ boksylowa grupe wykazujaca pod postacia zeteryfikowa- nej grupy hydroksylowej nizsza grupe alkoksylowa, Rt *5 oznacza nizszy rodnik alkilowy o co najwyzej 7 atomach110 975 wegla, np. rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, izo¬ propylowy, n-butylowy, izobutylowy, lll-rz.-butylowy, n- pentylowy, neopentylowy, n-heksylowy lub n-heptylowyr nizszg grupe alkoksy-, alkilotio-, alkilosulfinylo- lub glkilo- sulfonylo-alkilowg o co najwyzej 4 atomach wegla w kazdym nizszym lancuchu alkilowym, np. grupe metoksy- etoksy-f metylotio-, metylosulfinylo-, etylosulfinylo-, mety- lo-sulfonylo- lub etylosulfinylo-metylowg, grupe 1- lub 2-metoksy, 1- lub 2-etoksy-, 1- lub 2-metylotio-, 1- lub 2-etylotio-, 1- lub 2-metylotiosulfinylo-, 1- lub 2-etylosul- finylo-, 1- lub 2-metylosulfonylo- albo 1- lub 2-etylosul- fonylo-etylowg, grupe 1-, 2- lub 3^metoksy-, 1-, 2- lub 3-etoksy-, 1-, 2- lub 3-metylotio-f 1-, 2-, lub 3-etylotiof 1-, 2- lub S-metyiosulfinylo-, 1-, 2- lub 3-etylosulfinylo-, 1-, 2- lub 3-mety!osulfonyio-r albo 1-, 2- lub 3-etylosul- finylo-propylowg, nizszg grupe fenylotio-, fenylosulfinylo- lub fenylosulfonylo-aikilowg o co najwyzej 4 atomach wegla w nizszym lancuchu alkilowym, np. grupe fenylo¬ tio-, fenylosulfinylo-, lub fenylosulfonylo-metylowg, gru¬ pe 1- lub 2-lenylotio-r 1- lub 2-fenylosulfinylo- albo 1- lub 2-fenylosulfonylo^etylowg, grupe 1-f 2- lub 3-feny- lotio-, 1-, 2- lub 3-fenylosulfinylo- albo 1-, 2- lub 3-fe- nylosulfonylo-propylowg, albo oznacza nizszy rodnik al- kenylowy o co najwyzej 5 atomach wegla, np. rodnik 1- -metylo- lub 1-etyiowinylowy, rodnik al I iIowy, albo ozna¬ cza rodnik cykloalkilowy o co najwyzej 7 atomach weg¬ la, np. rodnik cyklopropylowy lub cykloheksylowy, albo oznacza ewentualnie podstawiony nizszym rodnikiem al¬ kilowym o co najwyzej 4 atomach wegla, np. rodnikiem metylowym, nizszg grupg alkoksylowg o co najwyzej 4 atomach wegla, np. grupg metoksylowg, i/lub atomem chlorowca o liczbie atomowej co najwyzej 35, np. ato¬ mem chloru lub bromu, rodnik fenylowy lub nizszy feny- loalkilowy o co najwyzej 4 atomach wegla w nizszym lancuchu alkilowym, nip. rodnik benzylowy lub 1- lub 2- -fenyloetytowy, grupe furylowg lienylowg lub pirydylo¬ wg, rvp. grupe 2 furylowg, 2-tienylowg, 2-, 3- lub 4npi- rydylowg, albo oznacza nizszg grupe furyloalkilowg, tienyiooSkilowg lub pirydyloalkilowg o co najwyzej 4 atomach wegla w nizszym lancuchu alkilowym, np. gru¬ pe furfurylowg, 2-tenylowg lub 2-kib 4Hpikoliilowg, R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o co najwyzej 4 atomach wegla, np. rodnik metylowy, a Ph oznacza rodnik 1,2-fenylenowy, zawJerajgcy rodnik o wzorze fy—C(=0) — i ewentualnie podstawiony nizszym rodnikiem alkilowym o co najwyzej 4 atomach wegla, np. rodniik iem metylowym, nizszg grupg alkoksylowg o co najwyzej 4 atomach wegla, np. grupg mettoksylowg, grupg hydroksylowg i/lub atomem chlorowca o liczbie atomowej co najwyzej 35, np. atomem chloru lub bromu, przy czym rodnik o wzorze R,—C(=0)— zajmuje ja¬ kiekolwiek odpowiednie do podstawienia polozenie, ko¬ rzystnie polozenie -4 i -5 rodnika 1,2-fenylenawego oraz sole, zwlaszcza farmakologicznie dopuszczalne sole z zasadami, tych zwigzków o wzorze 1, w którym R oznacza gaipe korbofcsyiowg.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie przede wszystkim zwigzki o wzorze 1a, w którym R' oznacza gru¬ pe karbokisylowg, albo oznacza zestryfikowang karbaksy- lowq grupe wykazujgcq pod postacig zeteryfikowanej grupy hydroksylowej nizszq grupe alkoksylowg o co naj¬ wyzej 4 atomach wegla, np. metoksylowg lub etoksylo- wq, .R'| oznacza zwlaszcza nizszy rodnik alkilowy o co najwyzej 7 atomach wegla, np, rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, n-butylowy, lll-rz.-butylowy, n-pentylowy, n- heksylowy lub n-heptylowy, nadto nizszg grupe alkoksy- alkilowg, alkilotioalkilowg, alkilosulfinyloalkilowg, fenylo- tioalkilowg, lub fenylosulfinyloalkilowg o co najwyzej 4 atomach wegla w kazdym nizszym lancuchu alkilowym, 5 np. grupe metoksymetylowg, metylotiometylowg, metylo- sulfinylometylowg, fenylotiometylowg, fenylosulfinylome- tylowg, 2-metoksyetylowg, 2-metylotioetylowg, 2-metylo- sulfinyloetylowg, 2-fenylotioetylowq, 2-fenylosulfinyloely- lowg, 3-metoksypropylowg, 3-metylotiopropylowg, 3-me- 10 tylosuJfinylopropylowg, 3-fenylotiopropylowg lub 3-feny- losulfinylopropylowg, albo oznacza rodnik cykloalkilowy o co najwyzej 6 atomach wegla w pierscieniu, np. ro¬ dnik cyklopropylowy lub cykloheksylowy, rodnik fenylowy, grupe furylowg lub pirydylowg, np. grupe 3- lub 4- 15 pirydylowg, R'2 oznacza zwlaszcza atom wodoru, nad¬ to nizszy rodnik alkilowy o co najwyzej 4 atomach wegla, np. rodnik metylowy, a R3 oznacza atom wo- ru, nizszy rodnik alkilowy o co najwyzej 4 atomach we¬ gla, np. rodnik metylowy, nizszg grupe alkoksylowg o co 20 najwyzej 4 atomach wegla, np. grupe metoksylowg, gru¬ pe hydroksylowg lub atom chlorowca o liczbie atomowej co najwyzej 35, np. atom chloru, przy czym rodnik o wzorze R'1—C(=0)— i