NO344242B1 - Fosfolipidkomplekser av cirkumin med forbedret biotilgjengelighet - Google Patents
Fosfolipidkomplekser av cirkumin med forbedret biotilgjengelighet Download PDFInfo
- Publication number
- NO344242B1 NO344242B1 NO20083850A NO20083850A NO344242B1 NO 344242 B1 NO344242 B1 NO 344242B1 NO 20083850 A NO20083850 A NO 20083850A NO 20083850 A NO20083850 A NO 20083850A NO 344242 B1 NO344242 B1 NO 344242B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- curcumin
- complexes
- phospholipids
- phospholipid
- phospholipid complexes
- Prior art date
Links
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 title claims description 40
- VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N curcumin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N 0.000 claims description 91
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 claims description 45
- 235000012754 curcumin Nutrition 0.000 claims description 45
- 229940109262 curcumin Drugs 0.000 claims description 45
- VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N diferuloylmethane Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)CC(=O)C=CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 235000003373 curcuma longa Nutrition 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 235000003392 Curcuma domestica Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 6
- 235000013976 turmeric Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 4
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 claims description 3
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000002113 chemopreventative effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 239000000399 hydroalcoholic extract Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims 2
- 244000008991 Curcuma longa Species 0.000 claims 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 claims 1
- 244000163122 Curcuma domestica Species 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930153442 Curcuminoid Natural products 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012627 chemopreventive agent Substances 0.000 description 2
- 229940124443 chemopreventive agent Drugs 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 210000001584 soft palate Anatomy 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- XFZJEEAOWLFHDH-UHFFFAOYSA-N (2R,2'R,3R,3'R,4R)-3,3',4',5,7-Pentahydroxyflavan(48)-3,3',4',5,7-pentahydroxyflavan Natural products C=12OC(C=3C=C(O)C(O)=CC=3)C(O)CC2=C(O)C=C(O)C=1C(C1=C(O)C=C(O)C=C1O1)C(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1 XFZJEEAOWLFHDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPFCOVZKLAXXOE-NFJBMHMQSA-N (2r,3r)-2-(3,5-dihydroxy-4-methoxyphenyl)-8-[(2r,3r,4r)-3,5,7-trihydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-4-yl]-3,4-dihydro-2h-chromene-3,5,7-triol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=C(O)C=C1[C@@H]1[C@H](O)CC(C(O)=CC(O)=C2[C@H]3C4=C(O)C=C(O)C=C4O[C@@H]([C@@H]3O)C=3C=CC(O)=CC=3)=C2O1 JPFCOVZKLAXXOE-NFJBMHMQSA-N 0.000 description 1
- 101150071146 COX2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100114534 Caenorhabditis elegans ctc-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150000187 PTGS2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000023611 glucuronidation Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 1
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000002105 tongue Anatomy 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
- A61K36/906—Zingiberaceae (Ginger family)
- A61K36/9066—Curcuma, e.g. common turmeric, East Indian arrowroot or mango ginger
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
- A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2236/00—Isolation or extraction methods of medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicine
- A61K2236/30—Extraction of the material
- A61K2236/33—Extraction of the material involving extraction with hydrophilic solvents, e.g. lower alcohols, esters or ketones
- A61K2236/333—Extraction of the material involving extraction with hydrophilic solvents, e.g. lower alcohols, esters or ketones using mixed solvents, e.g. 70% EtOH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/543—Lipids, e.g. triglycerides; Polyamines, e.g. spermine or spermidine
- A61K47/544—Phospholipids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Mycology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Botany (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelsen relaterer seg til nye fosfolipidkomplekser av kurkumin eller ekstrakter som inneholder dette som har økt biotilgjengelighet, hvor forholdet mellom fosfolipid til kurkumin er i området fra 10 til 1 w/w.
TEKNISK BAKGRUNN
Kurkumin, [1,7-bis(4-hydroksyl-3-metoksyfenyl)-1,6-heptadien-3,5-dion] er den største bestanddelen i krydderet gurkemeie ekstrahert fra roten av Curcuma longa Linn. Kurkumin er et polyfenol som har kraftig antioksidanteffekt og inhiberer ekspresjonen av enzymet syklooksygenase (Cox 2) minst delvis via innblanding med aktivering av transkripsjonsfaktoren NFkB [2,14]. In vitro inhiberer kurkumin veksten av kreftceller med en IC50-verdi på 20-75 μM [6,16]. I gnagerforsøksdyr, har kurkumin blitt vist å forebygge kreft i tarmen, huden, magen, tolvfingertarmen, bløt gane, tungen, talgkjertler og bryst [9, 10, 15]. Derfor kan kurkumin betraktes å være et lovende virkningsfullt og trygt kreftkjemopreventivt middel [18]. Faktisk har kliniske pilotstudier assosiert kurkuminforbruk med regresjon av pre-ondartede lesjoner i blære, bløt gane, mage, hals og hud [1,11].
