NO854364L - Krystallinsk aminometylforbindelse. - Google Patents
Krystallinsk aminometylforbindelse.Info
- Publication number
- NO854364L NO854364L NO854364A NO854364A NO854364L NO 854364 L NO854364 L NO 854364L NO 854364 A NO854364 A NO 854364A NO 854364 A NO854364 A NO 854364A NO 854364 L NO854364 L NO 854364L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- penem
- water
- carboxylic acid
- aminomethyl
- hydroxyethyl
- Prior art date
Links
- -1 AMINOMETHYL COMPOUND Chemical class 0.000 title description 19
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 claims description 49
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 8
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 3
- 238000004279 X-ray Guinier Methods 0.000 claims description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 28
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 12
- BADXJIPKFRBFOT-UHFFFAOYSA-N dimedone Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(=O)C1 BADXJIPKFRBFOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 6
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 4
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- RXCNILVLOHRALM-UWBRJAPDSA-N (5r,6s)-3-(aminomethyl)-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(CN)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 RXCNILVLOHRALM-UWBRJAPDSA-N 0.000 description 2
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OCC=C CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTNMKGUDBGYXTC-LDYMZIIASA-N (2r,3r)-n-[(4-methoxyphenyl)methyl]-3-methyloxirane-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC(=O)[C@H]1[C@@H](C)O1 VTNMKGUDBGYXTC-LDYMZIIASA-N 0.000 description 1
- YUFMUVLWOYVBDO-KCJUWKMLSA-N (2s,3r)-2-bromo-3-hydroxy-n-[(4-methoxyphenyl)methyl]butanamide Chemical compound COC1=CC=C(CNC(=O)[C@@H](Br)[C@@H](C)O)C=C1 YUFMUVLWOYVBDO-KCJUWKMLSA-N 0.000 description 1
- LCHQHZMPERBYFH-GBXIJSLDSA-N (2s,3r)-2-bromo-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](Br)C(O)=O LCHQHZMPERBYFH-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XFRZJXHENYWIEC-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfanylazetidin-2-one Chemical compound CSN1CCC1=O XFRZJXHENYWIEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZNUQQBSUOAMEBA-UHFFFAOYSA-N 2-(prop-2-enoxycarbonylamino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)OCC=C ZNUQQBSUOAMEBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHXAOPZTJOUYKM-UHFFFAOYSA-N 3-Chloro-2-methylpropene Chemical compound CC(=C)CCl OHXAOPZTJOUYKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001148536 Bacteroides sp. Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000193464 Clostridium sp. Species 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N Glyoxylic acid Natural products OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001515 alkali metal fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical class [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH2] WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical compound S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical class 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000011085 pressure filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSUJAUYJBJRLKV-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;fluoride Chemical compound [F-].CC[N+](CC)(CC)CC QSUJAUYJBJRLKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JQZIKLPHXXBMCA-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanethiol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(S)C1=CC=CC=C1 JQZIKLPHXXBMCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/568—Four-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører (5R,6S)-2-aminometyl-6-/TlR)-1-hydroksy-etyl/-2-penem-3-karboksylsyre i krystallinsk form, fremgangsmåte til dens fremstilling og farmasøytiske preparater inneholdende denne forbindelse.
I tysk Offenlegungsschrift nr. 2 950 898 er det beskrevet den racemiske (5R,6S,1'R og 5S,6R,1'S)-2-aminometyl-6-(1<1->hydroksy-etyl)-2-penem-3-karboksylsyre, en fremgangsmåte til dens fremstilling og dens anvendelse som antibakterielt middel. Den racemiske forbindelse fremkommer ved opparbeidelsen som amorft stoff.
Amorfe stoffer er beheftet med forskjellige ulemper, som
gjør de mindre egnet eller sågar uegnet til anvendelse,
spesielt til fremstilling av farmasøytiske preparater. En ulempe er den, sammenlignet med krystalliserte stoffer,
relativt store overflate av de amorfe stoffer, som forbundet med den reguleringsløse termodynamiske ugunstige anordning av molekylene i det faste legemet, er ansvarlig for et betraktelig større angrep ovenfor ytre innvirkning som luft,
lys og forhøyet temperatur. Videre tenderer amorf é^.stof f er i meget større grad enn krystalliserte forbindelser til å inneslutte oppløsningsmidler, og hardnakket motsette seg avgivningen av disse forurensninger, eksempelvis ved tørking. Disse forurensninger, spesielt toksiske oppløsninger som aceton eller metanol, inneholdende preparater er ikke egnet for den medisinske anvendelse, spesielt ved parenteral appli-kasjon. En ytterligere ulempe av amorfe produkter ligger i at luftfuktighet opptas i betraktelig større grad enn dette er tilfellet ved krystallinske produkter. Det økende vanninnhold av slike produkter vanskeliggjør på den ene side fremstillingen av farmasøytiske preparater med et konstant virksomt stoffinnhold og har dessuten en negativ innvirkning på produktets risleevne. Amorfe produkter har et relativt stort lagringsvolum, hvilket kan nødvendiggjøre anvendelsen av større kar 'og ved lagring og ved fremstilling av legemiddeltilberedninger. Det ofte manglende oppløsningsforhold av amorfe produkter (disse "pappdanner" eller sammenkleber
lett, hvorved oppløselighetshastigheten nedsettes) skal likeledes nevnes i denne forbindelse.
De nevnte ulemper av amorfe produkter, spesielt den lille lagringsstabilitet, lar det fremtre ønskelig å finne en av den amorfe form forskjellige aggregatform som har den for et lege-middel virksomt stoff krevede egenskap som spesielt god lagringsstabilitet . og vektkonstant.
Det ble nå funnet at krystallinsk, optisk aktiv (5R,6S)-2-aminometyl-6-/TlR)-1-hydroksyetyl/-2-penem-3-karboksylsyre ved siden av fordeler, som er å tilbakeføre på den krystallinske tilstand, overraskende har farmakologiske egenskaper.
Oppfinnelsen vedrører følgelig (5R,6S)-2-aminometyl-6-/TlR)-
1 hydroksyetyl/-2-penem-3-karboksylsyre i krystallinsk form.
Med betegnelsen "krystallinsk" er det å forstå at produktet
i det vesentlige er fritt for amorfe bestanddeler.
Spesielt vedrører oppfinnelsen den krystallinske (5R,6S)-2-aminometyl-6-/TlR)-1-hydroksyetyl/-2-penem-3-karboksylsyrekarakterisert vedde nedenfor angitte Gitteravstander (d-verdier) og relative linjeintensiteter av dens røntgenpulver-diagram (kamera ifølge Guinier, strålingskilde kobber-Kal): Den krystallinske (5R,6S)-2-aminometyl-6-/TlR)-l-hydroksyetyl/- 2-penem-3-karboksylsyre inneholder pr. mol ca. 0,2-1,5 mol vann. På grunn av det funn at røntgenpulverdiagrammet ved det veks-lende vanninnhold bare påvirkes uvesentlig (Gitteravstandene forblir konstant og de vurderte linjeintensiteter varierer bare meget lite) må det antas at vannet ikke er del av kry-stallgitteret, men er bundet mer eller mindre løst i krystall-sammensetningen. Et definert hydrat foreligger derfor ikke.
Produktet har en god krystallinjitet, er også meget stabilt
ved lengere innvirkning av lys, varme (50°C) og luft, og viser ved tilnærmet normale omgivelsesbetingelser ingen tendens til å oppta større mengder av vann fra luften. Lagrings-stabiliteten er således å betegne som god. Sammenlignet til den tidligere kjente amorfe, racemiske 2-aminometyl-6-/TlR)-l-hydroksyetyl/-2-penem-3-karboksylsyre har produktet ifølge oppfinnelsen en høyere enhetsgrad og behøver heller ikke å lyofiliseres til adskillelse av oppløsningsmiddel-rester, men kan videreforarbeides etter vanlig tørking i vakuum. Etter oppmaling av krystallene lar det krystallinske produkt seg uten tap i stabilitet overføre i en maskinelt avfyllbar, dvs. rislebar form, og kan i den ønskede mengde uten vanskeligheter forarbeides til lagerstabile parentalt appliserbare legemiddeltilberedninger.
Den krystallinske (5R,6S)-2-aminometyl-6-/TlR)-1-hydroksy-etyl/-2-penem-3-karboksylsyre ifølge oppfinnelsen har overraskende farmakologiske egenskaper. Eksempelvis er de virksomme in vitro mot grampositive og gramnégative kokker, f.eks. Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus faecalis, Neisseria meningitidis og Neisseria gonorrhoeae mot enterobakterier, som f.eks. Escherichia coli, Proteus mirabilis og Klebsielle pneumoniae, mot Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa og anaerobier, f.eks. Bacteroides sp., og Clostridium sp. i minimale konsentrasjoner fra.:ca. 0,05 til ca. 8 ug/ml.
