RS65859B1 - Bezvodni farmaceutski sastav za tretman održavanja psorijaze - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Psorijaza je hronično inflamatorno stanje koje se često leči lokalnim intervencijama i predstavlja doživotno opterećenje za mnoge pacijente. Psorijazu karakterišu višestruki napadi i postoji stvarna potreba za efikasnim i dobro tolerisanim, dugotrajnim lokalnim tretmanom kako bi se smanjio broj upala.

[0002] Predmetni pronalazak se odnosi na bezvodni farmaceutski sastav koja sadrži betametazon dipropionat i kalcipotriol za primenu dve nedelje za prevenciju upala i produženje intervala bez upale kod pacijenata sa psorijazom koji su u remisiji nakon lečenja psorijaze

POZADINA PRONALASKA

[0003] Psorijaza je hronična inflamatorna bolest kože koja se manifestuje kao eritematozni, suvi, perutavi plakovi koji su rezultat hiperkeratoze. Plakovi se najčešće nalaze na laktovima, kolenima i vlasištu, mada se opsežnije lezije mogu pojaviti i na drugim delovima tela, posebno u lumbosakralnoj regiji ili skalpu.

Uobičajeni tretman blage do umerene psorijaze uključuje lokalnu primenu sastava koji sadrži kortikosteroid kao aktivni sastojak. Iako je efikasna, primena kortikosteroida ima nedostatak brojnih neželjenih efekata kao što su atrofija kože, strije, akneiformne erupcije, perioralni dermatitis, prekomerni rast kožnih gljivica i bakterija, hipopigmentacija pigmentovane kože i rozacea.

[0004] Psorijaza se takođe može lečiti sa antitelima, kao što su Adalimumab, Adalimumab-adbm, Brodalumab, Certolizumab pegol, Etanercept, Etanercept-szzs, Guselkumab, Infliksimab, Iksekizumab, Risankizumab-rza i Ustekinumab-rza, Secukininumab ili oralne formulacije kao što su formulacije koje sadrže Apremilast.

[0005] LEO Pharma je reklamirao lokalni kombinovani proizvod za lečenje psorijaze pod trgovačkim imenom Daivobet® mast i gel. Proizvod sadrži kalcipotriol monohidrat i betametazon dipropionat kao aktivne sastojke formulisane u sastavu koji sadrži polioksipropilen stearil etar kao rastvarač.

[0006] Ispitivanje o lečenju psorijaze praćena tretmanom održavanja korišćenjem gela koji sadrži kalcipotriol monohidrat i betametazon dipropionat je obelodanjeno u Lee JH i dr; JEADV 2017, 31: 483-489 (XP055751625).

[0007] Još jedan kombinovani proizvod za lečenje psorijaze prodaje LEO Pharma pod trgovačkim imenom Enstilar® pena za kožu. Proizvod sadrži kalcipotriol monohidrat i betametazon dipropionat kao aktivne sastojke koji su formulisani u sastavu na bazi belog petrolatuma koja sadrži polioksipropilen stearil etar gde su aktivne supstance rastvorene u pogonskom gorivu.

[0008] Utvrđeno je da Enstilar® kožna pena isporučuje više aktivnih sastojaka u kožu nego Daivobet® mast i gel, što rezultira većom efikasnošću u lečenju psorijaze, videti Lind i dr., Dermatol Ther (Heidelb) (2016) 6:413-25 i Queille-Roussel i dr., Clin Drug Investig (2015) 35:239-45.

[0009] Enstillar® pena za kožu je efikasan tretman za psorijazu vulgaris i odobrena je za tretman psorijaze jednom dnevno do četiri nedelje, Sažetak karakteristika proizvoda Enstillar® kožne pene.

[0010] Sada je iznenađujuće obelodanjeno da je dugotrajni dvonedeljni tretman održavanja sa takvim sastavima pene bezbedan kod pacijenata sa psorijazom.

[0011] Takođe je obelodanjeno da su broj recidiva u jednoj godini, vreme do prvog relapsa i broj dana u remisiji značajno povećani kod pacijenata koji se leče ovakvim sastavima pene svake dve nedelje kada su u remisiji u poređenju sa pacijentima koji ne leče sebe sa takvim sastavima kada su u remisiji. Shodno tome, predmetni pronalazak se odnosi na sastave pene za upotrebu u terapiji održavanja pacijenata sa psorijazom, gde se pomenuti sastav primenjuje svake dve nedelje, kada su pacijenti u remisiji.

REZIME PRONALASKA

[0012] Predmetni pronalazak obezbeđuje anhidrovani farmaceutski sastav za lokalnu upotrebu koji sadrži: farmaceutski prihvatljiv lipidni nosač koji sadrži:

oko 0,005% w/w kalcipotriola ili oko 0,00522% w/w kalcipotriol monohidrata, oko 0,064 % w/w betametazon dipropionata i vazelina;

i pored pomenutog farmaceutski prihvatljivog lipidnog nosača, farmaceutski prihvatljiv pogonski gas; za upotrebu u tretmanu održavanja pacijenata sa psorijazom, pri čemu kada je pacijent sa psorijazom u remisiji, tada se pomenuti farmaceutski sastav primenjuje dve nedelje, pri čemu dvonedeljno znači davanje dva puta nedeljno sa 2 do 3 dana između davanja, i pri čemu je poboljšan terapijski rezultat se postiže u poređenju sa pacijentima kojima se pomenuti farmaceutski sastav ne primenjuje kada su u remisiji.

