KR890001009B1 - 결정성 아미노메틸 화합물의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

결정성 아미노메틸 화합물의 제조방법
본 발명은 결정 형태의 (5R,6S)-2-아미노메틸 -6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-펜엠-3-카복실산, 이의 제조방법, 및 이 화합물을 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
독일연방공화국 공개 특허공보 제2,950,898호에는 라세믹(5R,6S,1'R 및 5S,6R,1'S)-2-아미노메틸-6-(1'-히드록시에틸)-2-펜엠-3-카복실산, 이의 제조방법 및 항균제로서의 이의 용도가 기술되어 있다. 라세미 화합물은 후처리를 통해 무정형 물질의 형태로 수득된다.
무정형 물질에는 사용하기에, 특히 약제학적 제제의 제조에 별로 적합하지 않거나 부적합하게 까지 보이게 하는 여러가지 결점이 있다. 한가지 결점은, 결정화된 물질과 비교해서 무정형 물질의 표면적이 비교적 거대하며, 이는 고체 형태중의 분자의 열역학적으로 바람직하지 못한 불규칙한 배열과 관련하여, 공기, 빛 및 상승된 온도와 같은 외부의 영향을 상당히 받기 쉬운 원인이 된다. 더우기 무정형 물질은 결정화된 화합물보다 훨씬 더 많은 용매를 흡수하며, 예를들어 건조시에 이들 불순물의 방출을 완강하게 억제하는 경향이 있다. 이러한 불순물, 특히 아세톤 또는 메탄올과 같는 독성 용매를 함유하는 제제는 약제, 특히 비경구 투여의 경우에 사용하기에 부적합하다. 무정형 생성물의 또다른 결점은, 결정성 생성물보다 상당히 많은 양으로 대기의 습기를 흡수한다는 것이다. 이러한 생성물의 증가하는 함수량은 활성 분의 함량이 일정한 약제학적 제제의 제조를 더 어렵게 하며, 또한 생성물의 유동성에도 불리한 영향을 끼친다. 무정형 생성물의 벌크 용적은 저장 및 약제 제조를 위해서 더 큰 용기를 사용하게 할 수 있을 정도로 비교적 거대하다. 또한 종종 나타나는 무정형 생성물의 불충분한 용해도(이들 생성물은 쉽게 덩어리 또는 막대 모양을 형성하여 그들의 용해속도를 감소시킨다)도 이와 관련하여 설명되어야 한다.
무정형 생성물에 대하여 언급된 결점, 특히 낮은 저장 안정성의 견지에서, 특히, 저장 및 일정중량에 대한 우수한 안정성과 같은 약제의 활성성분에 필요한 특성을 갖는, 무정형 형태가 아닌 다른 형태를 발견하는 것이 바람직할 것이다.
광학적으로 활성인 결정성 (5R,6S)-2-아미노메틸-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-펜엠-3-카복실산은 결정상태로 인한 이점 이외에 놀랄만한 약물학적 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
따라서 본 발명은 결정형태의 (5R,6S)-2-아미노메틸 -6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-펜엠-3-카복실산에 관한 것이다.
용어 ″결정성″은 생성물에 무정형 성분이 거의 없음을 의미한다.
특히 본 발명은 하기와 같은 격자 간격(d값) 및 이의 X-선 분말 패턴 [귀니어 (Guinier)에 의한 카메라, 방사선원 : 구리-Kα1]의 상대 선강도에 의해 특징지워지는 결정성(5R,6S)-2-아미노메틸-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-펜엠-3-카복실산에 관한 것이다 :
Figure kpo00001
결정성(5R,6S)-2-아미노메틸-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-펜엠-3-카복실산은 분자당 약0.2 내지 1.5몰의 물을 함유한다. X-선 분말 패턴상에서 변화하는 함수량의 영향은 무시할 수 있기 때문에 (격자 간격은 일정하게 유지하며 측정된 선 강도는 단지 매우 미약하게 변한다), 물은 결정 격자의 부분은 아니지만 결정구조에 다소 느슨하게 결합되어 있는 것으로 추정해야 한다. 그러므로, 특정한 수화물은 존재하지 않는다.
우수한 결정도를 갖는 생성물은, 빛, 열(50℃) 및 공기의 비교적 오랜 작용하에서, 및 거의 통상의 주위 조건하에서 매우 안정하며, 공기로부터 비교적 거대량의 물을 흡수하지 않는다. 따라서, 이의 저장 안정성을 우수한 것으로 기술할 수 있다. 이미 공지된, 무정형 라세믹 2-아미노메틸-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-펜엠-3-카복실산과 비교해서, 본 발명에 따른 생성물은 고도의 순도를 가지며, 또한 용매 잔류물을 분리시키기 위해서 동결건조시킬 필요가 없을 뿐만 아니라, 진공중에서 통상적으로 건조시킨 후에 더 가공할 수 있다. 결정을 분쇄한 후, 결정 생성물을 안정성의 손실없이 기계적으로 주입가능한 (즉, 유동성)형태로 전환 시킬 수 있으며 저장시에 안정한 비경구 투여가능 약제를 제조하는데 어려움없이 목적하는 양으로 가공할 수 있다.
본 발명에 따른 결정성(5R,6S)-2-아미노메틸 -6-[(1R) -1-히드록시에틸]-2-펜엠-3-카복실산은 놀랄만한 약물학적 특성을 갖는다. 예를들면, 본 발명에 따른 화합물은 그람-양성 및 그람-음성 구균(예를들면, 황색 포도상 구균, 화농 연쇄상 구균, 페염 연쇄상 구균, 대변 연쇄상 구균, 수막염균 및 임균), 엔테로박테리아(예를들면, 대장균, 기괴 변형균 및 폐염 간균), 인플루엔자균, 녹농균 및 무기성 박테리아(예를들면, 박테로이드속 및 클로스트리듐속)에 대하여 약0.05 내지 약8㎍/㎖의 최소농도로 시험관내에서 유효하다. 생체내에서는, 예를들어 황색 포도상 구균, 대장균 또는 화농 연쇄상 구균에 의한 쥐의 전신계 감염의 경우에 약0.3 내지 약30㎎/㎏의 ED50값이 피하투여와 같은 비경구 투여로 얻어진다.
미합중국 특허 제4,272,437호에 이미 공지된 무정형 라세믹(1'R,5R,6S, +1'S,5S,6R)-2-아미노메틸-6-(1'-히드록시에틸)-2-펜엠-3-카복실산(화합물 B)과 비교해서, 결정성(5R,6S)-2-아미노메틸-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-펜엠-3-카복실산(화합물 A)은 실험관내에서 하기와 같은 탁월한 작용을 갖는다 : 표1 : 시험관내에서 (5R,6S)-2-아미노메틸-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-펜엠-3-카복실산 및 이미 공지된, 대조 화합물 B의 항균 활성
Figure kpo00002
상응하는 이미 공지된 무정형 라세메이트(화합물 B)와 비교해서, 본 발명에 따른 결정성 화합물 A는 2 내지 4의 인자에 의하여 시험된 모든 균주에 있어서, 더 고도의 활성을 갖는다.
화합물 A 및 B는 사람 신장의 디히드로펩티다제 효소에 대하여 하기와 같은 안정성(반감기 t½로 표시됨)을 갖는다 :
t½(시간)
화합물 A 6.75
화합물 B 2.20
이미 기술된 무정형 라세메이트(화합물 B)와 비교해서 본 발명에 따른 결정성 화합물 A는 놀라웁게도, 신장 디히드로펩티다제의 작용하에서 상당히 긴 반감기를 갖는다.
따라서 결정성 (5R,6S)-2-아미노메틸-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-펜엠-3-카복실산은 감염의 치료를 위해서 비경구 투여가능한 항균 항생제의 형태, 예를들면 적당한 약제학적 제제의 형태로 사용할 수 있다.