Uansett er konsentrasjoner av kurkumin oppnådd i plasma og målvev lave, antakelig grunnet, i det minst delvis, dens ekstensive metabolisme ved konjugasjon (glukuronidering og sulfering) og reduksjonsbaner [4, 5, 7, 8].
Førkliniske og kliniske studier antyder at i en fase I prøveplasma og urinkonsentrasjoner av kurkumin i pasienter som hadde inntatt 3600 mg kurkumin oralt, var 11,1 nmol/l og 1,3 μmol/L respektivt [17]. I en annen studie, nådde topp-plasmakonsentrasjoner 1-2 timer etter oral dosering, 0,41-1,75 μM i pasienter som mottok 4 til 8 g kurkumin [1]. Det er verken praktisk eller ønskelig å øke den orale dosen av kurkumin over den allerede undersøkte.
Derfor er det svært ønskelig å finne nye kurkuminderivater som har økt biotilgjengelighet.
Kompleksforbindelser av vegetabilske ekstrakter eller rensede komponenter derav med naturlige, syntetiske eller semi-syntetiske fosfolipider, har blitt beskrevet, f.eks. i EP 209038, EP 275005, EP 283713, EP1035859 og EP 1140115. Nevnte komplekser øker plasmabiotilgjengeligheten av ekstraktet eller renset komponent, takket være deres lipofilisitet. EP 1140115 nevner generelt etanol blant de mange løsemidlene som kan anvendes for fremstilling av nevnte komplekser, men tilveiebringer ikke fremstillingseksempler som tar i bruk etanol som løsemiddel.
Videre er kompleksene som er beskrevet, fosfolipidkomplekser av proantocyanidin A”, som er ganske forskjellige i kjemisk struktur med hensyn til fosfolipidkompleksene av kurkumin av den foreliggende oppfinnelsen.
BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Det har nå blitt funnet at fosfolipidkomplekser av kurkumin, som tilveiebringer høyere systemiske nivåer av opphavsmiddel enn uformulert kurkumin, kan bli fremstilt i protiske løsemidler.
Derfor relaterer den foreliggende oppfinnelsen seg til nye fosfolipidkomplekser av kurkumin som angitt i krav 1 og som har økt biotilgjengelighet.
Ifølge oppfinnelsen, kan fosfolipider av enten vegetabilsk eller syntetisk opprinnelse anvendes, særlig foretrukket er soyafosfolipider, slik som fosfatidylkolin, fosfatidylserin, fosfatidyletanolamin.
Ifølge oppfinnelsen, fermstilles kompleksene ved å tilsette fosfolipidet til kurkumin løst i et protisk løsemiddel, mer særlig ved å tilsette fosfolipidet til etanolløsningen av hydroalkoholisk ekstrakt av gurkemeierhizomer, under refluks og med røring. Den resulterende suspensjonen konsentreres under redusert trykk til et residu som tørkes i ovn. Forholdet av fosfolipider til kurkumin er i området fra 10 til 1 w/w, et mer foretrukket forhold er 5:1 w/w.
Den foreliggende oppfinnelsen relaterer seg også til anvendelse av slike fosfolipidkomplekser for fremstilling av farmasøytiske sammensetninger inneholdende som den aktive forbindelsen, én av fosfolipidkompleksene av kurkumin som angitt i krav 1, i blanding med en egnet farmasøytisk bærer.
Den foreliggende oppfinnelsen relaterer seg videre til anvendelsen av slike fosfolipidkomplekser av kurkumin som angitt i krav 1, for fremstilling av medikamenter som har kjemopreventiv virkning.
