NO342839B1 - Manifold til bruk i medikamentdispenser - Google Patents

Abstract

Oppfinnelsen tilveiebringer en manifold (450) for bruk i en medikamentdispenser-innretning for avgivelse av medikamentpulver fra en åpen blisterlomme (404a, b) i en blisterpakning (400 a, b). Manifolden omfatter en hoveddel (legeme) idet hoveddelen definerer en skorstein (452) med et skorsteinsinnløp (453) og et skorsteinsutløp (454a, b) for å rette luftstrømming (485) fra nevnte skorsteinsinnløp til nevnte skorsteinsutløp; idet hoveddelen ytterligere definerer et kammer (460) som har et kammerinnløp (473a, b) og et kammerutløp (474). Skorsteinsutløpet og nevnte kammerinnløp ligger i side-ved-side-forhold til hverandre slik at når den åpne blisterlommer i nenvte blisterpakning er posisjonert inntil disse kan den nevnte luftstrømming (485) rettes fra skorsteinsutløpet til kammerinneløpet via den åpne blisterlomme for å medrive medikamentpulver og å muliggjøre transport derav i luftstrømmingen fra kammerinnløpet til nevnte kammerutløp. Ett eller flere avgreningshull (480) er anordnet mellom skorsteinen og kammeret slik at avgreningsluftstrømming (486) kan rettes inn i kammeret for på oppbrytende måte å slå an mot luftstrømningen (485) som transporterer det medrevne medikamentpulver.

Description

Det tekniske område

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en manifold som er egnet for bruk i en medikamentdispenser for å avgi tørt pulvermedikament, f.eks. fra en medikamentbærer i form av en blisterpakning. Manifolden fremmer effektiv frigivelse av medikamentpulver for inhalasjon av en pasient, f.eks. fra en åpnet blisterlomme til et munnstykke for dispenseren, og deretter for inhalasjon av en pasient.

Bakgrunn for oppfinnelsen

FR 2804886 A1 omtaler en turbin som er forbundet med en roterende hylse som er gjennomboret av boringer som forløper gjennom et innvendig kammer på innsiden av hvilket dyser er plassert. Når trykksatt vann innføres på innsiden av en kanal, går vann igjennom ledninger i turbinen som driver rotasjonsbevegelse av hylsen. Vannet går så igjennom det innvendige kammer og dyser slik at trykksatt roterende vannfilm dannes.

Anvendelsen av inhalasjonsinnretninger i tilførsel av medikamenter, f.eks. i bronkodilasjonsterapi er vel kjent. Slike innretninger omfatter generelt et legeme eller hus hvori en medikamentbærer er lokalisert. Kjente inhalasjonsinnretninger inkluderer de hvori medikamentbæreren er en blisterpakning inneholdende et antall blisterlommer for inneslutning av medikament i tørr pulverform. Slike innretninger inneholder typisk en mekanisme for å skaffe adgang til en medikamentdose ved åpning av én eller flere blisterlommer. Mekanismen omfatter f.eks. enten gjennomtrengningsanordninger eller avskrellingsanordninger for å skrelle av et lokkark fra et basisark i blisterpakningen. Det pulveriserte medikament blir så frigitt fra den eller de åpne blisterlommer for inhalert tilførsel til pasienten.

Inhalasjonsinnretninger av den type som er beskrevet i det foregående omfatter et element, generelt referert til som en manifold, for å styre luftstrømming mot én eller flere åpne blisterlommer for å frigi pulveret innholdt deri; og deretter styre dette frigitte pulver til et munnstykke for inhalasjon av en pasient. Det innses at karakteristikkene av manifolden er viktige både ved å sikre den effektive frigivelse av pulveret og i etterfølgende styring av dette frigitte pulver til munnstykket.

Det er nå innsett at formen av manifolden kan påvirke partikkelstørrelseskarakteristikkene av det frigitte medikamentpulver, idet disse karakteristikker er kjent å være farmasøytisk viktige. Spesielt innses det at den fine partikkelfraksjon kan påvirkes av formen av manifolden. Som kjent innenfor dette område, refererer ”fin partikkelfraksjon” eller FP-fraksjon generelt til den prosentandel av partikler innenfor en gitt dose av aerosolisert medikament som har ”respirerbar” størrelse. Det er ønskelig at formen av manifolden virker slik at FP-fraksjonen av det frigitte pulver som er gjort tilgjengelig ved munnstykket for inhalasjon av pasienten økes.

Det er videre innsett at manifoldytelsen (f.eks. FP-fraksjon av avgitt medikamentpulver) kan påvirkes ved arrangementet av et kammer hvorigjennom det frigitte medikamentpulver transporteres (dvs. medrevet i en luftstrømming) for å bli gjort tilgjengelig ved munnstykket. Mer spesielt er det nå innsett at det er fordelaktig at kammeret er arrangert til å fremme oppbryting (f.eks. de-aggregering eller de-agglomerering) av det frigitte medikamentpulver som transporteres derigjennom.

I samsvar med et aspekt av den foreliggende oppfinnelse er manifolden forsynt med både en ”skorstein” med et skorsteinsinnløp og et skorsteinsutløp; og et kammer med et kammerinnløp og et kammerutløp. I bruk er all luftstrømming inn i manifolden via skorsteinsinnløpet. Skorsteinsutløpet og kammerinnløpet ligger side-ved-side i forhold til hverandre slik at når en medikamentpulverholdig, åpen blisterlomme i en blisterpakning er posisjonert inntil disse, kan i det minste en del av luftstrømmingen rettes fra skorsteinsutløpet til kammerinnløpet via den åpne blisterlomme for å medrive nevnte medikamentpulver og muliggjøre transport av dette i luftstrømmingen fra kammerinnløpet til kammerutløpet. For å fremme oppbryting av dette medikamentpulver er ett eller flere utluftingshull anordnet mellom skorsteinen og kammeret slik at utluftingsluftstrømming kan rettes inn i kammeret for oppbrytende anslag mot den luftstrøm som transporterer det medrevne medikamentpulver.

Det innses således at, i bruk, vil den totale luftstrømming som går inn i skorsteinen av manifolden ”separert” inn i den del som er rettet mot den åpne blisterlomme medrive medikamentpulveret og den del som rettes gjennom nevnte ett eller flere utluftingshull som utluftingsluft. En fordel ved den foreliggende manifold er at den kan avstemmes fint til å bestemme den prosentandel av den totale luftstrømming som utgjør hver av de nevnte ”separerte” deler og derved tillate fin avstemming av manifoldytelsen.

Tidligere manifolder (inklusive de som er beskrevet ved tidligere patentpublikasjoner WO 98/30262, WO 98/11929, WO 02/102,444, US-A-2,587,215, US-A-5,383,850, EP-A-1,106,196, WO 94/08552, WO 94/11044, US-A-5,590,645 og US-A-5,113,855) er blitt beskrevet til å omfatte utluftingshull til et kammer- eller munnstykkeelement. Disse tidligere kjente manifolder er konstruert til i bruk å trekke utluftingsluft gjennom et luftinnløp som kommuniserer direkte med den ytre omgivelse (dvs. direkte med utsideluften).

