RU2571270C1 - Липосомальное наносредство на основе продуктов, полученных из корневищ куркумы - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к косметической промышленности, а в частности к косметическому трансдермальному липосомальному наносредству. Косметическое трансдермальное липосомальное наносредство, содержащее в качестве активного ингредиента тетрагидрокуркумин, растворенный в этоксидигликоле, турмерон, лецитин, ЕО-РО блок-сополимер, консервант, воду при определенном содержании компонентов. Вышеописанное средство на основе производного куркумина - тетрагидрокуркумина - обеспечивает глубокое проникновение активных компонентов в кожу. 5 ил., 5 табл., 3 пр.

Description

Изобретение относится к косметической промышленности, а в частности к косметически активным соединениям на основе куркумы.

Куркума - пряно-ароматическое растение. Приправа, приготавливаемая из корня этого растения, имеет мягкий вкус и широко используется. Кроме приятного вкуса куркума обладает полезными свойствами для здоровья. Часто ее называют индийским шафраном. Приготавливаемая из нее специя является классической и очень популярной.

Так, известна ореховая приправа, содержащая орехи грецкие, чеснок, сушеную зелень, соль и воду кипяченую, в качестве сушеной зелени - шафран, куркуму и пажитник голубой. (RU №2506821, 2012 г.)

Куркума еще и отличный краситель. Ее применяют для окраски и придания аромата кондитерским изделиям, а также сырам, ликерам, горчице. Ткани темных тонов, выдержанные в настое куркумы, приобретают прежний цвет, а белье способствует устранению зуда, медикаментозного дерматита, аллергических сыпей.

Во многих странах мира экстракт куркумы продается в капсулах, они используются перорально для поддержания качества кожи. Куркума также входит в состав омолаживающих кремов, масок и лосьонов. Так, известна смесь для универсальной косметической маски, изготовленной из сухих измельченных до порошкообразного состояния растительных компонентов - хэльбы, базилика священного, калинджи, кориандра, корицы, куркумы и фенхеля. (RU №2451503, 2012 г.)

Корневища куркумы (Curcuma longa Linn.) содержат эфирное масло (1,5-5%) и желтые пигменты (2,5-4,5%), главным из которых является куркумин. Эфирное масло содержит сесквитерпеновые кетоны (60%), сесквитерпен - цингиберен (25%), борнеол и другие терпеноиды.

Турмероны - кето-производные бисаболана и они составляют главную часть эфирного масла из корней куркумы (более 60%). Турмероны также обладают мощной антиоксидантной и противовоспалительной активностью.

Куркумин, [1,7-бис(4-гидроксил-3-метоксифенил)-1,6-гептадиен-3,5-дион], и его производные, например тетрагидрокуркумин (ТГК), являются полифенолами, которые обладают сильной антиоксидантной активностью (активация детоксикационных реакций клетки), противовоспалительной и противомикробной активностью (посредством снижения экспрессии провоспалительных цитокинов и ядерного фактора kappa B), цитопротективной активностью, снижая повреждение кожи, связанное с ишемией и воспалением (посредством активации защитных клеточных систем, например, индуцируя синтез шаперонов), регенерационной активностью (посредством увеличения синтеза коллагена), противоотечной активностью, снижает синтез меланина, т.е. способствует выравниванию тона кожи.

Однако куркумин и его производные имеют низкую биодоступность, связанную с плохой адсорбцией, экстенсивным метаболизмом за счет конъюгации (глюкуронидации и сульфатирования) в печени, а также быстрой системной ликвидации. В связи с этим, несмотря на очень интересные химические и фармакологические свойства, многие соединения его находят только ограниченное применение как активные агенты в фармацевтических, пищевых и косметических продуктах.

Кроме того, условием усвоения препарата кожей является его способность преодолевать ее жировой барьер, т.е. иметь сродство к жирам, составляющим жировой слой кожи. Куркумин и его производные обладают плохой растворимостью как в водных растворах, так и в липидах.

Другим сложно преодолеваемым недостатком куркумина, особенно для косметических препаратов, является его желтая окраска. Таким образом, эти два недостатка - низкая биодоступность и желтая окраска получаемых косметических препаратов - существенно ограничивают использование куркумина и турмеронов в косметических средствах.

Известно также, что многие косметические средства становятся более эффективными при использовании их в липосомальной форме.