De følgende eksemplene illustrerer oppfinnelsen videre:
Eksempel 1- Fremstilling av ekstrakt med lav kurkumininnhold
Tørrmalte gurkemeierhizomer (1000 g) ble ekstrahert med etanol-vann 9:1 blanding (6680 ml). Den resulterende hydroalkoholiske løsningen ble konsentrert under redusert trykk og tørking ble fullført i ovn ved 60 °C under vakuum som ga 69,3 g av en oransje pasta som har et kurkumininnhold på 17,4 % (w/w) og totalt kurkuminoid innhold på 29,2 % w/w.
Eksempel 2- Fremstilling av ekstrakt med høyt kurkumininnhold
Tørrmalte gurkemeierhizomer (1000 g) ble avfettet med heksan (2500 ml) før det ble ekstrahert med etanol-vann 95:5 blanding (7500 ml). Kurkuminoider ble deretter krystallisert ved å sakte tilsette heksan (500 ml) til den hydroalkoholiske løsningen og tillate den resulterende blandingen å stå i 24 timer. Et mikrokrystallinsk oransje faststoff ble filtrert og tørket ved 60 °C under vakuum som ga 36,7 g av ekstrakt som har et kurkumininnhold på 71,74 % og et totalt kurkuminoid innhold på 93,8 % w/w.
Eksempel 3- Fremstilling av komplekset fra en lav-innhold ekstrakt
20 g av produktet fra eksempel 1 ble løst i etanol (400 ml) og løsningen ble refluksert. 30 g av soyafosfolipider ble sakte tilsatt i porsjoner, under refluks med røring. Den resulterende suspensjonen ble refluksert med røring i 1 time, deretter varmkonsentrert under redusert trykk og til sist tørket i ovn. 46,7 g av et oransje voksaktig produkt ble oppnådd, som hadde et kurkumininnhold på 7,54 % og et totalt kurkuminoid innhold på 12,1 % w/w.
Mens startekstraktet er uløselig i klorinert løsemiddel, er det resulterende produktet løselig i CHCl3i en 4 % w/v konsentrasjon og således å bekrefte komplekseringen av ekstraktet av fosfolipiden og dannelsen av et molekylærkompleks.
<1>H-NMR-spekteret av komplekset i CDCl3viser hovedsignalene av fosfolipidene, typisk for komplekserte fosfolipider. På den annen side, viser<1>H-NMR-forholdet av komplekset i D;SO-d6som er et løsemiddel som forebygger aggregering av komplekset, signaler av de frie startende ekstraktene så vel som de av fosfolipider.
I<31>P-NMR-spekteret, er signalet av<31>P i CDCl3på 1,06 ppm og er 35,3 Hz bredt, hvilket er typisk for komplekserte fosfolipider. Komplekset ødelegges i DMSO-d6som bekreftet av signalet av<31>P ved 0,12 ppm m ed 3,80 Hz vidde typisk for det frie fosfolipidet.
Eksempel 4- fremstilling av komplekset fra et høy-innholdsekstrakt
20 g gurkemeierhizomekstrakt som har et totalt kurkuminoid innhold på 93,8 % w/w ble løst i etanol (800 ml) og løsningen ble refluksert. 80 g soyafosfolipider ble sakte tilsatt porsjonsvis, under refluks og med røring. Den resulterende suspensjonen ble refluksert med røring i 1 time, deretter varmekonsentrert under redusert trykk og til sist tørket i ovn. 97,6 g av et oransje voksaktig produkt ble oppnådd, som hadde et kurkumininnhold på 13,2 % og et totalt kurkuminoidinnhold på 16,9 w/w.
Løseligheten for produktet i CHCl3ved en konsentrasjon på 4 % w/v og NMR-spekteret er det samme for de i eksempel 2, som bekrefter dannelsen av komplekset.
EKSPERIMENTELL DEL
Tester ble utført for å sammenligne kurkuminbiotilgjengelighet gitt av fosfolipidkompleksene av oppfinnelsen og ved ekstraktet inneholdende ukompleksert kurkumin.
Materialer og fremgangsmåter
Hannkjønns Wistar rotter (250 g) ble fastet over natten og mottok ved oral sonde enten ekstrakt oppnådd i eksempel 2 eller kompleks oppnådd ved eksempel 4 i en dose på 340 mg/kg ndg. kurkumin.
Rottene ble drept etter 15, 30, 60 og 120 minutter. Fullblod ble oppsamlet i hepariniserte rør, sentrifugert umiddelbart ved 7000 xg i 15 minutter, plasma ble deretter dekantert og oppbevart ved -80 °C til analyse.