Oppsummering av oppfinnelsen

Målene med foreliggende oppfinnelse oppnås ved en manifold for bruk i en medikamentdispenserinnretning for avgivelsen av medikamentpulver fra en åpen blisterlomme til hver av flertallet av blisterpakninger,

kjennetegnet ved at manifolden omfatter et legeme, nevnte legeme definerer en skorstein med kun et enkelt skorsteinsinnløp og flere skorsteinsutløp for å rette luftstrømning fra nevnte skorsteinsinnløp til nevnte skorsteinsutløp;

legemet ytterligere definerer et kammer med flere kammerinnløp og et kammerutløp, hvori skorsteinsutløpene og kammerinnløpene er anordnet for å danne flere paringer av skorsteinsutløp og kammerinnløp, hver nevnte paring i bruk forbundet med en åpen blisterlomme til en annen av nevnte flere blisterpakninger;

hvori skorsteinsutløpet og kammerinnløpet av flertallet av paringer ligger side-ved-side i forhold til hverandre slik at når den nevnte åpne blisterlomme i de tilhørende blisterpakninger er posisjonert tilstøtende dertil er nevnte luftstrømning rettet fra skorsteinsutløpet til kammerinnløpet via de tilhørende åpne blisterlommene for å medrive nevnte medikamentpulver og muliggjøre transport derav i luftstrømmingen fra kammerinnløpet til nevnte kammerutløp, og hvori én eller flere avgreningshull er anordnet mellom skorsteinen og kammeret slik at avgreiningsluftstrømning kan rettes inn i kammeret for på oppbrytende måte å slå an mot luftstrømningen som transporterer det medrevne medikamentpulver.

Foretrukne utførelsesformer av manifolden er videre utdypet i kravene 2 til og med 28 samt kravene 52 til og med 61.

Målene med foreliggende oppfinnelse oppnås også ved en subsammenstilling som omfatter en manifold ifølge et hvilket som helst av de foregående krav og et munnstykke som passer dertil for å være i kommunikasjon med kammerutløpet slik at inhalasjon ved munnstykket retter luftstrømning inn i manifolden gjennom skorsteinsinnløpet.

Foretrukne utførelsesformer av sammenstillingen er utdypet i kravene 30 og 31.

Målene med foreliggende oppfinnelse oppnås også ved en medikamentdispenserinnretning, omfattende en manifold ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 28, medikamentdispenserinnretningen egnet for avgivelsen av medikamentpulver fra i det minst én blisterpakning med minst én blisterlomme.

Foretrukne utførelsesformer av medikamentdispenserinnretningen er videre utdypet i kravene 33 til og med 51.

Ifølge et aspekt tilveiebringes en manifold for bruk i en medikamentdispenserinnretning for tilførsel av medikamentpulver fra en åpen blisterlomme i en blisterpakning, idet manifolden omfatter

en hoveddel (legeme),

idet hoveddelen definerer en skorstein med et skorsteinsinnløp og et skorsteinsutløp for å rette luftstrømming fra nevnte skorsteinsinnløp til nevnte skorsteinsutløp;

idet hoveddelen ytterligere definerer et kammer med et kammerinnløp og et kammerutløp,

hvori skorsteinsutløpet og det nevnte kammer ligger side-ved-side av hverandre slik at når nevnte åpne blisterlomme i nevnte blisterpakning er posisjonert inntil disse kan den nevnte luftstrømming rettes fra skorsteinsutløpet til kammerinnløpet via den åpne blisterlomme for å medrive det nevnte medikamentpulver og muliggjøre transport av dette i luftstrømmingen fra kammerinnløpet til det nevnte kammerutløp,

og hvori ett eller flere utluftingshull er anordnet mellom skorsteinen og kammeret slik at utluftingsluftstrøm kan rettes inn i kammeret for oppbrytende anslag mot den luftstrømming som transporterer det medrevne medikamentpulver.

Det tilveiebringes en manifold som er egnet for bruk i en medikamentdispenserinnretting for tilførsel av medikamentpulver fra en åpen blisterlomme i en blisterpakning.

Det tilveiebringes således også en medikamentdispenser-innretning egnet for tilførsel av medikamentpulver fra en åpen blisterlomme i en blisterpakning, idet dispenserinnretningen omfatter et hus; og inne i huset en avgivelsesmekanisme for avgivelse av et medikamentpulver fra en åpen blisterlomme i en blisterpakning som kan mottas i huset; og en manifold som beskrevet heri.

Manifolden omfatter en hoveddel som er generelt dimensjonert og formet for å mottas i en medikamentdispenserinnretning, hvorav manifolden typisk omfatter en komponentdel. Selve manifolden kan enten bestå av en enkelt, integrert komponent eller av en delmontasje eller del av en tilstøtende komponent, og formes typisk som en formstøpt del.

I aspekter, er manifolden enten integrert med eller kan separeres fra de andre komponenter i medikamentdispenser-innretningen. I ett aspekt, er manifolden anordnet som en separerbar komponent med sneppert-pasning til medikamentdispenser-innretningen, og manifolden og/eller medikamentdispenserinnretningen er forsynt med sneppert-pasningstrekk (f.eks. lokalisert på hoveddelen av dispenserinnretningen) for å muliggjøre denne tilpasningsmodus.

Passende er manifolden arrangert for å mottas i en medikamentdispenserinnretning ved en lokalisering som ligger mellom et munnstykke for tilførsel av medikamentet i inhalert form av en pasient; og en åpningsstasjon, ved hvilken en åpnet blisterlomme i blisterpakningen presenteres overfor manifolden (dvs. ved hvilken dens medikamentinnhold blir gjort tilgjengelig og medrevet). Passende er manifolden forsynt med sneppert-pasningstrekk for å muliggjøre snepperttilpasning derav til munnstykket slik at det dannes en sneppert-tilpasset manifold og munnstykke-delsammenstillling.

Hoveddelen av manifolden definerer en skorstein som har et skorsteinsinnløp og et skorsteinsutløp. I bruk trekkes luft gjennom skorsteinsinnløpet (f.eks. som et resultat av pasientinhalasjon) for å skape luftstrømming deri. Skorsteinen virker til å rette luftstrømmingen fra skortsteinsinnløpet til skorsteinsutløpet.

Hoveddelen av manifolden definerer også et kammer som har et kammerinnløp og et kammerutløp. Luft og medikamentpulver medrevet deri (se det følgende) kan trekkes gjennom kammerinnløpet til kammerutløpet. Et munnstykke er generelt lokalisert inntil kammerutløpet. I et spesielt aspekt omfatter den del av hoveddelen som definerer kammerutløpet og munnstykket en felles komponent.

Skorsteinsutløpet og kammerinnløpet ligger side-ved-side (dvs. inntil eller nær) hverandre slik at når den åpne blisterlomme i nevnte blisterpakning er posisjonert inntil disse, kan luftstrømmingen rettes fra skorsteinsutløpet til kammerinnløpet via den åpne blisterlomme til å medrive medikamentpulver-innholdet derav.

Transport av de således medrevne medikamentpartikler muliggjøres derved i luftstrømmingen fra kammerinnløpet til kammerutløpet.

Manifolden kan definere mer enn ett skorsteinsutløp og kammerinnløp og vil typisk gjøre dette når manifolden er konstruert for bruk med en medikamentdispenserinnretning for å avgi medikament fra mer enn én åpen blisterlomme samtidig. Typisk, vil et skorsteinsutløp og et kammerinnløp, som ligger side-vedside være anordnet for å avgi pulver fra hver åpen blisterlomme.

I ett aspekt, er manifolden heri egnet for bruk i en medikamentdispenserinnretning for tilførsel av medikamentpulver fra en åpen blisterlomme i hver av flere blisterpakninger, idet manifolden omfatter flere par av skorsteinsutløp og skorsteinsinnløp, idet hvert par er assosiert med en åpen blisterlomme i én av nevnte flere blisterpakninger. F.eks. vil i en foretrukket medikamentdispenserinnretning heri arrangert til å avgi pulver fra et par åpnede blisterlommer, hvor hver av paret er assosiert med en enkelt langstrakt strimmelformet blisterpakning, manifolden være forsynt med et par skorsteinsutløp og assosierte kammerinnløp, som hvert ligger side-ved-side i forhold til hverandre.