Липосомы представляют собой микроскопические замкнутые везикулы, имеющие внутреннюю фазу, окруженную одним или несколькими липидными бислоями, и способные удерживать водорастворимый материал во внутренней фазе, а маслорастворимый материал - в фосфолипидном бислое. При заключении активного вещества в липосому и доставке его в ткани-мишени, важными задачами являются высокоэффективный захват активного соединения в липосому и обеспечение устойчивого удержания активного соединения липосомой. Липосомы могут быть выполнены из фосфолипида, в частности из фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилсерина, фосфатидилинозитола, фосфатидилглицерина, фосфатидовой кислоты, сфингофосфолипида, фосфолипидов яиц или соевых бобов или их смесей.

В целом, считается, что липосома представляет собой частицу с преимущественным размером от нескольких десятков нанометров вплоть до десятых долей микрон, внутри оболочки которой, состоящей из фосфолипида, располагаются молекулы другого вещества (веществ). Оболочка липосом является "полупроницаемой" для молекул воды и ионов.

Для липосом характерна способность включать в себя и удерживать вещества различной природы. Круг веществ, включаемых в липосомы, достаточно широк - от неорганических ионов и низкомолекулярных органических соединений до крупных белков и нуклеиновых кислот.

Липосомы взаимодействуют с клетками как обычные частицы, подчиняющиеся законам диффузии частиц. В частности, они контактируют с клетками с высокой степенью адгезии. Известно, что липосомы хорошо проникают через наружные мембраны клеток, а также легко связываются с мембранными структурами, вплоть до встраивания в их структуры.

Липосомы обладают рядом преимуществ: способны укреплять барьерную функцию кожи, обладают структурным сходством с биологическими мембранами в организме, способны заключать в себя как водо-, так и маслорастворимые компоненты, обладают высокой биодоступностью и т.п.

Липосомы легко вступают во взаимодействие с оболочками живых клеток и обеспечивают быстрое устранение дефицита фосфолипидов.

Липосомы обеспечивают пролонгированное высвобождение заключенного в носителе вещества.

Способность липосомальных частиц деформировать структуру в процессе преодоления микрокапилляров рогового и блестящего слоев эпидермиса является еще одной особенностью липосом.

При помощи заключения в липосомы удается не только доставить биологически активные вещества на требуемую глубину кожи, точно к цели, но во многих случаях существенно снизить их необходимую концентрацию, что позволяет сократить риск возникновения аллергических и сенсибилизирующих реакций.

Способы формирования липосом разнообразны, и могут быть разделены на три основные группы:

- тонко-пленочные методы;

- методы, основанные на применении растворителей;

- ультразвуковой метод;

- методы с применением высокого давления.

Известны вододиспергируемые пероральные композиции для плохо растворимых в воде лекарственных препаратов, в частности куркумина, включающие улучшающие их свойства полимерные наночастицы с гидрофобным ядром и гидрофильной оболочкой, полученные из N-изопропилакриламида, водорастворимых винильных производных типа винилпирролидона или винилацетата, или водонерастворимых винильных производных типа метилметакрилата или стирола. (RU №2492872, 2007 г.)

Известен также способ получения таких композиций, в частности способ получения наночастиц, содержащих включенные в них один или сочетание лекарственных препаратов, за счет возможности химического конъюгирования полиэтиленгликолевых цепей с варьирующей длиной цепи (50-8000 Да) на наружной поверхности наночастиц с реактивными фрагментами на поверхности сформированных наночастиц. ПЭГ-цепи способствуют циркуляции указанных частиц в крови в течение относительно длительного времени, после их системного введения.

Данные композиции и способ их получения сложны и малодоступны, а кроме того, относятся к препаратам для перорального применения. Следует иметь в виду, что при пероральном введении основной проблемой является не столько недостаточная адсорбция куркумина эпителием ворсинок ЖКТ, сколько сохранение активности молекулы, поскольку после всасывания в кровь она модифицируется в печени и быстро выводится из кровяного русла. При накожном применении для достижения его эффективной концентрации в глубоких слоях кожи необходимо решить проблему его трансдермального переноса.

Известны фосфолипидные комплексы куркумина или экстракт, содержащий его, а также способы их получения, в котором водно-спиртовой экстракт корневищ куркумы взаимодействует с фосфолипидом в спиртовом растворителе, и комплексное соединение затем выделяют путем концентрирования и сушки, а спиртовым растворителем является этанол. Известны также фармацевтические композиции, содержащие такой фосфолипидный комплекс, обладающие химиопрофилактической активностью. (RU №2450818, 2007 г.)

Однако, также как и вышеописанный, известный препарат относится к препаратам для перорального применения.

При этом необходимо отметить, что вопросы доставки активных ингредиентов вглубь кожи чрезвычайно актуальны для косметологии и эстетической медицины.

