NO832243L - Salvegrunnlag for topisk paafoering. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører et salvegrunnlag for topisk påføring av kortiko-stéroider, og det særegne ved salvegrunnlaget i henhold til oppfinnelsen er at det omfatter et monoglycerid av fettsyre med middels kjedelengde

C-C

6 ^10*

Disse og andre trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravene.

Salvegrunnlaget i henhold til oppfinnelsen er egnet som bærer for topiske kortiko-steroidpreparater for behandling av inflammasjon. Det anti-inflamma-toriske preparater er i form av salver, geler, emulsjoner, kremer o.l.

Ved fremstilling av topiske kortiko-steroidpreparater har det vært generelt antatt at den terapeutiske effekt av den aktive bestanddel hovedsakelig avhenger av faktorer som blandingstilstanden av den aktive bestanddel i grunnlaget, dvs. dispergeringen eller oppløsningen og mengdeforholdet, affini-teten av det blandede preparat til huden, absorpsjonseffektiviteten av den aktive bestanddel gjennom huden o.l. Disse faktorer er komplisert knyttet til hverandre og vedrører den terapeutiske effektivitet. En sammensetning av et preparat blir derfor knappt basert bare på en enkelt analyse.

Generelt bør den aktive bestanddel oppløses snarere enn å dispergeres i grunnlaget for å oppnå god effekt av den aktive bestanddel. For sterk økning av oppløseligheten påvirker imidlertid frigivelsen av den aktive bestanddel fra basen i skadelig retning og nedsetter den terapeutiske effektivitet. Grunn-lagsbestanddelene bør således derfor velges slik at de passer med de ovennevnte faktorer og bestemmer mengdeforholdene for utvikling av et preparat med høy terapeutisk effektivitet. Grunnlaget bør være slik at et preparat kan påføres ved hjelp av en enkel prosess.

Ut fra disse forhold er det ved oppfinnelsen tilveiebragt et salvegrunnlag for topisk påføring av kortiko-steroidpreparater hvor effektiviteten av anti-inflammatoriske kortiko-steroider er intensivert med høy sikkerhet og stabilitet såvel som en god følelse ved påføring på huden, på grunnlag av den erkjen-nelse at et topisk preparat inneholdende en monoglycerid av fettsyre med middels C^-C^nmes't foretrukket balanserer dispersjonen eller oppløseligheten av den aktive bestanddel i basen med frigivelse til huden eventuelt i kontakt med andre tilsetningsmidler. Det ble ytterligere påvist at slike preparater medfører bemerkelsesverdig forbedring med hensyntil hudirritasjon og har utmerket fysikalsk stabilitet. Fettsyren er spesielt foretrukket en mettet fettsyre.

De topiske preparater inneholder da 0,01 - 2,00 vekt% kortiko-steroid og 0,5 - 20 vekt% monoglycerid av fettsyre med C^-Cjq middels kjedelengde som nødvendige bestanddeler og kan inneholde hvilke som helst av de følgende farmasøytisk tålbare tilsetningsmidler.

a. 1-15 vekt% av en primær, sekundær eller tertiær C^- C^ alkohol.

b) 1-10 vekt% polyetylenglycol med midlere molekylvekt på omtrent 200-4000

c) 1-90 vekt% av en oljeaktig substans

d) 0,5-15 vekt% ikke-ionisk overflateaktivt middel, og

e) vann.

Ytterligere kan preparatene inneholde passende mengder av et stabiliserende

middel, et oppløseliggjørende middel o.l.

Som aktiv kortiko-steroidbestanddel kan som eksempel nevnes betametason-valerat, betmetason-dipropionat, alclometason-dipropionat, hydrokortison-, acetat, dexametason, prednisolon, difluorkortolon-valerat, triamcinolong-acetonid, fluocinonid, fluocinolon-acetonid, beclometason-dipropionat o.l. og foretrukket betamétason-valerat, betametason-dipropionat, alclometason-dipropionat, dexametason, triamcinolon-acetonid, fluocinonid og fluocinolon-acetonid og mest foretrukket betametason-valerat, betametason-dipropionat og alclometason-dipropionat. Vanligvis er effektiv mengde av den aktive bestanddel som topisk medikament omtrent 0,01-2,00 vekt%, gunstig 0,05-1,0 vekt% inneholdt i preparatet. Enkelte antibiotikat kan kombineres med kortiko-steroidet som den aktive bestanddel.

