NO791895L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive indolderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive indolderivaterInfo
- Publication number
- NO791895L NO791895L NO791895A NO791895A NO791895L NO 791895 L NO791895 L NO 791895L NO 791895 A NO791895 A NO 791895A NO 791895 A NO791895 A NO 791895A NO 791895 L NO791895 L NO 791895L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- indole
- phenyl
- methyl
- dimethylamino
- propyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 7
- BKHZMNLSDLZKLA-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(dimethylamino)propyl]-2-methyl-3-phenyl-2h-indole-1-carbaldehyde Chemical compound CC1N(C=O)C2=CC=CC=C2C1(CC(C)N(C)C)C1=CC=CC=C1 BKHZMNLSDLZKLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- CTDNDMONILRUQA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-(2-methyl-3-phenyl-1,2-dihydroindol-3-yl)propan-2-amine Chemical compound CC1NC2=CC=CC=C2C1(CC(C)N(C)C)C1=CC=CC=C1 CTDNDMONILRUQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 3H-indole Chemical compound C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 6
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 80 MHz Chemical compound 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N Benzylformate Chemical compound O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001813 broncholytic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- DIQMPQMYFZXDAX-UHFFFAOYSA-N Pentyl formate Chemical compound CCCCCOC=O DIQMPQMYFZXDAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFNNIILCVOLYIR-UHFFFAOYSA-N Propyl formate Chemical compound CCCOC=O KFNNIILCVOLYIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- NMJJFJNHVMGPGM-UHFFFAOYSA-N butyl formate Chemical compound CCCCOC=O NMJJFJNHVMGPGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- NBEMQPLNBYYUAZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOC(C)=O NBEMQPLNBYYUAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- NIIOINXTBOIWGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-(2-methyl-3-phenylindol-3-yl)propan-2-amine Chemical compound CC1=NC2=CC=CC=C2C1(CC(C)N(C)C)C1=CC=CC=C1 NIIOINXTBOIWGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 235000021395 porridge Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
- C07D209/16—Tryptamines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
"Analogifremgangsmåte for fremstilling av. farmakologisk aktive indolderivater"
Denne oppfinnelse angår fremstilling av en av de mulige diastereomerer av 2,3-dihydro-2-mety1-3-[2-(dimetylamino)-propyl]-3-fenyl-lH-indol-l-karboksaldehyd med formel I
og begge enantiomerer derav, og de fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske syrer. I den fremstilte diastereomer skal 2-mety1-gruppen stå i trans-stilling til 3-feny1-gruppen. Den nye diastereomer med smeltepunkt 71-72°C kjennetegnes ved følgende "'"H-NMR-data:
1H- NMR (dg-DMSO, 90 MHz, TMS som indre standard):.
a) 400 K; 6 = 8,63 (lH-s, CHO); 7,0-7,7 (9H-m, aromat. H); 4,65 (lH-q, 2H, J = 6 Hz); 1,76-2,5 (3H-m,
protoner i l1 og 2'); 2,03 (6H-s, N(CH3)2); 1,38 (3H-d, 2-CH3, J = 6 Hz); 0,66 (3H-d, CH3i sidekjeden, J = 6 Hz) b) 300 K: 6 = 8,48 og 8,82 (hver s, sammen. 1H) ; 7,6-8,05 (lH-m, aromat. H) ; 7,0-7,5 (8H-m, aromat. H) ; 4,52 og.
4,86 (hver q, sammen 1H, J = 6 Hz); 1,7-2,75
(9H-m) ;■ 1,37 og 1,22 (hver d, sammen 3H, J = 6 Hz);
0,5-0,8 (3H-m, evt. dobbeldublett)
Forbindelsene er i besittelse av verdifulle
terapeutiske egenskaper, spesielt virker de sterkt hostestillende.