또한 본 발명은 결정성(5R,6S)-2- 아미노메틸-6- [(1R)-1-히드록시에틸]-2-펜엠-3-카복실산을 제조하는 방법에 관한 것이다. 놀랍웁게도, 결정성 생성물은 (5R,6S)-2-아미노메틸-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-펜엠-3-카복실산을 함수 유기 용매중의 과포화된 용액으로 부터 결정화시킨 다음, 생성물을 분리시키고 건조시킴으로써 수득할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
함수 유기 용매중의 (5R,6S)-2-아미노메틸-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-펜엠-3-카복실산의 용액은 예를들면, 물 및 적합한 수-혼화성 유기 용매로 이루어진 용매 혼합물중의 용액으로서 이해된다. 유기용매의 예로는 특히, 탄소수 1내지 4의 저급알칸올(예를들면, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 2-부탄올 및 2급-부탄올), 탄소수 1내지 4의 글리콜(예를들면, 에틸렌글리콜), 및 이의 모노- 및 디-(C1-C2)-알킬 에테르(예를들면, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 및 에틸렌 글리콜 모노에텔 에테르)가 있다. 물 및 수-혼화성 유기용매로 이루어진 용매 혼합물의 함수율은 예를들면, 2 내지 20%, 특히 2 내지 10%이다. 함수율이 2 내지 10% 인 수성-에탄올, 수성-프로판올 및 수성-부탄올(예를들면, 수성-2-부탄올)용액과 같은 수성-알코올 용액이 바람직하다.
과포화용액은 어떠한 형태의 (5R,6S)-2-아미노메틸 -6-[(1R)-1 -히드록시에틸]-2-펜엠-3-카복실산, 예를들어 무정형 또는 무정형과 결정형태의 혼합물을 실온 또는 상승된 온도(예를들면, 사용된 용매의 비점이하), 바람직하게는 최고 50℃이하에서 물과 상기 언급된 유기용매중의 하나와의 혼합물중에 용해시키고, 어떠한 결정화 종 (Seed)도 피하거나 제거한 다음, 후술하는 바와같이 생성된 순수한 용액을 과포화 상태로 만듬으로써 제조할 수 있다. 이러한 목적을 위해서 화합물을 물에 용해시킨 다음 유기용매를 가하는 것이 바람직하다. 그러나, 이미 제조된 물과 유기용매와의 혼합물을 사용하여 이 혼합물중에 (5R,6S) -2-아미노메틸 -6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-펜엠-3-카복실산을, 임의로는 예를들어 혼합물의 비점이하, 바람직하게는 최고 50℃까지 가열하면서 용해시킬 수도 있다. 결정화의 과정동안 또는 그 이전에 다소의 용매 또는 용매혼합물은 과포화도를 증가시키기 위하여 증류시킬 수 있다.
과포화용액은 예를들면, 따뜻하게 할 수 있으며 (즉, 약20℃ 내지 약50℃의 온도로), 어떠한 결정화종도 존재하지 않는 화합물의 포화되거나 거의 포화된 용액을 과포화가 일어날때까지, 예를들면 약0℃ 내지 약20℃까지 냉각시킴으로써, 또는 다소의 용매 또는 용매 혼합물을 증류에 의해 제거시킴으로써 수득할 수 있다. 냉각 조작은 교반하면서 서서히 수행하는 것이 바람직하다.
결정형성은 예를들면, 반응용기 또는 교반장치의 표면에서 자발적으로 일어날 수 있을 뿐만 아니라, 주입, 즉 종 결정의 도입에 의하여 개시될 수도 있다. 종 결정을 이용할 수 없는 경우, 통상적인 방법으로, 예를들면 강력한 진탕방법, 유리분말의 도입, 또는 용기 벽 상의 찰상에 의해 편리하게는 정제수 부분의 용액중에서 종 결정을 생성시킬 수 있다. 그러나, 자발적인 결정형성을 촉진시키기 위하여, 예를들면 2 내지 5℃까지 전체 용액을 과냉각시킨 다음 다시 출발온도까지 그것을 가열하는 것도 가능하다.
또한, 결정성 화합물은 무정형 화합물을 실온 또는 약간 상승되거나 하강된 온도(예를들면, 15℃ 내지 25℃)에서 교반하면서 용매 혼합물중에서 숙성(digesting)시킴으로써 제조할 수 있다(여기서, 무정형 화합물은 함수율이 2 내지 10% 인 언급된 저급 알칸올중의 하나 예를들어, 90 내지 98% 에탄올과 같은 함수율이 낮은 언급된 유기용매중 하나에만 가용성이다). 이 공정동안, 무정형 형태는 결정 형태로 전환된다. 전환은 일반적으로 약20내지 30분후, 및 적어도 약60분후에 완료되며, 숙성은 이 기간후에 중단될 수 있다.
형성된 신규의 결정성 화합물은, 고체/액체 이원계를 분리시키는데 이용할 수 있는 방법, 예를들면 여과, 가압여과(흡인여과), 원심분리 또는 경사에 의해 분리시키고 수집할 수 있다. 남아 있는 모액 잔류물중의 불순물을 제거하기 위하여, 잔류물을 물 또는 결정화용으로 사용된 순수한 용매 혼합물로 세척할 수 있다.
건조는 상온 또는 약간 상승된 온도, 예를들면 약15℃ 내지 약40℃, 바람직하게는 약20℃ 내지 약25℃(실온)범위에서 수행되며, 항량이 될때까지 계속한다. 건조를 촉진시키기 위하여, 조작을 예를들면 소위 수-제트(Water-jet) 진공(약650 내지 약 3300 pa) 또는 고도의 진공(약5 내지 약100pa)을 사용하여 감압하에서 조작을 수행할 수 있다.
출발물질, 무정형(5R,6S)-2-아미노메틸-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-펜엠-3-카복실산은 아직 공지되어 있지 않으며 하기와 같이 제조할 수 있다 : 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물에서, 보호된 작용그룹들을 유리 작용그룹들로 전환시킨다.
Figure kpo00003
상기식에서, R1은 보호된 히드록시그룹이고, R2는 보호된 아미노그룹이며, R3는 보호된 카복시그룹이다.
보호된 히드록시그룹 R1은 예를들면, 트리-(C1-C4)-알킬실릴옥시(예를들면, 트리메틸실릴옥시 또는 3급-부탈디메틸실릴옥시), 할로겐이 예를들면, 염소 또는 브롬인 할로겐-(C1-C4)-알콕시카보닐옥시(예를들면, 2-브로모-또는 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐옥시), 또는 염소 또는 브롬과 같는 할로겐에 의해 임의로 치환되는 (C1-C4)-저급 알케닐옥시카보닐옥시(예를들면, 알릴옥시카보닐옥시 또는 2-클로로알릴옥시카보닐옥시)이다.
보호된 아미노그룹 R2는 예를들면, 아지도, 프탈이미도, 염소 또는 브롬과 같은 할로겐에 의해 임의로 치환되는 (C1-C4)-저급 알케닐옥시카보닐아미드(예를들면, 알릴옥시카보닐아미노 또는 2-클로로알릴옥시카보닐아미노), 또는 니트로에 의해 임의로 치환되는 벤질옥시 카보닐아미노(예를들면, P-니트로벤질옥시카보닐아미노)이다.
보호된 카복시그룹 R3는 예를들면, 니트로에 의해 임의로 치환되는 벤질옥시카보닐(예를들면, P-니트로벤질-옥시카보닐), 염소 또는 브롬과 같은 할로겐에 의해 임의로 치환되는 (C1-C4)-저급 알케닐옥시카보닐(예를들면, 알릴옥시카보닐 또는 2-클로로알릴옥시카보닐) 또는 시아노 또는 트리-(C1-C4)-저급 알킬실릴(예를들면, 디-n-부틸메틸 또는 트리메틸실릴)에 의해 2-위치에서 치환되는 에톡시카보닐이다.