Som et monglycerid av fettsyreomed middels kjedelengde C,-C._

6 10 kan nevnes som eksempel monoglycerider av C,-C1Arettkjedet

b lu

fettsyre, spesielt C6-C10-mettet fettsyre, mer spesifikt glycerol monoheksanoat, , glycerol monooktanoat og glycerol monodekanoat. De anvendes enkeltvis eller i blandingv Mengdeforholdet i preparatet er omtrent 0,5-20 vekt%, foretrukket 2-15 vekt%. Mengdeforholdet bør anordnes i avhengighet av opp-løseligheten av den aktive bestanddel. En liten andel er nok for kortiko-steroidet med høy oppløselighet i monoglyceridet som betametason-valerat, betametason-dipropionat o.l. men en stor mengdeandel var nødvendig for kortiko-steroider med lav oppløselighet som hydrokortisonacetat, alclometason-dipropionat o.l. Mengdeforholdet bør også anordnes i samsvar med type og mengde av de andre bestanddeler.

Et ytterligere farmakologisk tålbart tilsetningsmiddel er C2~C6primær, sekundær eller tertiær alkohol i form av rett-kjedede eller forgrenede alkoholer som praktisk eksempli-fiseres som etanol, isopropanol, etylenglycol, propylenglycol, trietylenglycol, 1,3-butandiol, 1,5-pentandiol, 1,6-heksandiol, glycerol, 1,2,6-heksantriol o.l. Alkoholen inneholdes i preparatet i en mengdeandel på omtrent 1-15 vekt%, foretrukket omtrent 5-10 vekt%.

Det annet tilsetningsmiddel, polyetylenglycol med en midlere molekylvekt på omtrent 200 til 4000 illustreres som polyetylenglycol 200, 300, 400, 600, 1000, 1500, 1540, 4000 o.l.

De anvendes i en mengdeandel på omtrent 1-10 vekt%, foretrukket omtrent 2-5 vekt% i forhold til vekten av det ende-lige preparat. Polyetylenglycol anvendes vanligvis i kom-binasjon med en alkohol som angitt ovenfor da polyetylenglycol alene ikke tilstrekkelig manifiserer effektiviteten av den aktive bestanddel. Selvom kombinasjonen er velkjent på området av salvegrunnlag bør man ikke anvende en bland-

ing av polyetylenglycol og alkohol i et for stort mengdefor-hold for å oppløse den aktive bestanddel, som bevirker så-

kalt synerese av salven. Tilsetning av det nevnte monoglycerid i en viss mengde forhindrer syneresen og forbedrer stab-iliteten og effektiviteten av preparatet.

Den annen farmakologisk tålbare bestanddel er en oljeaktig substans. Den anvendes for å innstille oppløseligheten av den aktive bestanddel og viskositeten av preparatet og for-bedre følelsen ved påføring. Eksempler er flytende høyere alkoholer (f.eks. 2-heksyldecanol og 2-oktyldecanol), faste høyere alkoholer (f.eks. cetyl-ålkohol-og. :stearyl-alkohol), høyere fettsyrer (f.eks. palmitinsyre og stearinsyre), estere (f.eks. isopropyl-myristat, 2-oktyldodecyl-myristat, dietyl-sebacat og diisopropyl-adipat), flytende, halvfaste eller faste hydrokarboner (f.eks. squalan, flytende parafin, forskjellige typer av parafiner, vaselin, mikrokrystallinsk voks og ceresin), voksarter (f.eks. bivoks, spermacetvoks og carnaubavoks), triglycerider av naturlige fettsyrer (f. ekse. castoolje og olivenolje), syntetisk triglycerid, di-glycerider, monoglycerider av høyere fettsyrer og lignende.

Den oljeaktige substans anvendes generelt i mengdeforholdet omtrent 1-90 vekt% av preparatet mens valget og kombinasjons-forholdet av den oljeaktige substans såvel som forholdet til hele preparatvekten er avhengig av det kortiko-steroid som anvendes, preparatformen og monoglyceridet av fettsyren med middels C^-C^q kjedelengde som anvendes og dens mengdeandel. Mengdeandelen er f.eks. omtrent 5-90 vekt% for en salve og omtrent 1-50 vekt%, foretrukket 2-35 vekt% for en emulsjon og en krem.