Diastereomeren resp. enantiomerene derav fremstilles
ved formylering av den tilsvarende diastereomer av 2,3-dihydro-2-metyl-3-[2-(dimetylamino)-propyl]-3-fenyl-lH-indol med formel II
resp. av enantiomerene derav, og da
a) ved direkte omsetning med maursyre,
b) ved innvirkning av det blandede anhydrid av eddiksyre og maursyre,
c) ved omsetning med maursyreestere,
d) ved omsetning med maursyre under anvendelse av karbodiimider, e) ved omsetning med det maursyreimidazolid som erholdes fra maursyre og karbonyldiimidazol,
f) ved omsetning av en forbindelse med formel III
med smeltepunkt 102°C med maursyre under hydrogenerende betingelser.
Omsetningen av forbindelsen med formel II med maursyre foretas med eller uten ytterligere inert oppløsningsmiddel,
f.eks. benzen, toluen eller kloroform, ved temperaturer mellom 50 og 150°C, fortrinnsvis ved 100°C.
Formyleringen ved hjelp av det blandede anhydrid av eddiksyre og maursyre kan foretas med eller uten oppløsningsmiddel. Som eventuelle oppløsningsmidler kan anvendes inerte, vannfrie oppløsningsmidler så som kloroform, benzen eller dioksan. Omsetningen foretas ved romtemperatur eller ved temperaturer
opp til 50°C, fortrinnsvis ved 25 til 30°C.
For formylering med maursyreestere kan man anvende
slike estere hvor alkoholkomponenten inneholder opptil 7 karbon-atomer. Man arbeider ved temperaturer mellom 50 og 150°C, fortrinnsvis ca. 120°C, og under anvendelse av en autoklav. Overskudd av ester tjener samtidig som foretrukket oppløsnings-middel.
For formylering av forbindelsen med formel II med maursyre i nærvær av karbodiimider omsetter man reaksjonskomponentene ved -30 til +50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur, i et inert oppløsningsmiddel så som aceton, tetrahydrofuran eller metylenklorid.
Det reagens som er nødvendig for formylering med maursyreimidazolid, tilbereder man in situ fra maursyre og karbonyl-N,N<1->diimidazol under anvendelse av tørre, inerte oppløsnings-midler så som metylenklorid, dioksan eller dimetylformamid. Omsetningen foretas ved -30 til +50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Den reduktive formylering av forbindelsen med formel III kan utføres i maursyreoppløsning under anvendelse av edelmetall-katalysatorer, som f.eks. palladium-kull, ved et hydrogentrykk
på 1 til 50 bar og ved en temperatur fra 20 til 50°C, fortrinnsvis ved 30°C. Det har vist seg hensiktsmessig å oppvarme reaksjonsblandingen til kokning i tilknytning til hydrogeneringen.
Racematet med formel I og enantiomerene derav kan
ved i og for seg kjente metoder overføres til sine fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske syrer, og egnede syrer er f.eks. saltsyre, svovelsyre, vinsyre og melkesyre.
Utgangsforbindelsen med formel II er beskrevet i
tysk offentliggjørelsesskrift 1.931.477, og forbindelsen med formel III er beskrevet i tysk offentliggjørelsesskrift 1.470.370.
Utgangsforbindelsen med formel II kan fremstilles fra forbindelsen med formel III ved katalytisk hydrogenering i IN saltsur oppløsning og under anvendelse av palladium-på-kull
som katalysator. Den derved erholdte forbindelse med formel II, som derefter fbrmyleres, smelter ved 122-124°C (eter) og har følgende NMR-spektrum:
^"H-NMR (CDC13efter utskiftning med D20, 80 MHz, TMS som indre standard, romtemperatur): 6 = 6,7-7,7 (9H-m, aromat. H) ; 3,67 (lH-q, 2-H, J = 6,5 Hz);
2,08 (6H-s, N(CH3)2); 1,8-2,9 (3H-m, protoner i 1' og 2');
1,26 (3H-d, 2-CH3, J ='6,5Hz); 0,66 (3H-d, CH3i sidekjeden, J = 6,5 Hz).