보호그룹은 단계적으로 또는 동시에 제거할 수 있다. 본 실시양태에서는 3개의 모든 보호그룹을 한 단계로, 즉 동시에 제거하는 것이 바람직하다.
보호그룹의 제거는 당해 분야에 공지된 방법에 따라 수행한다. 예를들면, 트리-(C1-C4)-알킬실릴에 의해 보호된 히드록시그룹 R1및 트리-(C1-C4)-저급 알킬실릴에 의해 2-위치에서 치환되는 에톡시카보닐 R3를 각각, 예를들면 거대사이클릭 폴리에테르(크라운 에테르)존재하에서 알칼리 금속 플루오라이드(예를들면, 나트륨 플루오라이드)와 같은 플루오라이드 음이온을 생성하는 불화수소산의 염으로 처리하거나 또는 테트라-(C1-C4)-알킬암모늄 플루오라이드(예를들면, 테트라에틸암모늄 플루오라이드)와 같은 유기 4급 염기의 플루오라이드로 처리함으로써 유리 히드록시 그룹 R1및 유리 카복시 그룹 R3로 전환시킬 수 있다. 할로겐-(C1-C4)-알콕시카보닐옥시 R1, 아지도 R2, 임의로 니트로-치환된 벤질옥시 카보닐 아미노 R2또는 벤질옥시카보닐 R3는 각각, 환원에 의해 예를들면 적합한 수소화 촉매(예를들면, 산화플라티늄 또는 팔라듐)의 존재하에서 수소를 사용하여 촉매적 수소화에 의해 유리 히드록시 R1, 유리 아미노 R2및 유리카복시 R3로 전환될 수 있다. 프탈이미도 그룹의 형태로 보호된 아미노그룹 R2의 유리아미노 R2로의 전환은 예를들면, 히드라진과의 반응에 의해 수행된다. 시아노에 의해 2-위치에서 치환되는 에톡시카보닐 그룹 R3은 예를들면 염기성 시약(예를들면, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 금속 탄산염)으로 처리함으로써 유리 카복실 R3로 전환시킬 수 있다
본 방법의 바람직한 실시양태에서, R1은 (C1-C4)-저급 알케닐옥시카보닐옥시, 특히 알릴옥시카보닐옥시이고, R2는 (C1-C4)-저급 알케닐옥시카보닐아미노, 특히 알릴옥시카보닐이며, R3는 (C1-C4)-저급 알케닐옥시카보닐, 특히 알릴옥시카보닐이다. 언급된 특히 바람직한 알릴-함유 보호그룹의 선택은 3개의 모든 작용그룹을 한 단계에서 유리시킬 수있게 한다.
(C1-C4)-저급 알케닐옥시카보닐옥시 그룹 R1를 히드록시로, (C1-C4)-저급 알케닐옥시 카보닐아미노 그룹 R2를 아미노로 그리고 (C1-C4)-저급 알케닐옥시카보닐 그룹 R3를 카복시로 동시 전환시키는 방법(저급 알케닐은 특히 알릴을 나타낸다)은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐의 존재하에 및 임의로 트리페닐포스핀의 존재하에서 저급 알케닐 그룹 수용체와 반응시킴을 특징으로 한다.
특히 알릴그룹과 같은, 저급 알케닐 그룹용으로 적합한 수용체는, 예를들면, 아민 특히 입체적으로 봉쇄된 아민(예를들면, 3급-부틸아민)과 같은 아민, 트리-(C1-C4)-저급 알킬아민(예를들면, 트리에틸아민, 모르포린 또는 티오모르포린), 지방족 또는 시클로지방족 β-디카보닐 화합물(예를들면, 아세틸아세톤, 에틸아세토아세테이트 또는 디메돈), 및 (C2-C4)-저급 알칸카복실산(예를들면, 초산 또는 프로피온산)이다. 바람직한 수용체는 디메돈이다.
반응은, 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐촉매 2 내지 10몰%, 특히 5 내지 8몰%(일반식(Ⅰ)의 출발화합물을 기준으로 하여)의 존재하에 및 임의로는 트리페닐포스핀 50몰% 이하의 존재하에, 에테르(예를들면, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란), 할로탄화수소(예를들면, 염화메틸렌), 저급알칸올(예를들면, 에탄올), 에스테르(예를들면, 에틸아세테이트)와 같은 불활성용매, 또는 이들의 혼합물중에서, 실온 또는 다소 상승되거나 하강된 온도, (예를들면, 약0℃ 내지 약40℃, 바람직하게는 실온)에서, 경우에 따라 질소 또는 아르곤 대기와 같은 불활성 기체 대기하에서 저급 알케닐 그룹 수용체를 1.5 내지 10몰 당량을 사용하여 수행한다. (5R,6S)-2-아미노메틸-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-펜엠-3-카복실산은 반응 혼합물로부터 무정형 침전물의 형태로 분리시킨다.
저급 알케닐 그룹으로서 디메돈을 사용하고 용매로서 테트라하이드로푸란을 사용하는 경우, (5R,6S)-2-아미노메틸-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-펜엠-3-카복실산은 놀랄만하게 매우 순수한 형태(90% 이상의 순도)로 분리되며, 그 결과 활성탄으로 탈색시킨 후, 필수적인, 컬럼 크로마토그라피등과 같은 추가의 정제 단계없이 생성물을 직접 결정화시킬 수 있다.
또한, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물로부터 (5R,6S)-2-아미노메틸-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-펜엠-3-카복실산을 제조하는 방법에 관한 것이다.
일반식(Ⅰ)의 출발 화합물은 당해 분야에 공지된 방법, 예를들면 유럽 특허원 제82,113호 또는 독일연방공화국 공개특허공보 제3224055호에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
또한 본 발명은 비경구용 즉, 예를들면, 근육내, 정맥내, 피하 또는 복강내 투여용으로 적합한, 무기 또는 유기, 고체 또는 액체의 약제학적으로 허용되는 담체와의 혼합물로 또는 그 담체와 함께, 치료학적으로 유효한 양의 결정성(5R,6S)-2-아미노메틸-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-펜엠-3-카복실산을 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
특히 주사 용액, 바람직하게는 등장성 수용액 또는 현탁액은 비경구 투여용으로 적합하며, 예를들어 담체(예를들면, 만니톨)과 함께 또는 단독으로 활성성분을 함유하는 제제로부터 사용전에 제조할 수 있다. 이러한 제제는 살균될 수 있고/있거나 첨가제, 예를들면 방부제, 안정화제, 습윤제 및/또는 유화제, 가용화제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다.
경우에 따라, 약물학적으로 유용한 다른 물질을 함유할 수도 있는 본 발명의 약제학적 제제는 당해 분야에 공지된 방법, 예를들면 통상적인 혼합 및 용해 방법에 의해 제조된다. 또한, 결정성 (5R,6S)-2-아미노메틸-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-펜엠-3-카복실산을 분쇄한 후 수득한 유동성 분말 및 만니톨과 같은 임의의 추가 담체를 무균상태하에서 기계에 의해 목적하는 양으로 바이알 또는 앰플에 직접 유입할 수 있다. 본 발명의 제제는 약0.1% 내지 100%의 활성 성분을 함유한다.
감염의 형태 및 개개의 감염된 유기체의 상태에 따라서, 활성성분 약100㎎ 내지 약5g의 1일 비경구용량을 무게 약70㎏의 온혈동물(사람 및 동물)을 치료하는데 사용한다.
또한, 본 발명은 사람 및 동물 몸체의 치료를 위한 본 발명에 따른 결정성 펜엠 화합물의 용도에 관한 것이다.