Tilstedeværelsen av kurkumin og metabolitter ble verifisert av negativ ioneelektrosprayvæske kromatografi/tandem massespektrometri som tidligere beskrevet (4, 5, 7).
FARMAKOKINETISK ANALYSE
Topp-plasmanivåer og arealet under plasmakonsentrasjonstidskurven (AUC) verdier for opphavskurkumin etter administrering av kurkumin kompleksert med fosfolipider som beskrevet i eksempel 4 var 5 ganger høyere enn de ekvivalente verdiene observert etter behandling med ekstrakt av eksempel 2 (ukompleksert kurkumin) (Tabell 1).
Tabell 1. Estimert plasma Cmax-, Tmax- og AUC-verdier for uformulert og formulert kurkumin.
*AUC ble beregnet ved å anvende WinNonLin og bruke en ikke-kategorisert modell.
Resultater
Resultatene viser at fosfolipidkomplekser av kurkumin av oppfinnelsen tilveiebringer høyere systemnivåer for opphavsmiddel enn ukompleksert kurkumin.
Den forbedrede biotilgjengeligheten av fosfolipidkompleks av kurkumin øker det potensielle spekteret av medisinske anvendelser for kurkumin som et kjemopreventivt middel.
REFERANSER
1. Cheng AL, et al., Anticancer Res 21: 2895-2900.
2. Duvoix A, et al., Cancer Lett 223: 181-190.
3. Fagerholm U, et al., J Pharm Pharmacol 50: 467-443.
4. Garcea G, et al., Br J Cancer 90: 1011-1015.
5. Garcea G, et al., Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 14: 120-125.
6. Goel A, et al., Cancer Letters 172: 111-118.
7. Ireson C, et al., Cancer Res 61: 1058-1064.
8. Ireson C, et al., Cancer Epidemiol. Biomarkers & Prev 11: 97-104.
9. Kawamori T, et al., Cancer Res 59: 597-601.
10. Kelloff GJ, et al., J Cell Biochem 63: 54-71.
11. Kuttan R, et al., Tumors 3: 29-31.
12. Li, L., et al., Cancer 104: 1322-1331.
13. Mourao SC, et al., Int J Pharmaceut 295: 157-162.
14. Plummer SM., et al., Oncogene 18: 6013-6020.
15. Rao CV, et al., Cancer Res 55: 259-266.
16. Shao Z-M, et al., Int J Cancer 98: 234-240.
17. Sharma RA, et al., Clin Cancer Res 10: 6847-6854.
18. Surh YJ Nature Rev Cancer 3: 768-780.
19. Workman P, et al., Brit J Cancer 77: 1-10.
Claims (9)
1. Fosfolipidkomplekser av kurkumin eller av kurkumin-inneholdende ekstrakter,
k a r a k t e r i s e r t v e d at forholdet mellom fosfolipid til kurkumin er i området fra 10 til 1 w/w.
2. Komplekser ifølge krav 1,
k a r a k t e r i s e r t v e d at fosfolipidene er soyafosfolipider.
3. Komplekser ifølge krav 2,
k a r a k t e r i s e r t v e d at fosfolipidene er valgt fra fosfatidylkolin, fosfatidylserin, fosfatidyletanolamin.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av fosfolipidkomplekser av kurkumin eller av kurkumin-inneholdende ekstrakter med et fosfolipid til kurkumin-forhold i området fra 10 til 1 w/w ifølge krav 1,
k a r a k t e r i s e r t v e d at et hydroalkoholisk ekstrakt av gurkemeierhizomer omsettes med fosfolipider i et alkoholisk oppløsningsmiddel under tilbakeløp og med omrøring og ved at kompleksene deretter blir isolert ved konsentrasjon og tørking.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4,
k a r a k t e r i s e r t v e d at fosfolipidene er soya-fosfolipider.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 4,
k a r a k t e r i s e r t v e d at fosfolipidene er valgt fra fosfatidylkolin, fosfatidylserin, fosfatidyletanolamin.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 4,
k a r a k t e r i s e r t v e d at det alkoholiske oppløsningsmiddelet er etanol.
8. Anvendelse av fosfolipidkomplekser ifølge krav 1 – 3 for fremstilling av farmasøytiske sammensetninger inneholdende slike komplekser i blanding med en egnet farmasøytisk bærer.