Forbindelsen med formel III fremstilles ved omsetning
av fenyIhydrazonet av 2-dimetylamino-4-fenyl-heksanon-5 med vannfritt sinkklorid i etanol ved temperaturer opptil reaksjons-blandingens kokepunkt. Forbindelsen med formel III har følgende NMR-spektrum:
<1>H-NMR (CDC13, 80 MHz, TMS som indre standard):
6 = 7,65 (lH-d, 7-H, J = 7 Hz); 7,0-7,5 (8 H-m, aromat. H);
2,12 (3H-s, 2-CH3) ; 2,06 ('6H-s; N(CH3)2); 1,7-2,9 (3H-m,. protoner i 1' og 2 V) ; 0,64 (3H-d, CH3i sidekjeden,
J = 6,5 Hz).
Diastereomeren med formel I og enantiomerene derav
og deres salter med fysiologisk forlikelige syrer er i besittelse av verdifulle farmakologiske egenskaper. De virker ved dyreforsøk
særlig hostestillende, og racematet og (-)-enantiomeren dessuten bronkolytisk.
Hosteforsøkene ble foretatt på våkne hvite hannrotter. Hostefremkallelsen ble oppnådd ved inhalering av en 7,5%ig sitronsyrespray over 2 minutter. 10 dyr pr. dose fikk prøve-f orbindelsen administrert per-oralt som tyloseoppslemning. Bedømmelsen ble foretatt på grunnlag av den gjennomsnittlige prosentvise reduksjon av antall hostestøt 30 minutter efter administreringen i forhold til kontrollverdiene. (Ytterligere beskrivelser av metoden: Engelhorn og Puschmann, Arzneim.-Forsch. 13, 474-480 (1963)). EDdC O_ er den dose som medfører at antall hostestøt gjennomsnittlig halveres, og beregningen foretas ved metoden ifølge Litchfield og Wilcoxon. For racematet ble det funnet en ED,-0 på 3,9 mg/kg. p.o.
Ved metoden ifølge Domenjoz (Arch. Exp. Path.
Pharmacol. 2L5, 191 (1952)) ble racematet og (+)-enantiomeren undersøkt med hensyn til hostestillende virkning på katter og viste i doseområdet 0,5 til 2 mg/kg i.v. en tydelig hostestillende virkning.
Den bronkolytiske virkning ble undersøkt på marsvin
ved metoden ifølge Konzett og Rossler (Arch. exp. Path. Pharmakol. 195, 71 (1940)). Reduksjonen av de ved hjelp av acetylcholin fremkalte bronkialspasmer med 50% ble oppnådd ved i.v.-injeksjon av 1,5 mg/kg av racematet, og med (-)-enantiomeren var bare 1 mg/kg tilstrekkelig til å få den samme virkning.
For bestemmelse av den akutte toksisitet ble anvendt
mus av begge kjønn med en kroppsvekt på 20 g. 10 dyr pr. dose fikk forbindelsen administrert en gang. Beregning av DL^q,
den dose som førte til at 50% av dyrene døde i løpet av observasjonstiden efter administreringen, ble foretatt ved metoden ifølge Litchfield og Wilcoxon efter en observasjonstid på 14 dager:
Racemat DL^0p.o.: 545 mg/kg
DL.-Q i.v.: 66 mg/kg
(+)-enantiomer DL^q p.o.:^500 mg/kg
(-)-enantiomer p.o.: % 5 60 mg/kg.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
Rac. 2, 3- dihydro- 2- metyl- 3-[ 2-( dimetylamino)- propyl]- 3- fenyl-lH- indol- 1- kårboksaldehyd
46,0 g trans-2,3-dihydro-2-mety1-3-[2-(dimetylamino)-propyl]-3-fenyl-lH-indol (sm.p.: 122-124°C) oppløses i 500 ml toluen, og under kraftig omrøring tilsettes 45 ml 99%ig maursyre. Under videre kraftig omrøring oppvarmer.man i 3 timer under tilbakeløpskjøling. Derefter tilsetter' man ytterligere 20 ml maursyre og koker påny i 2 timer under tilbakeløpskjøling.