다음 실시예는 본 발명을 설명하기 위해서 제공한다. 온도는 ℃로 나타낸다.
[실시예 1]
1-[(3S,4R)-3-[(1R)-1-알릴옥시카보닐 옥시에틸]-4-(알릴옥시카보닐 아미노아세틸티오)-2-옥소아제티딘-1-일]-2-트리페닐포스포라닐리덴아세트산 알릴 에스테르
무수 메틸렌 클로라이드 10㎖중의 2- [(3S,4R)-3-[(1R)-1-알릴옥시카보닐옥시에틸]-4-머캅토-2-옥소아제티딘-1-일]-2-트리페닐포스포라닐리덴아세트산 알릴 에스테르의 은염 0.385g에 피리딘 0.5㎖를 가한다음, 0℃에서 알릴옥시 카보닐 아미노아세틸 클로라이드 0.13g와 무수 메틸렌 클로라이드 10㎖의 혼합물을 적가한다. 30분동안 교반한 후, 고형 물질을 하이플로(Hyflo)상에서 여과하고 여액을 NaHCO3수용액으로 세척한 다음 염수로 세척한다. Na2SO4상에서 건조시킨후, 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그라피 (용출제:톨루엔/에틸아세테이트=4:1)하여 정제한다.
IR(CH2Cl2) : 3440; 1750; 1740; 1700; 1620㎝-1출발물질, 알릴옥시카보닐아미노아세틸 클로라이드는 하기와 같이 제조할 수 있다:
a) 알릴옥시카보닐아미노아세트 산
0°에서, 물20㎖와 5N NaOH용액 44㎖중의 글리신 7.51g의 용액에 클로로포름산 알릴 에스테르 12㎖를 적가한다. 현탁액을 실온에서 16시간동안 교반한다. 여과에 의해 불용성 물질을 제거한 후, 여액을 물100㎖로 희석하고 CH2Cl2로 2회 세척한다. 수층을 4N HCl을 사용하여 pH2로 조정하고, CH2Cl2로 2회 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 1회 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 다음 증발에 의해 농축시켜 백색 결정의 표제화합물을 수득한다.
IR(CH2Cl2) : 3450; 1715㎝-1
ab) 알릴옥시카보닐아미노아세틸 클로라이드
0°에서, 알릴옥시카보닐아미노아세트산 3.18g에 티오닐 클로라이드 5.7㎖를 가한다. 이어서, 혼합물을 보호가스하에 동일한 온도에서 2시간 동안 교반한다. 이어서 전체를 무수 톨루엔으로 희석시키고 회전식 감압농축기로 농축시킨다.
IR(CH2Cl2) : 3435; 1800; 1725㎝-1
2-[(3S,4R)-3-[(1R)-1-알릴옥시카보닐옥시에틸]-4-머캅토-2-옥소아제티딘-1-일]-2-트리페닐포스포-라닐리덴 아세트산 알릴 에스테르의 은염은 다음과 같이 제조한다 :
ba) (2S,3R)-2-브로모-3-히드록시부티르산P-메톡시벤질아미드
아르곤 대기하에 실온에서 교반한 무수 THF 60㎖중의 (2S,3R)-2-브로모-3-히드록시부티르산 5g 및 P-메톡시벤질아민 3.52g의 용액에 THF 60㎖중의 1-히드록시 벤조트리아졸 4.16g 및 디시클로헥실카보디이미드 5.63g을 20분 동안에 걸쳐서 적가한다. 반응 혼합물을 48시간 동안 교반하고, 디시클로헥실 우레아 침전물을 여과시킨 다음 THF로 수회 세척하고, 여액을 증발에 의해 농축시킨다. 생성된 조 생성물은 불순물로서 디시클로 헥실우레아 및 히드록시벤조트리아졸을 함유한다. 혼합물을 실리카 겔상에서 크로마토그라피(시스템 : 톨루엔; 톨루엔/에틸 아세테이트=1:4)하고 순수한 분획을 메틸렌 클로라이드/디에틸 에테르로부터 결정화하여, 융점이 122 내지 124°인 표제 화합물을 수득한다.
[α]=-7±1°(클로로포름중의 1.112%).
bb) (2R,3R)-2,3-에폭시부티르산 P-메톡시벤질아미드
메틸렌 클로라이드 150㎖중의 (2S,3R)-2-브로모-3-히드록시부티르산P-메톡시벤질아미드 6.04g(20밀리몰)의 용액에 50% NaOH 용액 50㎖ 및 벤질 트리에틸암모늄 클로라이드 456㎎(2밀리몰)을 가한다. 2-상 혼합물을 실온에서 20시간 강력하게 교반한다. 유기층을 분리시킨 다음 수층을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 합한 메틸렌 클로라이드 용액을 건조시키고 증발에 의해 농축시킨다. 생성된 조 생성물을 메틸렌 클로라이드/메탄올(99:1)계중에 생성물 중량 40배의 실리카겔 상에서 크로마토그라피한다. 순수한 분획을 메틸렌 클로라이드/디에틸 에테르/석유 에테르로부터 결정화한 후, 융점이 75 내지 76°인 표제 화합물을 수득한다.
bc)(2R,3R)-2,3-에폭시부티르산 N-3급-부톡시카보닐메틸-N-P-메톡시벤질아미드
아르곤 대기하에 0℃에서 교반한, THF 25㎖중의 수소화나트륨 분산액(오일중의 55 내지 60%)550㎎ 및 브로모아세트산 3급-부틸 에스테르 1.52㎖의 혼합물에 THF 100㎖중의 (2R,3R)-2,3-에폭시부티르산 P-메톡시벤질아미드 2,2lg의 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가열하고 추가로 1시간동안 교반한다(박층 크로마토그라피에 의해 감지되는 반응). 전체 반응 시간은 90분이다. 불용성 부분을 여과하고 THF로 세척한 다음 합한 여액을 증발에 의해 농축시킨다. 생성된 조 생성물을 실리카 겔 150g상에서 크로마토그라피(시스템; 톨루엔, 톨루엔/에틸 아세테이트=80:20)에 의해 정제한다. 순수한 분획을 증발에 의해 농축시켜 무정형 표제 화합물을 수득한다.
IR스펙트럼 : 1740; 1670; 1650; 1615; 1517; 1465; 1360 및 1035㎝-1에서 밴드가 나타난다.
bd)(3S,4S)-1-(P-메톡시벤질)-3-[(1R)-히드록시에틸]-4-3급-부톡시카보닐-2-아제티딘온
테트라부틸암모늄 플루오라이드 삼수화물 9.23g을 THF 80㎖중의 분자 시이브(4171/16타입-300°에서 예비건조됨)40g과 함께 5°에서 16시간 동안 방치한다. 혼합물을 0°까지 냉각시키고, THF 20㎖중의 (2R,3R)-2,3-에폭시부티르산 N-3급-부톡시카보닐메틸-N-메톡시벤질아미드 2.8g의 용액을 가하고 전체를 0 내지 5°에서 2시간 동안 교반한다. 분자 시이브를 THF로 세척하면서 여과하고 여액을 톨루엔중에서 제조된, 실리카겔 250g을 함유하는 컬럼에 직접 적용한다. 톨루엔/에틸 아세테이트(70:30 혼합물)로 용출시키고 증발에 의해 농축시킨 분획을 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 1N 황산, NaHCO3포화 수용액 및 물로 2회연속 세척한 다음 건조시키고 증발에 의해 농축시킨다. 실리카 겔상에서 쇼트(short)-컬럼 크로마토그라피(톨루엔, 톨루엔/에틸 아세테이트=60:40)하고 메틸렌 클로아드/디에틸 에테르/석유 에테르로부터 결정화시킨 후, 융점이 85 내지 87°인 순수한 표제 화합물을 수득한다.
be)(3S,4S)-1-(P-메톡시벤질)-3-[(1R)-1-알릴옥시 카보닐옥시에틸]-4-3급-부톡시카보닐-2-아제티딘은 0°에서, 메틸렌 클로라이드 24㎖중의 (3S,4S)-1-(P-메톡시벤질)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-3급-부톡시카보닐-2-아제티딘온 2g의 용액에 1N NaOH 24㎖, 테트라부틸암모늄 비술페이트 820㎎ 및 클로로포름산 알릴 에스테르 1㎖를 가하고 전체를 강력하게 교반한다. 반응시간 20분후 및 40분후, 클로로포름산 알릴에스테르의 추가 부분(각각 1㎖)을 가한다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 수층을 분리시키고 유기층을 5%수성 시트르산 및 8% NaHCO3수용액으로 연속 세척한 다음 건조시키고 증발에 의해 농축시킨다. 크로마토그라피에 의해 정제한 후, 순수한 무정형표제 화합물을 수득한다.