grupa "R3f o ile grupa ta jest rózna od atomu wodoru, mogg zajmowac dowolne z odpo- 25 wiednich do podstawienia polozen, korzystnie polozenia -5 i -6 pierscienia benzimidazolowego oraz sole, zwlasz¬ cza farmgeologicznie dopuszczalne sole z zasadami, tych zwigzków o wzorze 1a, w którym R' oznacza grupe kar- boksylowg- 30 Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie korzystnie zwigzki o wzorze 1a, w którym R' oznacza grupe kar¬ boksylowg albo oznacza zestryfikowang ikarboksylowg grupe wykazujgcg pod postacig zeteryfikowanej grupy hydroksylowej nizszg grupe alkoksylowg o co najwyzej 35 4 atomach wegla, np. metoksylowg lub etoksylowg, R^ oznacza nizszy rodnik alkilowy o co najwyzej 7, korzystnie o co najwyzej 4 atomach wegla, np. rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n-butylowy lub lll¬ -rz.-butylowy, rodnik cykloalkilowy o co najwyzej 6 ato- 40 mach wegla w pierscieniu, np. rodnik cyklopropylowy, lub cykloheksylowy, lub rodnik fenylowy, R'2 oznacza zwlaszcza atom wodoru a nadto nizszy rodnik alkilowy o co najwyzej 4 atomach wegla, np. rodnik metylowy, a R3 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy o co 45 najwyzej 4 atomach wegla, np. rodnik metylowy, nizszq grupe alkoksylowg o co najwyzej 4 atomach wegla, np. grupe metoksylowg, lub atom chlorowca o liczbie ato¬ mowej co najwyzej 35, np. atom chloru, przy czym rod¬ nik o wzorze R^—C(=0) — i grupa R3, o ile grupa ta jest 50 rózna od atomu wodoru, zajmujg korzystnie polozenia -5 lub -6 pierscienia benzimidazolowego, oraz sole, zwlaszcza farmakologicznie dopuszczalne sole z zasa¬ dami tych zwigzków o wzorze 1a, w którym R' oznacza grupe karboksylowg. 55 Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie szczegól¬ nie korzystnie zwigzki o wzorze 1a, w którym R' oznacza grupe karboksylowg, R^ oznacza nizszy rodnik alkilowy o co najwyzej 7, np. o 4 atomach wegla, np. rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy lub n-buty- 60 Iowy, R'2 oznacza otom wodoru, a R3 oznacza atom wo¬ doru lub nizszy rodnik alkilowy o co najwyzej 4 ato¬ mach wegla, np. rodnik metylowy, przy czym rodnik R^ _C(=o)- zajmuje polozemie-5 a nizszy rodnik alkilowy R3 zajmuje polozenie -6 pierscienia benzimidazolowego, 65 oraz sole, zwlaszcza farmakologicznie dopuszczalne sole110 975 z zasadami tych zwiazków o wzorze 1af w (którym R' oznacza grupe karboksylowa.Nowe zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie sposobem po¬ legajacym wedlug wynalazku na tym, ze w odpowied¬ nim zwiazku o wzorze 2, w którym X oznacza grupe R albo ewentualnie zeteryfikowana lub zestryfikowana gru¬ pe hydroksymetylowa, lub w jego soli! utlenia sie grupe o wzorze R1-CH(OH)— do zadanej grupy o wzorze R]—C(=0)— a woha lub zestryfikowana grupe hydraksy- metylowa ewentualnie utlenia sie do grupy karboksylo¬ wej lub zeteryfi kowana grupe hydroksymetylowa ewen¬ tualnie utlenia sie do zestryfikowanej grupy karboksy¬ lowej, i tak otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeksztalca sie w inny zwiazek o wzorze 1 i/lub otrzy¬ mana sól ewentualnie przeprowadza sie w wolny zwiazek lub w innq sól i/lub wolny zwiazek solotwórczy ewentu¬ alnie przeprowadza sie w inna sól.Zestryfikowanymi grupami hydroksym etylowym i sa tez grupy hydroksymetylowe zestryfikowane kwasami nieor¬ ganicznymi, np. ikwasamii chlorowcowodorowymi, takie jak grupa chloro- lub bromoetylowa, albo zestryfikowane np. Jcwasarni karboksylowymi i takimi jak alifatyczny lub aromatyczny ilowas ikarbaksylowy, o zatem oznaczaja np. odpowiednia nizsza grupe alkanoiloksylowa lub ewentu¬ alnie podstawiona nizszym rodnikiem alkilowym, nizsza grupa a IkoksyIowa i/lub atomem chlorowca grape ben- zoiloksylowa. Nizsza grupa alkanoiloksylowa jest np. gru¬ pa acetoksylowa, propionyloksylowa, butyryloksylowa, izo- butyrylaksylowa, walerylaksylowa, .kaproiloksylowa lub piwaloiloksylowa. Zeteryfikowanym i grupami hydroksy- metylowymi sa np. grupy o wzorze -CH2R\ w którym R' ma znaczenie podane we wstepie opisu.Utlenianie grupy R^CHCOH)-, która tez w trakcie reakcji utleniania moze byc utworzona np. z odpowied¬ niej grupy R^—CH2— albo moze zostac uwolniona ze swej pochodnej, takie jak ester, np. ester kwasu chlo- rowoowodorowego lub ester nizszego kwasu alkanokar- boksylowego, i ewentualnie utlenienia wolnej lub zestry¬ fikowanej grupy hydroksym etylowej X do grupy karbo¬ ksylowej albo utlenianie zeteryfikowanej grupy hydro¬ ksymetylowej X do zestryfikowanej grupy karboksylowej nastepuje w znany sposób.Jako utleniacze stosuje sie np. utleniajace zwiazki me¬ tali Ciezkich, korzystnie utleniajace zwiazki zawierajace chrom (VI) lub mangan (VII). Postepowanie to prowadzi sie korzystnie w obecnosci odpowiedniego rozpuszczalni¬ ka, lub rozcienczalnika, np. w obecnosci acetonu lub pi¬ rydyny, albo ich, korzystniej wodnej, mieszaniny i ewen¬ tualnie chlodzac lub ogrzewajac np. w temperaturze oko¬ lo 0-80°C.Jako substrat stosowane zwiazki o wzorze 2 mozna np. wytwarzac sposobem, polegajacym na tym, ze od- powiedrti