I aspekter, er manifoldgeometrien arrangert slik at bare en andel av den totale luftstrømming som går inn i manifolden gjennom skorsteinsinnløpet rettet via skorsteinsutløpet mot den åpne blisterlomme. Passende, blir fra 3 til 50%, foretrukket fra 5 til 25%, mer foretrukket fra 15 til 25% av den totale luftstrømming (f.eks. omtrent 20%) rettet via skorsteinsutløpet mot den åpne blisterlomme og deretter via kammerinnløpet til kammeret. Det vil si at fra 97 til 50%, foretrukket fra 95 til 75%, mer foretrukket fra 85 til 75% (f.eks.80%) av den totale luftstrømming rettes gjennom nevnte ett eller flere utluftingshull inn i kammeret.

I en utførelsesform, hvor manifolden er for bruk med to blisterpakninger, som f.eks. de som er beskrevet i det følgende med henvisning til de vedføyde figurer, i bruk vil 80% eller omtrent 80% av den totale luftstrømming som går inn manifoldskorsteinen (gjennom skorsteinsinnløpet) passere gjennom det eller de nevnte utluftingshull, idet resten passerer gjennom de åpne lommer.

Manifolden heri er egnet for bruk i en medikamentdispenser-innretning hvori pasienten puster inn for å skape luftstrømmingen og sende luftstrømming gjennom manifolden. Manifolden og medikamentdispenser-innretningen heri er konstruert for å passe for bruk av en pasient (f.eks. astma-pasient) med forholdsvis lav pusteevne. En typisk astma-pasient kan oppnå en strømmingsmengde på omtrent 30 til 100 liter/minutt gjennom en medikamentdispenser-innretning.

Typisk, tilveiebringer manifolden en luftstrømmingsmotstand på 1 til 5 kPa (f.eks. 2-3 kPa) for en typisk luftstrømming som går inn i skorsteinen på 60 liter/ minutt, ved hvilken strømmingsmengde omtrent 10% av luftstrømmingen rettes gjennom den åpne lomme. Luftstrømmingen som går inn i skorsteinen kan også variere, typisk fra 30 til 100 liter/minutt.

Det vil innses at i bruk vil trykkfallet og strømmingsmengden som kan oppnås av en pasient avhenge både av nivået av luftstrømmingsmotstand i manifolden og/eller medikamentdispenser-innretningen og pusteevnen (åndedrettsarbeid) av pasienten. Som det vil innses fra den etterfølgende beskrivelse, kan nevnte ett eller flere utluftingshull anordnet deri spesielt anvendes for å kontrollere den totale luftstrømmingsmotstand i manifolden.

Luftstrømmings-resistiviteten av en spesiell manifold og/eller medikamentdispenserinnretning kan finnes ved å dividere kvadratroten av trykkfallet i (kPa) med strømmingsmengden (i liter/min). Lav luftstrømmings-resistivitet av manifolden og/eller medikamentdispenser-innretningen er generelt foretrukket på grunn av at det setter pasienten i stand til å ta et dypt åndedrag og derved transportere medikamentpartiklene (som tilført fra dispenserinnretningen) til lungen.

Det vil innses at den nøyaktige orientering av skorsteinsutløpet og kammerinnløpet vil i en viss grad bli bestemt ved formen av blisterlommen, og den ønskede funksjon av medriving av medikamentpulver-partikler i luftstrømmingen rettet inn i lommen. I et aspekt har den åpne blisterlomme en generelt langstrakt oval profil og er i bruk posisjonert over motsatte ender av den langstrakte ovale åpne lommeprofil.

Det vil også innses at formen og dimensjonene av skorsteinsutløpet og kammerinnløpet vil bli bestemt i en viss utstrekning av formen av blisterlommen, og den ønskede funksjon av medriving av medikamentpartikler i luftstrømmingen gjennom lommen. Det er blitt funnet at ved å redusere tverrsnittsarealet av skorsteinsutløpet og kammerinnløpet kan FP-fraksjonsytelsen forbedres på bekostning av økt luftstrømmingsmotstand og potensielt en reduksjon i lommetømmingsytelse. I et aspekt definerer skorsteinsutløpet og kammerinnløpet en hovedsakelig sirkulær profil og har en diameter på 1 til 7 mm, spesielt 2 til 5 mm. Andre profilformer for skorsteinsutløpet og kammerinnløpet er også tatt i betraktning inklusive eggformede, rektangulære, rektangulære med avrundede hjørner og halvmåneformede.

Passende, er skorsteinen i manifolden heri arrangert til å skape turbulens i luftstrømmingen ved den åpne blisterlomme. Det vil si at skorsteinen er arrangert slik at i bruk frembys turbulent luftstrøm ved den åpne blisterlomme. Slik turbulent luftstrømming er blitt funnet å fremme medrivingen av medikamentpulver-innholdet i den åpne blisterlomme og derved fremme tømmingen av lommens medikamentpulver.

I et aspekt, oppstår turbulensen som et resultat av skapningen av skjærspenning, som fremmer medriving av medikamentpulveret i luftstrømmingen.

Skjærspenning er generelt definert å bety hastighetsgradient normal på luftstrømmingens retning. En region med høy skjærspenning (”høy skjærvirkning”) er én region hvor det er en forholdsvis stor hastighetsgradient over en forholdsvis kort avstand.

Det antas at nærværet av slik turbulens kan være spesielt gunstig hvor medikamentpulveret omfatter ikke-kohesive pulverkomponenter (f.eks. et pulver som er ikke-klebrig eller bare løst assosiert, f.eks. ikke-agglomerert). Den velkjente Carr-indeks kan anvendes for å kvantifisere kohesiviteten av et spesielt pulver for tilførsel av manifolden og medikamentdispenser-innretningen heri.

Metoder for å måle Carr-indeks er beskrevet i de følgende referanser: Carr, R L (1965) Chem Eng 72(1) side 162; Carr, R L (1965) Chem Eng 72(2) side 69; og Pharmaceutics: The Science of Dosage Form (1988) Ed. Aulton, M E, Churchill Livingstone, New York.

I et aspekt heri, skapes turbulent strømming ved den åpne blisterlomme ved å tilveiebringe flere skorsteinsutløp til skorsteinen, idet hvert av disse retter luftstrømming mot den åpne blisterlomme. I ett spesielt aspekt er flere skorsteinsutløp posisjonert slik at i bruk blir flere luftstrømmingsstråler rettet mot hverandre for å frembringe en turbulent (f.eks. høy skjærvirkning) gjensidig innvirkning. De flere skorsteinsutløp (og følgelig, flere luftstrømmingsstråler) er passende posisjonert i en vinkel (�) i forhold til hverandre hvori (�) typisk er fra 150º til 30º, foretrukket fra 120º til 60º.

I et ytterligere aspekt heri, skapes turbulent strømming ved den åpne blisterlomme ved å forme skorsteinen og/eller skorsteinsutløpene for å frembringe en ikke-lineær luftstrømming. I et spesielt aspekt, er skorsteinen og/eller skorsteinsutløpene formet til å frembringe en skrueformet (f.eks. virvelliknende) luftstrømming som i seg selv er turbulent.