IR스펙트럼 : 1765; 1745(sh); 1615; 1593; 1515; 1160 및 1035㎝-에서 밴드가 나타난다.
bf)(3S,4S)-1-(P-메톡시벤질)-3-[(1R)-알릴옥시카보닐옥시에틸]-4-카복실산 2-아제티딘온
(3S,4S)-1-(P-메톡시벤질)-3-[(1R)-알릴옥시카보닐옥시에틸]-4-3급-부톡시카보닐- 2-아제티딘온 1.6g을 0°에서 트리플루우로아세트산 10㎖중에 용해시킨다. 실온에서 1시간동안 반응시킨후, 반응혼합물을 고도의 진공하에서 증발에 의해 농축시키고 생성된 표제화합물을 정제하지 않고 다음 공정에 사용한다.
[α]=±85±1°(클로로포름중의 1.0%)
bg) (3R,4R)-1-(P-메톡시벤질)-3-[(1R)-알릴옥시카보닐옥시에틸]-4-아세톡시-2-아제티딘온
아르곤 대기하에 실온에서 교반한, THF 45㎖와 디메틸포름아미드 6.6㎖의 혼합물중의 (3S,4S)-1-(P-메톡시벤질)-3-[(1R)-알릴옥시카보닐옥시에틸]-4-카복실산-2-아제티딘온 1.4g의용액에 아세트산 납(IV) 1.6g(아세트산 함량 약 10%)을 가하고 치환체가 완전하게 반응할때까지 약 1시간동안 전체를 교반한다.
에틸렌 글리콜 0.5㎖를 가함으로써 과량의 산화제를 분해시킨다(실온에서 10 분). 침전된 아세트산 납(II)를 반응 혼합물로부터 여과하고, 여과 잔류물을 THF로 세척한 다음 여액을 증발에 의해 농축시킨다. 생성된 오일상 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, NaHCO3포화 용액, 물 및 NaCl포화 용액으로 연속 2회 세척한 다음 건조시키고 증발에 의해 농축시킨다. 실리카겔상의 잔류물의 크로마토그라피(톨루엔, 톨루엔/에틸 아세테이트 90:10)에 의해 순수 표제 화합물을 수득한다.
[α]=±90°±1°(클로로포름중의 1.0%)
bh) (3R,4R)-3-[(1R)-알릴옥시카보닐옥시에틸]-4-아세톡시-2-아제티딘온
10°에서, 아세토니트릴 30㎖중의 (3R,4R)-1-(P-메톡시벤질)-3-[(1R)-알릴옥시카보닐옥시에틸]-4-아세톡시-2-아제티딘온 900㎎중의(1.18밀리몰)의 용액에 물 15㎖중의 질산 암모늄 세륨(IV) 5.37g의 용액을 가하고, 전체를 실온에서 2시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트로 추출한후, NaHCO3포화 용액으로 세척하고, 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에서 증발에 의해 농축시켜, 조 표제 화합물을 수득하고, 톨루엔/에틸 아세테이트(4:1 및 1:1)를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그라피에 의해 정제한다.
[α]=±84°±1°(클로로포름중의 1.0%)
bi) (3S,4R)-3-[(1R)-알릴옥시카보닐옥시에틸]-4-트리페닐메틸티오아제티딘-2-온
트리페닐메틸머캅탄 892㎎을 0°에서 메탄올 5㎖중에 현탁시키고 오일중의 50% 수소화나트륨 현탁액 총0.16g을 10분간에 걸쳐서 조금씩 가한다. 이어서, 아세톤 7㎖와 물5㎖중의 (3R,4R)-3-[(1R)-알릴옥시카보닐-옥시에틸]-4-아세톡시아제티딘-2-온 0.62g의 용액을 15분간에 걸쳐서 적가한다. 0°에서 1시간 동안 교반하고 실온에서 추가로 3시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 회전식 감압 농축기로 농축시키고 메틸렌 클로라이드 20㎖로 추출한다. 유기상을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨다. 농축시킨 후, 조 표제 화합물을 실리카겔상에서 크로마토그라피(용출제:톨루엔/에틸 아세테이트=19:1)에 의해 정제한다.
TLC(톨루엔/에틸 아세테이트=4:1)Rf=0.3,IR(CH2Cl2):3400;1770;1745㎝-1
bj) 2-[(3S,4R)-3-[(1R)-알릴옥시카보닐옥시-에틸]-4-트리페닐메틸티오-2-옥소아제티딘-1-일]-2-히드록시아세트산 알릴 에스테르
무수 톨루엔 10ml중의 (3R,4R)-3-[(1R)-1-알릴옥시카보닐옥시에틸]-4-트리페닐메틸티오아제티딘-2-온 0.82g 및 글리옥실산 알릴 에스테르 에틸 헤미아세탈 0.416g의 용액에 분자 시이브(4Å)4g을 가하고 전체를 60E에서 61시간 동안 교반한다. 여과하고 회전식 감압 농축리기로 농축시킨후, 표제 화합물을 수득한다.
TLC(실리카켈; 톨루엔/에틸 아세테이트=4:1), Rf=0.1, IR(CH2Cl2) ; 3510; 1770; 1745cm-1.
bk) 2-[(3S,4R)-3-[(1R)-1-알릴옥시카보닐-옥시에틸]-4-트리페닐메틸티오-2-옥소아제티딘-1-일]-2-트리페닐포스포라닐리덴아세트산 알릴 에스테르
0°에서 교반하면서, 테트라하이드로푸란 10㎖중의 2-[(3S,4R)-3-[(1R)-알릴옥시카보닐옥시에틸]-4-트리페닐메틸티오-2-옥소아제티딘-1-일]-2-히드록시-아세트산 알릴 에스테르 1g의 용액에 티오닐 클로라이드 0.182㎖ 및 피리딘 0.206㎖를 5분 내에 연속해서 가한다. 이 백색 현탁액을 0°에서 30분도안 교반하고 하이플로상에서 여과한다. 잔류물을 톨루엔으로 세척한후, 회전식 감압 농축기로 농축한다. 잔류물을 디옥산 10㎖중에 용해시키고, 트리페닐포스핀 0.624g 및 루티딘 0.257㎖를 가한 다음 전체를 80°의 욕 온도에서 46시간 동안 교반한다. 혼합물을 하이플로상에서 여과하고 잔류물을 톨루엔으로 세척한다. 합한 여액을 증발에 의해 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그라피(용출제:톨루엔/ 에틸 아세테이트=19:1 내지 4:1)하여 순수한 생성물을 수득한다.