[0013] Prema pronalasku, poboljšani terapeutski rezultat se postiže korišćenjem niže kumulativne količine pomenutog farmaceutskog sastava u poređenju sa pacijentima kojima se pomenuti farmaceutski sastav primenjuje samo kada pacijent doživi ekspanziju svoje psorijaze.

[0014] U skladu sa jednim otelotvorenjem pronalaska, poboljšani terapeutski rezultat je smanjenje broja/stope upala za do 37-54%.

[0015] U skladu sa jednim otelotvorenjem pronalaska, poboljšani terapijski rezultat je povećanje broja dana do prvog relapsa za 80-90%.

[0016] U skladu sa jednim otelotvorenjem pronalaska, poboljšani terapijski rezultat je 5-15 % više dana u remisiji godišnje.

[0017] U skladu sa jednim otelotvorenjem pronalaska, poboljšani terapeutski rezultat je smanjenje broja upala za do 46 %.

[0018] U skladu sa jednim otelotvorenjem pronalaska, poboljšani terapijski rezultat je povećanje broja dana do prvog relapsa za 87%.

[0019] U skladu sa jednim otelotvorenjem pronalaska, poboljšani terapijski rezultat je 11 % više dana u remisiji godišnje.

DETALJNI OPIS PRONALASKA

[0020] U nasumičnom, dvostruko slepom, ispitivanju faze 3 koje je upoređivalo efikasnost i bezbednost Sastava G kako je ovde opisano sa placebom za dvonedeljno lečenje pacijenata sa psorijazom u remisiji, pokazalo je sledeće prednosti:

Srednje vreme do prvog relapsa bilo je 56 dana u odnosu na 30 dana za Sastav G i sredstvo za prenošenje, respektivno.

Rizik od prvog relapsa smanjen je za 43% sa Sastavom G u odnosu na sredstvo za prenošenje (HR, 0,57; 95% CI, 0,47-0,69; P<0,0001).

Stopa relapsa tokom jedne godine smanjena je za 46% (95% CI, 37-54%; P<0,001) za grupu G u odnosu na sredstvo za prenošenje; predviđeni srednji broj relapsa tokom jedne godine bio je 4,0 prema 7,5, Sastava G i sredstva za prenošenje, respektivno.

Pacijenti u grupi Sastava G imali su 11% više dana u remisiji nego pacijenti u grupi sa sredstvom za prenošenje (P<0,0001). Tokom jedne godine ovo odgovara 41 dodatnom danu u remisiji (95% CI, 29-51 dan).

Sastav G se dobro podnosio tokom perioda ispitivanja od 52 nedelje. Učestalost odskoka je bila niža u grupi Sastava G u poređenju sa sredstvom za prenošenje. Nije bilo novih slučajeva strija, kožne atrofije ili klinički značajne supresije HPA ose ni u jednoj grupi lečenja.

[0021] Predmetni pronalazak se stoga odnosi na lečenje pacijenata kada su u remisiji nakon tretmana sa jednim ili više aktivnih supstanci ili sastava za koje se zna da su efikasni u lečenju psorijaze. Navedeni aktivni sastojci ili kompozicije mogu biti bilo koji poznati aktivni ili preparati korisni za lečenje psorijaze kao što su Enstillar ®, Daivobet ® gel ili mast, Daivonex krema ili mast, lokalni proizvodi koji sadrže kortikosteroide ili druge lokalne proizvode, antitela kao što su Adalimumab, Adalimumab-adbm, Brodalumab, Certolizumab pegol, Etanercept, Etanercept-szzs, Guselkumab, Infliximab, Ixekizumab, Risankizumab-rza, Secukinumab i Ustekinumab, ili oralne formulacije, kao što su formulacije koje sadrže Apremilast.

[0022] Sastav za upotrebu prema pronalasku sadrži farmaceutski prihvatljiv lipidni nosač koji sadrži oko 0,005% w/w kalcipotriola ili oko 0,00522% w/w kalcipotriol monohidrata,

oko 0,064 % w/w betametazon dipropionata,

i petrolatuma;

i pored pomenutog farmaceutski prihvatljivog lipidnog nosača, farmaceutski prihvatljivo pogonsko gorivo.

[0023] Kad god se pominje "navedeni sastav" ovde se upućuje na sastav koji sadrži farmaceutski prihvatljiv lipidni nosač koji sadrži

oko 0,005% w/w kalcipotriola ili oko 0,00522% w/w kalcipotriol monohidrata,

oko 0,064 % w/w betametazon dipropionata,

i petrolatuma;

i pored pomenutog farmaceutski prihvatljivog lipidnog nosača, farmaceutski prihvatljivo pogonsko gorivo.

[0024] Kako se ovde koristi u vezi sa količinom izraženom u % w/w, termin 'oko' znači plus/minus 10% te količine.

[0025] Kako se ovde koristi, anhidrovani farmaceutski sastav je sastav kojem voda nije dodata kao ekscipijens ili farmaceutski neaktivan sastojak. Neaktivni sastojci dodati sastavu mogu da sadrže male količine vode kao nečistoće, ali nijedan od neaktivnih sastojaka ne sadrži veću količinu vode, kao što je više od 1% vode.

[0026] Psorijaza je hronična bolest i pacijenti sa psorijazom doživljavaju višestruke napade svoje bolesti svake godine.

[0027] Kako se ovde koristi, pacijenti u remisiji označavaju ispitanike koji su postigli uspeh u lečenju nakon lečenja lekom efikasnim za lečenje psorijaze.

[0028] Razbuktavanje znači pogoršanje simptoma psorijaze, na primer do nivoa definisanog kao PGA od najmanje „blage“). Eksplozija i recidiv imaju isto značenje kao što se ovde koristi.