I et ytterligere aspekt heri, er en hindring posisjonert inne i skorsteinen og/eller ved skorsteinsutløpet for på oppbrytende måte å skape en ikke-lineær luftstrømming. I et spesielt aspekt er et tverrstykke eller delestykke (f.eks. kniveggform) tilveiebrakt inne i skorsteinen og/eller ved skorsteinsutløpet for å bryte opp luftstrømmingen og å frembringe turbulente regioner med høy skjærspenning.

Passende, er skorsteinen i manifolden heri arrangert til å skape regioner av akselerasjon eller deselerasjon i luftstrømmingen ved den åpne blisterlomme. Det vil si at skorsteinen er arrangert slik at i bruk presenteres akselererende eller deselererende luftstrømming ved den åpne blisterlomme. Slik akselererende eller deselererende luftstrømming (uansett om den er turbulent eller ikke) medvirker i medrivingen av medikament-pulverinnholdet i den åpne blisterlomme og medvirker derved i å tømme lommen for sitt medikament-pulverinnhold.

Skorsteinsutløpet og kammerinnløpet kan hvert omfatte én eller flere enkle åpninger (dvs. hull) eller alternativt, i visse aspekter kan trekk være tilveiebrakt deri inklusive et ”tverrstykke” (f.eks. korsformet) anordnet ved åpningen eller åpningene i den ene eller begge disse.

Passende, er skorsteinen og kammeret i manifolden arrangert side-ved-side i forhold til hverandre eller den ene over den andre for derved å fremme kravene for (i) at skorsteinsutløpet og kammerinnløpet skal ligge side-ved-side i forhold til hverandre og (ii) at ett eller flere utluftingshull er anordnet mellom skorsteinen og kammeret, som nå skal beskrives mer detaljert.

Manifolden heri sikrer at det medrevne medikamentpulver transporteres via kammeret ved hjelp av luftstrømming fra kammerinnløpet til kammerutløpet. Ett eller flere utluftingshull (eller passasje/kanaler) er anordnet mellom skorsteinen og kammeret slik at utluftingsluftstrømmingen kan rettes inn i kammeret for på oppbrytende måte å slå an mot luftstrømmingen som bærer det medrevne medikamentpulver. Nærværet av således lokaliserte ett eller flere utluftingshull forbedrer den totale ytelse (f.eks. FP fraksjonsytelse) av manifolden.

Spesielt, er det gunstig for utluftings-luftstrømmingen å fremme oppbrytingen (f.eks. for å deaggregere eller deagglomerere) det medrevne medikamentpulver i kammeret. Spesielt vil eksponering av det medrevne medikamentpulver for regioner med forskjellig kraft som oppstår som et resultat av innføringen av utluftings-luftstrømmingen fra skorsteinen til kammeret hjelpe til med å fremme den ønskede pulveroppbryting i kammeret.

Å fremme slik oppbryting kan være spesielt gunstig hvor medikamentpulveret omfatter kohesive pulverkomponenter (f.eks. en komponent som omfatter partikler som har tendens til å assosiere med en annen komponent eller én hvor partiklene er agglomerert).

Passende er nevnte ett eller flere utluftingshull anordnet i en vegg som er felles for (og som virker som et delestykke) mellom skorsteinen og kammeret. Passende deler skorsteinen og kammeret en felles vegg og minst ett eller foretrukket alle av nevnte ett eller flere utluftingshull er anordnet i nevnte felles vegg.

Nevnte ett eller flere utluftingshull har typisk et totalt tverrsnittsareal (dvs. tverrsnittsarealet av alle utluftingshullene lagt sammen) på fra 1 -35 mm<2>, foretrukket 10 -30 mm<2>, mest foretrukket fra 15-25 mm<2>. Nevnte ett eller flere utluftingshull kan definere en passende profil inklusive oval, sirkulær, D-formet eller langstrakt sliss.

I et aspekt, er nevnte ett eller flere utluftingshull sirkulære eller eggformede og hvert utluftingshull har en diameter på 1-7 mm, foretrukket 2-5 mm. I et ytterligere aspekt er ett eller flere utluftingshull deformet og har en maksimum diameter på fra 1-10 mm, foretrukket fra 3-7 mm. I et ytterligere aspekt omfatter eller består nevnte ett eller flere utluftingshull av langstrakte slisser og har en lengde på 1-20 mm, foretrukket fra 3-10 mm og en bredde på fra 0,5-3 mm, foretrukket fra 0,7-2 mm.

I et spesielt aspekt, er to langstrakte lisseformede utluftingshull anbrakt på parallell måte mellom skorsteinen og kammeret. Foretrukket er de parallelle langstrakte slissformede utluftingshull arrangert til å være parallelle med luftstrømmingen inne i kammeret.

I et aspekt, er nevnte ett eller flere utluftingshull anordnet inntil (dvs. i naboforhold) til skorsteinsutløpet og/eller kammerinnløpet.

I et ytterligere aspekt, er nevnte ett eller utluftingshull anbrakt i avstand fra skorsteinsutløpet og/eller kammerinnløpet. Typisk er avstanden av nevnte ett eller flere utluftingshull fra kammerinnløpet minst 10%, foretrukket minst 20%, mer foretrukket minst 30% av lengden av kammeret målt fra kammerinnløpet til kammerutløpet.

I et aspekt, er nevnte ett eller flere utluftingshull rettet mot en vegg av kammeret, slik at det skapes en region med høy skjærvirkning nær denne vegg og det bevirkes at partiklene kolliderer med den nevnte vegg. Foretrukket er den totale geometri av kammeret arrangert slik at luftstrømmingen rettes inn i disse regioner med høy skjærvirkning og/eller å bevirke kollisjoner med veggen. En ytterligere fordel ved å rette utluftingsluft mot veggene i manifolden er å hindre avsetning av medikamentpartikler på disse.

Når flere utluftingshull er anordnet, er disse passende rettet mot hverandre slik at de resulterende utluftingsstråler reagerer med hverandre til å skape regioner med høy skjærvirkning. Foretrukket er den totale geometri av kammeret arrangert slik at luftstrømmingen rettes inn i disse regioner med høy skjærvirkning.

Passende, vil i bruk, ett eller flere utluftingshull rette én eller flere luftstråler til å slå an mot i det minste én indre overflate av kammeret for å skape i det minste én sone med høy skjærvirkning på denne, større enn 3Pa ved en luftstrømmingsmengde på 60 liter/minutt for den luft som kommer inn i skorsteinen.

Passende, rettes i bruk, medikamentpulver fra lommen inn i nevnte minst én sone med en høy skjærvirkning inne i kammeret for å bryte opp alle agglomerat-partikkelkomponenter deri.

Passende, virker i bruk, nevnte minst én sone med høy skjærvirkning slik at avsetning av pulver på nevnte minst én indre overflate av kammeret reduseres.

Det vil innses at tilveiebringelsen av slike ett eller flere utluftingshull også resulterer i redusert luftstrømmingsmotstand på grunn av at en del av luftstrømmingen (som opprinnelig trukket inn i skorsteinen) ikke trekkes gjennom den åpne blisterlomme. Anbringelsen av utluftingshull kan derfor potensielt påvirke effektiviteten ved å tømme den åpnede blisterlomme for sitt medikamentinnhold. Et kompromiss mellom å skape regioner med akselererende luftstrømming ved å tilveiebringe ett eller flere utluftingshull (gunstig for pulveroppbryting i kammeret), og reduksjonen av luftstrømmingsmotstand (og potensielt innvirkning på lommetømmingen) må derfor etableres. Som en generell regel bør luftstrømmingsmotstanden av manifolden ikke reduseres til under et nivå hvori lommetømmingen settes i fare ved en minimums strømmingsmengde på 30 liter/minutt for luft som går inn i skorsteinen.