Det ytterligere tilsetningsmiddel er et overflateaktivt middel. Overflateaktive midler er nyttige for å tildanne en ønsket tilførselsform og oppnå fin og homogen dispersjon, emulsjon og forskjellige preparater. Det kan velges fra ikke-ioniske overflateaktive midler med liten hudirritasjon. Som ikke-ionaktive overflateaktive midler kan eksem-plifiseres sorbitan-fettsyreestere, sorbitol-fettsyreestere, polyoksyetylen-sorbitan fettsyreestere, polyoksyetylen fettsyreestere, polyoksyetylenalkyleter, polyoksyetylen-hydroge-nert castorolje-derivat, polyoksyetylen-polyoksypropylenalkyl-eter ol. Som mer praktisk eksemplifisering nevnes sorbitan-monolaurat, sorbitan-monopalmitat, sorbitan-monostearat, sorbitan-sesquistearat, polyoksyetylen-sorbitan-monolaurat, polyoksyetylen mono-palmitat, polyoksyetylen-sorbitan-mono-stearat, polyoksyetylen-sorbitan tristearat, polyoksyetylen sorbitan-mono-oleat, polyoksyetylen sorbitan tri-oleat, polyoksyetylen-sorbitol mono-laurat, polyoksyetylen sorbitol-heksa-stearat, polyoksyetylen sorbitol tetra-oleat, polyoksyetylen laurylester, polyoksyetylen stearylester, polyoksyetylen oleylester, polyoksyetylénulauryleter, polyoksyetylen cetylester, polyoksyetylen stearyleter, polyoksyetylen-oleyleter, polyoksyetylen heksadecyleter, propylen glycol mono-stearat, polyoksypropylen polyoksyetylen cetyleter o.l. De kan anvendes enkeltvis eller som en blanding i mengdefor-hold på omtrent 0,-5-15 vekt%, foretrukket omtrent 1-10 vekt%

i forhold til preparatvekten.

Stabiliserende midler inkluderer anti-oksydasjonsmidler, chelaterende midler, anitseptiske midler, buffermidler o.l.

og kan anvendes i en passende mengde om så ønskes. Oppløse-liggjørende midler f.eks. crotamiton og benzyl alkohol) kan også anvendes om nødvendig.

Praktisk utførelsesformer av oppfinnelsen vises i det følg-ende, hvori bestanddelene er forekortet som følger:

monoglycerid = monoglycerid av C,-C1Amediumkjede-fettsyre,

b lu

alkohol = primær, sekundær,eller tertiær C 2_. -Cb,-alkohol. polyetylenglycol = polyetylenglycol'.med midlere molekylvekt 200 - 4000,

overflåteaktivt middel = ikke-ionisk overflateaktivt middel

De ovennevnte preparater er bare noen eksempler på utfør-elsesformer. De ovennevnte preparater kan inneholde et stabiliserende middel, et oppløseliggjørende middel o.l. som tidligere:anført.

De topiske preparater kan fremstilles ved hjelp av vanlige metoder. Derved oppløses den aktive bestanddel i monoglyceridet av C^-Cir. medium kjede fettsyre som kan blandes

D 1U

med de ovennevnte alkoholer, polyetylen og/eller en del av den oljeaktige substans på forhånd. Oppløsningen eller blandingen underkastes oppvarming, blanding med andre til-

setningsmidler, dispergéring, emulgering o.l. i samsvar med den ønskede tilførselsform og avkjøles til romtemperatur. Videre kan en nødvendig mengde av et stabiliserende middel tilsettes om så ønskes.

Effektiviteten og sikkerheten for disse preparater ble be-dømt ved hjelp av vasokontstriktor-bedømmelse henholdsvis hudirritasj onstest.