Man avdestillerer de flyktige bestanddeler i vannstrålevakuum, opptar det oljeaktige residuum i litt vann og overfører formiatet til den frie base med kald, 20%ig kaliumkarbonat-oppløsning. Under avkjøling tilsetter man ytterligere fast kaliumkarbonat og utrister produktet 3 ganger med 200 ml metylenklorid hver gang. Efter tørring av den organiske fase med natriumsulfat filtrerer man oppløsningen, inndamper den og opptar det oljeaktige residuum i 80 ml 60°C varm heksan. Efter avkjøling av oppløsningen kimpoder man basen som er anbragt i et reagensglass for krystallisasjon, med noen krystaller.
Man lar det hele stå i 2 timer under isavkjøling, avsuger krystallene godt og vasker med litt iskald heksan.
Utbytte: 94% av det teoretiske, sm.p. 71-72°C.
46,0 g av basen oppløser man i 100 ml eddiksyreetylester-aceton (9:1) og tilsetter en oppløsning av 13,5 g metansulfonsyre i 50 ml av den samme blanding. Man avsuger den utfelte krystall-grøt i kald tilstand, utkoker derefter krystallisatet med
eddiksyreetylester under kraftig omrøring, avsuger krystallene i varm tilstand og tørrer ved 100°C i vakuum.
Smeltepunkt: 169-171°C.
Tilsvarende fremstilles hydrokloridet, sm.p. 178-180°C.
Eksempel 2
Rac. 2, 3- dihydro- 2- metyl- 3-[ 2-( dimetylamino)- propyl]- 3- fenyl-l H- indol- l- karboksaldehyd
30,0 g eddiksyreanhydrid og 18,0 g maursyre (99%ig) omrører man i 3 timer ved 50°C. Efter avkjøling setter man det
blandede anhydrid til 4,0 g trans-2,3-dihydro-2-metyl-3-[2-(dimetylamino)-propyl]-3-fenyl-lH-indol (sm.p.: 122-124°C) , omrører i 4 timer ved romtemperatur, spalter reaksjonsoppløsningen med is, gjør oppløsningen alkalisk med kaliumkarbonat og utrister den erholdte base med eter. Den fraskilte eterfase tørrer man med kaliumkarbonat, man filtrerer og avdamper de flyktige bestanddeler på vannbad. Det. oljeaktige residuum opp-løser man i heksan og noen dråper eter og lar basen utkrystal-lisere under avkjøling. Utbytte: 4,0 g, sm.p.: 71-72°C.
Eksempel 3
Rac. 2, 3- dihydro- 2- metyl- 3-[ 2-( dimetylamino)- propyl]- 3- fenyl-lH- indol- 1- kårboksaldehyd ,
8,0 g dicykloheksylkarbodiimid oppløser man i 100 ml tørr aceton, tilsetter 2 ml maursyre (99%ig) og tilsetter en oppløsning av 3,0 g trans-2,3-dihydro-2-metyl-3-[2-(dimetylamino) -propyl]-3-fenyl-lH-indol (sm.p. 122-124°C) i 20 ml tørr aceton. Den godt omrørte oppløsning lar man stå i 4 timer ved romtemperatur. Man frafiltrerer dannet dicykloheksylurinstoff og inndamper acetonfiltratet. Residuet fordeler man mellom kald,. 20%ig kaliumkarbonatoppløsning og eter, det fraskilte eterskikt filtrerer man efter tørring med vannfritt natriumsulfat og inndamper det. Det oljeaktige residuum oppløser man
i 5 ml heksan og tilsetter noen dråper eter. Bunnfallet som oppnås efter isavkjøling, avsuges og vaskes med kald heksan. Utbytte: 2,1 g, sm.p. 71-72°C.