9. Anvendelse ifølge krav 10 for fremstilling av kjemopreventive
medikamenter.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP06004820A EP1837030A1 (en) | 2006-03-09 | 2006-03-09 | Phospholipid complexes of curcumin having improved bioavailability |
| PCT/EP2007/001487 WO2007101551A2 (en) | 2006-03-09 | 2007-02-21 | Phospholipid complexes of curcumin having improved bioavailability |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20083850L NO20083850L (no) | 2008-12-03 |
| NO344242B1 true NO344242B1 (no) | 2019-10-14 |
Family
ID=36677274
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20083850A NO344242B1 (no) | 2006-03-09 | 2008-09-08 | Fosfolipidkomplekser av cirkumin med forbedret biotilgjengelighet |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10603329B2 (no) |
| EP (2) | EP1837030A1 (no) |
| JP (1) | JP5448462B2 (no) |
| KR (1) | KR101423269B1 (no) |
| CN (1) | CN101400360A (no) |
| AU (1) | AU2007222667B2 (no) |
| CA (1) | CA2644017C (no) |
| DK (1) | DK1991244T3 (no) |
| ES (1) | ES2757580T3 (no) |
| HU (1) | HUE046597T2 (no) |
| IL (1) | IL193966A (no) |
| NO (1) | NO344242B1 (no) |
| PL (1) | PL1991244T3 (no) |
| PT (1) | PT1991244T (no) |
| RU (1) | RU2450818C2 (no) |
| SI (1) | SI1991244T1 (no) |
| WO (1) | WO2007101551A2 (no) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2427216T3 (es) * | 2006-03-06 | 2013-10-29 | The Regents Of The University Of California | Formulaciones de curcuminoides biodisponibles para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos relacionados con la edad |
| WO2009080850A1 (es) | 2007-12-21 | 2009-07-02 | Asac Compañia De Biotecnologia E Investigacion, S.A. | Método para aumentar la eficacia terapéutica de los curcuminoides y análogos. |
| US9700525B2 (en) | 2008-08-20 | 2017-07-11 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural & Mechanical College | Continuous local slow-release of therapeutics for head and neck problems and upper aerodigestive disorders |
| WO2010023128A1 (en) * | 2008-08-29 | 2010-03-04 | Chr. Hansen A/S | Turmeric curcumin compositions with low residual solvent |
| IT1395086B1 (it) * | 2009-03-11 | 2012-09-05 | Velleja Res Srl | Composizioni comprendenti curcumina in forma complessata con fosfolipidi e piperina ad azione chemio-sensibilizzante |
| SI2229940T1 (sl) | 2009-03-20 | 2016-01-29 | Bioxtract S.A. | Farmacevtski sestavek s protivnetnimi in antihistaminskimi lastnostmi |
| CN102405046B (zh) | 2009-03-20 | 2014-07-02 | 百欧特瑞股份公司 | 表现出抗炎性质的药物组合物 |
| IT1395351B1 (it) | 2009-07-09 | 2012-09-14 | Axioma Srl | Formulazioni orali ad elevata biodisponibilita' orale costituite da miscele di frazioni lipofile e idrofile ottenute a partire dalla propoli |
| CA2786255A1 (en) | 2009-12-31 | 2011-07-07 | Organomed Corporation | Formulations from natural products, turmeric, and aspirin |
| CN102068419A (zh) * | 2010-12-28 | 2011-05-25 | 神威药业有限公司 | 一种姜黄素组合物 |
| US8785380B2 (en) | 2011-02-01 | 2014-07-22 | M/S Akay Flavours & Aromatics Pvt Ltd. | Formulation containing curcuminoids exhibiting enhanced bioavailability |
| WO2012156979A1 (en) | 2011-05-16 | 2012-11-22 | Omniactive Health Technologies Ltd | A water soluble composition comprising curcumin having enhanced bioavailability and process thereof |