chlorobenzen o wzorze H^PhH—Cl w znany sposób acyl uje sie na drodze reakcji ze zwiazkiem o wzo¬ rze R]—COHal lub (R^O^O w obecnosci trójchlorku gli¬ nu, tak otrzymany zwiazek o wzorze R]—CO^PhH—Cl ni¬ truje sie ukladem kwasu azotowy/kwas siarkowy a tak otrzymany zwiazek chloronitrowy o wzorze K-|—CO-Ph- —(CI)^N02 poddaje sie reakcji z amoniakiem lub amina o wzorze R2NH2, i odpowiedni, tak otrzymany zwiazek o wzorze R1—C(=0)—Ph (NHR2)—N02 redukuje sie w la¬ godnych warunkach, np. wodorem w obecnosci palladu na nosrtiku weglowym, korzystnie w srodowisku obojet¬ nego rozpuszczalnika, takiego jak dioksan, w normalnych warunkach temperatury i cisnienia, tak otrzymany zwia¬ zek o wzorze ^-CHtOH^PhfNHR^-N^ kondensuje sie z kwasem o wzorze R-^COOH lub z jego odpowied¬ nia pochodna funkcyjna, np. z kwasem gliikolowym.W analogiczny sposób mozna tez wytwarzac wspom- 5 niane zwiazki o wzorze 3, gdy posredni produkt nitroa- cylowy o wzorze R1-C(=0)-Ph(NHR2)N02 redukuje sie w znany sposób, np. cynkiem w kwasie octowym, do od¬ powiedniego zwiazku o wzorze R1—CH2-Ph(NHR2)-NH2 a ten zwiazek poddaje sie dalszej reakcji podanym spo- 10 sobem.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku moz¬ na przeksztalcac w znany sposób w inne zwiazki o wzo¬ rze 1.I tak w zwiazku o wzorze 1, w którym R oznacza gru- 15 pe karboksylowa, mozna te grupe znanymi sposobami estryfikacji przeksztalcac w zestryfikowana grupe karbo¬ ksylowa. I tak mozna estryfikowac na drodze traktowa¬ nia odpowiednim zwiazkiem dwuazowym, takim jak niz¬ szy dwuazoalkam, odpowiednim acetalem nizszego N,N- 20 -dwual-kiloformamidu, np. dwuetylowym acetalem, N,N- -diwumetyloformamiidu lub metosiarczanem N,N-dwume- tyloformamidu, lub sola oksoniowa, taka jak nizszy czte- rofluaroboran Lub szesciofluorofosforan trója lkilooksonio- wy, weglanem lub piroweglanem, nip. (piro) weglanem 25 dwuetylowym, lub organicznym siarczanem lub fosfory¬ nem, takim jaik nizszy siarczyn dwualkilowy lub nizszy fosforyn trójalkilowy, w obecnosci odpowiedniego srod¬ ka kwasnego, takiego jak kwas p-toluenosulfonowy, albo alkoholan w obecnosci odpowiedniego srodka konden- 30 sacyjmego, takiego jak srodek odwadniajacy, np. dwu- cykloheksylakarbodwuimid, albo, w celu utworzenia niz¬ szej grupy hydroksyaIkilowej, nizszym epoksyalkanem, np. tlenkiem etylenu.Ponadto zwiazek o wzorze 1, w którym karboksylowa 35 grupa R wystepuje w postaci soli, np. w postaci soli metalu alkalicznego, takiej jak sól sodowa, mozna pod¬ dawac reakcji z reaktywnym estrem alkoholu, np. estrem mocnego kwasu, takim jak odpowiedni halogenek, np. chlorek, bromek lub jodek, lub dwupadstawiony siarczan, 40 albo zwiazek o wzorze 1, w którym wolna grupa karbo¬ ksylowa R wystepuje w postaci bezwodnika, korzystnie jako grupa chlorowcokarbanylowa, rup. chlorokarbony- lowa, który mozna utworzyc np. na drodze traktowania zwiazku o wzorze 1, w iktórym R stanowi grupe karboksy- 45 Iowa, srodkiem chlorowcujacym, np. chlorkiem tionylu, mozna poddawac reakcji z alkoholanem metalu lub z alkoholanem w obecnosci zasady wiazacej kwas, otrzy^ mujac zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza zestry¬ fikowana grupe karboksylowa. 50 Przy tym ewentualnie obecne w odczynniku estryfiku¬ jacym podstawniki moga wystepowac w postaci funkcyj¬ nie przeksztalconej a nastepnie w zwiazku o wzorze 1, gdzie "R stanowi podstawiona nizsza grupe alkcksykarbo- nylowa, w której podstawniki wystepuja w funkcyjnie 55 przeksztalconej postaci, moga byc uwolnione. I tak ja¬ ko odczynnik estryfikujacy mozna stosowac np. chlorek 2,3-epoksypropylu a w otrzymanym estrze mozna nastep¬ nie 2,3-epoksypropylowe ugrupowanie-R hydrolizowac do zadanego ugrupowania 2,3-dwuhydroksypropyloksylowe- 60 go.W zwiazku o wzorze 1, w którym R stanowi zestryfi¬ kowana grupe karboksylowa, np. takze grupe p-nitro-f lub 2,4-dwunitrofenoksykarbonylowq lub -benzyloksykar- bonylowa, mozna te grupe na drodze przeestrowania, 65 np. na drodze traktowania alkoholem, w razie potrzeby110 975 10 odpowiedniego katalizatora przeestrowania, takiego jak ewentualnie podstawiony alkoholan metalu alkalicznego, np. alkoholan sodu lub potasu, przeksztalcac w inna zestryfiikowana grupe karboksylowa.Wspomniane zwiazki, w których R stanowi grupe kar¬ boksylowe!, wystepujaca w postaci halogenku, mozna wy¬ twarzac z wyjsciowych zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza grupe karboksylowa, na drodze traktowania halogenkiem tionylu, takim jak chlorek tionylu.Jezeli R2 stanowi atom wodoru, to mozna te zwiazki di- meryzowac. Taki produkt posredni mozna np. na dradze traktowania odpowiednim alkoholanem, takim jak alko¬ holan metalu alkalicznego, np. alkoholan sodu lub po¬ tasu, albo alkoholem w obecnosci kwasu nieorganiczne¬ go, np. chlorowodoru, przeprowadzac w zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza zestryf ikowana grupe karboksy¬ lowa.Otrzymane wolne zwiazki o wzorze 1, w którym R stanowi grupe karboksylowa, mozna w znany sposób przeprowadzac w sole, m.in. na drodze