TLC(실리카겔: 톨루엔/에틸 아세테이트=4:1), Rf=0.24, IR(CH2Cl2) : 1745 : 1620㎝-1
bl) 2-[(3S,4R)-3-[(1R)-1-알릴옥시카보닐옥시에틸]-4-트리페닐메틸티오-2-옥소아제티딘-1-일]-2-트리페닐포스포라닐리덴아세트산 알릴 에스테르의 은염
2-[(3S,4R)-3-[(1R)-1-알릴옥시카보닐-옥시에틸]-4-트리페닐메틸티오-2-옥소아제티딘-1-일]-2-트리페닐포스포라닐리덴아세트산 알릴에스테르 0.46g을 디에틸 에테르 6㎖중에 넣고 실온에서 0.5M질산은 수용액 4.4㎖를 가한다. 이어서, 트리에틸아민 0.077㎖를 가한 다음 반응 혼합물을 30분동안 교반한다.
고형 재료를 흡인 여과하고 물과 디에틸 에테르로 잘 세척한다. 잔류물을 물 300㎖ 및 디에틸 에테르 300㎖중에 다시 현탁시키고, 교반한 다음 여과한다. 디에틸 에테르로 다시 세척한후, 고형 재료를 고도의 진공하에서 건조시킨다.
IR(CH2Cl2) : 1760 : 1745 : 1630㎝-1.
[실시예 2]
(5R,6S)-2-알릴옥시카보닐아미노메틸-6-[(1R)-1-알릴옥시카보닐옥시에틸]-2-펜엠-3-카복실산 알릴 에스테르
무수 톨루엔 300㎖중의 2-[(3S,4R)-3-[(1R)-1-알릴옥시카보닐옥시에틸]-4-(알릴옥시카보닐-아미노아세틸티오)-2-옥소아제티딘-1-일]2-트리페닐-포스포라닐리덴아세트산 알릴 에스테르 2.42g의 용액을 아르곤 대가하에 환류 온도에서 24시간 동안 교반한다.
이어서 용매를 증발에 의해 농축시키고 조 생성물을 실리카겔상에서 크로마토그라피에 의해 정제한다(용출제 : 톨루엔/에틸 아세테이트=9:1)
IR(CH2Cl2) ; 3435 ; 1790 ; 1740 ; 1720 ; 1580㎝-1.
[실시예 3]
무정형 (5R,6S)-2-아미노메틸-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-펜엠-3-카복실산
방법 A :
테트라하이드로푸란 4㎖중의 (5R,6S)-2-알릴옥시카보닐아미노메틸-6-[(1R)-1-알릴옥시카보닐-옥시에틸] -2-펜엠-3-카복실산 알릴에스테르 100㎎ (0.22밀리몰), 디메돈 308㎎(2.2밀리몰) 및 트리-페닐포스핀 30㎎(0.11밀리몰)의 용액을 아르곤으로 5분동안 플러쉬한다. 이어서 실온에서 데트라키스 - 트리페닐포스핀-팔라듐 22㎎(0.019밀리몰)을 가한다. 5분후 침전이 형성되기 시작한다. 현탁액을 아르곤하에 실온에서 총 1시간 동안 교반한다. 침전된 생성물을 여과하고, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트 및 헥산으로 세척하고 고도의 진공하에 건조시킨다.
TLC(H2O, OPTI UPC12), Rf=0.48
방법 B :
테트라하이드로푸란 2㎖중의 (5R,6S)-2-알릴옥시카보닐아미노메틸-6-[(1R)-1-알릴옥시카보닐-옥시에틸] -2-펜엠-3-카복실산 알릴 에스테르 100㎎ (0.22밀리몰), 아세틸 아세톤 0.23㎖(2.2밀리몰) 및 트리페닐포스핀 30㎎(0.11밀리몰)의 용액을 아르곤으로 5분동안 플러쉬한다. 이어서 실온에서 데트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐 20㎎(0.017밀리몰)을 가한다. 5분후 침전이 형성된다. 총 반응시간 45분후에 침전된 생성물을 여과하고, 테트라하이드로푸란 및 디에틸 에테르로 세척하고 고도의 진공하에 건조시킨다.
TLC(H2O, OPTI UPC12), Rf=0.48
방법 C :
테트라하이드로푸란 2㎖중의 (5R,6S)-2-알릴옥시카보닐아미노메틸-6-[( 1R)-1-알릴옥시카보닐-옥시에틸]-2-펜엠-3-카복실산 알릴 에스테르 100㎎ ( 0.22밀리몰), 디메돈 123㎎(0.88밀리몰) 및 트리페닐포스핀 30㎎(0.11밀리몰)의 용액을 아르곤으로 5분동안 플러쉬한다. 이어서 실온에서 데트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐 22㎎(0.019밀리몰)을 가한다. 1시간후 침전물을 여과하고, 테트라하이드로푸란 및 디에틸 에테르로 세척하고 고도의 진공하에서 건조시킨다.
TLC(H2O, OPTI UPC12), Rf=0.48
방법 D :
에틸 아세테이트 2㎖중의 (5R,6S)-2-알릴옥시카보닐아미노메틸-6-[(1R) -1-알릴옥시카보닐-옥시에틸]-2-펜엠-3-카복실산 알릴 에스테르 100㎎(0.22밀리몰) 및 디메돈 123㎎(0.88밀리몰)의 용액을 아르곤으로 5분동안 플러쉬한다. 이어서 실온에서 데트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐 22㎎(0.019밀리몰)을 가한다. 1시간후 침전물을 여과하고, 테트라하이드로푸란 및 디에틸 에테르로 세척하고 고도의 진공하에서 건조시킨다.
TLC(H2O, OPTI UPC12), Rf=0.48.
방법 E :
테트라하이드로푸란 2㎖중의 (5R,6S)-2-알릴옥시카보닐아미노메틸-6-[( 1R)-1-알릴옥시카보닐-옥시에틸]-2-펜엠-3-카복실산 알릴 에스테르 100㎎ ( 0.22밀리몰) 및 디메돈 123㎎(0.88밀리몰)의 용액을 아르곤으로 5분동안 플러쉬한다. 이어서 실온에서 데트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐 22㎎(0.019밀리몰)을 가한다. 1시간후 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로 세척하고 고도의 진공하에서 건조시킨다.
TLC(H2O, OPTI UPC12), Rf=0.48.
방법 F :
테트라하이드로푸란 2㎖중의 (5R,6S)-2-알릴옥시카보닐아미노메틸-6-[(1R)-1-알릴옥시카보닐-옥시에틸]-2-펜엠-3-카복실산 알릴 에스테르 100㎎ (0.22밀리몰) 및 빙초산 0.05㎖(0.88밀리몰)의 용액을 아르곤으로 5분동안 플러쉬한다. 이어서 실온에서 데트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐 22㎎(0.019밀리몰)을 가한다. 1시간후 침전물을 여과하고, 테트라하이드로푸란 및 디에틸 에테르로 세척하고 고도의 진공하에서 건조시킨다.
TLC(H2O, OPTI UPC12), Rf=0.48.
방법 G :
메틸렌 클로라이드 4㎖중의 (5R,6S)-2-알릴옥시카보닐아미노메틸-6-[(1R)-1-알릴옥시카보닐-옥시에틸]-2-펜엠-3-카복실산 알릴 에스테르 100㎎ (0.22밀리몰) 및 디메돈 123㎎(0.88밀리몰)의 용액을 아르곤으로 5분동안 플러쉬한다. 이어서 실온에서 데트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐 22㎎(0.019밀리몰)을 가하고 실온에서 추가로 교반한다. TLC 시험은 매우 느린 반응을 나타낸다. 15시간후 침전물을 여과한다. 여과액을 메틸렌 클로라이드로 세척하고 고도의 진공하에서 건조시킨다.
TLC(H2O, OPTI UPC12), Rf=0.48.