Неинвазивный трансдермальный перенос компонентов препаратов и активных веществ - актуальная проблема в косметологии, которая до сих пор до конца не решена.

К тому же конечный продукт, особенно если речь идет о косметических композициях, должен соответствовать в течение всего срока его годности определенным физико-химическим критериям, обеспечивающим гарантию его косметического качества.

К таким критериям относятся и реологические свойства, которые должны сохраняться. Они определяют свойства и текстуру композиции при ее применении, а также способность высвобождать активное вещество и однородность продукта, если активные вещества присутствуют в нем в диспергированном состоянии.

Задачей изобретения является создание липосомального трансдермального наносредства на основе куркумы, сохраняющего весь комплекс полезных свойств продукта и в то же время обеспечивающего уверенный трансдермальный перенос его через слои кожи, а также обеспечение возможности широкого его использования в качестве косметического средства, в том числе и за счет отсутствия окраски.

Технический эффект настоящего изобретения состоит в обеспечении глубокого проникновения активных компонентов в кожу, активации микроциркуляции крови и обменных процессов в коже, что способствует нормализации кровоснабжения, уменьшению отечности кожи. Все это позволит предупредить возникновение симптомов старения кожи, в частности пигментации, и других патологий, связанных с возрастным или актиническим старением.

Для достижения указанного технического эффекта предложено косметическое трансдермальное липосомальное наносредство на основе продуктов, полученных из корневищ куркумы, содержащее в качестве активного ингредиента тетрагидрокуркумин, растворенный в этоксидигликоле, турмерон, лецитин, ЕО-РО блок-сополимер, консервант, воду при следующем содержании компонентов:

- Лецитин	от 5,0 до 15,0 вес. %
- Этоксидигликоль	от 10,0 до 25,0 вес. %
- Турмерон	от 0,5 до 1,0 вес. %
- Тетрагидрокуркумин	от 0,25 до 0,5 вес. %
- ЕО-РО блок-сополимер	от 0,5 до 1,0 вес. %
- Консервант	от 0,5 до 1,0 вес. %
- Вода	остальное

В качестве растворителя авторы пробовали использовать традиционные в косметике растворители: пропиленгликоль, дипропиленгликоль, глицерин, бутиленгликоль. Растворимость активных компонентов куркумы в них оказалась незначительной. А такие растворители, как ацетон и изопропиловый спирт, мало пригодны при производстве продуктов по уходу за кожей.

В связи с вышесказанным оптимальным оказалось использование в качестве растворителя активных компонентов куркумы - этоксидигликоля. Важным является и то, что этот растворитель выполняет дополнительные функции трансдермального переноса активных компонентов.

На представленных в заявке фигурах и таблицах показано:

- на Фиг. 1 - Хроматография контрольного образца тетрагидрокуркумина (evonik industries).

- на Фиг. 2 - Хроматография контрольного образца смеси турмеронов (TEGO турмерон).

- в Таблице 1 - Хроматографическая подвижность тестируемых препаратов.

- на Фиг. 3 - Хроматография экстракта подкожно-жировой клетчатки крыс после аппликации композиции 1.

- в Таблице 2 - Характеристические показатели основных пиков хроматограммы (удерживание и площадь пиков) глубоких слоев кожи после аппликации композиции 1.

- на Фиг. 4 - Хроматография экстракта подкожно-жировой клетчатки крыс после аппликации композиции 2.

- в Таблице 3 - Характеристические показатели основных пиков хроматограммы (удерживание и площадь пиков) глубоких слоев кожи после аппликации композиции 2.

- на - Фиг. 5 - Хроматография экстракта подкожно-жировой клетчатки крыс после аппликации композиции 3.

- в Таблице 4 - Характеристические показатели основных пиков хроматограммы (удерживание и площадь пиков) глубоких слоев кожи после аппликации композиции 3.

- в Таблице 5 - Сравнительные площади пиков, соответствующих тетрагидрокуркумину и турмерону при хроматографии экстрактов глубоких слоев кожи при аппликации вышеуказанных композиций.

Заявителем было осуществлено In vivo изучение проникновения в кожу тетрагидрокуркумина (sabina corporation) в составе липосом, фосфолипидная оболочка которых дополнительно содержит турмероны (evonik industries). Исследовалось липосомальное наносредство, содержащее активный компонент куркумы в виде тетрагидрокуркумина, в фосфолипидную оболочку которого дополнительно включены турмероны (TEGO турмерон), полученные на основе масла куркумы.

Целью работы являлось исследование трансдермального переноса активных компонентов куркумы в составе сконструированного липосомального наносредства на модели in vivo.