In vivo, ved den systemiske infeksjon av mus,f.eks. med
Staphylococcus aureus, Escherichia coli eller Streptococcus pyogenes, fremkommer ved parenteral, som subkutan, applika-sjon EDj.Q-verdier fra ca. 0,3 til ca. 30 mg/kg.
Kyrstallinsk (5R,6S)-2-aminometyl-6-/TlR)-l-hydroksyetyl7_2-penem-3-karboksylsyre (forbindelse A) har sammenlignet til den fra US-patent nr. 4 272 437 tidligere kjente amorfe, racemiske (l'R,5R,6S + 1<1>S,5S,6R)-2-aminometyl-6-(1<1->hydroksyetyl)-2-penem-3-karboksylsyre (forbindelse B) in vitro følgende overlegne virkning:
Tabell 1: Antibiotisk virkning av (5R,6S)-2-aminometyl-6-/TlR)-l-hydroksyetyl/-2-penem-3-karboksylsyre og den tidligere kjente sammenligningsforbindelse B in vitro.
I forhold til det tilsvarende tidligere kjente amorfe racemat (forbindelse B) har den ifølge oppfinnelsen krystallinske forbindelse A ved alle undersøkte stammer en rundt faktoren 2-4 høyere aktivitet.
Forbindelsene A og B har ovenfor enzymet dehydropeptidase
fra menneskenyrer følgende stabiliteter (uttrykt i halverings-tider t.jy2) :
Ovenfor det tidligere omtalte amorfe racemat (forbindelse B) har den ifølge oppfinnelsen krystallinske forbindelse A overraskende en betraktelig større halveringstid ved innvirkning av renal dehydropeptidase.
Krystallinsk (5R,6S)-2-aminometyl-6-/TlR)-l-hydroksyetyl/-2-penem-3-karboksylsyre kan derfor finne anvendelse som paren-teralt appliserbart antibakterielt antibiotikum, f.eks.
i form av tilsvarende farmasøytiske preparater, til behandling av ' infeksjoner.
Oppfinnelsen vedrører likeledes en fremgangsmåte til fremstilling av krystallinsk (5R,6S)-2-aminometyl-6-/TlR)-1-hydroksyetyl/-2-penem-3-karboksylsyre. Overraskende ble det funnet at man kan få det krystallinske produkt, idet (5R,6S)-2-aminometyl-6-/TlR)-1-hydroksyetyl/-2-penem-3-karboksylsyre fra en overmettet oppløsning bringes til krystallisasjon i et vannholdig organisk oppløsnigsmiddel, produktet isoleres og tørkes.
Med en oppløsning av (5R,6S)-2-aminometyl-6-/TlR)-1-hydroksy-etyl/-2-penem-3-karboksylsyre i et vannholdig organisk opp-løsningsmiddel er eksempelvis å forstå en oppløsning i en oppløsningsmiddelblanding bestående -av vann og et egnet med vann blandbart organisk oppløsningsmiddel. Som organisk oppløsningsmiddel kommer det spesielt på tale alkoholer som lavere alkanoler med 1-4 karbonatomer, f.eks. metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, 2-butanol og sek. butanol, glykoler med 1-4 karbonatomer,f.eks. etylenglykol og deres mono- og Di-(C^-C2)-alkyletere, f.eks. etylenglykolmonometyl-eter, etylenglykoldimetyleter og etylenglykolmonoetyleter.
En oppløsningsmiddelblanding bestående av vann og det med vann blandbare organiske oppløsningsmiddel har f.eks. et vanninnhold fra 2-20%, spesielt fra 2-10%. Foretrukket er vandige, alkoholiske oppløsninger, som spesielt vandig-etanoliske, vandig-propanoliske og vandig-butanoliske, som vandig-2-butanoliske oppløsninger med et vanninnhold fra 2-10%.
En overmettet oppløsning kan fremstilles, idet man oppløser
en eller annen form av (5R,6S)-2-aminometyl-6-/TlR)-1-hydroksy-etyl/-2-penem-3-karboksylsyre, f.eks. den amorfe form eller blandinger av den amorfe og den krystallinske form, i en blanding av vann og et av de ovennevnte organiske oppløs-ningsmidler ved værelsestemperatur eller ved forhøyet temperatur, f.eks. inntil kokepunkt av det anvendte oppløsnings-middel, fortrinnsvis imidlertid til maksimalt 50°C, under unn-gåelse eller fjerning av tilstedeværende krystallisasjonskimer og bringer den dannede rene oppløsning i tilstanden av overmetting, som omtalt nedenfor. Derved oppløses forbindelsen fortrinnsvis i vann, og deretter tilsettes det organiske oppløsningsmiddel. Man kan imidlertid også anvende en ferdig blanding av vann og det organiske oppløsningsmiddel og deri oppløse ( 5R, 6S)-2-aminometyl-5-/T:lR)-l-hydroksyetyl/- 2-penem-3-karboksylsyre eventuelt under oppvarming, f.eks. inntil blandingens kokepunkt, fortrinnsvis imidlertid til maksimalt 50°C. I løpet av krystallisasjonen eller tidligere.kan en del av oppløsningsmidlet eller oppløsnings-middelblandingen avdestilleres for å øke overmettingsgraden.
Den overmettede oppløsning kan f.eks. fåes, idet man avkjøler en mettet eller omtrent mettet, eventuelt varm, dvs. ca.
20 til ca. 50°C varm oppløsning av forbindelsen, som er fri for eventuelle krystallisasjonskimer. inntil det inntrer overmetting, f.eks. til 0 til ca. 20°C, eller en del av oppløs-ningsmidlet eller oppløsningsmiddelblandingen fjernes ved destillering. Kjøleprosessen gjennomføres fortrinnsvis langsomt under omrøring.
Krystalldannelsen kan foregå spontant, eksempelvis på over-flaten av reaksjonskaret resp. røreapparatet, kan imidlerti:d også utløses ved podning, f.eks. innføring av podningskry--c. staller. Står det ikke til disposisjon podningskrystaller,
kan disse fremstilles, fortrinnsvis i en aliquot del av opp-. løsningen på vanlig måte, eksempelvis ved kraftig rysting, i innføring av galsstøv eller riping av karveggen. Man kan imidlertid også underkjøle det samlede oppløsningsvolum litt, f.eks. rundt noen, f.eks. 2-5°C, for å befordre den spontane krystalldannelse og deretter igjen oppvarme til utgangstemperaturen.
man kan også fremstille den krystallinske forbindelse, idet man digererer den amorfe oppløsning i en oppløsningsmiddel-blanding, hvori den bare er litt oppløselig, som i et av de .-' v.; nevnte organiske oppløsningsmidler med liten vanndel, som
i et av de ovennevnte lavere alkanoler med 2-10% vanninnhold/f.eks. i 90%-ig til 98%-ig etanol, ved værelsestemperatur eller svakt forhøyet eller senket temperatur, f.eks. ved 15t25°C, under omrøring. Derved omdanner den amorfe form seg til den krystallinske form. Omdannelsen er vanligvis avsluttet etter ca. 20-30 minutter, således at digereringen kan avbrytes etter denne tid, senest imidlertid etter ca.
60 minutter.
Den dannede nye krystallinske forbindelse kan isoleres og
samles ved hjelp av et ønskelig for adskillelse av binære fast/flytende systemer til disposisjon stående metode, eksempelvis ved filtrering, trykkfiltrering ("avnytsjing"), sentrifugering eller dekantering. Til fjerning fra i gjen-blivne moderlutrester inneholdte forurensninger kan det ettervaskes med vann eller den rene til krystalliseringen
anvendte oppløsningsmiddelblanding.
Tørkingen gjennomføres ved normal eller svakt forhøyet temperatur, eksempelvis i temperaturområdet fra ca. 15°C til ca. 40°C, fortrinnsvis ved ca. 20°C til ca. 25°C (værelsestemperatur ) , og fortsettes til tilnærmet vektkonstant. For aksellering av tørkingen kan det arbeides under nedsatt trykk, idet det f.eks. kan anvendes såkalt vannstrålevakuum (ca.
650 til ca. 3300 Pa) eller høyvakuum (ca. 5 til ca.100 Pa).
Utgangsmaterialet, amorft (5R,6S)-2-aminometyl-6-/TlR)-1-hydroksyetyl/-2-penem-3-karboksylsyre er enda ikke kjent og kan fremstilles, idet man i en forbindelse med formel
hvori R^betyr en beskyttet hydroksylgruppe, R2betyr en beskyttet aminogruppe, og R^ betyr en beskyttet karboksylgruppe, overfører de beskyttede funksjonelle grupper til de fri funksjonelle grupper.
en beskyttet hydroksylgruppe R^er eksempelvis Tri-(C^-C^)-alkylsilyloksy, f.eks. trimetylsilyloksy eller tert.butyl-dimetylsilyloksy, halogen-(C^~C^)-alkoksykarbonyloksy, hvori halogen f.eks. er klor eller brom, f.eks. 2-brom-eller 2,2,2-trikloretoksykarbonyloksy, eller eventuelt med halogen, somklor eller brom, substituert (C^-C^)-laverealkenyloksykarbonyloksy, f.eks. allyloksykarbonyloksy eller 2-klorallyloksykarobnyloksy.