방법 H :
테트라하이드로푸란 2㎖중의 (5R,6S)-2-알릴옥시카보닐아미노메틸-6-[(1R)-1-알릴옥시카보닐-옥시에틸]-2-펜엠-3-카복실산 알릴 에스테르 100㎎( 0.22밀리몰) 및 디메돈 62㎎(0.44밀리몰)의 용액을 아르곤으로 5분동안 플러쉬한다. 이어서 실온에서 데트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐 22㎎(0.019밀리몰)을 가한다. 1시간후 침전물을 여과하고, 테트라하이드로푸란 및 에틸 에테르로 세척하고 고도의 진공하에서 건조시킨다.
TLC(H2O, OPTI UPC12), Rf=0.48.
방법 I :
테트라하이드로푸란 2㎖중의 (5R,6S)-2-알릴옥시카보닐아미노메틸-6-[( 1R)-1-알릴옥시카보닐-옥시에틸]-2-펜엠-3-카복실산 알릴 에스테르 100㎎( 0.22밀리몰) 및 디메돈 62㎎(0.44밀리몰)의 용액을 아르곤으로 5분동안 플러쉬한다. 이어서 실온에서 데트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐 5㎎(0.0043밀리몰)을 가한다. 1시간후 침전물을 여과하고, 테트라하이드로푸란 및 디에틸 에테르로 세척하고 고도의 진공하에서 건조시킨다.
TLC(H2O, OPTI UPC12), Rf=0.48.
방법 J :
에탄올 2㎖중의 (5R,6S)-2-알릴옥시카보닐-아미노메틸-6-[(1R)-1-알릴옥시카보닐옥시에틸]-2-펜엠-3-카복실산 알릴 에스테르 100㎎(0.22밀리몰) 및 디메돈 123㎎(0.88밀리몰)의 용액을 아르곤으로 5분동안 플러쉬한다. 이어서 실온에서 데트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐 10㎎(0.0086밀리몰)을 가한다. 7시간후 침전물을 여과하고, 테트라하이드로푸란 및 디에틸 에테르로 세척하고 고도의 진공하에서 건조시킨다.
TLC(H2O, OPTI UPC12), Rf=0.48.
방법 K :
테트라하이드로푸란 220㎖중의 (5R,6S)-2-알릴옥시카보닐아미노메틸-6-[(1R) -1-알릴옥시카보닐-옥시에틸]-2-펜엠-3-카복실산 알릴 에스테르 11.3g( 25밀리몰) 및 디메돈 7.7g(55밀리몰)의 용액을 아르곤으로 10분동안 플러쉬한 다음 데트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐 1.1g(0.952밀리몰)을 가한다. 용액을 약하게 (약30℃)가열하면 약 5분후에 침전물이 형성되기 시작한다. 1시간후 메탈릴클로라이드 02㎖(2.1밀리몰)을 가하고 전체를 추가로 15분동안 교반한다. 이어서 침전물을 여과하고, 테트라하이드로푸란 및 에틸아세테이트로 세척하고 고형 잔류물을 고도의 진공하에 건조시킨다.
TLC(H2O, OPTI UPC12), Rf=0.48
[실시예 4]
: 결정성(5R,6S)-2-아미노메틸-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-펜엠-3-카복실산의 제조
방법 A : (수-함유 에탄올)
무정형(5R,6S)-2-아미노메틸-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-펜엠-3-카복실산(실시예 3참조) 20.4g을 30°에서 2차-증류수 300㎖중에 용해시킨다. 수용액을 5°로 냉각시키고, 활성탄 1g을 가하고 전체를 15분동안 교반한 다음 투명해질 때까지 여과한다. 투명한 여액을 고도의 진공하에서 완전하게 농축시키고 잔류물을 에탄올(96%) 190㎖중에 현탁시킨다.
현탁액을 실온에서 30분동안 강하게 교반한다. 백색 결정(침상)을 여과하고 에탄올(96%)로 세척한다. 생성물을 고도의 진공(13pa)하에 20°에서 16시간동안 건조시킨다.
융점 165°(분해) ; TLC(H2O, OPTI UPC12), Rf=0.48; αD 20(H2O중의 0.64%) +161.9°±1.6°; UV(H2O) λmax311㎚(δ5100); IR(DMSO-d6); 3431, 2970, 1774, 1574㎝-1; H-NMR(360MHz, D2O); δ=1. 35(d, CH3), 4.02(dd, CH-CO), 4.07(AB, CH2), 4.28(m, CH-CH3), 5.74ppm(d, CH-N).
C9H12O4S.0.79H2O(분자량 258.5)
계산치 : C; 41.81, H; 5.32, N; 10.83, S; 12.40, H2O; 5.52
실측치 : C; 42.33, H; 5.29, N; 10.76, S; 12.52, H2O; 5.52
결정성(5R,6S)-2-아미노메틸-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-펜엠-3-카복실산의 X-선 분말 패턴
격자 평면 간격(d값)을 측정하기 위해서 회절 패턴을 필름상에 기록한다. 구리-Kα1방사선(파장=1.54040Å)을 갖는 귀니어 카메라(Guinier camera, Enraf-Nonius FR 552)를 기록을 위하여 사용한다.
보정 물질로서 석영을 사용하고, 석영의 d값은 a=4.913Å 및 c=5.405Å(PDF 5-490)으로부터 계산한다.
하기 표에 d값이 3.0Å 이상인 가장 강한 선의 d값을 눈으로 측정한 상대 선 강도와 함께 나타낸다.
Figure kpo00004
방법 B (수-함유 n-프로판올)
무정형(5R,6S)-2-아미노메틸-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-펜엠-3-카복실산 8.2g을 30°에서 2차-증류수 120㎖중에 용해시킨다. 수용액을 5°로 냉각시키고, 활성탄 0.5g을 가하고 전체를 15분동안 교반한 다음 투명해질 때까지 여과한다. 투명한 여액을 고도의 진공하에서 완전하게 농축시키고 잔류물을 n-프로판올(92%) 80㎖중에 현탁시킨다. 현탁액을 실온에서 30분동안 강하게 교반한다. 백색침상을 여과하고 n-프로판올(92%)로 세척한다. 생성물을 고도의 진공(14pa)하에 20°에서 15시간동안 건조시킨다.
융점 165°(분해) ; TLC(H2O, OPTI UPC12), Rf=0.48;
C9H12N2O4S.0.28H2O(분자량 249.4)
계산치 : C; 43.30, H; 5.03, N; 11.22, S; 12.83, H2O; 2.05
실측치 : C; 43.46, H; 4.99, N; 11.27, S; 12.90, H2O; 2.05
몇몇 선들에 대해 측정한 선 강도에 있어서의 약간의 차이는 별문제로하고, 본 물질의 X-선 분말 패턴은 방법 A에서 기술한 X-선 분말 패턴과 완전하게 동일하다.
방법 C (수-함유 2-부탄올)
무정형(5R,6S)-2-아미노메틸-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-펜엠-3-카복실산 14.9g을 30°에서 2차-증류수 210㎖중에 용해시킨다. 수용액을 5°로 냉각시키고, 활성탄 0.7g을 가하고 전체를 15분동안 교반한 다음 투명해질 때까지 여과한다. 투명한 여액을 고도의 진공하에서 완전하게 농축시키고 잔류물을 2-부탄올(90%) 140㎖중에 현탁시킨다. 현탁액을 실온에서 30분동안 강력하게 교반한다. 백색 결정(침상)을 여과하고 2-부탄올(90%)로 세척한다. 생성물을 고도의 진공(13pa)하에 20°에서 16시간동안 건조시킨다.