| ITTO20110901A1 (it) * | 2011-10-10 | 2013-04-11 | Medestea Biotech S P A | Composizione sinergica per la prevenzione ed il trattamento di disturbi connessi all'invecchiamento |
| ITPD20120021A1 (it) | 2012-01-26 | 2013-07-27 | Fidia Farmaceutici | "nuove composizioni farmaceutiche contenenti fosfatidilserina e curcumina". |
| US20150110866A1 (en) * | 2012-05-22 | 2015-04-23 | Harold Gordon Cave | Complexes and compositions containing curcumin |
| EP3666265A1 (en) * | 2012-05-22 | 2020-06-17 | Cave, Harold Gordon | Improved complexes and compositions containing curcumin |
| CN103120798A (zh) * | 2013-01-10 | 2013-05-29 | 施冬云 | 一种具有抗氧化应激作用的磷脂复合物制备方法及其应用 |
| EP2964243B1 (en) | 2013-03-06 | 2022-11-23 | Capsugel Belgium NV | Curcumin solid lipid particles and methods for their preparation and use |
| AU2014267299B2 (en) * | 2013-05-14 | 2019-07-18 | Mars, Incorporated | Joint care composition |
| PL3107555T3 (pl) | 2014-02-20 | 2020-11-30 | Indena S.P.A. | Kompozycje zawierające ekstrakty z curcuma longa i echinacea angustifolia, które są przydatne do zmniejszania zapalenia obwodowego i bólu |
| RU2571270C1 (ru) * | 2014-07-17 | 2015-12-20 | Открытое Акционерное Общество "Фаберлик" | Липосомальное наносредство на основе продуктов, полученных из корневищ куркумы |
| US11185507B2 (en) | 2014-10-08 | 2021-11-30 | Boston Biopharm Inc. | Compositions and methods for increasing the bioavailability of one or more compounds |
| WO2016077454A1 (en) * | 2014-11-11 | 2016-05-19 | Verdure Sciences | Stable solid lipid particle composition for improved bioavailability of lipophilic compounds for age-related diseases |
| WO2016087261A1 (en) | 2014-12-04 | 2016-06-09 | Capsugel Belgium N.V. | Lipid multiparticulate formulations |
| EP3150214A1 (en) | 2015-10-01 | 2017-04-05 | INDENA S.p.A. | Compositions containing extracts of curcuma spp and zingiber officinale which are useful to reduce peripheral inflammation and pain |
| KR101867184B1 (ko) * | 2015-11-30 | 2018-06-14 | (의료)길의료재단 | 진세노사이드를 포함하는 커큐민 함유 지질나노입자 복합체 및 그의 제조방법 |
| AU2016373576B2 (en) * | 2015-12-16 | 2022-06-02 | Vivek Anand PARACHUR | Tri-molecular complex of natural compounds |
| CN105999290B (zh) * | 2016-04-21 | 2019-04-09 | 中国人民解放军第四军医大学 | 一种磷脂酰丝氨酸修饰的姜黄素纳米粒 |
| WO2018003857A1 (ja) | 2016-06-29 | 2018-01-04 | 株式会社セラバイオファーマ | 非経口投与用医薬組成物 |
| US20170172921A1 (en) * | 2016-12-14 | 2017-06-22 | Mahmoud Reza Jaafari | Polyphenolic compounds encapsualated in long circulating liposomes and use thereof |
| KR101948407B1 (ko) | 2017-01-20 | 2019-02-14 | 가천대학교 산학협력단 | 커큐민이 포집된 진세노사이드 및 인지질 기반 지질나노입자를 유효성분으로 함유하는 헬리코박터 파이로리 감염의 예방 또는 치료용 조성물 |
| CN107213467A (zh) * | 2017-05-22 | 2017-09-29 | 江苏大学 | 一种姜黄素磷脂复合物的制备方法 |
| RU2684111C1 (ru) * | 2018-02-07 | 2019-04-04 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Южно-Уральский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России) | Способ получения лекарственного средства с метионином и экстрактом куркумы в виде гранул с кишечнорастворимым покрытием системного действия |
| FR3082425B1 (fr) * | 2018-06-18 | 2020-09-11 | Normaphar | Composition pour utilisation dans le traitement de l'osteopenie et / ou de l'osteoporose |
