JP5448462B2 - 改善されたバイオアベイラビリティーを有するクルクミンのリン脂質複合体 - Google Patents
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Description
本発明は、改善されたバイオアベイラビリティーを有するクルクミンまたはそれを含有する抽出物の新規なリン脂質複合体に関する。
［１，７−ビス（４−ヒドロキシル−３−メトキシフェニル）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオン］である、クルクミンは、ウコン（Ｃｕｒｃｕｍａ ｌｏｎｇａ Ｌｉｎｎ）の根から抽出される香辛料ターメリック（ｔｕｒｍｅｒｉｃ）の主要成分である。クルクミンは、強力な抗酸化物質を有するポリフェノールであり、転写因子ＮＦｋＢの活性化の妨害によって少なくともある程度、酵素シクロオキシゲナーゼ２（Ｃｏｘ２）の発現を阻害する［２、１４］。Ｉｎ ｖｉｔｒｏで、クルクミンは、癌細胞の増殖を阻害し、２０〜７５μＭのＩＣ５０値を有する［６、１６］。げっ歯類モデルにおいて、クルクミンは、大腸、皮膚、胃、十二指腸、軟口蓋、舌、皮脂腺および乳房における癌を防止することが示されてきた［９、１０、１５］。したがって、クルクミンは、有望で効果的および安全な癌化学予防剤と見なすことができるだろう［１８］。実際、臨床パイロット研究では、クルクミンの消費が、膀胱、軟口蓋、胃、頸部および皮膚の前癌性病変の退縮と関連付けられた［１、１１］。
しかし、血漿および標的組織において達成されるクルクミンの濃度は低く、これはおそらく、少なくともある程度、抱合（グルクロン酸抱合および硫酸化）および還元経路による、その広範な代謝が原因である［４、５、７、８］。
前臨床および臨床パイロット研究は、第Ｉ相試験において、３６００ｍｇのクルクミンを経口的に摂取した患者におけるクルクミンの血漿濃度および尿中濃度は、それぞれ１１．１ｎｍｏｌ／Ｌおよび１．３μｍｏｌ／Ｌであったことを示す［１７］。別の研究では、４〜８ｇのクルクミンを受けている患者において、経口投与から１〜２時間後のピーク血漿濃度は、０．４１〜１．７５μＭに到達した［１］。すでに検討された用量を超えるクルクミンの経口用量を増加させることは、実用的でもなく、望ましくもない。
したがって、改善されたバイオアベイラビリティーを有する、新規なクルクミン誘導体を見出すことが非常に望ましい。
野菜抽出物またはその精製された成分の、天然、合成または半合成リン脂質との複合体化合物は、例えばＥＰ２０９０３８、ＥＰ２７５００５、ＥＰ２８３７１３、ＥＰ１０３５８５９およびＥＰ１１４０１１５において開示されてきた。前記複合体は、その親油性の結果、抽出物または精製された成分の血漿バイオアベイラビリティー（ｐｌａｓｍａ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）を改善する。ＥＰ１１４０１１５では、前記複合体の調製に用いることのできる様々な溶媒の中で、エタノールが一般的に挙げられているが、溶媒としてエタノールを用いる調製例は提供されていない。さらに、開示された複合体は、プロアントシアニジンＡ２のリン脂質複合体であり、これは、本発明のクルクミンのリン脂質複合体に対して、化学構造がまったく異なる。
製剤化されていないクルクミンよりも高い全身性レベルの親剤（ｐａｒｅｎｔ ａｇｅｎｔ）を提供する、クルクミンのリン脂質複合体は、プロトン性溶媒中で調製することができることが、現在見出されている。
したがって、本発明は、改善されたバイオアベイラビリティーを有するクルクミンの新規なリン脂質複合体に関する。
本発明によれば、野菜由来または合成由来のいずれのリン脂質も用いることができ、特に好ましいのはダイズリン脂質、例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミンなどである。
本発明によれば、該複合体は、プロトン性溶媒中に溶解させたクルクミンにリン脂質を加えることによって、より詳細には、ウコン根茎の水アルコール抽出物のエタノール溶液に、還流下で攪拌しながらリン脂質を加えることによって調製される。得られる懸濁液を、減圧下で濃縮して残留物とし、これを乾燥器内で乾燥させる。クルクミンに対するリン脂質の比は、１０から１ｗ／ｗの範囲内であり、より好ましいモル比は、５：１ｗ／ｗである。
本発明は、適当な医薬担体と混合した、本発明によるクルクミンのリン脂質複合体の１つを活性成分として含有する医薬組成物にも関する。