융점 165°(분해) ; TLC(H2O, OPTI UPC12), Rf=0.48;
C9H12N2O4S.1.21H2O(분자량 266.06)
계산치 : C; 40.63, H; 5.49, N; 10.53, S; 12.05, H2O; 8.19
실측치 : C; 40.78, H; 5.53, N; 10.43, S; 11.53, H2O; 8.19
몇몇 선들에 대해 측정한 선 강도에 있어서의 약간의 차이는 별문제로하고, 본 물질의 X-선 분말 패턴은 방법 A에서 기술한 X-선 분말 패턴과 완전하게 동일하다.
[실시예 5]
: 열안정성의 측정
열안정성을 측정하기 위해서, 독일연방공화국 공개특허공보 제2,950,898호로부터 이미 공지된 결정성(5R,6S)-2-아미노메틸-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-펜엠-3-카복실산 및 무정형 라세믹(5R,6S,1'R 및 5S,6R,1'S) -2-아미노메틸-6-(1'-히드록시에틸)-2-펜엠-3-카복실산의 샘플을 이용한다.
샘플 20㎎을 유리 튜브내에 넣는다. 유리 튜브를 PVC마개로 단단하게 밀봉하고 온도조절 오일 욕중에서 50°로 가열한다. 일정한 간격으로 개개의 유리 튜브를 오일 욕으로부터 제거하고, 샘플을 2차-증류수 100㎖중에 용해시킨 다음 HPLC분석 방법으로 펜엠 함량을 측정한다. [UV감지기 : 크파토스(Kratos), 305㎚; 주입기계 : 위습 (Wisp); 20㎕용량; 적분기 : 쉬마주(Shimazu), C-R3A ; 펌프 : 알텍스(Altex), 2.0㎖/분; 컬럼 : 크나우어(Knauer), 25㎝×4㎜, C18/10㎛; 용출제 : 아세토니트릴/ 물=2:98, ph 5]
샘플 A와 샘플 B에 대하여 다음과 같은 값을 수득한다(샘플 A : 결정성 (5R,6S)-2-아미노메틸-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-펜엠-3-카복실산; 샘플 B : 무정형 (5R, 6S,1'R 및 5S,6R,1'S)-2-아미노메틸-6-(1'-히드록시에틸)-2-펜엠-3-카복실산) :
펜엠함량(%)
Figure kpo00005
따라서 결정성 화합물은 이미 공지된 무정형 생성물보다 열의 작용하에서 상당히 더 오랜기간 동안 안정성을 유지한다.
[실시예 6]
활성성분으로서 결정성(5R,6S)-2-아미노메틸-6-[(1R)-1-히드록시에틸 ]-2-펜엠-3-카복실산을 함유하는 무수-충진된 앰플 또는 바이알을 다음과 같이 제조한다:
조성물(앰플 또는 바이알 하나에 대하여)
활성성분(무수) 0.5%
만니톨 0.05g
활성물질과 만니톨을 뮤균 상태하에서 측량하고 10㎖ 앰플 또는 10㎖ 바이알에 넣은 다음, 앰플 또는 바이알을 밀봉하고 시험한다.

Claims (18)

  1. (5R,6S)-2-아미노메틸-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-펜엠-3-카복실산을 함수 유기용매중의 과포화 용액으로부터 결정화시킨 다음, 생성물을 수집하고, 건조시킴을 특징으로하여, 결정성 (5R,6S)-2-아미노메틸 -6-[(1R) -1-히드록시에틸]-2-펜엠-3-카복실산을 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 함수 유기용매가 탄소수 1 내지 4의 저급 알칸올, 탄소수 1내지 4의 글리콜 및 이의 모노- 및 디-(C1-C2)-알킬 에테르로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 수-혼화성 유기용매와 물과의 혼합물임을 특징으로 하는 방법
  3. 제2항에 있어서, 함수 유기용매가 함수율이 2 내지 20%이며 물과 제2항에서 언급된 수-혼화성 유기용매중의 하나로 이루어진 혼합물임을 특징으로 하는 방법.
  4. 제2항에 있어서, 함수 유기용매가 함수율이 2 내지 20%이며 물과 탄소수 1 내지 4의 저급 알칸올로 이루어진 혼합물임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제2항에 있어서, 함수 유기용매가 함수율이 2 내지 10%이며 물과 탄소수 1 내지 4의 저급 알칸올로 이루어진 혼합물임을 특징으로 하는 방법.
  6. 제2항에 있어서, 유기용매가 에탄올, n-프로판올 및 2-부탄올로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  7. 제2항에 있어서, 함수 유기 용매가 96% 에탄올임을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, (5R,6S)-2-아미노메틸-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-펜엠-3-카복실산을 실온에서 또는 50℃ 이하의 상승된 온도에서 함수 유기 용매중에 용해시키고 용액을 0°내지 20℃로 냉각시킴으로써 용액의 과포화를 수행함을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, (5R,6S)-2-아미노메틸-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-펜엠-3-카복실산을 함수율이 2 내지 10%인 제2항에서 언급한 유기용매중의 하나의 용매중에서 교반하면서 숙성시킴을 특징으로하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, (5R,6S)-2-아미노메틸-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-펜엠-3-카복실산을 96% 에탄올중에서 교반하면서 숙성시킴을 특징으로 하는 방법.
  11. 제1항에 있어서, 결정체를 상온 또는 약간 상승된 온도에서 건조시킴을 특징으로 하는 방법.
  12. 제1항에 있어서, 결정체를 감압하에서 건조시킴을 특징으로 하는 방법.
  13. 제1항에 있어서, 하기와 같은 격자간격(d값) 및 이의 X-선 분말 패턴의 상대 선 강도[귀니어(Guinier)에 따른 카메라, 방사선원 : 구리-Kα1]에 의해 특정화되는 결정성(5R,6S)-2-아미노메틸-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-펜엠-3-카복실산을 제조하는 방법
    Figure kpo00006
  14. 제1항에 있어서, 결정화에 사용되는 (5R,6S)-2-아미노메틸-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-펜엠-3-카복실산이 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물중의 보호된 작용 그룹을 유리 작용그룹으로 전환시킴으로써 제조됨을 특징으로 하는 방법.
    Figure kpo00007
    상기식에서,
    R1은 보호된 히드록시 그룹이고,
    R2은 보호된 아미노 그룹이며,
    R3은 보호된 카복시 그룹이다.
  15. 제14항에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 출발 화합물에서, R1이 트리-(C1-C4)-알킬실릴옥시, 할로-(C1-C4)-알콕시카보닐옥시 또는 임의로 할로-치환된 (C1-C4)-저급 알케닐옥시카보닐옥시이고, R2가 아지도, 프탈이미도, 임의로 할로-치환된 (C1-C4)-저급 알케닐옥시카보닐아미노 또는 임의로 니트로-치환된 벤질옥시카보닐아미노이며, R3가 임의로 니트로-치환된 벤질옥시카보닐, 임의로 할로-치환된 (C1-C4)-저급 알케닐옥시카보닐, 또는 시아노 또는 트리(C1-C4)-저급 알킬실릴에 의해 2-위치에서 치환된 에톡시카보닐임을 특징으로 하는 방법.
  16. 제14항에 있어서, R1이 알릴옥시카보닐옥시이고, R2가 알릴옥시카보닐아미노이며, R3가 알릴옥시카보닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 출발물질로 사용함을 특징으로 하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐의 존재하에 및 임의로 트리페닐포스핀의 존재하에서 알릴그룹 수용체와 반응시키고, 모든 보호그룹을 동시에 제거함을 특징으로 하는 방법.
  18. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물에서, 보호된 작용 그룹을 유리 작용 그룹으로 전환시키고 생성물을 결정 형태로 분리시킴을 특징으로 하여, 결정성(5R,6S) -2-아미노메틸-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-펜엠-3-카복실산을 제조하는 방법.
    Figure kpo00008
    상기식에서,
    R1은 보호된 히드록시 그룹이고,
    R2은 보호된 아미노 그룹이며,
    R3은 보호된 카복시 그룹이다.
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