| BE1026393B1 (fr) * | 2018-06-18 | 2020-01-28 | Normaphar | Composition pour utilisation dans le traitement de l'ostéopénie et/ou de l'ostéoporose |
| CN109589410B (zh) * | 2018-12-26 | 2022-02-01 | 晨光生物科技集团股份有限公司 | 一种姜黄素制剂及其制备方法 |
| CN109846865B (zh) * | 2018-12-26 | 2022-03-25 | 晨光生物科技集团股份有限公司 | 一种姜黄素制剂及其制备方法 |
| IT201900003907A1 (it) | 2019-03-18 | 2020-09-18 | Indena Spa | Composizioni comprendenti curcumina e coenzima q10 |
| CN111803632B (zh) * | 2019-04-09 | 2022-04-29 | 北京五和博澳药业股份有限公司 | 黄酮多酚类药物自乳化组合物、其制备方法、药物组合物及用途 |
| GB202011069D0 (en) | 2020-07-17 | 2020-09-02 | Univ Of Lincoln | New curcumin products and uses |
| KR20220086018A (ko) | 2020-12-16 | 2022-06-23 | 가톨릭대학교 산학협력단 | 셀룰로오스를 이용하여 커큐민의 안정성 및 생체 이용률이 향상된 나노복합체 및 이의 제조방법 |
| KR20220086467A (ko) | 2020-12-16 | 2022-06-23 | 가톨릭대학교 산학협력단 | 다당류를 이용하여 커큐민의 안정성 및 생체 이용률이 향상된 나노복합체 및 이의 제조방법 |
| WO2023055005A1 (ko) | 2021-09-28 | 2023-04-06 | (주) 바이노텍 | 입자 표면이 개질된 커큐민 나노 입자 복합체 및 이의 제조 방법 |
| JP7321229B2 (ja) * | 2021-10-20 | 2023-08-04 | 義美食品股▲ふん▼有限公司 | ウコン根茎からクルクミノイドを分離する方法 |
| CN114557965B (zh) * | 2022-02-09 | 2023-06-09 | 汕头大学 | 一种提高姜黄素稳定性和生物可及性的磷脂复合物纳米粒及制备方法 |
| CN117582417A (zh) * | 2022-08-09 | 2024-02-23 | 湖南健瑞医药科技有限公司 | 药物-脂质颗粒及其制备方法和应用 |
| WO2024032507A1 (zh) * | 2022-08-09 | 2024-02-15 | 湖南健瑞医药科技有限公司 | 金属-磷脂复合物、金属-磷脂复合物颗粒和药物-脂质颗粒及其制备方法与应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005020958A2 (en) * | 2003-08-26 | 2005-03-10 | Research Development Foundation | Aerosol delivery of curcumin |
| CN1657040A (zh) * | 2004-11-22 | 2005-08-24 | 山东大学 | 姜黄素磷脂复合物及其制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1215291B (it) | 1985-07-17 | 1990-01-31 | Inverni Della Beffa Spa | Complessi di flavanolignani con fosfolipidi, loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche. |
| IT1201149B (it) | 1987-01-14 | 1989-01-27 | Indena Spa | Complessi di bioflavonoidi con fosfolipidi,loro preparazione,uso e composizioni farmaceutici e cosmetiche |
| IT1203515B (it) | 1987-02-26 | 1989-02-15 | Indena Spa | Complessi di saponine con fosfolipidi e composizioni farmaceutiche e cosmetiche che li contengono |
| IT1296920B1 (it) | 1997-12-04 | 1999-08-03 | Indena Spa | Uso di complessi di estratti vitis vinifera con fosfolipidi come agenti anti-aterosclerotici |
| IT1304183B1 (it) | 1998-12-18 | 2001-03-08 | Indena Spa | Complessi di proantocianidina a2 con fosfolipidi come agentiantiaterosclerotici. |
-
2006
- 2006-03-09 EP EP06004820A patent/EP1837030A1/en not_active Withdrawn
-
2007
- 2007-02-21 JP JP2008557619A patent/JP5448462B2/ja active Active
- 2007-02-21 US US12/281,994 patent/US10603329B2/en active Active
- 2007-02-21 AU AU2007222667A patent/AU2007222667B2/en active Active
- 2007-02-21 ES ES07703532T patent/ES2757580T3/es active Active
- 2007-02-21 DK DK07703532T patent/DK1991244T3/da active
- 2007-02-21 CA CA2644017A patent/CA2644017C/en active Active
- 2007-02-21 CN CNA2007800082936A patent/CN101400360A/zh active Pending
- 2007-02-21 HU HUE07703532A patent/HUE046597T2/hu unknown
- 2007-02-21 RU RU2008136189/15A patent/RU2450818C2/ru active
- 2007-02-21 KR KR1020087021905A patent/KR101423269B1/ko active IP Right Grant
- 2007-02-21 SI SI200732132T patent/SI1991244T1/sl unknown
- 2007-02-21 WO PCT/EP2007/001487 patent/WO2007101551A2/en active Application Filing