traktowania za¬ sada lub sola odpowiedniego kwasu karboksylowego, zazwyczaj w obeanosci rozpuszczalnika lub rozcienczal¬ nika.Otrzymane sole mozna w znany sposób przeksztalcac w wolne zwiazki, np. na drodze traktowania ich kwas¬ nymi odczynnikami, takimi jak kwasy nieorganiczne.Zwiazki te, wlacznie z ich solami moga byc otrzymy¬ wane tez w postaci ich wódzianów lub moga zawierac stosowany do krystalizacji rozpuszczalnik.Wskutek scislych zwiazków miedzy nowymi zwiazka¬ mi w wolnej postaci i w postaci ich soli nalezy w po¬ przedniej i nastepnej czesci wynalazku pod okresleniem wolnych zwiazków lub ich soli rozumiec ewentualnie takze odpowiednie sole lub wolne zwiazki.W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie korzystnie takie substraty, które prowadza do otrzymania zwiazków omówionych we wstepie opisu jako szczególnie cenne.Substancje czynne o wzorze 1, wytworzone sposobem wedlug wynalazku, oraz ich farmakologicznie dopusz¬ czalne sole, stosuje sie w preparatach farmaceutycznych.W przypadku tych preparatów farmaceutycznych chodzi o preparaty do dojelitowego, to jest doustnego, 'nosowego lub doodbytniczego, oraz pozajelitowego lub miejsco¬ wego podawania stalocieplnym, zawierajace sama sub¬ stancje farmakologicznie czynna lub lacznie z farmako¬ logicznie dopuszczalnym nosnikiem. Dozowanie tej sub¬ stancji czynnej zalezy od gatunku stalocieplnych, wieku i indywidualnego stanu pacjenta oraz od sposobu apli¬ kowania.Te nowe preparaty farmaceutyczne zawieraja np. do okolo 95%, korzystnie okolo 5—90%, tej substancji czyn¬ nej. Nowe preparaty farmaceutyczne wystepuja np. w takich dawkach jednostkowych, jak drazetki, tabletki, kapsulki lub czopki, oraz ampulki, nadto preparaty do inhalacji, a ponadto farmaceutyczne preparaty dajace sie stosowac miejscowo i lokalnie (np. do insuflacji).Nowe preparaty farmaceutyczne sporzadza sie w zna¬ ny sposób, np. za pomoca tradycyjnych sposobów mie¬ szania, granulowania, drazetkowania, rozpuszczania i lio¬ filizowania. I tak farmaceutyczne preparaty do poda¬ wania doustnego mozna sporzadzic, gdy substancje czynna zlaczy sie ze stalymi nosnikami, otrzymana mie¬ szanine ewentualnie zgranuluje sie, a mieszanine lub granulat, w razie potrzeby lub koniecznosci dodawszy odpowiednie substancje pomocnicze, przetwarza sie w postaci tabletek lub rdzeni drazetek.Odpowiednimi nosnikami sa zwlaszcza napelniacze, takie jak cukry, np. laktoza, sacharoza, mannit lub sor- 5 bit, preparaty celulowe i/lub fosforany wapniowe, np. fosforan trójwapniowy lub dwuwodorofosforam wapnio¬ wy, dalej srodki wiazace, takie jak klej skrobiowy z za¬ stosowaniem np. skrobi kukurydzianej, pszenicznej, ryzo¬ wej lub ziemniaczanej, zelatyna, tragakamt, metylocelu- 10 loza i/lub poliwiinylopirolidon, i/lub w razie potrzeby srodki irozkruszajace, takie jak wyzej podane skrobie, nadto karboksymetyloskrobia, poprzecznie usieciowany poliwiinylopirolidon, agar, kwas alginowy lub jego sól, taka jak aIg inian sodowy. 15 Srodkami pomocniczymi sa przede wszystkim srodki regulujace plynnosc i srodki poslizgowe, np. kwas krze¬ mowy, talk, kwas stearynowy lub jego sole, takie jak ste¬ arynian magnezu lub stearynian wapniowy, i/lub glikol polietylenowy. Rdzenie drazetek zaopatruje sie w odpo- 20 wiednie, ewentualnie na sok zoladkowy, odporne pow¬ loki, przy czym min. stosuje sie stezone roztwory cuk¬ rów, ewentualnie zawierajace gume arabska, talk, po- liwinylopirolidon, glikol polietylenowy i/lub dwutlenek tytanu, roztwory lakiernicze w odpowiednich organicz- 25 nych rozpuszczalnikach lub mieszaninach rozpuszczalni¬ ków albo, w przypadku wytwarzania powlok odpornych na sok zoladkowy stosuje sie roztwory odpowiednich pre¬ paratów celu Iowych, takich jak octanoftalan celulozy lub ftalan hydroksypropylornetylocelulozy. Do tabletek 30 lub powlok drazetek mozna wprowadzac barwniki lub pigmenty, imp. w celu identyfikacji lub do znakowania róznych dawek substancji czynnej.Dalszymi, dajacymi sie stosowac preparatami farma¬ ceutycznymi sa kapsulki laczone z zelatyny, oraz miekkie 35 zamkniete kapsulki z zelatyny i zmiekczacze, takie jak gliceryna lub sorbit. Kapsulki laczone moga zawierac substancje czynna w postaci granulatu, np. w mieszani¬ nie z napelniaczem, takim jak laktoza, ze srodkiem wia¬ zacym, takim jak skrobie i/tub srodkiem posiizgawym, 40 takim jak talk lub stearynian magnezu, i ewentualnie ze stabilizatorami.W miekkich kapsulkach jest substancja czynna ko¬ rzystnie rozpuszczona lub zawieszona w odpowiednich cieczach, takich jak oleje tluszczowe, olej parafinowy 45 lub ciekle glikole polietylenowe, przy czym moze byc dodawany równiez stabilizator.Do dajacych sie stosowac doodbytniczo preparatów farmaceutycznych zaliczaja sie np. czopki, skladajace sie z kompozycji substancji czynnej z podstawowa masa 50 czopkowa. Jako podstawowa masa czopkowa nadaja sie np. naturalne lub syntetyczne trójglicerydy, weglowodory parafinowe, glikole polietylenowe lub wyzsze alkohole.Nadto mozna stosowac doodbytnicze kapsulki zelaty¬ nowe, zawierajace kompozycje substancji czynnej z pod- 55 stawowa masa czopkowa, a do podstawowych mas czo¬ pkowych zaliczaja sie np. ciekle trójglicerydy, glikole polietylenowe lub weglowodory parafinowe.Do pozajelitowego podawania nadaja sie przede wszy¬ stkim roztwory wodne substancji czynnej o ipostaci roz- 60 puszczalnej w wodzie, np. soli rozpuszczalnej w wodzie, nadto zawiesiny substancji czynnej, takie jak oleiste zawiesiny do wstrzykiwan, przy czym stosuje sie odpo¬ wiednie lipofilowe rozpuszczalniki lub zarobki, takie jak oleje tluszczowe, np. olej sezamowy lub syntetyczne estry 65 kwasów tluszczowych, np. oleinian etylowy lub trójglicery-110 975 ii 12 dy, albo nadaja sie wodne zawiesiny do wstrzykiwani, za¬ wierajace substancje podwyzszajaca lepkosc, np. sól so¬ dowa karboksymetylocelulozy, sorbit i/lub dekstran i e- wentualnie stabilizatory.Preparatami inhalacyjnymi do leczenia dróg oddecho¬ wych na drodze podawania nosowego lub podpóliczko- wego sa np. aerozole lub rozpylacze, które substancje farmakologiczne czynna moga rozpraszac w postaci pud¬ ru lub w postaci kropli roztworu lub zawiesiny. Prepara¬ ty o wlasciwosciach rozpraszajacych puder zawieraja oprócz substancji czynnej zazwyczaj ciekly gaz nape¬ dowy o temperaturze wrzenia nizszej niz temperatura pokojowa, oraz w razie potrzeby nosniki, takie jak ciekle lub stale niejonowe lub anionowe srodki powierzchnio¬ wo czynne i/lub stale rozcienczalniki.Preparaty, w których substancja farmakologicznie czyn¬ na wystepuje w roztworze, zawieraja oprócz tej substan¬ cji odpowiedni srodek napedzajacy, nadto w razie ko¬ niecznosci dodatkowy rozpuszczalnik i/lub stabilizator.Zamiast gazu napedzajacego mozna tez stosowac po¬ wietrze pod cisnieniem, przy czym uzyskuje sie je w za¬ leznosci od potrzeby za pomoca urzadzenia sprezajace¬ go lub rozprezajacego.Farmaceutycznymi preparatami do stosowania miej¬ scowego i \okólnego sa np. do leczenia skóry plukanki i kremy, zawierajace ciekla lub pólciekla emulsje olej- -w-wodzie lub woda-w-oleju, i moscie (przy czym za¬ wieraja one korzystnie srodek konserwujacy); do lecze¬ nia oczu krople do oczu, zawierajace substancje czynna w roztworze wodnym lub oleistym, i mascie do oczu, wy¬ twarzane korzystnie w postaci wyjalowionej; do leczenia nosa pudry, aerozole i rozpylacze (podobnie jak opisa¬ no wyzej dla leczenia dróg oddechowych), oraz zgrubne pudry, aplikowane przez szybkie inhalowanie nozdrza¬ mi, i krople do nosa, zawierajace substancje czynna w roztworze wodnym lub oleistym; albo do lokalnego le¬ czenia ust cukierki do ssania, zawierajace substancje czynna w masie sporzadzonej na ogól z cukru lub tra- gokontu, do której mozna dodawac substancje smako¬ we, oraz pastylki, zawierajace substancje czynna w obo¬ jetnej masie, skladajacej sie np. z zelatyny i gliceryny lub cukru i gumy arabskiej.Nowe zwiazki o wzorze 1 oraz ich sole stosuje sie ja¬ ko substancje farmakologicznie czynne, zwlaszcza jako srodki przeciwalergiczne, korzystnie w postaci prepara¬ tów farmaceutycznych. Dzienna dawka, która podaje sie stalocieplnemu o ciezarze okolo 70 kg, wynosi w zalez¬ nosci od postaci podawania okolo 2—7000 mg.Podane nizej przyklady objasniaja blizej wynalazek, w przykladach temperature podano w stopniach Celsju¬ sza.Przyklad I. 11,6 g -/1-hydroksybutylo-1,6-dwume- tylo-2-etoksymetylobenzimidazoUj rozpuszcza sie w 400 ml acetonu i 100 ml wody, chlodzi do temperatury +5° i za¬ daje 10 g nadmanganianu potasowego. Calosc pozos¬ tawia sie w temperaturze +5° w ciagu 2 godzin i nadal miesza w temperaturze pokojowej w ciagu nocy, dwu¬ tlenek manganu odsacza sie, aceton odpedza sie pod zmniejszonym cisnieniem, wyczerpujaco ekstrahuje sie pozostalosc octanem etylowym, suszy nad siarczanem sodowym, silnie zateza pod zmniejszonym cisnieniem i zarabia z cykloheksanem. Otrzymuje sie 5-butyrylo-1,6- -dwumetylobenzimidazolokarboksylan-2 etylowy o tem¬ peraturze topnienia 106—108°.Substrat mozna np. wytwarzac tak, ze 2-metylo-4-me- tyloamino-5-niitrobutyrofenon za pomoca palladu na nos¬ niku weglowym uwodornia sie pod cisnieniem normaJnym w temperaturze 25—50°, tak otrzymana 3/1-hydroksybu- 5 tylo/-4-metyl0-2-metyloaminoaniline w obecnosci rozcien¬ czonego kwasu solnego kondensuje sie z kwasem etoksy- octowym do 5-/1-hydroksybutylo/-1,6-dwumetylo-2-etoksy octowym do 5-/1-hydroksybutylo/-1,6-dwumetylo-2-eto- ksymetylobenzimidazolu, przy czym w razie potrzeby w io celu hydrolizy ewentualnie utworzonego 5-/1-chlorobuty- lo/-1,6-dwumety[o-2-etoksymetylo-benzidazolu poddaje sie dalszej obróbce za pomoca wodnego roztworu octa¬ nu potasowego.Przyklad II. 28,3 g 5-/1-hydroksybutylo/-6-metylo- 15 benzOTiidazolokairboksylanu-2 etylowego rozpuszcza sie w 1000 ml acetonu i 240 ml wody, chlodzi do temperatury 0° i mieszajac zadaje ostroznie 12,2 g nadmanganianu potasowego. Calosc miesza sie w ciagu 2 godzin w tem¬ peraturze 0-5° i w ciagu nocy w temperaturze pakojo- 20 wej, po czym odsacza, zateza do sucha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, ekstrahuje