Изучались следующие композиции:

Основной образец:

- Липосомальное наносредство, содержащее активный компонент куркумы в виде тетрагидрокуркумина (0.025%), в фосфолипидную оболочку которого дополнительно включены турмероны (TEGO турмерон, 0.1%), полученные на основе масла куркумы.

Далее обозначено как "наполненные липосомы" или композиция 1.

Образцы сравнения:

- Липосомальное наносредство, не содержащее тетрагидрокуркумина, в фосфолипидную оболочку которого дополнительно включены турмероны (TEGO турмерон, 0.1%), полученные на основе масла куркумы.

Далее обозначено как "пустые липосомы" или композиция 2.

- Гелевая основа, содержащая тетрагидрокуркумин в концентрации 0.025%, аналогично композиции 1.

Далее обозначено как - ТГК или композиция 3.

Все композиции содержали одинаковую концентрацию активных компонентов: тетрагидрокуркумин - 0.025%, TEGO турмерон - 0.1%.

In vivo модель - белые беспородные крысы самки, полученные из питомника Крюково.

Дизайн эксперимента:

На предварительно выбритую (за 1 сутки до эксперимента) и обработанную спиртом кожу на спине крыс наносили композиции 1, 2 или 3, оставляли на 20 минут, повторяли эту процедуру 3 раза.

Всего на кожу крыс было нанесено 1.3±0.1 г каждой композиции.

Через 20 мин после последнего нанесения препаратов, крыс забивали под эфирным наркозом и вырезали соответствующие кожные лоскуты размером 1×1 см (310±30 мг) с подкожно-жировой клетчаткой. От кожных лоскутов отделяли верхний, поверхностный слой (эпидермис), оставшаяся часть представляла собой глубокие слои кожи с подкожно-жировой клетчаткой (95±15 мг). Эти внутренние слои кожи мягко экстрагировались спиртом (3-дневная выдержка при +4°C без гомогенизации препарата).

Полученные экстракты анализировали методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на колонке С18 (ProntoSIL-120-5-C18 AQ DB-2003 2×75 мм, dp=5 мкм) в системе градиентного роста содержания ацетонитрилла в смеси вода (+0.1% трихлоруксусная кислота): ацетонитрил при температуре 35°C и максимальном давлении 5.7 МПа. Регистрацию проводили на детекторе с длинами волн 210, 250 и 300 нм. Наиболее показательной была регистрация УФ-поглощения при длине волны 250 нм.

Сравнение проводили с хроматограммой "чистых" образцов тетрагидрокуркумина и турмеронов. Соотношение активных компонентов, попавших во внутренние слои кожи, определяли по площади соответствующих пиков хроматограмм.

На Фиг. 1 приведена хроматограмма чистого образца тетрагидрокуркумина, полученного от компании «evonik industries)). На хроматограмме отчетливо видно два пика с мостом между ними. Первый пик сходит на 1373 мкл, второй - на 1485 мкл элюции. Масс-спектрометрический анализ установил, что оба пика соответствуют разным формам тетрагидрокуркумина.

На Фиг. 2 приведена хроматограмма препарата турмеронов (TEGO турмерон). Результаты свидетельствуют о гетерогенности препарата, что соответствует данным производителя. Доминантными являются следующие пики, соответствующие 1720, 1798, 1854 и 2255 мкл элюции.

Таким образом, время удерживания на колонке С-18 при элюции градиентной системой вода (+0.1% трихлоруксусной кислоты) / ацетонитрил у исследованных нами чистых эталонных образцов не перекрываются, что показано в таблице 1, и можно идентифицировать эти вещества на хроматограммах образцов кожи после аппликации вышеприведенных композиций и последующей мягкой спиртовой экстракцией.

На Фиг. 3 приведена хроматограмма экстракта глубоких слоев кожи после аппликации композиции 1. Выявлены 2 пика с удерживанием, соответствующим ТГК (1453 и 1361 мкл), и один пик (1725 мкл), соответствующий турмеронам, что свидетельствует о проникновении исследуемых препаратов в подкожно-жировую клетчатку.

На Фиг. 4 приведена хроматограмма экстракта глубоких слоев кожи после аппликации композиции 2. Выявляется несколько пиков в области удерживания, соответствующей Турмеронам.

На Фиг. 5 приведена хроматограмма экстракта глубоких слоев кожи после аппликации композиции 3. Выявляются лишь один небольшой пик в области удерживания, соответствующей ТГК (1333).