En beskyttet aminogruppe R2er f.eks. azido, ftalimido, even-tulet med halogen, som klor eller brom substituert (C^-C4)-laverealkenyloksykarbonylamino, f.eks. allyloksykarbonylamino eller 2-klorallyloksykarbonylamino, eller eventuelt med nitro substrituert benzyloksykarbonylamino, f.-eks. p-nitrobenzyloksykarbonylamino.
En beskyttet karboksylgruppe er f.eks. eventuelt med nitro substituert benzyloksykarbonyl, f.eks. p-nitrobenzyloksy-karbonyl, eventuelt med halogen, som klor eller brom, substituert (C^-C^)-laverealkenyloksykarbonyl, f.eks. allyloksykarbonyl eller 2-klorallyloksykarbonyl eller i 2-stilling med cyano eller tri-(C^-C^)-laverealkylsilyl, f.eks. Di-n-butylmetyl eller trimetylsilyl, substituert etoksykarbonyl.
Beskyttelsesgruppene kan avspaltes trinnvis eller samtidig. Foretrukket er den utførelsesform, hvor alle tre beskyttelses-grupper avspaltes i et trinn, dvs. simultant.
Beskyttelsesgruppenes avspaltning foregår etter i og for
seg kjente fremgangsmåter. Således kan en med tri-(C-^-C^ )-alkylsilyl beskyttet hydroksygruppe R^og i 2-stilling med tri-(C^-C^)-laverealkylsilyl substituert etoksykarbonylR^f.eks. ved behandling med en fluoridanion leverende salt av fluorhydrogensyre, som med et alkalimetallfluorid, f.eks. natriumfluorid, i nærvær av en makrocyklisk polyeter ("kron-eter") eller med fluoridet av en organisk kvarternær base, som tetra-(C-^-C^ )-alkylammoniumf luorid, f.eks. tetraetyl-ammoniumfluorid, overføres i den frie hydroksygruppe R-^resp. til den frie karboksylgruppe R^. Halogen-(C^-C^)-alkoksy-karbonyloksy R^, azido R2, eventuelt med nitro substituert benzyloksykarbonylamino R2eller benzyloksykarbonyl R^, kan ved reduksjon, eksempelvis ved katalytisk hydrogenering med hydrogen i nærvær av en egnet hydrogeneringskatalysator, f.eks. platinaoksyd eller palladium, overføres til en fri hydroksy R-^, fritt amino R2resp. fritt karboksyl R^ . Over-føringen av en i form av en ftalimidogruppe beskyttet aminogruppe R2foregår eksempelvis ved omsetning med hydrazin."
En i 2-stilling med cyano substituert etoksykarbonylgruppe R^ kan f.eks. ved behandling med et basisk middel, f.eks. et alkalimetallhydroksyd eller -karbonat, som natrium- eller kaliumkarbonat, overføres til fritt karboksyl R^.
I en foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten betyr R^
(C-^-C^ )-laverealkenyloksykarbonyloksy, spesielt allyloksykarbonyloksy, R2betyr (C^-C^ )-laverealkenyloksykarbonyl-.v. amino, spesielt allyloksykarbonylamino, og R^ (C^-C^)-lavere-alkenyloksykarbonyl, spesielt allyloksykarbonyl. Valget av de nevnte foretrukkede,"spesielt allylholdige beskyttelses-grupper muliggjør frigjøringen av alle tre funksjonelle grupper i et trinn.
Fremgangsmåten til samtidig overføring av en (C-^-C^)-lavere-alkenyloksykarbonyloksygruppe R^til hydroksy, en (C^-C^)-laverealkenyloksykarbonylaminogruppe R2til amino, og en (C^-C^)-laverealkenyloksykarbonylgruppe R^ til karboksyl, idet laverealkenyl spesielt betyr allyl, erkarakterisertved at en forbindelse med formel I omsettes med en laverealkenylgruppe-akseptor i nærvær av tetrakis-trifenylfosfin-palladium og eventuelt i nærvær av trifenylfosfin.
Egnede akseptorer for laverealkenylgrupper, som spesielt allylgruppe er f.eks. aminer, som spesielt sterisk hindrede aminer, f.eks. tert .butylamin, videre tri-(C-^-C^ )-lavere-alkylaminer, f.eks. trietylamin, morfolin eller tiomorfolin, alifatiske eller cykloalifatiske B-dikarbohylforbindelser, f.eks. acetylaceton, aceteddiksyreetylester eller dimedon, videre også (C^-C^)-laverealkankarboksylsyrer, f.eks. eddiksyre eller propionsyre. Foretrukket akseptor er dimedon.
Reaksjonen gjennomføres 1,5-10 molekvivalenter av laverealkenylgruppe-akseptoren i nærvær av 2-10 mol-%, spesielt 5-8 mol-% (referert til utgangsforbindelsen med formel I), tetrakis-trifenylfosfin-palladium-katalysator, og eventuelt i nærvær av inntil 50 mol-% trifenylfosfin i et inert opp-løsningsmiddel, som en eter, f.eks. diaoksan eller spesielt tetrahydrofuran, et halogenhydrokarbon, f.eks. metylenklorid, en lavere alkanol, f.eks. etanol, en ester, f.eks. etylacetat eller i en blanding herav ved værelsestemperatur eller noe øket eller senket temperatur, f.eks. ved ca. 0°C til ca. 40°C, fortrinnsvis ved værelsestemperatur, hvis nødvendig i en inertgassatmosfære, som en nitrogen- eller argonatmosfære. Derved utfelles (5R,6S)-2-aminometyl-6-/TlR)-l-hydroksyetyl/- 2-penem-3-karboksylsyre som amorf utfelling fra reaksjonsblandingen.
Ved anvendelse av dimedon som laverealkenylgruppe-akseptor
og tetrahydrofuran som oppløsningsmiddel utfelles (5R,6S)-2-aminometyl-6-/TlR)-1-hydroksyetyl/-2-penem-3-karboksylsyre i overraskende høy renhet (renhetsgrad større enn 90%), således at produktet etter avfarging med aktivkull direkte kan underkastes krystallisasjonsfremgangsmåten uten at det er nødvendig med ytterligere rensetrinn, som søylekormatografi og lignende.
Fremgangsmåten til fremstilling av (5R,6S)-2-aminometyl-6-/(IR)-l-hydroksyetyl/-2-penem-3-karboksylsyre fra forbindelsene med formel I er likeledes gjenstand for oppfinnelsen.
Utgangsforbindelsene med formel I kan fremstilles etter i og for seg kjente fremgangsmåter, eksempelvis etter den i den europeiske søknad nr. 82113 eller i tysk Offenlegungsschrift nr. 3 224 055 omtalte fremgangsmåte.
Oppfinnelsen vedrører videre farmasøytiske preparater, som inneholder en terapeutisk virksom mengde av den krystallinske (5R,6S)-2-aminometyl-6-/TlR)-l-hydroksyetyl/-2-penem-3-karbok-sylsyre sammen eller i blanding med uorganiske eller organiske, faste eller flytende, farmasøytisk godtagbare bærerstoffer, som egner seg til parenteral, dvs. til intramuskulær, intra-venøs, subkutan eller intraperitoneal administrering.
Til parenteral administrering egner det seg i første rekke infusjonsoppløsninger, fortrinnsvis isotoniske vandige oppløs-ninger eller suspensjoner, idet disse f.eks. før bruk kan fremstilles av preparater, som inneholder det virksomme stoff alene eller samen med et bærermaterial, f.eks. mannit.
Slike preparater kan være sterilisert og/eller inneholde hjelpestoffer, f.eks. konserverings-,stabiliserings-, fukte-og/eller-emulgeringsmidler, oppløselighetsformidlere, salter til regulering av det osmotiske trykk og/eller puffere.
De foreliggende farmasøytiske preparater, som, hvis ønsket, kan inneholde ytterligere farmakologisk verdifulle stoffer, fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av vanlige blanding- og oppløsningsfremgangsampter. Det etter maling av krystallinsk (5R,6S)-2-aminometyl-6-/TlR)-1-hydroksy-etyl/-penem-3-karboksylsyre dannede risledyktige pulver, samt eventuelt tillegg bærerstoffer som mannit, kan avfylles maskinelt under aseptiske betingelser også.direkte i den ønskede mengde i vialer eller ampuller. Preparatene ifølge oppfinnelsen inneholder fra ca. 0,1-100%, tilberedninger i ampuller fra ca. 50% inntil 100% av det aktive stoff.