octanem, etylowym, suszy nad siarczanem sodowym, zateza do sucha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i przekrystalizowuje z ukladu octan ety¬ lowy/chlorek metylenu. Otrzymuje sie 5-butyrylo-6-mety- 25 tobenzimidazolokarboksylan-2 etylowy o temperaturze topnienia 142—144°.Substrat mozna wytworzyc np. na drodze reakcji 2-me- tylo-3-amino-4-niitrobutyrofenon etylowym i uwodornienia tak otrzymanego etylowego es- 30 tru kwasu 4-butyrylo-2-nitrooksanilowego wodorem w o- becnosci niklu Raney'a.Analogicznie mozna wytworzyc nastepujace zwiazki: kwas 5-butyrylo-6-metylobenzimidazo'lakarboksylowy-2 o temperaturze topnienia 127-137° (z rozkladem; i o tem- 35 peraturze topnienia soli sodowej 275°); kwas 5-butyrylo-1,6-dwumetylobenzimidazolokarboksy- lowy-2 o temperaturze topnienia 100°C (z rozkladem; i o temperaturze topnienia soli sodowej 275—280°); kwas 5/6/-walerylobenzimidalakarboksylowy-2. o tem- 40 peraturze topnienia 145° (z rozkladem); kwas 5-walerylo-6-metylobenzimidazolokarboksylowy-2 o temperaturze 132° (z rozkladem); kwas 5/6/-butyrylobenzimidazolokarboksylowy-2 o tem¬ peraturze powyzej 150°; *5 kwas 5-butyrylo-6-meloksybenzimidazolokarboksylowy- -2 o temperaturze topnienia powyzej 85° (z rozkladem); kwas 5- b utyrylo-6-ch lorobenzi midazoioka rboksylowy-2 o temperaturze topnienia 90° (z rozkladem); kwas 5-acetylo-1 -imeiylobenzimidazolokarboksylowy-2 50 o temperaturze topnienia powyzej 135°; kwas 5-butyrylo-1-metylobenzimidazolokarboksylowy-2 o temperaturze topnienia powyzej 90° (z rozkladem); kwas 5-butyrylo-1-metylo-6-chlorobenzi,midazolokarbo- ksylowy-2 o temperaturze topnienia 90° (z rozkladem); 55 kwas 5-walerylo-1,6-dwumetylobenzimidazolokarbaksy- lowy-2 o temperaturze topnienia powyzej 88° (z rozkla¬ dem) ; kwas 5-butyrylo-1 -etylo-6-metylobenzimidazolokarbo- ksylowy-2 o temperaturze topnienia powyzej 80° (z roz- 60 kladem); kwas 5-acetylo-1-butyl obenzimidazoIokarboksylowy-2 o temperaturze topnienia powyzej 75°(rozkladem); kwas 5-butyrylo-1-butylo-6-metylobenzimidazolokarbo- ksylowy-2 o temperaturze topnienia powyzej 70° (z roz- 65 kladem);110975 13 14 5-butyrylo-6-metylobenzimidazolokarboksylan-2 etylowy o temperaturze topnienia 142—144°; 5-butyrylo-1 ,6-dwumetylobenziim idazolokorboksylan-2 etylowy o temperaturze topnienia 106-108°; 5-butyrylo-1 -metylobenzlmidazolokarbaksylan-2 etylowy o temperaturze topnienia 115—117°; kwas 5/6/-benzoiIobenzimidazolokarboksylowy-2; kwas 5-benzoilo-1-metylobenzimidazolokarboksylowy- -2; kwas 5-butyrylo-1 -imetylo-6-metoksybenzlmidazololear- boksylowy-2 o temperoturze topnienia powyzej 85° (z rozkladem); kwas 5-cyikJoprapylokorbonylo-l ,6-dwumetylobenzimi- dazoloka rboksylowy-2 o temperaturze topnienia 98—100° (z rozkladem); oraz 5-butyrylo-1,6-dwu metylobenziimidazoJakarboksy- lan-2 izopropylowy o temperaturze topnienia 90-91°.Przyklad III. 2,5 g kwasu 5-butyrylo-6-metyloben- zimidazolokairboksyIowego-2 rozpuszcza sie w 100 ml 0,1 n lugu sodowego i zadaje 14,5 g weglanu sodowego. Do powstalej zawiesiny dodaje sie w ciqgu 10 minut por¬ cjami 38 g czterofluoroboramj trójetylooksoniowego. Ca¬ losc miesza sie nadal w ciagu 30 minut, ekstrahuje octa¬ nem etylowym, przemywa dwukrotnie wodq, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje do sucha. Pozosta¬ losc po odparowaniu chromatografuje sie na 100 g zeJu krzemionkowego za porrtocq chloroformu jako eluenta.Otrzymuje sie 5-butyrylo-6-metylobenzimidazolokarboksy- lan-2 etylowy o temperaturze topnienia 142—144°.Przyklad IV. Mieszanine 2,5 g kwasu 5-butyrylo- -6-metylobenzimidazolokarboksylowego-2) 1,91 g dwue- tylewego acetalu dwumetyloformamidu i 25 ml acetoni- trylu wykluczajac dostep wilgoci i przy sposobnosci mie¬ szajac pozostawia sie w ciagu 2 dni w temperaturze po¬ kojowej. Acetonitryl odpedza sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem, pozostalosc rozprowadza sie miedzy warstwy octanu etylowego i roztworu wodoroweglanu sodowego, warstwe zobojetniona przemywa sie woda, odparowuje i chromatografuje na tlenku glinu za pomoca ukladu chloroform/etanol (9:1), otrzymujac 5-butyrylo-6-metylo- benziimidazolakarboksylar\-2 etylowy o temperaturze top¬ nienia 142-144°.Przyklad V. Do mieszaniny 62,9 g piroweglanu dwuetylowego, 100 ml trójetyloaminy ii 500 ml acetoni¬ tryl u mieszajac dodaje sie w ciagu 5 minut 19,1 g kwa¬ su 5-butyrylo-6-metyiobenzimidazolokarboksylowego-2.Calosc pozostawia sie najpierw w oiagu 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym miesza w ciagu 6 go¬ dzin w temperaturze wrzenia, odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem do sucha, rozpuszcza w octanie ety¬ lowym, przemywa roztworem wodoroweglanu sodowego i dwukrotnie woda, suszy nad siarczanem sodowym, od¬ parowuje i przekrystalizowuje z ukladu octan etylowy/chio rek metylenu. Otrzymuje sie 5-butyrylo-6-metylobenzimi- dazolokarboksylan-2 etylowy o temperaturze topnienia 146-147°.Przyklad VI. Do mieszaniny 150 ml acetonitrylu, 15 ml trójetyloaminy i 18,5 g piroweglanu