Typisk, er manifolden arrangert slik at fra 3 til 50%, foretrukket fra 5 til 25%, mer foretrukket fra 15 til 25% (f.eks. omtrent 20%) av luftstrømmingen som går inn i skorsteinsutløpet, rettes via skorsteinsutløpet mot den åpne blisterlomme. Resten av luftstrømmingen (f.eks. omtrent 80%) blir derfor ikke rettet mot den åpne blisterlomme og passerer i stedet gjennom nevnte ett eller flere utluftingshull til kammeret. Generelt sagt, er det for et svakt kohesivt pulver ønskelig at mindre luftstrømming rettes gjennom lommen enn for et sterkt kohesivt pulver.

I aspekter heri, er størrelsen og/eller lokaliseringen av ethvert innløp, utløp og/eller ett eller flere utluftingshull i manifolden avstemt til i bruk å oppnå det ønskede nivå av luftstrømming gjennom lommen og/eller luftstrømmingsmotstanden og/eller skjærvirkning inne i manifolden. Det vil innses at slik avstemming kan ta hensyn til kohesiviteten eller andre forhold i det medikamentpulver som skal tilføres gjennom manifolden.

I tillegg, kan pulveroppbryting i kammeret fremmes videre hvis kammergeometrien og formen i seg selv arrangeres til å skape regioner med høy differensialkraft (f.eks. høy skjærvirkning). Egnede regioner med høy skjærvirkning kan skapes hvis diameteren og/eller formen av kammeret varierer på passende måte langs sin lengde (dvs. langs den bane av luftstrømming som det definerer) slik at luftstrømming og medrevet pulver som strømmer derigjennom vil ha tendens til å støte på vegger i kammeret. Slike støt med vegger er alltid i regioner med høy skjærvirkning (dvs. høy hastighet eller luftstrømming med en lav hastighet av luftstrømmingen) på grunn av at ved selve veggen er luftstrømmingshastigheten effektivt null.

I et ytterligere aspekt, kan pulveroppbrytingen fremmes enda ytterligere i kammeret hvis kammeret er arrangert slik at regioner med å akselerere eller deselerere luftstrømmingen skapes deri. Det vil si at pulveroppbrytingen fremmes hvis en luftvei og medrevet pulver erfarer regioner med akselererende eller deselererende luftstrømming ved strømming gjennom kammeret. Foretrukket, er den totale geometri av kammeret arrangert slik at luftstrømmen som bærer de medrevne partikler rettes inn i disse regioner med akselererende luftstrømming.

Det vil innses at i bruk, kan nærværet av eller ellers akselererende eller deselererende luftstrømming i manifolden heri avhenge av enten pasientens inhalasjonsprofilen eller manifoldgeometrien. En pasients inhalasjonsprofil som involverer en endring fra sakte inhalasjon til hurtig inhalasjon vil således resultere i en ”pasientskapt” region med akselererende luftstrømming. På den annen side, resulterer en manifoldgeometri som (for en hvilken som helst pasients inhalasjonsprofil) i regioner med sakte bevegende luftstrømming som skapes inntil regionene med hurtig bevegende luftstrømming i en ønsket region med akselererende luftstrømming. Alternativt kan manifolden forsynes med trekk som f.eks. fliker eller ventiler som åpner seg i respons til et spesielt luftstrømmingstrykk slik at det skapes en ”akselerasjon” fra nullstrømming (dvs. klaff eller ventil lukket) for tillatt strømming (dvs. klaff eller ventil åpen).

I bruk, er passende manifolden arrangert til å modifisere effekten av en brukers inhalasjonsprofil for å øke den akselerasjon som pulveret utsettes for når det aerosoliseres i blisterlommen.

Passende, i bruk, er manifolden arrangert til å modifisere effekten av en brukers inhalasjonsprofil til å øke den akselerasjon som pulveret erfarer når det beveger seg gjennom kammeret fra blisterlommen til pasienten.

Forbedret forsterket tilbøyelighet for en gitt pasients inhalasjonsprofil til å danne regioner med akselererende luftstrømming kan passende skapes hvis tverrsnittsarealet (f.eks. diameteren) av kammeret er redusert i strømmingsretningen. Det vil innses at et mindre tverrsnittsareal vil bety at luftstrømmingen har en høyere hastighet for en gitt strømmingsmengde. Akselerasjonen for en gitt inhalasjonsprofil vil derfor være forholdsvis større.

Passende regioner med akselererende eller deselererende luftstrømming kan også skapes ved manifolden hvis tverrsnittsarealet (f.eks. diameteren) av kammeret arrangeres til å variere i diameter, f.eks. til å avsmalnes langs sin lengde (dvs. langs banen for den luftstrømming som kammeret definerer) slik at luftstrømming og medrevet pulver som strømmer derigjennom møter et trangere tverrsnitt eller alternativt at kammeret utvider seg langs sin lengde (dvs. langs banen for den luftstrømming som kammeret definerer) slik at luftstrømming og medrevet pulver som strømmer derigjennom møter et større tverrsnitt.

Det vil innses at en hvilken som helst slik reduksjon i kammerets tverrsnittsareal vil også resultere i økt luftstrømmingsmotstand og kan derfor potensielt innvirke på effektiviteten for tømming av den åpnede blisterlomme for dennes medikamentinnhold. Et kompromiss mellom å skape regioner med akselerende luftstrømming ved å redusere kammertverrsnittsarealet (godt for pulveroppbryting) og øke luftstrømmingsmotstanden (og potensielt innvirke på tømming av lommen) må derfor etableres).

I et aspekt innsnevrer diameteren av et kammer med sirkulær profil seg fra omtrent 14 til 16 mm ved kammerinnløpsenden til omtrent 58 mm ved kammerutløpsenden .

I et ytterligere aspekt, er diameteren av et kammer omtrent 5 til 7 mm over hele dets lengde (i motsetning til en konvensjonell diameter på omtrent 14-16 mm).

I et ytterligere aspekt kan pulveroppbrytingen fremmes enda ytterligere i kammeret hvis dette er arrangert slik at mekaniske hindringer er skapt deri. Dette vil si at pulveroppbrytingen fremmes hvis en luftstrømming/medrevet pulver utsettes for å møte mekaniske hindringer ved strømming gjennom kammeret.

Egnede mekaniske hindringer som kan anordnes i kammeret omfatter eller består av ledeflater, propeller, skovler, vinger og venturiformer. Alternativt kan selve kammeret formes med trekk (f.eks. med definerte overflatefordypninger eller fremspring) som tilveiebringer mekaniske hindringer.

Manifoldytelsen kan ytterligere forsterkes hvis manifolden arrangeres slik at tømmingen av medikamentpulverinnholdet i blisterlommen forsinkes.

I et aspekt oppnås slik forsinking ved å redusere mengden av luft som strømmer gjennom den åpne blisterlomme. Slik reduksjon må imidlertid ikke være for uttalt ettersom utilstrekkelig luftstrømming gjennom lommen kan hindre den fullstendige tømming av medikamentinnholdet i den åpne blisterlomme. Slik reduksjon av luftstrømming gjennom den åpne blisterlomme oppnås ved å forsyne manifolden med ett eller flere avgreningshull posisjonert slik at luftstrømmingen ”avledes” fra den åpnede lomme.