[0029] PGA znači globalna procena lekara o poboljšanju, što je priznata mera simptoma psorijaze i za koju EMEA zahteva od farmaceutskih kompanija da koriste klinička ispitivanja. PGA se ocenjuje prema tabeli 1 u nastavku

Tabela 1: Ocenjivanje ozbiljnosti bolesti – procena lekara

[0030] Tretman održavanja je dugotrajan tretman koji se sprovodi da bi se sprečili napadi i produžili periodi bez upale. Kako se ovde koristi tretman održavanja, dugotrajni tretman održavanja i proaktivno upravljanje imaju isto značenje.

[0031] Kako se ovde koristi dvonedeljno, znači davanje dva puta nedeljno sa 2 do 3 dana između davanja.

[0032] Farmaceutski prihvatljiv lipidni nosač za upotrebu prema pronalasku sadrži aktivne supstance kalcipotriol i betametazon i petrolatum.

[0033] Vazelin, beli vazelin ili beli meki parafin je često korišćeni lipidni nosač koji se sastoji od ugljovodonika različite dužine lanca sa maksimumom na oko C40-44. Beli mekani parafin ili beli vazelin obezbeđuje okluziju tretirane površine kože, smanjujući transdermalni gubitak vode i potencira terapeutski efekat aktivnog sastojka u sastavu, ima tendenciju da ima mastan ili lepljiv osećaj koji traje još neko vreme nakon nanošenja.

[0034] Petrolatumu se može dodati tečni parafin da bi postao mekši. Tečni parafin se sastoji od ugljovodonika različitih dužina lanaca sa maksimumom na C28-40.

[0035] Može biti poželjno da se koriste parafini koji se sastoje od ugljovodonika nešto niže dužine lanca, kao što su parafini koji se sastoje od ugljovodonika čija dužina lanca dostiže maksimum na C14-16, C18-22, C20-22, C20-26ili njihove smeše. Utvrđeno je da su takvi parafini kozmetički prihvatljiviji po tome što su manje masni ili lepljivi pri nanošenju. Stoga se očekuje da će uključivanje takvih parafina u sadašnji sastav dovesti do poboljšane saglasnosti pacijenata. Odgovarajuće parafine ove vrste, nazvane petrolatum džem, proizvodi Sonneborn i prodaje pod trgovačkim imenom Sonnecone, npr. Sonnecone CM, Sonnecone DM1, Sonnecone DM2 i Sonnecone HV. Ovi parafini su dalje obelodanjeni i okarakterisani u WO 2008/141078.

[0036] Pored njihovih povoljnih kozmetičkih svojstava, iznenađujuće je nađeno da su sastavi koji sadrže ove parafine kao nosače podnošljivije od sastava koji sadrže konvencionalne parafine. (Sastav ugljovodonika parafina je određen gasnom hromatografijom).

[0037] Lipidni nosač se obično sastoji od vazelina, posebno belog vazelina ili belog mekog parafina kao glavne komponente po težini i sadrži tečni parafin za omekšavanje vazelina.

[0038] Pogodno, lipidni nosač sadrži više od 80% w/w vazelina, više od 85% w/w vazelina, ili više od 90% w/w vazelina, a vazelin je pogodno beli meki parafin ili beli vazelin.

[0039] Sastav korišćen prema pronalasku može da sadrži antioksidans kao što je α-tokoferol ili butil hidroksi toluen.

[0040] Farmaceutski prihvatljivo pogonsko gorivo se može izabrati između dimetil etra, metiletil etra ili C3-5alkana, halogenovanih C3-5alkena. Pogodni C3-5alkani su propan, n-butan, izo-butan ili propan, pentan ili njihove smeše. Pogodni halogenovani C3-5alkeni je HFO-1234ze(E) (trans-1,3,3,3-tetrafluoroprop-1-en).

[0041] U nekim otelotvorenjima, kalcipotriol, kalcipotriol monohidrat i/ili betametazon dipropionat su rastvoreni u pogonskom gorivu.

[0042] Prema jednom otelotvorenju pronalaska, farmaceutski prihvatljivo pogonsko gorivo sadrži C3-5alkan ili halogenovani C3-5alken, kao što je n-butan.

[0043] U specifičnom otelotvorenju pronalaska, farmaceutski prihvatljivo pogonsko gorivo sadrži dimetil etar.

[0044] U drugom otelotvorenju pronalaska, sastav farmaceutski prihvatljivog pogonskog goriva je prisutna u količini dovoljnoj da potpuno rastvori kalcipotriol ili kalcipotriol monohidrat i betametazon dipropionat.

[0045] U skladu sa jednim takvim otelotvorenjem pronalaska, farmaceutski prihvatljivo pogonsko gorivo sadrži dimetil etar i kalcipotriol ili kalcipotriol monohidrat i betametazon dipropionat su rastvoreni u dimetil etru.

[0046] U skladu sa drugim takvim otelotvorenjem, farmaceutski prihvatljivo pogonsko gorivo sadrži dimetil etar i kalcipotriol ili kalcipotriol monohidrat i betametazon dipropionat su rastvoreni u smeši dimetil etra i drugog potisnog gasa. Drugo pogonsko gorivo je pogodno C3-5alkan ili halogenovani C3-5alken, kao što je n-butan.

[0047] Pogodno je odnos C3-5alkana ili halogenovog C3-5alkena prema dimetil etru u opsegu od oko 6:1-0-5:1 w/w, oko 5:1-1:2 w/w, oko 4:1-1:1 w/w, oko 4:2-1:1 w/w, 4:2-4:3 w/w ili 4:3-1:1 w/w.