本発明はさらに、化学予防作用を有する薬物の調製のための、本発明のクルクミンのリン脂質複合体の使用に関する。
以下の実施例は、本発明をさらに例示するものである。
低含有量のクルクミンを含む抽出物の調製
粉砕し、乾燥したウコン根茎（１０００ｇ）を、エタノール−水 ９：１の混合物（６６８０ｍｌ）で抽出した。得られる水アルコール溶液を減圧下で濃縮し、真空下６０℃の乾燥器内で乾燥を完了させることによって、１７．４％ｗ／ｗのクルクミン含有量および２９．２％ｗ／ｗの総クルクミノイド含有量を有する、６９．３ｇのオレンジ色ペーストを得た。
粉砕し、乾燥したウコン根茎（１０００ｇ）を、エタノール−水 ９：１の混合物（６６８０ｍｌ）で抽出した。得られる水アルコール溶液を減圧下で濃縮し、真空下６０℃の乾燥器内で乾燥を完了させることによって、１７．４％ｗ／ｗのクルクミン含有量および２９．２％ｗ／ｗの総クルクミノイド含有量を有する、６９．３ｇのオレンジ色ペーストを得た。
高含有量のクルクミンを含む抽出物の調製
粉砕し、乾燥したウコン根茎（１０００ｇ）を、ヘキサン（２５００ｍｌ）で脱脂した後、エタノール−水 ９５：５の混合物（７５００ｍｌ）で抽出した。次いでこの水アルコール溶液にヘキサン（５００ｍｌ）を徐々に加え、得られる混合物を２４時間静置することによって、クルクミノイドを結晶化させた。微結晶性オレンジ色固体を濾過し、真空下６０℃で乾燥させることによって、７１．７４％のクルクミン含有量および９３．８％ｗ／ｗの総クルクミノイド含有量を有する、３６．７ｇの抽出物を得た。
粉砕し、乾燥したウコン根茎（１０００ｇ）を、ヘキサン（２５００ｍｌ）で脱脂した後、エタノール−水 ９５：５の混合物（７５００ｍｌ）で抽出した。次いでこの水アルコール溶液にヘキサン（５００ｍｌ）を徐々に加え、得られる混合物を２４時間静置することによって、クルクミノイドを結晶化させた。微結晶性オレンジ色固体を濾過し、真空下６０℃で乾燥させることによって、７１．７４％のクルクミン含有量および９３．８％ｗ／ｗの総クルクミノイド含有量を有する、３６．７ｇの抽出物を得た。
低含有量抽出物からの複合体の調製
実施例１からの２０ｇの生成物を、エタノール（４００ｍｌ）に溶解させ、この溶液を還流した。３０ｇのダイズリン脂質を、還流下で攪拌しながら徐々に少しずつ加えた。得られる懸濁液を攪拌しながら１時間還流し、次いで減圧下で高温濃縮し、最後に乾燥器内で乾燥させた。７．５４％のクルクミン含有量および１２．１％ｗ／ｗの総クルクミノイド含有量を有する、４６．７ｇのオレンジ色蝋状生成物を得た。
実施例１からの２０ｇの生成物を、エタノール（４００ｍｌ）に溶解させ、この溶液を還流した。３０ｇのダイズリン脂質を、還流下で攪拌しながら徐々に少しずつ加えた。得られる懸濁液を攪拌しながら１時間還流し、次いで減圧下で高温濃縮し、最後に乾燥器内で乾燥させた。７．５４％のクルクミン含有量および１２．１％ｗ／ｗの総クルクミノイド含有量を有する、４６．７ｇのオレンジ色蝋状生成物を得た。
出発抽出物は、塩素系溶媒に不溶性であるが、得られる生成物は、４％ｗ／ｖの濃度でのＣＨＣｌ３に可溶性であり、したがってリン脂質による抽出物の複合体形成および分子複合体の形成を裏づける。
ＣＤＣｌ３中の複合体の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、複合体を形成したリン脂質に典型的な、リン脂質の主要シグナルを示す。一方、複合体の凝集を防止する溶媒である、ＤＭＳＯ−ｄ６中の複合体の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、遊離した出発抽出物のシグナルならびにリン脂質のシグナルを示す。
３１Ｐ−ＮＭＲスペクトルでは、ＣＤＣｌ３中の３１Ｐのシグナルは、１．０６ｐｐｍにあり、幅３５．３Ｈｚであり、これは複合体を形成したリン脂質に典型的である。複合体は、ＤＭＳＯ−ｄ６中で破壊され、遊離したリン脂質に典型的な、幅３．８０Ｈｚを有する０．１２ｐｐｍでの３１Ｐのシグナルによって確認される。
高含有量抽出物からの複合体の調製
９３．８％ｗ／ｗの総クルクミノイド含有量を有する、２０ｇのウコン根茎抽出物を、エタノール（８００ｍｌ）中に溶解させ、この溶液を還流した。８０ｇのダイズリン脂質を、還流下で攪拌しながら徐々に少しずつ加えた。得られる懸濁液を、攪拌しながら１時間還流し、次いで減圧下で高温濃縮し、最後に乾燥器内で乾燥させた。１３．２％のクルクミン含有量および１６．９％ｗ／ｗの総クルクミノイド含有量を有する、９７．６ｇのオレンジ色蝋状生成物を得た。