Результаты проведенных измерений сведены в таблицу 5. Можно наблюдать, что в образце экстракта глубоких слоев кожи после аппликации композиции 1 в 2 раза увеличилось содержание ТГК по сравнению с образцом 3.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что липосомальное наносредство с включенным в него активным компонентом тетрагидрокуркумином, фосфолипидная оболочка которого дополнительно содержит турмерон (композиция 1) способствует трансдермальному переносу этого компонента в глубокие слои кожи: достигается двукратное увеличение его концентрации в глубоких слоях кожи по сравнению с проницаемостью свободного от оболочки тетрагидрокуркумина (композиция 3). Это липосомальное наносредство осуществляет также перенос турмеронов в глубокие слои кожи, что дополнительно обеспечивает увеличение концентрации активных компонентов куркумы в глубоких слоях кожи.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая его по существу.

Пример 1. Получение липосомального наносредства.

В 25 кг этоксидигликоля растворяют 0,25 кг тетрагидрокуркумина при комнатной температуре с использованием низкоскоростного перемешивающего устройства.

В воду (до 100 кг), температурой 30°C, при низкоскоростном перемешивании добавляют 0,6 кг ЕО-РО блок-сополимера и предварительно подготовленный раствор тетрагидрокуркумина в этоксидигликоле, 10 кг лецитина и получают однородную массу. Далее добавляют 0,5 кг турмерона и 0,6 кг консерванта. Затем, с использованием погружного диспергатора типа ротор-статор производят гомогенизацию в течение 10 минут со скоростью 2000-3000 об/мин. Далее полученную массу дважды пропускают через гомогенизатор высокого давления при рабочем давлении 600 ат.

Полученное средство представляет собой стабильные во времени мелкие, неокрашенные липосомы.

Пример 2. Получение липосомального наносредства.

В 25 кг этоксидигликоля растворяют 0,25 кг куркумина при комнатной температуре с использованием низкоскоростного перемешивающего устройства.

В воду (до 100 кг), температурой 30°C, при низкоскоростном перемешивании добавляют 0,6 кг ЕО-РО блок-сополимера и предварительно подготовленный раствор куркумина в этоксидигликоле, 10 кг лецитина и получают однородную массу. Далее добавляют 0,5 кг эфирного масла куркумы и 0,6 кг консерванта. Далее, с использованием погружного диспергатора типа ротор-статор производят гомогенизацию 10 минут со скоростью 2000-3000 об/мин. Далее полученную массу дважды пропускают через гомогенизатор высокого давления, рабочее давление 600 ат.

Полученное средство представляет собой стабильные во времени, мелкие, слабо окрашенные в оранжевый цвет липосомы.

Пример 3. Получение липосомального наносредства.

В 25 кг этоксидигликоля растворяют 0,25 кг тетрагидрокуркумина при комнатной температуре с использованием низкоскоростного перемешивающего устройства.

В воду (до 100 кг), температурой 30°C, при низкоскоростном перемешивании добавляют 0,6 кг ЕО-РО блок-сополимера, предварительно подготовленный раствор тетрагидрокуркумина в этоксидигликоле, 12,5 кг фосфатидилхолина и получают однородную массу. Далее добавляют 1,0 кг турмерона и 0,6 кг консерванта. Далее, с использованием погружного диспергатора типа ротор-статор производят гомогенизацию 10 минут со скоростью 2000-3000 об/мин. Далее полученную массу дважды пропускают через гомогенизатор высокого давления, рабочее давление 600 ат.

Полученное средство представляет собой стабильные во времени, крупные липосомы.

Предложенное изобретение может быть использовано в косметических средствах для юношеской кожи; в дневной косметике для профилактикаи фотостарения кожи; в косметике для тусклой, безжизненной кожи с неровным тоном; в солнцезащитной косметике; в средствах после солнечной инсоляции; при изготовлении репеллентов.

Ниже приведены примеры рецептур косметических средств на основе предложенного липосомального наносредства.

Крем для лица дневной.

Крем для лица ночной.

Гель для рук увлажняющий.

Claims (1)

1. Косметическое трансдермальное липосомальное наносредство, содержащее в качестве активного ингредиента тетрагидрокуркумин, растворенный в этоксидигликоле, турмерон, лецитин, ЕО-РО блок-сополимер, консервант, воду при следующем содержании компонентов:
   Лецитин от 5,0 до 15,0 вес.% Этоксидигликоль от 10,0 до 25,0 вес.% Турмерон от 0,5 до 1,0 вес.% Тетрагидрокуркумин от 0,25 до 0,5 вес.% ЕО-РО блок-сополимер от 0,5 до 1,0 вес.% Консервант от 0,5 до 1,0 вес.% Вода остальное

Images