[0048] Lipidni nosač u formulaciji za upotrebu prema pronalasku je rastvoren ili suspendovan u pogonskom gasu.

[0049] Farmaceutski prihvatljiv lipidni nosač može da sadrži uljani ko-rastvarač. Ko-rastvarač se može izabrati od

(a) jedinjenja opšte formule I: H(OCH2C(CH3)H)xOR<1>gde je R<1>C1-20alkil ravnog ili razgranatog lanca, a x je ceo broj od 2 do 60 uključujući;

(b) izopropil estar ravnog ili razgranatog lanca C10-18alkanske ili alkenoične kiseline;

(c) propilen glikol diestar C8-14alkanske ili alkenoične kiseline;

(d) ravni ili razgranati C8-24alkanol ili alkenol;

(e) biljno ulje; i

(f) N-alkilpirolidon ili N-alkilpiperidon.

[0050] U jednom otelotvorenju, farmaceutski prihvatljiv ko-rastvarač je polioksipropilen-15-stearil etar, polioksipropilen-11-stearil etar, polioksipropilen-14-butil etar, polioksipropilen-10-cetil etar ili-3-etar.

[0051] U jednom otelotvorenju, farmaceutski prihvatljiv ko-rastvarač je izopropil miristat, izopropil palmitat, izopropil izostearat, izopropil linolat ili izopropil monooleat.

[0052] U jednom otelotvorenju, farmaceutski prihvatljiv ko-rastvarač je propilen glikol dipelargonat.

[0053] U jednom otelotvorenju, farmaceutski prihvatljiv ko-rastvarač je kapril alkohol, lauril alkohol, cetil alkohol, stearil alkohol ili miristil alkohol, a C8-24alkenol je oleil alkohol ili linoleil alkohol, ili gde je razgranati C8-24alkanol razgranat C18-24alkanol.

[0054] U jednom otelotvorenju, farmaceutski prihvatljiv ko-rastvarač je miristil alkohol ili oleil alkohol.

[0055] U jednom otelotvorenju, farmaceutski prihvatljiv ko-rastvarač je N-metilpirolidon.

[0056] U jednom otelotvorenju, farmaceutski prihvatljiv ko-rastvarač je rafinisano biljno ulje kao što je rafinisano kokosovo ulje ili trigliceridi srednjeg lanca.

[0057] U jednom otelotvorenju, prihvatljiv ko-rastvarač je polioksipropilen-11-stearil etar.

[0058] Količina korišćenog ko-rastvarača zavisi od sposobnosti ko-rastvarača da rastvore aktivne sastojke, ali je tipično u opsegu 0,5-25 % w/w, 0,5-10 % w/w, 1-5 % w/w ili 3 -5% w/w farmaceutski prihvatljivog lipidnog nosača. Količina ko-rastvarača je prikladno ispod količine dovoljne da rastvori aktivne supstance u formulaciji.

[0059] U jednom otelotvorenju potisni gas je prisutan u količini koja potpuno rastvara aktivne supstance i količina ko-rastvarača je ispod količine koja je dovoljna da rastvori aktivne supstance u lipidnom nosaču.

[0060] Sastav za lokalnu upotrebu koji se koristi prema pronalasku se primenjuje dermalno ili na koži.

Sastav se prska na delove kože zahvaćene pojavom psorijaze, a zatim se utrlja rukom.

[0061] Sastavi za upotrebu prema pronalasku mogu se pripremiti kako je opisano u WO2011154004 ili sličnim postupcima.

Otelotvorenja:

[0062]

Otelotvorenje 1: Postupak tretmana održavanja pacijenata sa psorijazom koji su u remisiji, pri čemu se postupak sastoji od tretmana pacijenata dva puta nedeljno farmaceutskim sastavom koji sadrži farmaceutski prihvatljiv lipidni nosač koji sadrži:

pored pomenutog farmaceutski prihvatljivog lipidnog nosača, farmaceutski prihvatljivo pogonsko gorivo;

oko 0,005% w/w kalcipotriola ili oko 0,00522% w/w kalcipotriol monohidrata, oko 0,064 % w/w betametazon dipropionata,

i petrolatum, i

pri čemu se postiže poboljšani terapeutski rezultat u poređenju sa pacijentima kojima se pomenuti farmaceutski sastav ne primenjuje kada su u remisiji.

Otelotvorenje 2: Postupak za tretman održavanja pacijenata sa psorijazom koji su u remisiji nakon do 4 nedelje tretmana od upale jednom dnevno anhidrovanim farmaceutskim sastavom koji sadrži farmaceutski prihvatljiv lipidni nosač koji sadrži:

oko 0,005% w/w kalcipotriola ili oko 0,00522% w/w kalcipotriol monohidrata,

oko 0,064 % w/w betametazon dipropionata,

i petrolatum, i

pored pomenutog farmaceutski prihvatljivog lipidnog nosača, farmaceutski prihvatljivo pogonsko gorivo;

pri čemu se postupak sastoji od lečenja pacijenata pomenutim farmaceutskim sastavom dva puta nedeljno, i pri čemu se poboljšani terapijski rezultat postiže korišćenjem niže količine pomenutog farmaceutskog sastava u poređenju sa pacijentima kojima se pomenuti farmaceutski sastav ne primenjuje kada je u remisiji.