９３．８％ｗ／ｗの総クルクミノイド含有量を有する、２０ｇのウコン根茎抽出物を、エタノール（８００ｍｌ）中に溶解させ、この溶液を還流した。８０ｇのダイズリン脂質を、還流下で攪拌しながら徐々に少しずつ加えた。得られる懸濁液を、攪拌しながら１時間還流し、次いで減圧下で高温濃縮し、最後に乾燥器内で乾燥させた。１３．２％のクルクミン含有量および１６．９％ｗ／ｗの総クルクミノイド含有量を有する、９７．６ｇのオレンジ色蝋状生成物を得た。
４％ｗ／ｖの濃度でのＣＨＣｌ３中の生成物の溶解度およびＮＭＲスペクトルは、実施例３のものと同じであり、複合体の形成を裏づけている。
実験項
試験を実施することによって、本発明のリン脂質複合体によって、および複合体を形成していないクルクミンを含有する抽出物によって提供されるクルクミンのバイオアベイラビリティーを比較した。
試験を実施することによって、本発明のリン脂質複合体によって、および複合体を形成していないクルクミンを含有する抽出物によって提供されるクルクミンのバイオアベイラビリティーを比較した。
材料および方法
雄のウィスターラット（２５０ｇ）を一晩絶食させ、実施例２によって得られた抽出物または実施例４によって得られた複合体のいずれかを、クルクミンに関して３４０ｍｇ／Ｋｇの用量で、経口胃管栄養法によって投与した。
雄のウィスターラット（２５０ｇ）を一晩絶食させ、実施例２によって得られた抽出物または実施例４によって得られた複合体のいずれかを、クルクミンに関して３４０ｍｇ／Ｋｇの用量で、経口胃管栄養法によって投与した。
ラットを、１５、３０、６０および１２０分で殺した。全血を、ヘパリン処理したチューブに採取し、直ちに７０００×ｇで１５分間遠心し、次いで血漿をデカントし、分析するまで−８０℃で保管した。
クルクミンおよび代謝産物の存在は、以前に記載されたように（４、５、７）、負イオンエレクトロスプレー液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析によって検証した。
薬物動態学的分析
実施例４に記載した、リン脂質で複合体を形成したクルクミンの投与後の、親クルクミンについてのピーク血漿レベルおよび血漿濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）は、実施例２の抽出物（複合体を形成していないクルクミン）での処置後に見られる、相当する値よりも５倍高かった（表１）。
実施例４に記載した、リン脂質で複合体を形成したクルクミンの投与後の、親クルクミンについてのピーク血漿レベルおよび血漿濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）は、実施例２の抽出物（複合体を形成していないクルクミン）での処置後に見られる、相当する値よりも５倍高かった（表１）。
結果
結果は、本発明のクルクミンのリン脂質複合体は、複合体を形成していないクルクミンよりも、高い全身性レベルの親剤を提供することを示す。
結果は、本発明のクルクミンのリン脂質複合体は、複合体を形成していないクルクミンよりも、高い全身性レベルの親剤を提供することを示す。
クルクミンのリン脂質複合体の改善されたバイオアベイラビリティーは、化学予防剤としてのクルクミンについての医療用途の潜在的な範囲を増大させる。
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Claims (8)
- クルクミンのリン脂質複合体であって、前記クルクミンに対する前記リン脂質の比が１０から１ｗ／ｗの範囲内である複合体。
- 前記リン脂質がダイズリン脂質である、請求項１に記載の複合体。
- 前記リン脂質が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミンから選択される、請求項２に記載の複合体。
- 前記クルクミンに対する前記リン脂質の比が５から１ｗ／ｗである、請求項２に記載の複合体。
- 請求項１から３のいずれかに記載の複合体を調製するための方法であって、ウコン根茎の水アルコール抽出物を、アルコール溶媒中でリン脂質と反応させ、次いで濃縮し、乾燥させることによって前記複合体を単離する方法。
- 前記アルコール溶媒がエタノールである、請求項１に記載の方法。
- 適当な医薬担体と混合した、請求項１から４のいずれかに記載の複合体を活性成分として含有する医薬組成物。
- 癌予防薬の調製のための、請求項１から４のいずれかに記載の複合体の使用。
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