- 2007-02-21 PL PL07703532T patent/PL1991244T3/pl unknown
- 2007-02-21 EP EP07703532.7A patent/EP1991244B1/en active Active
- 2007-02-21 PT PT77035327T patent/PT1991244T/pt unknown
-
2008
- 2008-09-08 IL IL193966A patent/IL193966A/en active IP Right Grant
- 2008-09-08 NO NO20083850A patent/NO344242B1/no unknown
-
2019
- 2019-02-13 US US16/274,623 patent/US20190175628A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005020958A2 (en) * | 2003-08-26 | 2005-03-10 | Research Development Foundation | Aerosol delivery of curcumin |
| CN1657040A (zh) * | 2004-11-22 | 2005-08-24 | 山东大学 | 姜黄素磷脂复合物及其制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| BEGAN G ET AL, "Interaction of curcumin with phosphatidylcholine: A spectrofluorometric study.", JOURNAL OF AGRICULTURAL AND FOOD CHEMISTRY, vol. 47, no. 12, 1999, side 4992 – 4997, Dated: 01.01.0001 * |
| LIU ANCHANG ET AL, "Validated LC/MS/MS assay for curcumin and tetrahydrocurcumin in rat plasma and application to pharmacokinetic study of phospholipid complex of curcumin.", JOURNAL OF PHARMACEUTICAL AND BIOMEDICAL ANALYSIS, vol. 40, no. 3, 2006, side 720 – 727., Dated: 01.01.0001 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20083850L (no) | 2008-12-03 |
| EP1991244A2 (en) | 2008-11-19 |
| ES2757580T3 (es) | 2020-04-29 |
| JP2009529506A (ja) | 2009-08-20 |
| IL193966A0 (en) | 2011-08-01 |
| EP1837030A1 (en) | 2007-09-26 |
| JP5448462B2 (ja) | 2014-03-19 |
| WO2007101551A2 (en) | 2007-09-13 |
| PT1991244T (pt) | 2019-11-29 |
| EP1991244B1 (en) | 2019-10-02 |
| RU2008136189A (ru) | 2010-03-20 |
| WO2007101551A3 (en) | 2007-10-25 |
| US10603329B2 (en) | 2020-03-31 |
| US20190175628A1 (en) | 2019-06-13 |
| KR20080112224A (ko) | 2008-12-24 |
| DK1991244T3 (da) | 2019-11-18 |
| RU2450818C2 (ru) | 2012-05-20 |
| US20090131373A1 (en) | 2009-05-21 |
| KR101423269B1 (ko) | 2014-07-25 |
| CN101400360A (zh) | 2009-04-01 |
| AU2007222667A1 (en) | 2007-09-13 |
| HUE046597T2 (hu) | 2020-03-30 |
| PL1991244T3 (pl) | 2020-03-31 |
| CA2644017A1 (en) | 2007-09-13 |
| SI1991244T1 (sl) | 2019-11-29 |
| AU2007222667B2 (en) | 2012-11-08 |
| CA2644017C (en) | 2019-07-30 |
| IL193966A (en) | 2015-01-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO344242B1 (no) | Fosfolipidkomplekser av cirkumin med forbedret biotilgjengelighet | |
| US10512616B2 (en) | Composition to enhance the bioavailability of curcumin | |
| DK1890546T3 (en) | Process for improving the bioavailability of curcumin | |
| DK170804B1 (da) | Komplekser af en eller flere flavanolignaner med et eller flere phospholipider, fremgangsmåde til fremstilling af komplekserne samt farmaceutiske midler indeholdende komplekserne | |
| US8785380B2 (en) | Formulation containing curcuminoids exhibiting enhanced bioavailability | |
| US20140010903A1 (en) | Curcuminoid composition with enhanced bioavailability and a process for its preparation | |
| CN107750158B (zh) | 辅酶q10的固体分散体 | |
| JP2022526270A (ja) | クルクミンおよびコエンザイムｑ１０を含む組成物 | |
| AU2017239585B2 (en) | Curcuminoid compositions and preparation methods | |
| Mazzacuva et al. | Curcumin and Neglected Infectious Diseases | |
| Dayal et al. | Facile Synthetic Design and Characterization of Curcumin-Metformin Adduct: Potential Insights into the Role of This Conjugate in Diseases of Aging |