Manifoldytelsen kan forbedres hvor manifolden arrangeres slik at tømmingen av medikamentpulverinnholdet i blisterlommen forsinkes inntil regioner med differensial kraft (f.eks. høy skjærvirkning/akselererende luft) i stand til å bevirke pulveroppbryting er etablert i kammeret. Hvis lommen tømmes for tidlig, vil det pulver som skal oppbrytes ha passert gjennom sonene med den høye differensialkraft før disse er fullstendig etablert slik at forsinking av tømmingen av lommen vil forbedre manifoldytelsen ved å sikre at mer av pulveret utsettes for en region med høy skjærvirkning.

Passende er manifolden heri arrangert slik at tømmingen av medikamentpulverinnholdet av blisterlommen forsinkes inntil en forut bestemt strømmingsmengde gjennom manifoldkammeret (dvs. ikke bare gjennom blisterlommen) er oppnådd av den inhalerende pasient. Mens verdien for den forut bestemte strømmingsmengde kan fininnstilles er det generelt ønskelig at den har en verdi på mellom 5 og 45 liter/minutt, foretrukket fra 20 til 30 liter/minutt.

Foretrukket virker manifolden heri samlet slik at ensartetheten av medikamentdosen avgitt av denne økes.

Ønskelig virker manifolden heri totalt slik at den emitterte dose (ED) av medikamentpulveret som gjøres tilgjengelig ved kammerutløpet/munnstykket for inhalasjon av pasienten økes. ED måles generelt ved å samle opp den totale mengde av medikamentpulver emittert fra dispenserinnretningen f.eks. ved bruk av et doseprøvetakningsapparat som f.eks. et ”Dose Uniformity Sampling Apparatus (DUSA). ED kan også uttrykkes som en prosentandel (% ED) av den målte dose (MD) inneholdt i den eller de spesielle blistre hvorfra medikamentpulver frigis. I dette tilfelle er således % ED beregnet som (ED/MD) x 100%. Det er ønskelig at % ED er minst 95 vekt-%, foretrukket mer enn 98 vekt-%.

Ønskelig virker manifolden heri også slik at FP-fraksjonen av medikamentpulveret som gjøres tilgjengelig ved kammerutløpet/munnstykket for inhalasjon av pasienten øker.

Betegnelsen ”fin partikkelfraksjon av emittert dose” eller FP-fraksjon (ED) refererer til prosentandelen av partikler innenfor en gitt emittert dose av aerosolisert medikament som er av ”respirerbar” størrelse, sammenlignet med den totale emitterte dose. Et partikkelstørrelsesområde fra 1 til 6 mikrometer er generelt ansett å være av ”respirerbar” størrelse. FP-fraksjon (ED) kan således beregnes som en prosentandel av emittert dose (ED). I dette tilfelle er således FP-fraksjon (ED) beregnet som (FPF/ED) x 100%. Det er ønskelig at FP-fraksjon (ED) er minst 25 vekt-%, foretrukket mer enn 30 vekt-% av den emitterte dose av partikler gjort tilgjengelig ved kammerutløpet/munnstykket.

FP-fraksjonen kan også defineres som en prosentandel av den målte (MD) inneholdt inne i den eller de spesielle blistre hvorfra medikamentpulver frigir. I dette tilfelle er FP-fraksjon (MD) således beregnet som (FPF/MD) x 100%. Det er ønskelig at FP-fraksjon (MD) er minst 25 vekt-%, foretrukket mer enn 30 vekt-%.

Manifolden heri er typisk anordnet (som en komponentpart derav) til en medikamentdispenser-innretning som er arrangert til å motta en blisterpakning med én eller flere blisterlommer inneholdende medikament i tørr pulverform.

Passende, omfatter medikamentdispenser-innretningen et hus, som kan ha en hvilken som helst passende fasong eller form. En foretrukket form er et skallliknende hus dannet ved hjelp av en sammenpassende sammenstilling av to skallhalvdeler, som enten kan være hengselforbundet eller alternativt fullt separerbare, den ene halvdel fra den andre. Huset dannes fra et hvilket som helst passende materiale, men omfatter mest typisk et plastisk polymert materiale som er forholdsvis robust men som også lett produseres ved hjelp av en volummessig produksjonsprosess.

Huset er passende forsynt med et luftinnløp. Dette tar typisk form av ett eller flere hull av passende form og størrelse anordnet i veggen av huset. Luftinnløpet er passende posisjonert slik at det befinner seg i en posisjon som ikke typisk ville bli dekket eller blokkert av fingrene og/eller tommelfingeren av en bruker under normal bruk. Luftinnløpet er passende i det minste dekket av en beskyttende grill eller annet trekk som virker slik at blokkering hindres og/eller at uønsket inngang av smuss og andre partikkelformede forurensninger deri minimeres.

Passende, er det omsluttet av huset, tilveiebrakt en avgivelsesmekanisme for avgivelsen av medikamentpulver fra en blisterlomme i i det minste én blisterpakning som kan mottas deri. Detaljer av egnede avgivelsesmekanismer gis i den senere anførte beskrivelse. Assosiert med avgivelsesmekanismen og i kommunikasjon (dvs. fluid/luftstrømmingskommunikasjon) med luftinnløpet er det anordnet en manifold heri.

Passende, sørger medikamentdispenser-innretningen for at luftstrømming trekkes inn i skorsteinen i manifolden alene gjennom luftinnløpet tilveiebrakt til huset. Det vil si at all luft som strømmer inn i manifolden gjør dette via luftinnløpet og skorsteinen i manifolden.

Under slik bruk inhalerer pasienten således gjennom munnstykket, noe som skaper negativt trykk i manifolden, som bevirker at luft trekkes fra utsiden av dispenserinnretningen gjennom luftinnløpet og inn i skorsteinen av manifolden via skorsteinsinnløpet, som er i fluidkommunikasjon med (f.eks. anordnet ved siden av) luftinnløpet. I det minste en del av denne luftstrømming blir så rettet fra skorsteinsutløpet til kammerinnløpet via den åpne blisterlomme for å medrive medikamentpulver-innholdet i denne.

Foretrukket, tilveiebringer luftinnløpet det eneste inngangspunkt for luftstrømming inn i medikamentdispenser-innretningen, og spesielt til den åpne blisterlomme i blisterpakningen, under inhaleringsbruk av dispenserinnretningen av en pasient. Passende, er det således ikke anordnet noe luftinnløp eller annet luftinngangspunkt til huset og selve huset tilveiebringer en forholdsvis lufttett barriere til inngang av luft fra utsiden deri ved hjelp av hvilke som helst andre midler.

Passende, er tverrsnittsarealet av luftinnløpet anordnet til huset i medikamentdispenser-innretningen større enn (f.eks. i det minste én og halv gang, foretrukket det dobbelte av) tverrsnittsarealet av en hvilken som helst del av manifolden, som innkommende luft vil møte nedstrøms (i manifolden). Tverrsnittsarealet av luftinnløpet er således passende større enn et hvilket som helst tverrsnittsareal i skorsteinen; det totale tverrsnittsareal av skorsteinsutløpet og én eller flere avgreningshull; og tverrsnittsarealet av kammeret. Grunnen til dette er at luftinnløpet derfor ikke kan virke slik at det begrenser eller på annen måte påvirker karakteren av luftstrømmingen gjennom dispenserinnretningen og således er all kontroll av luftstrømmingen (og lufttrykket, etc.) som et resultat av manifoldgeometrien og konstruksjonen (inklusive seleksjonen av tverrsnittsarealer for en hvilken som helst manifolddel).

I et aspekt, omfatter blisterpakningen flere blistre for inneslutning av medikamentprodukt i tørr pulverform. Blisterne er typisk arrangert på regulær måte for å lette frigivelsen av medikament deri. Blisterne kan ha en hvilken som helst passende form inklusive former med en kvadratisk, sirkulær, oval eller rektangulær profil.