Eksempel 4
Rac. 2, 3- dihydro- 2- metyl- 3-[ 2-( dimetylamino)- propyl]- 3- fenyl-lH- indol- 1- kårboksaldehyd
5,0 g 2,3-dihydro-2-mety1-3-[2-(dimetylamino)-propyl]-3-fenyl-lH-indol (sm.p.: 122-124°C) oppløses i 100 ml maursyreetylester og oppvarmes i trykkar i 12 timer til 120°C. Efter avkjøling overfører man reaksjonsblandingen til en destillasjons-kolbe og avdestillerer de flyktige bestanddeler i vannstrålevakuum. Den gjenværende olje fordeler man mellom kald, mettet kaliumkarbonatoppløsning og eter. Eterskiktet fraskiller man, tørrer det med natriumsulfat, filtrerer det og avdamper eteren. Residuet opptar man i 10 ml heksan som er tilsatt 5 dråper eter.
Efter isavkjøling utfelles basen. Utbytte: 4,5 g, sm.p. 71-72°C. Det derav fremstilte metansulfonat har et smeltepunkt på 169-171°C.
Den samme forbindelse med sm.p. 71-72°C får man med samme utbytte ved anvendelse av maursyremetylester, maursyre-n-propylester, maursyre-n-butylester, maursyre-n-amylester og maursyrebenzylester istedenfor maursyreetylester.
Eksempel 5
Rac. 2, 3- dihydro- 2- metyl- 3-[ 2-( dimetylamino)- propyl]- 3- fenyl-1H- indo1- 1- kårboksaldehyd
5,0 g 2-mety1-3-[2-(dimetylamino)-propyl]-3-fenyl-3H-indol (forbindelse med formel III med sm.p. 102°C) oppløser man i 80 ml maursyre (99%ig) og hydrogenerer i nærvær av 1,0 g 10%ig pallad.ium-kull-katalysator ved 35°C og 5 bar hydrogen trykk. Efter fullstendig hydrogenopptagelse frafiltrerer man katalysatoren og oppvarmer filtratet i 3 timer, til kokning. Derefter inndamper man oppløsningen, oppløser residuet i vann, setter kaliumkarbonat til oppløsningen og utetrer basen. Denne isoleres som beskrevet i eksempel 4.
Utbytte: 2,5 g, sm.p. 71-72°C.
Eksempel 6
Rac. 2 ,. 3- dihydro- 2- mety 1- 3- [ 2- ( dimetylamino) -p ropyl] - 3- fenyl-lH- indol- 1- kårboksaldehyd
Man oppløser 2,0 g karbonyldiimidazol i 40 ml vannfritt metylenklorid og tilsetter 1,0 g 99%ig maursyre i 5 ml metylenklorid. Man lar reaksjonsblandingen stå i 1 time ved romtemperatur, tilsetter derefter dråpevis 2,8 g 2,3-dihydro-2-mety1-3-[2-(dimetylamino)-propyl]-3-fenyl-lH-indol, oppløst i 10 ml metylenklorid, og lar det hele stå i 24 timer ved romtemperatur. Derefter inndamper man oppløsningen, fordeler residuet mellom kald kaliumkarbonatoppløsning og eter og isolerer den ønskede base som beskrevet i eksempel 4.
Utbytte: 1,5 g, sm.p. 71-72°C.
Ek sempel 7
(+)- 2, 3- dihydro- 2- mety1- 3-[ 2-( dimetylamino)- propyl]- 3- fenyl-1H- indol- 1- kårboks aldehyd
Man går frem som beskrevet i eksempel 1 med den forskjell at man som utgangsmateriale anvender (+)-2,3-dihydro-2-metyl-3-[2-(dimetylamino)-propyl]-3-fenyl-lH-indol (oljeaktig base, beskrevet i tysk off.skrift 1.931.477, eksempel 2b) istedenfor racematet.
Den dannede, optisk aktive base overføres - til metansulfonatet som har et smeltepunkt på 178-180°C.