Otelotvorenje 3: Upotreba betametazon dipropionata i kalcipotriola ili kalcipotriol monohidrata u proizvodnji anhidrovanog farmaceutskog sastava koji sadrži:

farmaceutski prihvatljiv lipidni nosač koji sadrži

oko 0,005% w/w kalcipotriola ili oko 0,00522% w/w kalcipotriol monohidrata,

oko 0,064 % w/w betametazon dipropionata,

i petrolatum, i

pored pomenutog farmaceutski prihvatljivog lipidnog nosača, farmaceutski prihvatljivo pogonsko gorivo;

za tretman održavanja pacijenata sa psorijazom koji su u remisiji, pri čemu se anhidrovani farmaceutski sastav daje pacijentima dva puta nedeljno, i gde se postiže poboljšani terapijski rezultat u poređenju sa pacijentima kojima se pomenuti farmaceutski sastav ne primenjuje kada su u remisiji.

Otelotvorenje 4: upotreba betametazon dipropionata i kalcipotriola ili kalcipotriol monohidrata u proizvodnji farmaceutskog sastava za održavanje lečenja pacijenata sa psorijazom koji su u remisiji nakon do 4 nedelje tretmana upale jednom dnevno anhidrovanim farmaceutskim sastavom koji sadrži: farmaceutski prihvatljiv lipidni nosač koji sadrži

oko 0,005% w/w kalcipotriola ili oko 0,00522% w/w kalcipotriol monohidrata,

oko 0,064 % w/w betametazon dipropionata,

i petrolatum, i

pored pomenutog lipidnog nosača, farmaceutski prihvatljiv pogonski gas;

pri čemu se farmaceutski sastav daje pacijentima dva puta nedeljno, i gde se poboljšani terapeutski rezultat postiže korišćenjem manje količine pomenutog sastava u poređenju sa pacijentima kojima se pomenuti farmaceutski sastav ne primenjuje kada je u remisiji.

Primer 1

Sastavi A-E i G

[0063] Da bi se pripremili sastavi A-E i G beli meki parafin je otopljen na 80°C, nakon čega je usledilo hlađenje na 70°C i održavanje te temperature. Kalcipotriol monohidrat je rastvoren u polioksipropilen-15-stearil etru da bi se formirao rastvor koji je dodat u rastopljeni parafin uz mešanje. BDP je dispergovan u tečnom parafinu i disperzija je dodavana u smešu parafina koja sadrži kalipotriol uz mešanje, nakon čega je smeša ohlađena na ispod 30°C. Delovi od 30 g smeše su prebačeni u aluminijumske posude za sprej sa unutrašnjim lakom od poliamid-poliamid (HOBA 8460) nakon čega je čašica ventila pričvršćena za telo posude presovanjem. Potrebna količina pogonske smeše je dodata kroz epruvetu, nakon čega je posuda mućkana 5 minuta da bi se kalcipotriol i BDP potpuno rastvorili.

Sastav A

[0064]

Sastav B

[0065]

Sastav C

[0066]

Sastav D

[0067]

Sastav E

[0068]

g

Sastav F

[0069] Za pripremu Sastava F, hidrogenizovano ricinusovo ulje se topi zajedno sa tečnim parafinom na 85-90°C i ohladi uz homogenizaciju na oko 60°C. Smeša je zatim ohlađena na 25-30°C uz mešanje. BDP se suspenduje u tečnom parafinu i dodaje u homogenizovanu smešu. Kalcipotriol monohidrat je rastvoren u polipropilen-15-stearil etru i dodat u smešu ostalih sastojaka, a formulacija je homogenizovana da bi se obezbedila homogena distribucija aktivnih sastojaka. Porcije od 30 g smeše se prebacuju u aluminijumske posude za sprej opremljene poliamid-poliamid unutrašnjim lakom (HOBA 8460) nakon čega se čašica ventila pričvršćuje na telo posude presovanjem. Potrebna količina pogonske smeše je dodata kroz epruvetu, nakon čega je posuda mućkana 5 minuta da bi se kalcipotriol i BDP potpuno rastvorili.

Sastav F

[0070]

Sastav H-N

[0072] Za pripremu Sastava H-N, beli meki parafin i α-tokoferol se mešaju zagrevanjem do približno 80°C uz mešanje. Smeša se ohladi na približno 60°C. Mikronizovani kalcipotriol hidrat i BDP se disperguju u tečnom parafinu i dodaju u rastopljeni parafin uz mešanje. Smeša je zatim ohlađena na ispod 30°C uz mešanje. Porcije od 30 g smeše se prebacuju u aluminijumske posude za sprej opremljene poliamid-poliamid unutrašnjim lakom (HOBA 8460) nakon čega se čašica ventila pričvršćuje na telo posude presovanjem. Potrebna količina pogonske smeše je dodata kroz epruvetu, nakon čega je posuda mućkana 5 minuta da bi se kalcipotriol i BDP potpuno rastvorili.

[0073] Za pripremu sastava S-W, beli meki parafin i α-tokoferol se mešaju zagrevanjem do približno 80°C uz mešanje. Smeša se ohladi na približno 70°C. Kalcipotriol monohidrat je rastvoren u ko-rastvaračima trigliceridima srednjeg lanca, oleil alkoholu i izopropil miristatu, respektivno, zagrevanjem do približno 60°C da bi se formirao rastvor koji se dodaje u rastopljenu smešu parafina α-tokoferola uz mešanje. Ova smeša se zatim ohladi na približno 60°C i održava se temperatura. BDP se disperguje u tečnom parafinu i disperzija se dodaje mešavini parafina koja sadrži kalcipotriol uz mešanje, nakon čega se smeša uz mešanje ohladi na ispod 30°C. Porcije od 30 g smeše se prebacuju u aluminijumske posude za sprej opremljene poliamid-poliamid unutrašnjim lakom (HOBA 8460) nakon čega se čašica ventila pričvršćuje na telo posude presovanjem. Potrebna količina pogonske smeše je dodata kroz epruvetu, nakon čega je posuda mućkana 5 minuta da bi se kalcipotriol i BDP potpuno rastvorili.