Effektivitet og sikkerhétsbedømmelse:

1. Effektivitet ved vasokonstriktor-bedømmelse (inneslut-ningsmetode).

Hver bestemt mengde av et preparat omhandlet i utførelses-eksemplene og sammenligningseksemplene påføres på en kommersielt tilgjengelig klebe-teststrimmel. Teststrimlene på-føres teststedet på underarmen og ryggen av sunne forsøks-personer og holdes på plass i 4 timer. Etter fjernelse av teststrimlene ble hvitheten (intensiteten av vasokonstrik-sjonen) på teststedet hvor teststrimlen hadde vært påført iakttatt to og fire timer senere. Restultatene er vist i tabeller 1 og 2.

Tallene i tabellene er realtive verdier for hvithets-intensiteten av flekken beregnet med den betingelse av intensiteten av flekken påført sammenligningspreparatet forutsettes som 100.

Verdien er proporsjonal med graden av vasokonstriksjon.

2. Sikkerhétsbedømmelse ved hjelp av lukket putetest (Hudirritasjonstest) ..

Hver bestemt mengde av preparatet (inklusive den aktive bestanddel, kortiko-steroidet) i utførelseseksemplene og sammenligningseksemplene anbringes på en kommersielt tilgjengelig pute (Finn chamber fra Taisho Seiyaku Co., & Ltd.) Testputene påføres reststedet på ryggen av sunne forsøks-personer og holdes der i 48 timer. Testputene fjernes og de rødaktige flekker på teststedene (intensiteten av hudirritasjon) iakttatt etter 0,5 time og 24 timer. Tallene for begge de iakttatte steder summeres opp og resultatene er vist i tabellene 1 og 2.

Tallene i tabellene representerer relative verdier for ut-førelseseksemplene, idet det beregnes at intensiteten av de rødaktige irritasjonsflekker for sammenligningspreparat-ene forutsettes som 100. Verdien er proporsjonal med graden av hudirritasjon og invert proporsjonalt med sikkerheten.

Som anmerket i tabellene 1 og 2 er preparatene på basis av utførelseseksemplene overlegne i forhold til de tilsvarende sammenligningspreparater. Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således prepareter med høy effektivitet og sikkerhet. Med andre ord tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse muligheter for forbedring av aktiviteten av eti. kortiko-steroidpreparat ved anvendelse av et salvegrunnlag inneholdende et monoglycerid av Cg-C^Qmedium kjede fettsyre for det topiske preparat.

De etterfølgende eksempler illustrerer praktiske utførelses-former. Mengdeforholdene i tabellene 3-1, 3-2, 4-1, 4-2, 4-3 er gitt som vekt%.

Eksempel 1 (Salve)

Salver fremstilles på følgende måte:

Hvit vaselin smeltes ved 70 til 80°C, andre bestanddeler tilsettes og blandes homogent og den resulterende blanding avkjøles til romtemperatur for å gi preparatene i

tabellene 3-1 og 3-2.

Eksempel 2 (Krem)

Kremer fremstilles på følgende måte:

Alle bestanddeler med unntagelse av vann blandes og opp-varmes, omrøres og blandes ved 70 til 80°C. En bestemt mengde renset vann tilsettes dertil. Blandingen omrøres og emulgeres og avkjøles til romtemperatur til å preparatene i tabellene 4-1, 4-2 og 4-3.

Claims (5)

1. Salve- henholdsvis kremgrunnlag for topisk påføring av kortiko-steroider, karakterisert vedat det omfatter et monoglycerid av Cg-C^Qmedium kjedet fettsyre.

2. Grunnlag som angitt i krav 1,karakterisert vedat detJinneholder 0,5-

20,0 vekt% av et monoglycerid av en C,-C1Amedium kjede b 1U fettsyre.

3. Grunnlag som angitt i krav 2,karakterisert vedat det ytterligere inneholder a) 1-15 vekt% av en primær, sekundær eller tertiær C A „-Cb, alkohol, b) 1-10 vekt% polyetylenglycol med en midlere molekylvekt 200 til 4000, c) 1-90 vekt% oljeaktig substans, d) 0,5-15 vekt% ikke-ionisk overflateaktivt middel, og e) vann.

4. Grunnlag som angitt i krav 3,karakterisert vedat det ytterligere inneholder et oppløseliggjørende middel.

5. Grunnlag som angitt i krav 1,karakterisert vedat monoglyceridet er valgt fra gruppen bestående av glycerol monoheksanoat, glycerol monooktanoat og glycerol monodekanoat.