Den spesielle form, inklusive fasong og tverrsnittsareal, av blisterlommen påvirker luftstrømmingsegenskapene, og spesielt luftstrømmingsmotstand og trykkfall som opptrer ved den åpne lomme når en pasient inhalerer gjennom manifolden heri.

Som eksempel, er en typisk dose av medikamentpulver i en blisterlomme 17 μl. Hvis lommen har form av en sfære, ville, for å akkomodere denne dose, blisterlommen ha en radius på 1,7 mm og et tverrsnittsareal på 8,0 mm<2>.

En strømming på 60 l/min gjennom et areal på 8 mm<2>tilsvarer en gjennomsnittlig hastighet på 125 m/s. Trykkfallet som skyldes denne strømming kan omtrentlig tilsvare:

hvor ρ = densiteten av luft = 1,3 kg/m<3>, V = midlere hastighet = 125 m/s og

K = en geometrisk faktor).

For en plutselig kontraksjon fra et stort tverrsnitt til 8,0 mm<2>, K = 0,5 (omtrentlig) vil således trykkfallet være 5,1 kP. For en plutselig utvidelse fra 8,0 mm<2>til et stort tverrsnittsareal K = 1 (omtrentlig) vil trykkfallet således være 10,2 kPa.

En lommegeometri med et 8,0 mm<2>innløp og et 8,0 mm<2>utløp ville således ha en motstand på 15,3 kPa ved 60 liter/minutt.

Resistiviteten av lommen er = = 0,065 (kPa)<0,5>min/l slik at for et trykkfall på 2 kPa ville strømmingen være =� = 22l/min, som er omtrent 1/3 av den totale strømming.

I tilfellet av en blisterlomme egnet for bruk med en velkjent ”Diskus” (varemerke) innretning solgt av GloxoSmithKline Plc, og som beskrevet mer detaljert i det følgende, er medikamentpulveret mer utstrukket (ikke i en sfære) og tverrsnittet i lommen er i regionen 4 mm<2>slik at den gjennomsnittlig hastighet ved 60 liter/minutt vil være 250 m/s.

For et enkelt innløps/utløpssystem (som ovenfor) ville trykkfallet ved 60 liter/minutt være 61,2 kPa, resistiviteten ville være 0,130 (kPa)<0,5>minutt/liter og strømmingsmengden for et trykkfall på 2 kPa ville være 11 liter/minutt (18% av strømmingsmengden). For en blisterlomme egnet for bruk med den velkjente ”Diskus” (varemerke) -innretning ville resistiviteten være omtrent 0,15 (kPa)<0,5>minutt/liter og strømmingsmengden for et trykkfall på 2 kPa ville være 9,4 liter/minutt (16% av strømmingsmengde på 60 liter/minutt).

I et aspekt, omfatter flerdose blisterpakningen flere blistre arrangert på generell sirkulær måte på en skiveformet blisterpakning. Et eksempel på en medikamentdispenser-innretning egnet for å av medikamentpulver fra en slik skiveformet blisterpakning er den velkjente ”Diskhaler” (varemerke) -innretning som selges av GlaxoSmithKline Plc.

I et ytterligere aspekt har blisterpakningen langstrakt form, f.eks. omfattende en strimmel eller et bånd. Foretrukket er blisterpakningen definert mellom to elementer som på avskrellbar måte er festet til hverandre. US-patenter 5,860,419, 5,873,360 og 5,590,645 i navnet Glaxo Group Ltd beskriver medikamentpakninger av denne generelle type. I dette aspekt er innretningen vanlig forsynt med en åpningsstasjon omfattende avskrellingsanordninger for å skrelle elementene fra hverandre for å skaffe adgang til hver medikamentdose.

Passende er medikamentdispenser-innretningen innrettet for bruk hvor de avskrellbare elementer er langstrakte ark som definerer et flertall medikamentbeholder anordnet i avstand fra hverandre langs lengden av arkene, idet innretningen er forsynt med indekseringsanordning for indeksering av hver beholder i sin tur. Mer foretrukket er medikamentdispenser-innretningen innrettet for bruk hvor ett av arkene i et basisark har et flertall lommer deri, og det andre av arkene er et lokkark, idet hver lomme og den tilstøtende del av lokkarket definerer en respektiv beholder, idet medikamentdispenser-innretningen omfatter drivanordninger for å trekke lokkarket og basisarket fra hverandre ved åpningsstasjonen. Et eksempel på en medikamentdispenser-innretning av denne type er den velkjente ”Diskus” (varemerke) -innretning som selges av GlaxoSmithKline Plc.

I et aspekt, omfatter medikamentpakningen i blisterform.

(a) et basisark hvor blisteret er dannet for å danne lommer deri inneholdende en inhalerbar tørr pulvermedikament-sammensetning; (b) et lokkarm som kan forsegles til basisarket bortsett fra i regionen av blisterne og som mekanisk kan skrelles av fra basisarket for å muliggjøre frigivelse av nevnte inhalerbare tørre pulvermedikamentsammensetning,

hvori nevnte basisark og/eller nevnte lokkark har en laminatstruktur omfattende (a) et første lag av aluminiumfolie; (b) et andre lag av polymert materiale med tykkelse fra 10 til 60 mikrometer.

Basisarket og lokkarket er typisk forseglet til hverandre over hele deres bredde bortsett fra de fremre endedeler hvor de typisk overhode ikke er forseglet til hverandre. Separate basisark og lokkark fremre endedeler er således tilstede ved enden av strimmelen.

Passende, har det polymere materiale en vanndamppermeabilitet på mindre enn 0,6 g/6,45 dm<2>(24 h) (0,025 mm) ved 25 ºC. Vanndamppermeabiliteten måles passende ved hjelp av testmetode ASTM E96-635 (E).

Passende, omfatter det polymere materiale et materiale valgt fra gruppen bestående av polypropylen (f.eks. i orientert eller støpt form); standard eller metallocen); polyetylen (f.eks. i høy, lav eller mellom-densitet form); polyvinylklorid (PVC); polyvinylidenklorid (PVDC); polyklortrifluoretylen (PCTFE); syklisk olefinkopolymer (COC); og syklisk olefinpolymer (COP).

Passende, omfatter lokkarket i det minste de følgende påfølgende lag; (a) papir; bundet (b) plastfilm; bundet til (c) aluminiumfolie.

Aluminiumsfolien er typisk belagt med et lag (f.eks. varmforseglingslakk; film eller ekstrusjonsbelegg (for binding til basisarkmaterialet.

Tykkelsen av hvert av lagene i lokkarket kan selekteres ifølge de ønskede egenskaper men er typisk av størrelsesorden fra 5 til 200 mikrometer, spesielt fra 10 til 50 mikrometer.

Plastlaget er i et aspekt, passende selektert fra polyester (ikke-orientert, monoaksielt eller biaksielt orientert), polyamid, polypropylen eller PVC. I et ytterligere aspekt er plastfilmen en orientert plastfilm, passende selektert fra orientert polyamid (OPA); orientert polyester (OPET), og orientert polypropylen (OPP). Tykkelsen av plastlaget er typisk fra 5 til 40 μm, spesielt 10 til 30 μm.

Tykkelsen av aluminiumlaget er typisk fra 10 til 60 μm, spesielt 15 til 50 μm som f.eks.20 til 30 μm.

I aspekter omfatter papirlaget et papir/ekstrusjonslag, eventuelt laminert til aluminium.