Tabela 2: Formulacije H-N bez masenog doprinosa potisnog gasa sadržale su 0,005 % w/w kalcipotriola, 0,064 % w/w betametazon dipropionata.

Primer 2

Kliničko ispitivanje efikasnosti

[0074] Sastav G primera 1 je testiran u fazi III, multicentričnom, nasumičnom ispitivanju kontrolisanim nosačem, koje se sastoji od otvorene faze aktivnog lečenja (četiri nedelje), nasumične, dvostruko slepe faze proaktivnog upravljanja (52 nedelje) i period praćenja od osam nedelja.

[0075] Nakon faze skrininga, ispitanici za koje se smatralo da ispunjavaju uslove za ispitivanje (odrasli sa psorijazom vulgaris na trupu i/ili udovima ocenjeni kao najmanje „blagi” prema PGA, BSA 2-30% i m-PASI od najmanje 2) su upisani u početnu otvorenu fazu, gde su primenjivali sastav G jednom dnevno na psorijatične lezije na trupu i/ili udovima do 4 nedelje.

• Ispitanici koji su postigli uspeh lečenja (PGA rezultat 'jasno' ili 'skoro jasno' sa poboljšanjem od najmanje 2 stepena u odnosu na početnu liniju) u 4. nedelji nasumični su u odnosu 1:1 na fazu održavanja od 52 nedelje sa sastavom G ili vozila (IP održavanja) bi nedeljno.

• Ispitanici koji ne postižu uspeh u lečenju nakon do 4 nedelje tretmana jednom dnevno (tj., oni koji nisu odgovorili) su prekinuti iz ispitivanja.

[0076] Tokom nasumične faze održavanja, ispitanici su primenjivali održavanje IP dva puta nedeljno u razmaku od 3 ili 4 dana (fiksni dani) na svim delovima trupa i udova gde su se lezije očistile ili skoro nestale nakon početne otvorene faze ili nakon tretmana relapsa. Ispitanici su redovno procenjivani tokom kliničkih poseta (svake do 4 nedelje). Pored toga, ako je po mišljenju ispitanika došlo do relapsa (pogoršanja psorijaze) između dve redovne mesečne posete, ispitanika je procenio istraživač na neplaniranoj poseti.

[0077] Nakon potvrde relapsa, ispitaniku je dat Sastav G i zamoljen je da se primeni na aktivnu oblast(i) na trupu i/ili udovima, bez obzira da li su ta područja bila aktivna na početku ili su nove lezije. Sastav G je primenjivan jednom dnevno na aktivna područja do 4 nedelje. Ako su dodatne oblasti postale aktivne tokom tretmana spasavanja, one su tretirane jednom dnevno Sastavom G. Tokom relapsa, područja koja nisu aktivna nastavljaju dvonedeljni tretman održavanja.

• Ako je rezultat 'čisto'/'skoro čisto' prema PGA postignut nakon do 4 nedelje, dvonedeljni režim održavanja je ponovo započet na sada 'čisto'/'skoro čisto' oblasti (oblastima) prema nasumičnoj šemi. • Ako rezultat 'čisto'/skoro čisto' prema PGA nije postignut nakon do 4 nedelje davanja Sastava G jednom dnevno, ispitanik je napustio ispitivanje.

[0078] Kriterijumi podobnosti: ≥18 godina; psorijaza vulgaris na trupu i/ili udovima, koja obuhvata 2-30% površine tela; PGA najmanje 'blago' i modifikovana oblast psorijaze i indeks ozbiljnosti ≥2 pri 1. poseti.

[0079] Primarna krajnja tačka bilo je vreme do prvog relapsa (PGA najmanje 'blago'). Sekundarne krajnje tačke: broj recidiva i proporcija dana u remisiji (PGA 'čisto' ili 'skoro čisto') tokom faze proaktivnog lečenja. Bezbednost je takođe procenjena, uključujući neželjene događaje povezane sa steroidima kao što su strije, kožna atrofija i supresija ose hipotalamusa hipofize i nadbubrežne žlezde (HPA testiranje ose je obavljeno u podgrupi pacijenata u 0, 4, 28. i 56. nedelji) (puni rezultati su prijavljeni odvojeno).

[0080] Za svakog ispitanika, masa leka koji se koristi za svaki interval posete određena je izračunavanjem razlike između mase kompleta ispuštenih punih ambalaža i mase vraćenih ambalaža.

Rezultati

[0081] Ukupno, 545 pacijenata je stavljeno nasumično da primaju Sastav G ili sredstvo za prenošenje, od kojih je 521 postigao uspeh u lečenju u otvorenoj fazi i obuhvatao je kompletan skup analize (Sastav G) n=256; sredstvo za prenošenje n=265); 251 (46,1%) od 545 nasumičnih pacijenata je završilo ispitivanje. Karakteristike bolesti pri nasumičnom postavljanju bile su slične u grupama koje su tretirane.82% nasumičnih pacijenata imalo je PGA skor 'umeren' na početku.

[0082] Srednje vreme do prvog relapsa bilo je 56 dana u odnosu na 30 dana za Sastav G i sredstvo za prenošenje, respektivno.

[0083] Rizik od prvog relapsa smanjen je za 43% sa Sastavom G u odnosu na sredstvo za prenošenje (HR, 0,57; 95% CI, 0,47-0,69; P<0,0001).