Alt etter typen av infeksjon og den individuelle tilstand
av den infiserte organisme anvender man daglig parenterale doser fra ca. 100 mg til ca. 5 g av det virksomme stoff til behandling av varmblodsdyr (mennesker og dyr) av ca. 70 kg vekt.
Anvendelsene av de krystallinske penem-forbindelser frem-stilt ifølge oppfinnelsen til terapeutisk behandling av det menneskelige og dyriske legeme, omfattes likeledes av oppfinnelsen.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eks-empler. Temperatuene angis i Celcius-grader.
EksemjDel_l£ ll/3SL4R )_ = 3=/TlRX = l = allYloksYk 4-^allYloksYkarbonYlaminoacetyl^
0,385 g sølvsalt av 2-/T3S,4R)-3-/TlR)-1-allyloksykarbonyl-oksyetyl/-4-merkapto-2-okso-azetidin-l-yl7-2-trifenylfosfor- ■ y anylideneddiksyre-allylester blandes i 10 ml absolutt metylenklorid med 0,5 ml pyridin og deretter ved 0°C dråpvis med en blanding av 0,13 g allyloksykarbonylaminoacetylklorid og 10 ml absolutt metylenklorid. Etter 30 minutters omrøring frafiltreres det faste stoff over hyflo og filtratet vaskes med vandig NaHCO^-oppløsning og deretter med saltvann.
Etter tørking over Na-jSO^inndampes i vakuum. Residuet
renses ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel toluen/ etylacetat 4:1). IR (CH2C12): 3440, 1750, 1740, 1700, 1620 cm<-1>.
Utgangsmaterialet allyloksykarbonylaminoacetylklorid kan fremstilles som følger.
<aa>) ^IiYi2!S§YlS§£222Yia5}i22§^^ilS§Y£§
Til en oppløsning av 7,51 g glycin i 20 ml vann og 44 ml
5 N NaOH-oppløsning tilsettes dråpvis ved 0°C 12 ml klor-maursyreallylester. Suspensjonen etteromrøres 16 timer ved værelsestemperatur. Etter fjerning av det uoppløselige ved filtrering fortynnes filtratet med 100 ml vann og vaskes to ganger med CH2C12. Den vandige fase innstilles med HC1 4 N
på pH 2 og ekstraheres to ganger med CH2C1. De forenede organiske ekstrakter vaskes en gang med saltvann, tørkes over MgSO^ og inndampes til hvite krystaller av tittelforbindelsen. IR i CH2C12: 3450, 1715 cm"1.
ab) AllYloksykarbonylaminoacetylk
3,18 g allyloksykarbonylaminoeddiksyre blandes ved 0°C med 5,7 ml tionylklorid. Blandingen omrøres deretter ved samme temperatur i 2 timer under beskyttelsesgass. Deretter fortynnes med absolutt toluen og inndampes på rotasjonsfordamper. IR (CH2C12): 3435, 1800, 1725 cm"<1>.
Sølvsaltet av 2-/T3S,4R)-3-/7iR)-l-allyloksykarbonyloksyetyl7-4-merkapto-2-oksoazetidin-l-yl7-2-trifenylfosforanylideneddik-syre-allylester fremstilles som følger: ba) i^SiSR^-g-brom-S^hYdroksYsmørsYEg Til en ved værelsestemperatur under argonatmosfære omrørt oppløsning av 5 g (2S,3R)-2-brom-3-hydroksysmørsyre og 3,52 g p-metoksy-benzylamin i 60 ml absolutt THF tildryppes i løpet av 20 minutter 4,16 g 1-hydroksy-benztriazol og 5,63 g di-cykloheksylkarbodiimid i 60 ml THF. Man omrører reaksjonsblandingen 48 timer, frafiltrerer det utfelte dicykloheksyl-urinstoff, vasker dette flere ganger med ÅHF og inndamper filtratet. Det dannede råprodukt inneholder dicykloheksyl-urinstoff og hydroksybenztriazol som forurensning. Etter kromatograf ering- av blandingen på silikagel (system: toluen/ etylacetat 1:4) og krystallisering av de rene fraksjoner fra metylenklorid/dietyleter fåes tittelforbindelsen av smeltepunkt 122-124°C. /a7 = -7 + 1°C (1,112% i kloroform). bb) i2RJL3R)_-2i3-e2oksYsmørsYEe-p_3metok En oppløsning av 6,04 g (20 mM) (2S,3R)-2-brom-3-hydroksy-smørsyre-p-metoksybenzylamid i 15 0 ml metylenklorid blandes med 50 ml 50%-ig NaOH-oppløsning og 456 mg (2 mM) benzyl-trietylammoniumklorid. Den tofasede blanding omrøres sterkt i 20 timer ved værelsestemperatur. Det organiske . sjikt adskilles og den vandige fase etterekstraheres med metylenklorid. De forenede metylenkloridoppløsninger tørkes og inndampes. Det dannede råprodukt kromatograferes for 40 ganger vektmengden silikagel i systemet metylenklorid/metanol (99:1). Etter krystallisering av de rene fraksjoner fra metylenklorid-dietyleter-petroleter fåes tittelforbindelsen, smeltepunkt 75-76°C.
bc) 11R^^R^-g^S-e^oksYsm^r§Yre-N-tert-^
Til en ved 0°C under argonatmosfære omrørt blanding av 55 0 mg natriumhydrid-dispersjon (55-60% i olje) og 1,52 ml bromeddik-syre-tert-butylester i 25 ml THF dryppes en oppløsning av 2,21 g (2R,3R)-2,3-epoksysmørsyre-p-metoksybenzylamid i 100 ml THF. Man oppvarmer til værelsestemperatur og omrører reaksjonsblandingen videre 1 time (kontroll av reaksjonsforløpet ved hjelp av tynnsjiktkromatografi). Samlet reaksjonstid: 90 minutter. De uoppløselige deler frafiltreres og vaskes med tHF og de forenede filtrater inndampes. Det dannede råprodukt renser man ved kromatografering på 150 g silikagel (system: toluen, toluen/etylacetat 80:20). Ved inndamping
av de rene fraksjoner får man den amorfe tittelforbindelsen. IR-spektrum: bånd bl.a. ved 1740, 1670, 1650, 1615, 1517, 1465, 1360 og 1035 cm"<1>.
bd) iSS^SJ^l^E-metoksybenz^^
£<e>_<r>_tl<b>^tY2k_s_Y<k>^E<b>_25Yil<2>_ia^e_£id_in2n
9,23 g tetrabutylammoniumfluorid-trihydrat hensettes med 40 g molekylarsikt (type 4171/16 fortørket ved 300°C) i 80 ml THF i 16 timer ved 5°C. Blandingen avkjøles til 0 C, blandes med en oppløsning av 2,8 g (2R,3R)-2,3-epoksysmør-syre-N-tert-butoksykarbonylmetyl-N-metoksybenzylamid i 20 ml THF og omrøres 2 timer ved 0-5°C. Molekylarsikten frafiltreres under ettervasking med tHF og filtratet på-føres på en i toluen tilberedt søyle med 250 g silikagel.
De inndampede med toluen/etylacetat (70:30-blanding)
eluerte fraksjoner opptas i metylenklorid, vaskes i rekke-følge to ganger med IN svovelsyre, med mettet, vandig NaHCO-j-oppløsning og med vann, tørkes og inndampes. Etter kortkromatografi på silikagel (toluen, toluen/etylacetat 60:40) og krystallisering fra metylenklorid/dietyleter/ petroleter fåes den rene tittelforbindelsen av smeltepunkt 85-87°C.
be) 13Si4S)_-l-jp-metoksybenzyl^
2?SSY§tYiZlilt2Etl2yt2?S§Y3S§E222Yil2-azetidinon
En oppløsning av 2 g (3S,4S)-1-(p-metoksybenzyl)-3-/TlR)-1-hydroksyetyl).-4-tert-butoksykarbonyl-2-azetidinon i 24 ml metylenklorid blandes ved 0°C med '24 ml IN NaOH, 820 mg tetrabutylammoniumhydrogensulfat og 1 ml klormaursyreallyl-ester og omrøres kraftig. Etter 20 og 40 minutters reaksjonstid tilsettes ytterligere porsjoner (hver 1 ml) klormaursyre-allylester. Reaksjonsblandingen fortynnes med metylenklorid, den vandige fase fraskilles og det organiske sjikt vaskes i rekkefølge med 5%-ig vandig sitronsyre og 8%-ig vandig NaHCO^-oppløsning, tørkes og inndampes. Etter kromatografisk rensing fåes den rene, amorfe tittelforbindelsen. IR-spektrum: bånd bl.a. ved 1765, 1745 (sh), 1615, 1593, 1515, 1160 og 1035 cm"<1>.