[ct]^ +<9>6° (c = 1, 1 dm, ren etanol) .
Eksempel 8
(-)- 2, 3- dihydro- 2- mety1- 3-[ 2-( dimetylamino)- propyl]- 3- fenyl-1H- indol- 1- kårboksaldehyd
Fremstilles analogt med eksempel 1, bortsett fra at
man anvender (-)-2,3-dihydro-2-metyl-3-[2-(dimetylamino)-propyl]-3-fenyl-1H-indol (oljeaktig base, beskrevet i tysk off.skrift 1.931.477, eksempel 2c) som utgangsmateriale istedenfor racematet. Metansulfonatet har smeltepunkt 178-180°C.
[a]^° = -97,4° (c = 1, 1 dm, ren etanol).
Claims (6)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktivt racemisk 2,3-dihydro-2-mety1-3-[2-(dimetylamino)-propyl]- 3-fenyl-lH-indol-l-karboksaldehyd med formel I
- med smeltepunkt 71-72°C, kjennetegnet ved følgende <1> H-NMR-data: (d6,-DMSO, 90 MHz, TMS som indre standard): a) 400 K: 6 = 8,63 (lH-s, CHO) ; 7,0-7,7 (9H-m, aromat.
- H) ; 4,65 (lH-q, 2-H, J = 6 Hz); 1,76-2,5 (3H-m, protoner il" og 2'); 2,03 (6H-s, N(CH3 )2 ); 1,38 (3H-d, 2-CH3 , J = 6 Hz); 0,66 (3H-d, CH3 i sidekjeden, J = 6 Hz) b) 300 K: 6 = 8,4.8 og 8,82 (hver s, sammen 1H) ; 7,6-8,05 (lH-m, aromat.
- H); 7,0-7,5 (8H-m, aromat.
- H) ; 4,52 og 4,86 (hver q, sammen 1H, J = 6 Hz); 1,7-2,75 (9H-m) ; 1,37 og 1,22 (hver d, sammen 3H, J =
- 6.Hz); 0,5-0,8 (3H-m, evt. dobbeldublett) og enantiomerene derav og de fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske syrer, karakterisert ved at a) den tilsvarende 2,3-dihydro-2-metyl-3-[2-(dimetylamino) -propyl]-3-fenyl-lH-indol med formel IIformyleres, ellerb) 3H-indol-forbiridelsen med formel IIIformyleres reduktivt med hydrogen og maursyre i nærvær av en edelmetallkatalysator, og eventuelt overføres den således erholdte forbindelse til et fysiologisk forlikelig salt med uorganiske eller, organiske syrer.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19782825192 DE2825192A1 (de) | 1978-06-08 | 1978-06-08 | 2,3-dihydro-2-methyl-3- eckige klammer auf 2-(dimethylamino)-propyl eckige klammer zu -3-phenyl-1h-indol-1-carboxaldehyd, verfahren zu dessen herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO791895L true NO791895L (no) | 1979-12-11 |
Family
ID=6041365
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO791895A NO791895L (no) | 1978-06-08 | 1979-06-07 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive indolderivater |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0006128A1 (no) |
| JP (1) | JPS5551067A (no) |
| AU (1) | AU4787279A (no) |
| DE (1) | DE2825192A1 (no) |
| DK (1) | DK237079A (no) |
| ES (1) | ES481311A1 (no) |
| FI (1) | FI791808A (no) |
| GR (1) | GR68368B (no) |
| IL (1) | IL57509A0 (no) |
| NO (1) | NO791895L (no) |
| PT (1) | PT69738A (no) |
| YU (1) | YU134679A (no) |
| ZA (1) | ZA792824B (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999064398A1 (en) | 1998-06-09 | 1999-12-16 | Nortran Pharmaceuticals, Inc. | Quarternary ammonium compounds as anti-tussive agents |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1470370C3 (de) * | 1964-06-05 | 1974-10-10 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Basisch substituierte Pseudoindole und ein Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE1931477A1 (de) * | 1968-07-31 | 1970-12-23 | Thomae Gmbh Dr K | Optisch aktive Isomere von basisch substituierten Indolinen |
-
1978
- 1978-06-08 DE DE19782825192 patent/DE2825192A1/de not_active Withdrawn