[0084] Stopa relapsa tokom jedne godine smanjena je za 46% (95% CI, 37-54%; P<0,001) za grupu G u odnosu na sredstvo za prenošenje; predviđeni srednji broj relapsa tokom jedne godine bio je 4,0 prema 7,5, Sastava G i sredstva za prenošenje, respektivno.

[0085] Pacijenti u grupi Sastava G imali su 11% više dana u remisiji nego pacijenti u grupi sa sredstvom za prenošenje (P<0,0001). Tokom jedne godine ovo odgovara 41 dodatnom danu u remisiji (95% CI, 29-51 dan). Sastav G se dobro podnosio tokom perioda ispitivanja od 52 nedelje. Učestalost odskoka je bila niža u grupi Sastava G u poređenju sa sredstvom za prenošenje. Nije bilo novih slučajeva strija, kožne atrofije ili klinički značajne supresije HPA ose ni u jednoj grupi lečenja.

[0086] Dugotrajno proaktivno lečenje tokom 52 nedelje sa Sastavom G bilo je superiornije u produžavanju vremena do prvog relapsa, smanjenju broja relapsa i povećanju dana u remisiji u odnosu na lek kod odraslih sa psorijazom vulgaris.

[0087] Pored toga, tokom perioda lečenja od 52 nedelje mereno kao g leka dnevno, pacijenti koji su lečeni dve nedelje između relapsa koristili su 6% mase manje Sastava G.

Primer 3

Sigurnost kliničkog ispitivanja

[0088] Pacijenti koji su postigli uspeh u lečenju (lekarna globalna procena ozbiljnosti bolesti [PGA] rezultat 'čisto'/'skoro čisto' sa poboljšanjem od ≥2 stepena u odnosu na početnu liniju) nakon primene Sastava G jednom dnevno do 4 nedelje, nasumični su 1:1 na dvonedeljno Sastava G ili sredstva za prenošenje tokom 52 nedelje. Kriterijumi podobnosti: ≥18 godina; psorijaza trupa i/ili ekstremiteta najmanje „blaga“ prema PGA; koji obuhvataju 2-30% površine tela (BSA); modifikovana površina psorijaze i rezultat indeksa ozbiljnosti (mPASI) ≥2. Dodatni kriterijumi za podgrupu HPA ose: psorijaza trupa i/ili ekstremiteta najmanje „umerena“ prema PGA; uključujući 10-30% BSA; normalna funkcija HPA ose.

[0089] 545 pacijenata je postavljeno nasumično za Sastav G (n=272) ili sredstvo za prenošenje (n=273). Karakteristike pri nasumičnom postavljanju bile su slične između grupa. Stopa neželjenih efekata na 100 pacijent-godina bila je 165,1 i 156,1, grupe Sastava G i sredstva za prenošenje, respektivno. Stopa ozbiljnih neželjenih efekata na 100 pacijent-godina bila je niska i uporediva (8,2, Sastav G; 7,8 vehikuluma), kao i stopa neželjenih efekata povezanih sa tretmanom (2,7, Sastav G; 4,5, sredstvo za prenošenje). Dve neželjene reakcije (horioretinopatija i bol kože) su ocenjene kao povezane sa dugotrajnom upotrebom kortikosteroida. Tri pacijenta (2 Sastav G [0,7%]; 1 sredstvo za prenošenje [0,4%]) imalo je neželjene reakcije koje su dovele do prekida. Povratak u roku od dva meseca od ulaska u fazu proaktivnog upravljanja desio se kod šest i sedam pacijenata, Sastavi G i sredstvo za prenošenje, respektivno. Odskok je bio četiri puta verovatniji sa sredstvom za prenošenje (n=17) u poređenju sa Sastavom G (n=4) nakon relapsa. Analizom podgrupa nije primećen klinički relevantan efekat na metabolizam kalcijuma ili osu HPA.

[0090] HRQoL (Kvalitet života vezan za zdravlje) (procenjen je korišćenjem alata EuroQol-5D za psorijazu (EQ-5D-5L-PSO) (0-1); 0=najgore zdravstveno stanje, 1=najbolje zdravstveno stanje) i dermatološki indeks kvaliteta života (DLQI) (0-30; 0=nema narušavanja kvaliteta života, 30=maksimalno oštećenje). Ozbiljnost simptoma koje pacijent percipira procenjena je pomoću Inventara simptoma psorijaze (PSI) (0-32; 0=bez ozbiljnosti, 32=visoka ozbiljnost).

[0091] Statistički i klinički značajna poboljšanja su primećena u svim PRO (rezultat prijavljen o patentima) merama za tretman zapaljenja tokom otvorene faze. Konkretno, srednja razlika (standardna devijacija [SD]) od osnovne do 4. nedelje bila je -8,97 (6,18) za PSI rezultate, -6,02 (5,46) za DLQI rezultate i 0,11 (0,15) za EQ-5D rezultate. Poboljšanja PRO su održana tokom naredne 52 nedelje nasumičnog tretmana i za proaktivno i za reaktivno upravljanje, kroz tri alata za procenu PRO. Nakon početnog poboljšanja tokom 4-nedeljnog tretmana, pacijenti koji su primali reaktivni tretman imali su statistički značajno veće srednje vrednosti površine ispod krive (AUC), i za DLQI (15% [p=0,007]) i za PSI (inventar simptoma psorijaze) (15% [p=0,0128]), u poređenju sa pacijentima koji su primali proaktivno lečenje tokom faze održavanja. Pored toga, pacijenti koji su primali reaktivno lečenje takođe su imali niži EQ-5D srednji AUC skor u poređenju sa pacijentima koji su primali proaktivno lečenje (1% [p=0,0842]) tokom faze održavanja.