bf) I3S.J.4S IzliiBzmetoksYbenzYl li3=^IlR).zlzallYloksYkarbonYl =
25S§Y§tYiZzlz3s§Eb2lS§Yl§YI2l2l§^2£i^in2D
1,6 g (3S,4S)-1-(p-metoksybenzyl)-3-/TlR)-1-allyloksykarbonyl-oksyetyl/-4-tert-butoksykarbonyl-2-azetidinon oppløses ved 0°C i 10 ml trifluoreddiksyre. Etter 1 time reaksjonstid ved værelsestemperatur inndampes reaksjonsblandingen i høy-vakuum og den dannede tittelforbindelse videreforarbeides uten rensning. /ot7 = +85 +_ 1°C (1,0% i kloroform).
bg) i^R^R^-l-lg-metoksYbenzYllz^^
oksY<et>Yi2zizS2§t2lS§Yzlz§52£i^il22S
En under argonatmosfære ved værelsestempératur omrørt opp-løsning av 1,4 g (3S,4S)-1-(p-metoksybenzyl)-3-^TlR)-allyl-oksykarbonyloksyetyl7-4-karboksylsyre-2-azetidinon i en blanding av 45 ml THF og 6,6 ml dimetylformamid blandes med 1,6 g bly-(IV)-acetat (ca. 10% eddiksyre-innhold) og omrøres i ca. 1 time inntil fullstendig omsetning av sub-stratet. Overskytende oksydasjonsmiddel spaltes ved til-setning av 0,5 ml etylenglykol (10 minutter værelsestemperatur) . Reaksjonsblandingen frafiltreres fra utfelt bly- (II)-acetat, filterresiduet utvaskes med THF og filtratet inndampes. Det dannede oljeaktige residu opptas i metylenklorid, vaskes i rekkefølge hver gang to ganger med mettet, vandig NahCC>2-oppløsning, vann og mettet NaCl-oppløsning og inndampes. Ved kromatografering av residuet på silikagel (toluen, toluen/ etylacetat 90:10) fåes den rene tittelf orbindelsen / jx] = +90°C + 1°C (1,0% i kloroform).
bh) . i^R^R^-Sz/TlRizliallYloksYka^OD^
2l5zetidinon_
En oppløsning av 900 mg (1,18 mMol) (3R,4R)-1-(p-metoksybenzyl-3-/T1R)-l-allyloksykarbonyloksyetyl7-4-acetoksy-2-acetidinon i 30 ml acetonitril blandes ved 10°C med en oppløsning av 5,37 g Cer-(IV)-ammoniumnitrat i 15 ml vann og omrøres to timer ved værelsestemperatur. Etter ekstrahering med etylacetat, vasking med mettet NaHCO^-oppløsning, tørking av den organiske fase over natriumsulfat og inndamping under nedsatt trykk får man den rå tittelforbindelse som man renser kromatografisk på silikagel med toluen-etylacetat (4:1 og 1:1). /a? = +84°C + 1°C (1,0% i kloroform).
bi) i^Pw 4R)_=3-/7lR)_-l-a^lYlg^
metYltio-azetidin-2-on
892 mg trifenylmetylmerkaptan suspenderes i 5 ml metanol ved 0°C og blandes i løpet av 10 minutter porsjonsvis med tilsammen 0,16 g av en 50%-ig natriumhydrid-suspensjon i olje. Deretter tildryppes en oppløsning av 0,62 g (3R,4R)-3-/TlR)-l-allyloksykarbonyloksyetyl7_4-acetoksy-azetidin-2-on i 7 ml aceton og 5 ml vann i løpet av 15 minutter. Etter 1 times omrøring ved 0°C og tre ytterligere timer ved værelsestemperatur inndampes reaksjonsblandingen på rotasjonsfordamper og ekstraheres med 20 ml metylenklorid. Den organiske fase vaskes med saltlake og tørkes over MgSO^. Etter inndamping renses den rå tittelforbindelsen ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel toluen-etylacetat 19:1).
DC (toluen-etylacetat 4:1) Rf = 0,3, IR (CH2C12) 3400, 1770, 1745 cm<-1>.
bj) 2=/T3Si4R)_I3=/TlRlil-allYloksYka metYltio-2-okso-azetidin-l-Yl ester
0,82 g (3S,4R)-3-/T1R)-l-allyloksykarbonyloksyetyl7-4-tri-fenylmetyltio-azetidin-2-on og 0,416 g glyoksylsyreallylester-etylhemiacetal i 10 ml absolutt toluen blandes med 4 g molekylarsikt (4Å) og omrøres 61 timer ved 60°C. Etter fra-filtrering og inndamping på rotasjonsfordamper under nedsatt trykk fåes tittelforbindelsen. DC (silikagel/toluen/etylacetat 4:1)., Rf = 0,1. IR (CH2C12) : 3510, 1770, 1745 cm"<1>.
bk) 2 = /T3Si4R)_-3 = /7lRi-l-allYloksYk^
£§2Yim2tYlt:i2l2-okso-azetidin-l-^
Til en oppløsning av 1 g 2-/73S,4R)-3-/7lR)-1-allyloksykarbo-nyloksyetyl/-4-trifenylmetyltio-2-okso-azetidin-l-yl7-2-hydroksyeddiksyre-allylester i 10 ml tetrahydrofuran settes under omrøring ved 0°C i rekkefølge 0,182 ml tionylklorid og 0,206 ml pyridin i løpet av 5 minutter. Den hvite suspensjon omrøres 30 minutter ved 0°C og filtreres over hyflo. Etter vasking av residuet med toluen inndampes på rotasjonsfordamper. Residuet oppløses i 10 ml dioksan, blandes med 0,624 g trifenylfosfin og 0,257 ml lutidin og omrøres i 46 timer ved 80°C badtemperatur. Blandingen filtreres over hyflo og residuet ettervaskes med toluen. De forende filtrater inndampes og kromatografi av residuet på silikagel gir det rene produkt (elueringsmiddel toluen/etylacetat 19:1 til 4:1), DC (silikagel, toluen/etylacetat 4:1),
Rf = 0,24, IR (CH2<C1>2) 1745, 1620 cm"<1>.
bl) §Ølvsalt_av_2 = /73Si4R)_=3I/Tl^
etYl/-4-trif enYlmet-Yltio-g^ok
0,46 g 2-/T3S,4R)-3-/TIR)-l-allyloksykarbonyloksyetyl7-4-tri-fenylmetyltio-2-okso-azetidin-l-yl7-2-trifenylfosforanyliden-eddiksyreallylester haes i 6 ml dietyleter og blandes ved
værelsestemperatur med 4,4 ml av en 0,5M vandig sølvnitrat-oppløsning. Deretter tilsetter man 0,077 ml trietylamin og etteromrører reaksjonsblandingen i 30 minutter. Det faste stoff frasuges og vaskes godt med vann og dietyleter. Residuet oppslemmes igjen i 300 ml vann og 300 ml dietyleter, omrøres og frafiltreres deretter. Etter gjentatt vasking med dietyleter tørkes det faste stoff i høyvakuum.
IR (CH2C12) 1760, 1745, 1630 cm"<1>.
Eksempel 2: !5R,.6Si~23allYl2lS§Y]S§Eb22Yi§mi222}§£Yll§lZli<R>iziz 5iiYi2<k>§Y<k>5E<b>25Yl2<k>§Y2tYiZz<2>zE§225z3zka^22ksY-'-sY^2§-'-iY3:2§t§£ En oppløsning av 2,42 g 2-/M3S,4R)-3-/7lR)-1-allyloksykarbo-nyloksyetyl7~4-(allyloksykarbonylaminoacetyltio)-2-okso-aze-tidin-l-yl7-2-trifenylfosforanylideneddiksyre-allylester i 300 ml absolutt toluen omrøres under argonatmosfære i 24 timer ved tilbakeløpstemperatur. Deretter inndampes oppløs-ningsmidlet og råproduktet renses ved kromatografi på silikagel. (Elueringsmiddel toluen-etylacetat 9:1).
IR (CH2C12) 3435, 1790, 1740, 1720, 1580 cm"<1>.
Eksempel 3: ^2S£_i^?i§§iz?.za5!i222§tYiz§z/^i5).~IzhY^£2]S§Y~etYl7-2-2enem-3-karboksYls_Y£e
Variant_A£
En oppløsning av 100 mg (0,22 mMol) (5R,6S)-2-allyloksy-karbonylaminometyl-6-/(IR)-l-allyloksykarbonyloksyetyl7-2-penem-3-karboksylsyreallylester, 308 mg (2,2 mMol) dimedon og 30 mg (0,11 mMol) trifenylfosfin i 4 ml tetrahydrofuran spyles i 5 minutter med argon. Deretter tilsettes ved værelsestemperatur 22 mg (0,019 mMol) tetrakistrifenyl- fosfin-palladium. Etter 5 minutter begynner det å dannes en utfelling. Suspensjonen omrøres tilsammen 1 time ved værelsestemperatur under argon. Det utfelte produkt frafiltreres, vaskes med tetrahydrofuran, etylacetat og heksan og tørkes i høyvakuum. DC (H20, OPTI UPC12), Rf = 0,48.