dwuetylowe¬ go mieszajac w temperaturze pokojowej dodaje sie w ciagu 15 minut, 6,0 g kwasu 5-butyrylo-1,6-dwumetylo- benziimidazolokarboksylowego-2. Calosc pozostawia sie w ciagu nocy, acetonitryl odpedza sie pod zmniejszonym cisnieniem, rozpuszcza w octanie etylowym, przemywa woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje do sucha. Otrzymany jako oleisty ale wnet krystaliczny 5< butyrylo-1^-dwu-metylobenzimkkizolokarboksylan-2-ety¬ lowy odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i przekry- stalizowuje z ukladu octan etylowy/cykloheksan, otrzymu- 5 jac substancje o temperaturze 106-108°.Przyklad VII. Analogicznie jak w przykladzie. Vi lecz wychodzac z 10,1 g kwasu 5-butyrylo-1-metyloben¬ zimidazolokarboksylowego-2 i 20 g piroweglanu dwuety¬ lowego, wytwarza sie 5-butyrylo-1-metylobenzimidazolo- karboksylan-2 etylowy o temperaturze topnienia 115-117°.Przyklad VIII. Do mieszanego roztworu 13,0 g kwasu 5-butyrylo-1,6-dwumetylobenzimidazolakarboksy- lowego-2 i 40 g piroweglanu dwuizopropylowego w 250 15 ml acetonitrylu wkrapla sie w temperaturze pokojowej powoli 30 ml trójetyloaminy. Mieszanine reakcyjna pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje sie do sucha, roz¬ puszcza w octanie etylowym, przemywa woda, suszy nad siarczanem sodowym i ponownie odparowuje do sucha. 20 Produkt przekrystalizowuje sie z ukladu octanety Iowy/cy¬ kloheksan, otrzymujac 5-butyrylo-1,6-dwurnety Iobenzim i- dazolokarboksylan-2 izopropylowy o temperaturze top¬ nienia 9TJ—91°.Przyklad IX. Analogicznie jak w przykladach I—VII 25 mozna nadto wytwarzac: kwas 5^cyklopropylokatrbonyl o-1,6-d wumetylobenzimi - dazoJokarboksylowy-2 o tempperaturze topnienia 98—100° (z rozkladem); kwas 5-butyrylo-6-metdksybenzimidazolokarboksylowy- 30 -2 o temperaturze topnienia 85—88° (z rozkladem; oraz kwas 5-butyrylo-6-chlorobenzirrwdazolokarboksylO' wy-2 o temperaturze topnienia 90—93° (z rozkladem). 35 40 45 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu benz-acylobenzim idazolokojrboksylowego-2 o wzorze 1, w którym R oznacza ewentualnie zestryfikowana grupe karboksylowa, f^ oznacza rodnik alifatyczny, cykloalifa- tyczny, aromatyczny, aralifatyczny, heterocykliczny lub heterocykliczno-alifatyazny, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik alifatyczny, a Ph oznacza grupe 1,2-fenylowa za¬ wierajaca rodnik R1^C(=0)— i ewentualnie podstawiona dodatkowo nizszym rodnikiem alkilowym, nizsza grupa aikaksylowa, chlorowcem i/lub grupa hydroksylowa, oraz soli tych zwiazków o wlasciwosciach solotwórczych, zna¬ mienny tym, ze w zwiazku o wzorze 2, w którym X ozna¬ cza grupe R albo ewentualnie zeteryf ikowana lub zestry- fiikowana grupe hydroksymetylowa, albo w soK tego zwia¬ zku utlenia sie grupe o wzorze Ri—CH(OH)— do zada¬ nej grupy o wzorze R]—C(=0)— i ewentualnie utlenia sie wolna lub zestryfikowana grupe hydroksymetylowa X do grupy karboksylowej lub zeteryfikowana grupe hydroksy- metylowa X do zestryfikowanej grupy karboksylowej i 55 otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza gru¬ pe karboksylowa, ewentualnie przeprowadza sie w ester, lub otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza zestryf ikowana grupe karboksylowa, ewentualnie prze¬ prowadza sie w inny ester i/lub otrzymana sól ewentual- 60 nie przeprowadza sie w wolny zwiazek lub w inna sól albo wolny zwiazek solotwórczy ewentualnie przeprowa¬ dza sie w sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako utleniacz stosuje sie zwiazek chromu (Vi) lub manganu 65 (VII), zwlaszcza nadmanganian potasowy.110 975 15 16 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze utle¬ nianie prowadzi sie w srodowisku obojetnego rozpusz¬ czal rwka zawierajacego wode, takiego jak wodna mie¬ szanina acetonu lub wodna mieszanina pirydyny. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas 5- -/-a-hydroksybutylo/-6-imetylobenzi m'idazolokarboksy Io- wy-2 lub ewentualnie zestryfi kowany przy grupie hydro- ksymetylowej 2/-hydroksymetylo/-5-/a-hydroksybutylo/-6- -metylobenzimidazol utlenia sie i otrzymany kwas ewen¬ tualnie przeprowadza sie w sól lub atrzymama sól ewen¬ tualnie przeprowadza sie w kwas lub inna sól, otrzymujac kwas 5-butyrylo-6-metylobenzimidazolokarboksylowy-2 lub jego sole. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas 5-/a-hydroksybutylo/-1l6-dwumelylobenzimidazolokar- boksylowy-2 lub ewentualnie zestryfikowany przy gru¬ pie hydroksymetylowej 2-/hydroksymelylo/-5-/a-hydroksy- butylo/-1,6-dwuimetyiobenzlmiidazol utlenia sie i otrzyma¬ ny kwas ewentualnie przeprowadza sie w sól lub otrzy¬ mana sól ewentualnie przeprowadza sie w kwas lub w inna sól, otrzymujac kwas 5-butyrylo-1,6-dwumetylo- benzimidazolokarboksylowy-2 lub jego sole. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 5-/a- - hydroksybutyIo/- 1,6-dwumety Iobenzi midazolokarbaksy- lan-2 etylowy lub 5-/a-hydroksybutylo/-1l6-dwumetylo-2- -etoksymetylobenzimidozol utlenia sie albo kwas 5-/a-hy- 5 droksybutylo/-1,6-dwumeiylobenzkn idazolokairbo|ksylowy -2 lub ewentualnie zestryfikowany przy grupie hydiroksy- metylowej 2-/hydraksym ety Io/-5-/a- hydroksybutyl o/-1,6- -dwumetylabenzimidazol utlenia sie i otrzymany kwas przeprowadza sie w ester etylowy, otrzymujac 5-butyry- 10 lo-1l6-dwumetylobenzimidazolokarboksylan-2 etylowy. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 5-/a-hy- draksybuty Io/-1,6-dwumetyI obenzimidazoJoka rboksylan -2 izopropylowy lub 5-/a-hydroksybutylo/-1,6-dwumetylo-2- 15 -izopropoksymetylobenzimidazol utlenia sie albo kwas 5-/a-hydrok ksylowy-2 lub ewentualnie zestryf ikowany przy grupie hy¬ droksymetylowej 2-/hydroksymetylo/-5-/a-hydroksybutylo/- -1,6-dwuimetylobenzimidazoJ utlenia sie i otrzymany kwas 20 przeprowadza sie w ester izopropylowy, otrzymujac 5-bu- tyrylo-1,6-dwumetylobenzimidazoloka'rboksylan-2 izopro¬ pylowy. 9. yK Ri-C-Ptf C-R \N/ i R, ttzórl Nzór 1a RrCH(0H) -Pr^%-X R hlzór 2 R,-CH2-Ph C-R Y R2 Nzór 3 LDA. Zakl. 2. Zam. 585/81 105 egz.Cena 45 zl PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu benz-acylobenzim idazolokojrboksylowego-2 o wzorze 1, w którym R oznacza ewentualnie zestryfikowana grupe karboksylowa, f^ oznacza rodnik alifatyczny, cykloalifa- tyczny, aromatyczny, aralifatyczny, heterocykliczny lub heterocykliczno-alifatyazny, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik alifatyczny, a Ph oznacza grupe 1,2-fenylowa za¬ wierajaca rodnik R1^C(=0)— i ewentualnie podstawiona dodatkowo nizszym rodnikiem alkilowym, nizsza grupa aikaksylowa, chlorowcem i/lub grupa hydroksylowa, oraz soli tych zwiazków o wlasciwosciach solotwórczych, zna¬ mienny tym, ze w zwiazku o wzorze 2, w którym X ozna¬ cza grupe R albo ewentualnie zeteryf ikowana lub zestry- fiikowana grupe hydroksymetylowa, albo w soK tego zwia¬ zku utlenia sie grupe o wzorze Ri—CH(OH)— do zada¬ nej grupy o wzorze R]—C(=0)— i ewentualnie utlenia sie wolna lub zestryfikowana grupe hydroksymetylowa X do grupy karboksylowej lub zeteryfikowana grupe hydroksy- metylowa X do zestryfikowanej grupy karboksylowej i 55 otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza gru¬ pe karboksylowa, ewentualnie przeprowadza sie w ester, lub otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza zestryf ikowana grupe karboksylowa, ewentualnie prze¬ prowadza sie w inny ester i/lub otrzymana sól ewentual- 60 nie przeprowadza sie w wolny zwiazek lub w inna sól albo wolny zwiazek solotwórczy ewentualnie przeprowa¬ dza sie w sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako utleniacz stosuje sie zwiazek chromu (Vi) lub manganu 65 (VII), zwlaszcza nadmanganian potasowy.110 975 15 16 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze utle¬ nianie prowadzi sie w srodowisku obojetnego rozpusz¬ czal rwka zawierajacego wode, takiego jak wodna mie¬ szanina acetonu lub wodna mieszanina pirydyny. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas 5- -/-a-hydroksybutylo/-6-imetylobenzi m'idazolokarboksy Io- wy-2 lub ewentualnie zestryfi kowany przy grupie hydro- ksymetylowej 2/-hydroksymetylo/-5-/a-hydroksybutylo/-6- -metylobenzimidazol utlenia sie i otrzymany kwas ewen¬ tualnie przeprowadza sie w sól lub atrzymama sól ewen¬ tualnie przeprowadza sie w kwas lub inna sól, otrzymujac kwas 5-butyrylo-6-metylobenzimidazolokarboksylowy-2 lub jego sole. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas 5-/a-hydroksybutylo/-1l6-dwumelylobenzimidazolokar- boksylowy-2 lub ewentualnie zestryfikowany przy gru¬ pie hydroksymetylowej 2-/hydroksymelylo/-5-/a-hydroksy- butylo/-1,6-dwuimetyiobenzlmiidazol utlenia sie i otrzyma¬ ny kwas ewentualnie przeprowadza sie w sól lub otrzy¬ mana sól ewentualnie przeprowadza sie w kwas lub w inna sól, otrzymujac kwas 5-butyrylo-1,6-dwumetylo- benzimidazolokarboksylowy-2 lub jego sole. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 5-/a- - hydroksybutyIo/- 1,6-dwumety Iobenzi midazolokarbaksy- lan-2 etylowy lub 5-/a-hydroksybutylo/-1l6-dwumetylo-2- -etoksymetylobenzimidozol utlenia sie albo kwas 5-/a-hy- 5 droksybutylo/-1,6-dwumeiylobenzkn idazolokairbo|ksylowy -2 lub ewentualnie zestryfikowany przy grupie hydiroksy- metylowej 2-/hydraksym ety Io/-5-/a- hydroksybutyl o/-1,6- -dwumetylabenzimidazol utlenia sie i otrzymany kwas przeprowadza sie w ester etylowy, otrzymujac 5-butyry- 10 lo-1l6-dwumetylobenzimidazolokarboksylan-2 etylowy. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 5-/a-hy- draksybuty Io/-1,6-dwumetyI obenzimidazoJoka rboksylan -2 izopropylowy lub 5-/a-hydroksybutylo/-1,6-dwumetylo-2- 15 -izopropoksymetylobenzimidazol utlenia sie albo kwas 5-/a-hydrok ksylowy-2 lub ewentualnie zestryf ikowany przy grupie hy¬ droksymetylowej 2-/hydroksymetylo/-5-/a-hydroksybutylo/- -1,6-dwuimetylobenzimidazoJ utlenia sie i otrzymany kwas 20 przeprowadza sie w ester izopropylowy, otrzymujac 5-bu- tyrylo-1,6-dwumetylobenzimidazoloka'rboksylan-2 izopro¬ pylowy. 9. yK Ri-C-Ptf C-R \N/ i R, ttzórl Nzór 1a RrCH(0H) -Pr^%-X R hlzór 2 R,-CH2-Ph C-R Y R2 Nzór 3 LDA. Zakl.

2. Zam. 585/81 105 egz. Cena 45 zl PL