Tabela 1: Promene PSI, DLQI i EQ-5D rezultata u tretmanu zapaljenja od početne vrednosti do 4. nedelje

Tabela 2: Srednji PSI, DLQI i EQ-5D AUC rezultati u proaktivnim i reaktivnim kracima i razlike tokom faze održavanja

Claims (22)

Patentni zahtevi

1. Anhidrovani lokalni farmaceutski sastav koji sadrži

farmaceutski prihvatljiv lipidni nosač koji sadrži:

oko 0,005% w/w kalcipotriola ili oko 0,00522% w/w kalcipotriol monohidrata, oko 0,064 % v/v betametazon dipropionata, i

petrolatum;

i pored pomenutog farmaceutski prihvatljivog lipidnog nosača, farmaceutski prihvatljivo pogonsko gorivo;

za upotrebu u lečenju pacijenata sa psorijazom,

pri čemu kada je pacijent sa psorijazom u remisiji, onda se pomenuti farmaceutski sastav daje dva puta nedeljno, pri čemu dvonedeljno znači davanje dva puta nedeljno sa 2 do 3 dana između davanja, i

pri čemu se postiže poboljšani terapeutski rezultat u poređenju sa pacijentima kojima se pomenuti farmaceutski sastav ne primenjuje kada su u remisiji.

2. Sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde je poboljšani terapeutski rezultat smanjenje broja upala za 37-54%.

3. Sastav za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-2, pri čemu je poboljšani terapijski rezultat povećanje broja dana do relapsa za 80-90%.

4. Sastav za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, pri čemu je poboljšani terapijski rezultat 5-15% više dana u remisiji.

5. Sastav za upotrebu prema patentnim zahtevima 1-4, pri čemu farmaceutski prihvatljiv lipidni nosač dalje sadrži tečni parafin.

6. Sastav za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, pri čemu sastav dalje sadrži uljani korastvarač.

7. Sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 6, gde uljani ko-rastvarač sadrži najmanje jedan od (a) jedinjenja opšte formule I: H(OCH2C(CH3)H)xOR<1>gde je R<1>C1-20alkil ravnog ili razgranatog lanca, a x je ceo broj od 2 do 60 uključujući;

(b) izopropil estar ravnog ili razgranatog lanca C10-18alkanske ili alkenoične kiseline; (c) propilen glikol diestar C8-14alkanske ili alkenoične kiseline;

(d) ravni ili razgranati C8-24alkanol ili alkenol;

(e) biljno ulje; i

(f) N-alkilpirolidon ili N-alkilpiperidon.

8. Sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, gde je N-alkilpirolidon N-metilpirolidon.

9. Sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, gde su biljno ulje trigliceridi srednjeg lanca.

10. Sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, gde uljani ko-rastvarač sadrži polioksipropilen-11-stearil etar.

11. Sastav za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-10, gde je pogonsko gorivo 30-80% w/w, 40-70% w/w ili 55-65% w/w od ukupnog sastava.

12. Sastav za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-11, gde farmaceutski prihvatljivo pogonsko gorivo sadrži C3-5alkan.

13. Sastav za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-12, pri čemu je farmaceutski prihvatljivo pogonsko gorivo prisutan u količini dovoljnoj da rastvori kalcipotriol ili kalcipotriol monohidrat i/ili betametazon dipropionat.

14. Sastav za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-13, gde farmaceutski prihvatljivo pogonsko gorivo sadrži dimetil etar.

15. Sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde farmaceutski prihvatljiv lipidni nosač sadrži:

75-95 % w/w belog mekog parafina,

0,5 -10 % w/w tečnog parafina i

0 do 10 % w/w ko-rastvarača;

i

pogonsko gorivo je prisutno u količini koja odgovara 30-80 % w/w od ukupnog sastava.

16. Sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde,

farmaceutski prihvatljiv lipidni nosač sadrži:

85-95 % w/w belog mekog parafina,

0,5-10 % w/w tečnog parafina i

0 do 10 % w/w ko-rastvarača;

i

pogonsko gorivo je prisutno u količini koja odgovara 40-70 % w/w od ukupnog sastava.

17. Sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde,

Farmaceutski prihvatljiv lipidni nosač koji sadrži:

85-95 % w/w belog mekog parafina,

0,5 -10 % w/w tečnog parafina i

0,5 do 10 % w/w ko-rastvarača;

i

pogonsko gorivo je prisutno u količini koja odgovara 55-65 % w/w od ukupnog sastava.

18. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde,

farmaceutski prihvatljiv lipidni nosač sadrži:

85-95 % w/w belog mekog parafina,

1-3 % w/w tečnog parafina i

3-7 % w/w ko-rastvarača;

i

pogonsko gorivo je prisutno u količini koja odgovara 55-65 % w/w od ukupnog sastava.

19. Sastavi za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde,

farmaceutski prihvatljiv lipidni nosač sadrži:

92 % w/w belog mekog parafina,

2 % w/w tečnog parafina i

5 % w/w polioksipropilen-11-steariletra;

i

pogonsko gorivo je prisutno u količini koja odgovara 58-62 % w/w od ukupnog sastava.

20. Sastav za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 15-19, gde pogonsko gorivo sadrži dimetiletar.

21. Sastav za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 15-20, gde pogonsko gorivo sadrži butan ili smešu butana i propana.

22. Sastav za upotrebu prema jednom od patentnih zahteva 1-21 koji sadrži antioksidans.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd

16