Variant_B:
En oppløsning av 100 mg (0,22 mMol) (5R,6S)-2-allyloksykarbo-nylaminometyl-6-/TlR)-l-allyloksykarbonyloksyetyl/-2-penem-3-karboksylsyreallylester, 0,23 ml (2,2 mMol) acetylaceton og 30 mg (0,11 mMOl) trifenylfosfin i 2 ml tetrahydrofuran spyles i 5 minutter med argon. Deretter tilsettes ved værelsestemperatur 20 mg (0,017 mMol) tetrakis-trifenylfosfin-palladium. Etter 5 minutter faller det ut en utfelling.
Etter tilsammen 45 minutter reaksjonstid frafiltreres utfellingen, denne vaskes med tetrahydrofuran og dietyleter og tørkes i høyvakuum. DC (H20, OPTI UPC^), Rf = 0,48.
Variant_C:
En oppløsning av 100 mg (0,22 mMol) (5R,6S)-2-allyloksy-karbonylaminometyl-6-/TlR)-l-allyloksykarbonyloksyetyl/-2-penem-3-karboksylsyreallylester, 123 mg (0,88 mMol) dimedon og 30 mg (0,11 mMol) trifenylfosfin i 2 ml tetrahydrofuran spyles i 5 minutter med argon. Deretter tilsettes ved værelsestemperatur 22 mg (0,019 mMol) tetrakis-trifenylfosfin-palladium. Etter 1 time frafiltreres utfellingen, denne vaskes med tetrahydrofuran og dietyleter og tørkes i høyvakuum. DC (H20, OPTI UPC12), Rf = 0,48.
Variant_D:
En oppløsning av 100 mg (0,22 mMol) (5R,6S)-2-allyloksy-karbonylaminometyl-6-/TlR)-l-allyloksykarbonyloksyetyl/-2-penem-3-karboksylsyreallylester og 123 mg (0,88 mMol) dimedon i 2 ml tetrahydrofuran spyles i 5 minutter med argon. Deretter tilsettes ved værelsestemperatur 22 mg (0,019 mMol) tetrakis-trifenylfosfin-palladium. Etter 1 time frafiltreres utfellingen, denne vaskes med tetrahydrofuran og dietyleter og tørkes i høyvakuum. DC (H20, OPTI UPC12), Rf = 0,48.
Variant_E:
En oppløsning av 100 mg (0,22 mMol) (5R,6S)-2-allyloksy-karbonylaminometyl-6-/TlR)-l-allyloksykarbonyloksyetyl/-2-penem-3-karboksylsyreallylester og 123 mg (0,88 mMol) dimedon i 2 ml etylacetat spyles i 5 minutter med argon. Deretter tilsettes ved værelsestemperatur 22 mg (0,019 mMol) tetrakis-trif enylf osf inpalladium . Etter 1 time frafiltreres utfellingen, denne vaskes med etylacetat og dietyleter og tørkes i høyvakuum. DC (H20, OPTI UPC12), Rf = 0,48.
Variant_F:
En oppløsning av 100 mg (0,22 mMol) (5R,6S)-2-allyloksy-karbonylaminometyl-6-/TlR)-l-allyloksykarbonyloksyetyl/-2-penem-3-karboksylsyreallylester' og 0,05 ml (0,88 mMol) is-eddik i 2 ml tetrahydrofuran spyles i 5 minutter med argon. Deretter tilsettes ved værelsestemperatur 22 mg (0,019 mMol) tetrakis-trifenylfosfin-palladium. Etter 1 time frafiltreres utfellingen, denne vaskes med tetrahydrofuran og dietyleter og tørkes i høyvakuum. DC (H20, OPTI UPC12), Rf = 0,48.
Variant_G£
En oppløsning av 100 mg (0,22 mMol) (5R,6S)-2-allyloksy-karbonylaminometyl-6-/7lR)-l-allyloksykarbonyloksyetyl/-2-penem-3-karboksylsyreallylester og 123 mg (0,88 mMol) dimedon i 4 ml metylenklorid spyles i 5 minutter med argon. Deretter tilsettes ved værelsestemperatur 22 mg (0,019 mMol) tetrakis-trifenylfosfin-palladium og videreomrøres ved . værelsestemperatur. DC-prøver viser en meget langsom reak-sjon. Etter 15 timer frafiltreres utfellingen. Denne vaskes med metylenklorid og tørkes i høyvakuum. DC (H20, OPTI UPC12), R = 0,48.
Variant_H:
En oppløsning av 100 mg (0,22 mMol) (5R,6S)-2-allyloksy-karbonylaminometyl-6-/7lR)-l-allyloksykarbonyloksyetyl/-2-penem-karboksylsyreallylester og 62 mg (0,44 mMol) dimedon i 2 ml-tetrahydrofuran spyles i 5 minutter med argon. Deretter tilsettes ved værelsestemperatur 22 mg (0,019 mMol) tetrakis-trif enylf osf in-palladium . Etter 1 time frafiltreres fra utfellingen, denne vaskes med tetrahydrofuran og etylacetat og tørkes i høyvakuum. DC (H20, OPTI UPC12), Rf = 0,48.
Variant_I:
En oppløsning av 100 mg (0,22 mMol) (5R,6S)-2-aoolyloksy-karbonylaminomety1-6-/7IR)-l-allyloksykarbonyloksyetyl/-2-penem-3-karboksylsyreallylester og 62 mg (0,44 mMol) dimedon i 2 ml tetrahydrofuran spyles i 5 minutter med argon. Deretter tilsettes ved værelsestemperatur 5 mg (0,0043 mMol) tetrakis-trifenylfosfin-palladium. Etter 1 time frafiltreres utfellingen, denne vaskes med tetrahydrofuran og dietyleter og tørkes i høyvakuum. DC (H20, OPTI UPC12), Rf = 0,48.
Variant_J:
En oppløsning av 100 mg (0,22 mMol) (5R,6S)-2-allyloksy-karbonylaminometyl-6-/TlR)-l-allyloksykarbonyloksyetyl/-2-penem-3-karboksylsyreallylester og 123 mg (0,88 mMol) dimedon i 2 ml etanol spyles i 5 minutter med argon. Deretter tilsettes væed værelsestemperatur 10 mg (0,0086 mMol) tetrakis-trif enylfosfin-palladium. Etter 7 timer frafiltreres utfellingen, denne vaskes med tetrahydrofuran og dietyleter og tørkes i høyvakuum. DC (H20, OPTI UPC12), Rf = 0,48.
Variant_K:
En oppløsning av 11,3 g (25 mMol) (5R,6S)-2-allyloksy-karbonylaminometyl-6-/TlR)-l-allyloksykarbonyloksyetyl/-2-penem-3-karboksylsyreallylester og 7,7 g (55 mMol) dimedon i 220 ml tetrahydrofuran spyles i 10 minutter med argon og deretter blandes med l,lg(0,952 mMol) tetrakis-trifenylfosfin- palladium. Oppløsningen oppvarmer seg svakt (ca. 30°C) og etter ca. 5 minutter begynner det å danne seg en utfelling. Etter 1 time tilsettes 0,2 ml (2,1 mMol) metallylklorid og videreomrøres i 15 minutter. Deretter frafiltreres utfellingen, denne vaskes med tetrahydrofuran og etylacetat og det faste residu tørkes i høyvakuum. Residuet er amorft.
DC (H20, OPTI UPC12), Rf = 0,48.
Eksempel 4: F^§mstilling_av_krYstallinsk_15R §z/Ii?ililhY^£2lS§Y§ÉYlZz2iP.enen-3 ik^r^oksylsyre Y§£iaD£_^: (Vannholdig etanol)
20,4 g amorf (5R,6S)-2-aminometyl-6-/TlR)-l-hydroksyetyl/-2-penem-3-karboksylsyre (se eksempel 3) oppløses i 300 ml dobbelt destillert vann ved 30°C. Den vandige oppløsning avkjøles til 5°C, blandes med 1 g aktivkull, omrøres 15 minutter og klarfiltreres deretter. Det klare filtrat inndampes fullstendig i høyvakuum -og residuet oppslemmes i 190 mg etanol (96%-ig). Suspensjonen omrøres sterkt ved værelsestemperatur i 30 minutter. De hvite krystaller (nåler) frafiltreres og vaskes med etanol (96%-ig).
Produktet tørkes i 16 timer ved 20°C i høyvakuum (13 Pa).