-
1979
- 1979-05-11 EP EP79101438A patent/EP0006128A1/de not_active Withdrawn
- 1979-05-30 GR GR59221A patent/GR68368B/el unknown
- 1979-06-06 ES ES481311A patent/ES481311A1/es not_active Expired
- 1979-06-06 PT PT69738A patent/PT69738A/pt unknown
- 1979-06-06 FI FI791808A patent/FI791808A/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-06-07 AU AU47872/79A patent/AU4787279A/en not_active Abandoned
- 1979-06-07 DK DK237079A patent/DK237079A/da unknown
- 1979-06-07 NO NO791895A patent/NO791895L/no unknown
- 1979-06-07 ZA ZA792824A patent/ZA792824B/xx unknown
- 1979-06-07 IL IL57509A patent/IL57509A0/xx unknown
- 1979-06-07 JP JP7068179A patent/JPS5551067A/ja active Pending
- 1979-06-07 YU YU01346/79A patent/YU134679A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2825192A1 (de) | 1979-12-20 |
| YU134679A (en) | 1982-10-31 |
| FI791808A (fi) | 1979-12-09 |
| PT69738A (de) | 1979-07-01 |
| DK237079A (da) | 1979-12-09 |
| AU4787279A (en) | 1979-12-13 |
| IL57509A0 (en) | 1979-10-31 |
| GR68368B (no) | 1981-12-23 |
| EP0006128A1 (de) | 1980-01-09 |
| JPS5551067A (en) | 1980-04-14 |
| ES481311A1 (es) | 1979-11-16 |
| ZA792824B (en) | 1981-02-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS5823683A (ja) | 置換ベンゾフランの製造法 | |
| NO884008L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonanforbindelser. | |
| PL163884B1 (pl) | Sposób wytwarzania fluoksetyny PL PL PL | |
| IL28852A (en) | Preparation 2 - Arylamino - 1, 3 - Diazaciclo alkanes (2) | |
| NO166164B (no) | Festeanordning til aa etablere elektrisk forbindelse med en engangs hudelektrode. | |
| US2489236A (en) | Synthesis of biotin and related compounds | |
| NO743534L (no) | ||
| SU722481A3 (ru) | Способ получени производных аминокетона или их солей | |
| US2500444A (en) | Uramidohomomeroquinene | |
| NO791895L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive indolderivater | |
| US3010972A (en) | Condensed cyclopropyl amine derivatives | |
| DK163055B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-dipropylamino-(5 eller 7)-formylamino-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen og farmakologisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| US2701251A (en) | Process of producing indoleacetic acids and new indoleacetic acids produced thereby | |
| US2546159A (en) | Piperidyl ketones and process of | |
| NO761142L (no) | ||
| SU931108A3 (ru) | Способ получени гексагидробензопирано/3,2-с/ пиридинов | |
| NO167309B (no) | Hul polyesterfiber for anvendelse som fiberfyll, fremgangsmaate og spinndyse for fremstilling av polyesterfiberen oganvendelse av denne som fiberfyll. | |
| McElvain et al. | Piperidine derivatives. xxiv. 1-Methyl-4-phenyl-3-piperidone and related products | |
| US3209026A (en) | Cyclohexyloxycyclopropylamines | |
| NO142103B (no) | Soppdrepende middel for anvendelse i og paa landbruksprodukter | |
| Melone et al. | Tropine dl-α-methyltropate (methylatropine) and its optical antipodes | |
| NO134767B (no) | ||
| SU1329620A3 (ru) | Способ получени производных изохинолина или их фармацевтически пригодных аддитивных кислых солей | |
| US2248155A (en) | Process for the production of indole acids | |
| NO783933L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av naftalenderivater |