Smeltepunkt 165°C (under spalting), DC (H-O, OPTI UPC,_),
20Z LI
Rf = 0,48, « ^ (0,64% i H20) + 161,9°C + 1,6°C, UV (H20)
<x>max 311 nm (é""5100), IR (DMSO-dg): 3431, 2970, 1774 , 1628, 1574 cm"<1>, H-NMR (360 MHz, D20):6= 1,35 (d, CH3), 4,02,
(dd, CH-CO), 4,07 (AB, CH2 ) , 4,28 (m, CH-CH3), 5,74 ppm (d, CH-N).
<C9H>1<2N>2°4S'0,79 H2° (molekylvekt 258,5)
Røntgenpulyerdiagram_ay_den^
For bestemmelse av nettplanavstandene (d-verdier) ble det registrert bøyningsbilde på film. For opptaket ble det be-nyttet et Guinier-kamera (Enraf-Nonius FR 522) med kobber-K^-stråling (bølgelengde = 1,54050 A). Som referansestoff anvendes kvarts, hvis d-rverdi ble beregnet av a = 4,913 og c = 5,405A (PDF 5-490).
I følgende tabell er det angitt d-verdiene av de sterkeste linjer med d-verdier over 3,0 Ongstrøm, sammen med de av øyet vurderte relative linjeintensiteter.
Ya£iaDÉ_§ (vannholdig n-propanol)
8,2 g amorf (5R,6S)-2-aminometyl-6-/TlR)-l-hydroksyetyl/-2-penem-3-karboksylsyre oppløses i 120 ml dobbelt destillert vann ved 30°C. Den vandige oppløsning avkjøles til 5°C, blandes med 0,5 g aktivkull, omrøres 15 minutter og klarfiltreres deretter. Det klare filtrat inndampes fullstendig i høyvakuum, og residuet oppslemmes i 80 ml n-propanol (92%-ig). Suspensjonen omrøres sterkt ved værelsestemperatur i 30 minutter. De hvite nåler frafiltreres og vaskes med n-propanol (92%-ig). Produktet tørkes i 15 timer ved 20°C
i høyvakuum,(14 Pa).
Smeltepunkt 165°C (under spalting), DC (H20, OPTI UPC12),
Rf = 0,48.
<C>9<H>12<N>2°4<S>'0,28H2°(molekylvekt 249,4)
Bortsett fra små forskjeller i de vurderte linjeintensiteter av noen linjer er røntgenpulverdiagrammet av stoffet fullstendig identisk med det under variant A omtalte røntgen-puIverdiagram.
Variant_C_:(vannholdig 2-butanol)
14,9 g amorf (5R,6S)-2-aminometyl-6-/TlR)-l-hydroksyetyl/-2-penem-3-karboksylsyre oppløses i 210 ml dobbelt destillert vann ved 30°C. Den vandige oppløsning avkjøles til 5°C, blandes med 0,7 g aktivkull, omrøres 15 minutter og klarfiltreres deretter. Det klare filtrat inndampes fulsltendig i høyvakuum, og residuet oppslemmes i 140 ml 2-butanol (90%-ig). Suspensjonen omrøres sterkt ved værelsestemperatur i 30 minutter. De hvite krystallene (nålene) frafiltreres og vaskes med 2-butanol (90%-ig). Produktet tørkes i 16 timer ved 20°C under høyvakuum (13 Pa).
Smeltepunkt 165°C (under spalting), DC (H20, OPTI UPC12),
Rf = 0,48.
C9H12N2°4 '21H2°(molekylvekt 266, 06)
Bortsett fra små forskjeller i de vurderte linjeintensiteter av noen linjer er røntgenpulverdiagrammet av stoffet fullstendig identisk med det under variant A omtalte røntgen-pulverdiagram.
Eksempel 5: §sstemmelse_av_den_termiske_s
Til bestemmelse av termisk stabilitet anvendes prøver av
den krystallinske (5R,6S)-2-aminometyl-6-/7lR)-l-hydroksyetyl7~2-penem-3-karboksylsyre og den fra tysk Offenlegungsschrift nr. 2 950 898 tidligere kjente amorfe, racemiske (5R,6S1'R
og 5S,6R,1'S)-2-aminometyl-6-(1'hydroksyetyl)-2-penem-3-karboksylsyre.
Prøver å 20 mg innveies i små glassrør. De små glassrør lukkes fast med en PVC-kork og oppvarmes i et termostatisert oljebad til 50°C. I regelmessige avstander utttas enkelte små glassrør fra oljebadet, prøvene oppløses i 100 ml bidestil-lert vann og innholdet av penem bestemmes ved hjelp av HPLC-analyse (UV-detektor: Kratos, 305 nm, innsprøyteautomati: Wisp, 20 \ il inngivning, integrator: Shimazu, C-R3A, pumpe: Altex, 2,0 ml/min., søyle: Knauer, 25 cm x 4 mm, C^g/10 |am, elueringsmiddel: acetonitril/vann 2:98, pH 5).
De følgende verdier ble oppnådd (prøve A: krystallinsk (5R,6S)-2-aminometyl-6-/(IR)-1-hydroksyetyl/-2-penem-3-karboksylsyre, prøve B: amorf (5R,6S,1'R og 5S,6R,1'S)-2-aminometyl-6-(1<1->hydroksyetyl)-2-penem-3-karboksylsyre):
Den krystallinske forbindelse har således en betraktelig høyere langtidsstabilitet ved varmeinnvirkning enn det tidligere kjente amorfe produkt.
Eksemp_el_6£Tørrampuller eller vials, inneholdende krystallinsk (5R,6S)-2-aminometyl-6-/TlR)-l-hydroksyetyl/-2-penem-3-karboksylsyre som virksomt stoff, fremstilles som følger:
Sammensetning (for 1 ampulle eller vial):
Det virksomme stoffet og manniten avveies under aseptiske betingelser, fylles i 10 ml ampuller eller 10 ml vialer, og ampullene resp. vialene lukkes og undersøkes.
Claims (11)
1. Fremgangsmåte til fremstilling av krystallinsk (5R,6S)-2-aminomety1-6-/7IR)-1-hydroksyetyl/-2-penem-3-karboksylsyre, karakterisert ved at (5R,6S)-2-aminometyl-6-/7lR)-l-hydroksyetyl7-2-penem-3-karboksylsyre bringes til krystallisasjon fra en overmettet oppløsning i et vannholdig organisk oppløsningsmiddel, produktet samles og tørkes.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at det vannholdige organiske oppløsningsmiddel er en blanding av vann og et med vann blandbart organisk oppløsningsmiddel, valgt fra gruppen lavere alkanoler med 1-4 karbonatomer, glykole med 1-4 karbonatomer og deres mono- og di-(C^ -C2 )-alkyleter.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2,
karakterisert ved at det vannholdige organiske oppløsningsmiddel er en blanding bestående av vann og et av de i krav 2 nevnte med vann blandbare organiske oppløsningsmidler, idet vanninnholdet utgjør 2-20%.
4. Fremgangsmåte ifølge-krav 2,
karakterisert ved at det vannholdige organiske oppløsningsmiddel er en blanding bestående av vann og en lavere alkanol med 1-4 karbonatomer, idet vanninnholdet utgjør 2-20%.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 2,
karakterisert ved at det vannholdige organiske oppløsningsmiddel er en blanding bestående av vann og en lavere alkanol med 1-4 karbonatomer, idet vanninnholdet utgjør 2-10%.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 2,
karakterisert ved at det vannholdige organiske oppløsningsmiddel er 96%-ig etanol.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 2,
karakterisert ved at (5R .6S)-2-aminometyl-6-/TlR)-l-hydroksyetyl/-2-penem-3-karboksylsyre oppløses i et vannholdig organisk oppløsningsmiddel ved værelsestemperatur eller inntil 50°C forhøyet temperatur og oppløsningens overmetting bevirkes ved oppløsningens avkjøling til 0-20°C.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved (5R,6S)-2-aminometyl-6-/T'1R)-l-hydroksyetyl/-2-penem-3-karboksylsyre digereres i et av de i krav 2 nevnte organiske oppløsningsmidler med et vanninnhold fra 2-10%.under omrøring.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at krystallisatet tørkes ved normalt eller svakt forhøyet temperatur.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at krystallisatet tørkes under nedsatt trykk.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av krystallinsk (5R,6S)-2-aminometyl-6-/?lR)-l-hydroksyetyl/-2-penem-3-karboksylsyre, karakterisert ved følgende <aG/> i-tter-avstander (d-verdier) og relative linjeintensi^teter av dets røntgenpulverdiagram (Kamere ifølge Guinier, strålingskilde:
Kobber-K ,):
al
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH526684 | 1984-11-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO854364L true NO854364L (no) | 1986-05-05 |
Family
ID=4290719
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO854364A NO854364L (no) | 1984-11-02 | 1985-11-01 | Krystallinsk aminometylforbindelse. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4761408A (no) |
| EP (1) | EP0181571A1 (no) |
| JP (1) | JPS61165390A (no) |
| KR (1) | KR890001009B1 (no) |
| AU (1) | AU580636B2 (no) |
| DD (1) | DD242408A5 (no) |
| DK (1) | DK505485A (no) |
| ES (1) | ES8701765A1 (no) |
| FI (1) | FI854268A (no) |
| GR (1) | GR852625B (no) |
| HU (1) | HUT39184A (no) |
| IL (1) | IL76897A (no) |
| NO (1) | NO854364L (no) |
| NZ (1) | NZ214046A (no) |
| PH (1) | PH23259A (no) |
| PT (1) | PT81411B (no) |
| ZA (1) | ZA858402B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI871835A (fi) * | 1986-04-29 | 1987-10-30 | Ciba Geigy Ag | Kristallint hydrat. |
| IE60588B1 (en) * | 1986-07-30 | 1994-07-27 | Sumitomo Pharma | Carbapenem compound in crystalline form, and its production and use |
| GB8818789D0 (en) * | 1988-08-08 | 1988-09-07 | Erba Carlo Spa | Crystalline(5r 6s)-2-carbamoyloxymethyl-6-((1r)-hydroxyethyl)-2-penem-carboxylic acid & pharmaceutical formulation |
| DE60008497T2 (de) * | 1999-10-12 | 2004-12-02 | Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. | Arzneimittel zur oralen verabreichung |
| US20040202714A1 (en) * | 1999-10-12 | 2004-10-14 | Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. | Oral pharmaceutical composition |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0042026B1 (de) * | 1978-02-02 | 1986-01-08 | Ciba-Geigy Ag | 3,4-Disubstituierte Azetidin-2-onverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US4272437A (en) * | 1978-12-18 | 1981-06-09 | Bristol-Myers Company | Antibacterial agents, and 4-thio azetidinone intermediates |
| IL59081A0 (en) * | 1979-01-10 | 1980-05-30 | Schering Corp | 2-penem compounds and a method for preparing them |
| AT368506B (de) * | 1979-02-24 | 1982-10-25 | Erba Farmitalia | Verfahren zur herstellung von neuen penemcarbonsaeuren und deren salzen |
| US4386030A (en) * | 1979-12-31 | 1983-05-31 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 6-(1'-hydroxyethyl)-2-substituted-pen-2-em-3-carboxylic acid |
| US4347183A (en) * | 1981-02-02 | 1982-08-31 | Schering Corporation | Process for the synthesis of penems and carbapenems |
| JPS588084A (ja) * | 1981-07-08 | 1983-01-18 | Takeda Chem Ind Ltd | （６ｒ）−置換−（５ｒ）−ペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製造法 |
| EP0180252B1 (en) * | 1981-07-15 | 1989-04-26 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Process of preparing azetidinone compounds |
| US4540580A (en) * | 1982-11-16 | 1985-09-10 | Schering Corporation | 2-[(1'R)-1'-Aminoalkyl]penems |
| EP0125208A1 (de) * | 1983-05-06 | 1984-11-14 | Ciba-Geigy Ag | Aminoniederalkyl-penem-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verwendung von letzteren |
| EP0132101A1 (en) * | 1983-07-14 | 1985-01-23 | Pfizer Inc. | 2-Heterocycloalkylthiopenem derivatives |
| US4656165A (en) * | 1983-09-02 | 1987-04-07 | Ciba-Geigy Corporation | Aminomethyl penem compounds |
| US4634556A (en) * | 1985-05-10 | 1987-01-06 | Schering Corporation | Crystalline sodium (5R, 6S, 8R)-6-(1-hydroxyethyl)-2-(2-carbamoyloxyethylthio)-penem-3-carboxylate and process for making same |
-
1985
- 1985-10-28 US US06/792,076 patent/US4761408A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-10-30 EP EP85113841A patent/EP0181571A1/de not_active Withdrawn
- 1985-10-30 PH PH32993A patent/PH23259A/en unknown
- 1985-10-30 FI FI854268A patent/FI854268A/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-10-31 DD DD85282294A patent/DD242408A5/de unknown
- 1985-10-31 IL IL76897A patent/IL76897A/xx unknown
- 1985-10-31 GR GR852625A patent/GR852625B/el unknown
- 1985-10-31 PT PT81411A patent/PT81411B/pt unknown
- 1985-10-31 ES ES548435A patent/ES8701765A1/es not_active Expired
- 1985-11-01 DK DK505485A patent/DK505485A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-11-01 ZA ZA858402A patent/ZA858402B/xx unknown
- 1985-11-01 AU AU49306/85A patent/AU580636B2/en not_active Ceased
- 1985-11-01 HU HU854202A patent/HUT39184A/hu unknown
- 1985-11-01 NO NO854364A patent/NO854364L/no unknown
- 1985-11-01 NZ NZ214046A patent/NZ214046A/xx unknown
- 1985-11-01 JP JP60244201A patent/JPS61165390A/ja active Pending
- 1985-11-02 KR KR1019850008172A patent/KR890001009B1/ko active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL76897A (en) | 1989-10-31 |
| HUT39184A (en) | 1986-08-28 |
| FI854268A (fi) | 1986-05-03 |
| FI854268A0 (fi) | 1985-10-30 |
| ES8701765A1 (es) | 1986-12-01 |
| GR852625B (no) | 1986-03-03 |
| EP0181571A1 (de) | 1986-05-21 |
| IL76897A0 (en) | 1986-02-28 |
| DK505485D0 (da) | 1985-11-01 |
| AU4930685A (en) | 1986-05-08 |
| PT81411A (en) | 1985-11-01 |
| PT81411B (en) | 1987-08-04 |
| ZA858402B (en) | 1986-06-25 |
| NZ214046A (en) | 1988-09-29 |
| PH23259A (en) | 1989-06-16 |
| ES548435A0 (es) | 1986-12-01 |
| DK505485A (da) | 1986-05-03 |
| AU580636B2 (en) | 1989-01-19 |
| JPS61165390A (ja) | 1986-07-26 |
| KR890001009B1 (ko) | 1989-04-18 |
| US4761408A (en) | 1988-08-02 |
| DD242408A5 (de) | 1987-01-28 |
| KR860004064A (ko) | 1986-06-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100245938B1 (ko) | 트리아졸릴티오메틸티오 세팔로스포린 염산염, 그의 결정성 수화물 및 이들의 제조방법 | |
| FI96863C (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten /2-(1-homopiperatsiinikarbonyyli)pyrrolidin-4-yylitio/-6-(1-hydroksietyyli)-1-karbapen-2-eemi-3-karboksylaattisuolojen valmistamiseksi | |
| SU1205772A3 (ru) | Способ получени цефалоспоринов | |
| JP2718637B2 (ja) | ガランタミン誘導体、それらの製法および医薬としてのそれらの使用 | |
| WO2018177302A1 (zh) | 含氮杂环取代的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途 | |
| EP3262039A2 (en) | Process for the preparation of amorphous (1s)-1,5-anhvdro-1-[3-[[5-(4 fluorophennyl)-2-thienyl]methvl]-4-methylphenyl]-d-glucitol and its polymorphs thereof | |
| NO854364L (no) | Krystallinsk aminometylforbindelse. | |
| US4123539A (en) | 6-Ethylpenicillanic acid | |
| US6172206B1 (en) | Crystalline form of morphine-6-glucuronide | |
| US7868191B2 (en) | Preparation and purification of mupirocin calcium | |
| JPS6259107B2 (no) | ||
| JPH08253482A (ja) | 結晶形態のカルバペネム化合物 | |
| BE897854A (fr) | Derives de carbapeneme antibiotiques | |
| JPS61243088A (ja) | ヘテロシクリル−ペネム化合物 | |
| US5302588A (en) | Crystalline (5R,6S)-2-carbamoyloxymethyl-6-[(1R)-hydroxyethyl]-2-penem-carboxylic acid and its pharmaceutical formulation | |
| JPH05508170A (ja) | 新規なジフルオロキノロンと、その合成方法と、それを含む医薬 | |
| US3040025A (en) | Erythromycin compounds | |
| JPH04235188A (ja) | ペネム化合物の結晶、その製造方法および抗菌剤 | |
| KR0177844B1 (ko) | 항균성 페넴화합물 | |
| DE3639542C2 (de) | Carbamoyloxymethylalkylcarbapenem-Verbindungen | |
| JPS59199693A (ja) | インドリルグリシルセフアロスポリン誘導体 | |
| US4362721A (en) | Penicillanic and cephalosporanic derivatives, preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same | |
| US5492903A (en) | Crystalline esters of (+)-(5R, 6S)-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-3-(3-pyridyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]he | |
| KR100423890B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 새로운 제조방법 | |
| JPH09110869A (ja) | カルバペネム化合物 |