I et spesielt aspekt, omfatter lokkarket i det minste de følgende suksessive lag: (a) papir, bundet til (b) polyester; bundet til (c) aluminiumfolie; som er belagt med en varmforseglingslakk for binding til basisarket. Tykkelsen av hvert lag kan selekteres ifølge de ønskede egenskaper men er typisk av størrelsesorden fra 5 til 200 mikrometer, spesielt fra 10 til 50 mikrometer.

Bindingen kan i aspekter tilveiebringes som en klebestoffbinding (f.eks. løsningsmiddel basert klebestoff hvori løsningsmiddelet er organisk eller vannbasert; løsningsmiddelfri klebestoffbinding; ekstrusjonslaminert binding; eller varmekalandering.

Passende, omfatter basisarket i det minste de følgende suksessive lag; (a) orientert polyamid (OPA); klebende bundet til (b) aluminiumfolie; klebende bundet til (c) et tredje lag med tykkelse fra 10 til 60 mikrometer omfattende et polymert materiale. Det polymere materiale har foretrukket en vanndamppermeabilitet på mindre enn 0,6 g/(6,45 dm<2>) (24 h) (0,25 mm) ved 25 ºC. Det tredje lag vil bindes med lokkarket, som generelt er behandlet med en varmforseglingslakk.

Tykkelsen av hvert ikke-polymert lag av dette basisark kan selekteres ifølge de ønskede egenskaper men er typisk av størrelsesorden fra 5 til 200 mikrometer, spesielt fra 20 til 60 mikrometer. I samsvar med oppfinnelsen er tykkelsen av det polymere lag selektert til å redusere fuktighetsinntrengning og er fra 10 til

60 mikrometer (spesielt fra 25 til 45 mikrometer, foretrukket fra 30 til 40 mikrometer tykt.

Passende, er det polymere materiale selektert fra gruppen bestående av polypropylen (i orientert eller støpt form; standard eller metallocen); polyvinylklorid (PVC); polyetylen (i høy, lav eller mellomdensitet form); polyvinylidenklorid (PVDC); polyklortrifluoretylen (PCTEF); syklisk olefinkopolymer (COC), og syklisk olefinpolymer (COP). Eventuelt, er andre lag av materiale også tilstede.

Forskjellige kjente metoder kan anvendes for å forene lokkarket og basisarket og følgelig for å forsegle blisterne. Slike metoder inkluderer klebestoffbinding, radiofrekvenssveising, ultralydsveising og varm stavforsegling.

Basisarket heri er spesielt egnet for å dannes ved hjelp av ”koldformings”-metoder, som gjennomføres ved lavere temperaturer enn konvensjonelle metoder (f.eks. ved nær romtemperatur). Slike ”koldformings”-metoder er av spesiell nytte hvor medikamentet eller medikamentsammensetningen for inneslutning i blisteren er varmefølsom (f.eks. nedbrytes eller denaturerer ved oppvarming).

Blisterpakningen kan passende mottas av en medikamentdispenser omfattende manifolden heri som også omfatter et hus for å motta pakningen. I et aspekt har medikamentdispenseren en enhetlig form og huset er integrert dermed. I et ytterligere aspekt er medikamentdispenseren konfigurert til å motta en refillkassett og huset danner del av denne refillkassett.

Passende, er det indre av huset formet eller alternativt forsynt med spesifikke styretrekk, for å styre blisterform-medikamentpakningen på riktig måte inn i huset. Spesielt bør styringen sikre at blisterpakningen blir passende lokalisert for å innvirke gjensidig med de indre mekanismer (f.eks. indekserende og åpningsmekanisme) i huset.

Passende, har medikamentdispenser-innretningen en indre mekanisme for å avgi de distinkte tørre pulver-medikamentdoser som inneholdes i blisterne i blisterpakningen for tilførsel til pasienten (f.eks. ved inhalasjon). Passende, omfatter mekanismen,

a) en mottaksstasjon for å motta blisterpakningen;

b) en frigivelsesstasjon for å frigi en distinkt medikamentdose fra en blister i blisterpakningen ved mottak derav av nevnte mottaksstasjon; og

c) en indekseringsstasjon for individuell indeksering av de distinkte medikamentdoser i blisterpakningen,

hvori manifolden heri er posisjonert slik at den er i kommunikasjon med den medikamentdose som kan frigis av nevnte frigivelsesstasjon.

Mekanismen omfatter mottaksanordninger (f.eks. en mottaksstasjon) for å motta blisterpakningen.

Mekanismen omfatter videre frigivelsesanordninger for å frigi en distinkt medikamentdose fra en blister i blisterpakningen ved dens mottak av mottaksstasjonen. Mottaksanordningen omfatter typisk anordninger for mekanisk å skrelle blisterstrimmelen fra hverandre.

En manifold her er posisjonert til å være i kommunikasjon med de distinkte medikamentpulverdoser som kan frigis av nevnte frigivelsesanordning. Tilførsel av det således frigitte medikament til pasienten for inhalasjon av denne skjer foretrukket gjennom et enkelt utløp som kommuniserer med eller danner en integrert del av manifolden. Utløpet kan ha en hvilken som helst passende form. I ett aspekt har det form av et munnstykke for innføring i munnen av en pasient; og i et ytterligere aspekt har det form av en dyse for innføring i nesehulrommet av en pasient.

Mekanismen omfatter også indekseringsanordninger for individuell indeksering av de distinkte medikamentdoseholdige blistre i den blisterdannende medikamentpakning. Nevnte indeksering skjer typisk på sekvensmessig måte, for eksempel ved at det skaffes adgang til dosedeler sekvensmessig arrangert langs lengden av den blisterformede medikamentpakning.

Eventuelt inkluderer medikamentdispenseren også telleanordninger for å telle hver gang en distinkt medikamentdose i den blisterdannede medikamentpakning indekseres ved hjelp av nevnte indekseringsanordning.

I et aspekt, er telleanordninger arrangert for å telle hver gang en distinkt medikamentdose i medikamentbæreren indekseres av nevnte indekseringsanordning. Passende er indekseringsanordninger og telleanordninger i direkte eller indirekte inngrep (f.eks. via en kopling) med hverandre for å muliggjøre telling av hver indeksering.

Passende, er telleanordningene forsynt med (eller kommuniser med) en visningsskjerm for å vise pasienten antallet av de distinkte doser som er tilbake for bli tatt eller antallet av doser som allerede er tatt.

I et foretrukket aspekt, tar medikamentdispenseren form av en dispenser for bruk med en blisterformet medikamentpakning heri med flere distinkte lommer for inneholdende inhalerbare medikamentdoser, hvori nevnte lommer er anordnet i avstand fra hverandre langs lengden av og definert mellom to avskrellbare ark festet til hverandre, idet nevnte dispenser har en indre mekanisme for å avgi medikamentdosene inneholdt i nevnte medikamentpakning, idet mekanismen omfatter, a) en åpningsstasjon for å motta en lomme i medikamentpakningen; b) en avskrellingsanordning posisjonert til å gå til inngrep med et basisark og et lokkark i en lomme som er blitt mottatt i nevnte åpningsstasjon for å skrelle slikt basisark og lokkark fra hverandre for å åpne en slik lomme, idet avskrellingsanordningen inkluderer en lokkdriver for å trekke et lokkark og et basisark i en lomme som er blitt mottatt i nevnte åpningsstasjon fra hverandre; og

c) en indekseringsstasjon for individuell indeksering av de distinkte lommer i medikamentpakningen,

hvori manifolden heri er posisjonert til å være i kommunikasjon med en åpnet lomme hvorigjennom medikamentdose kan avgis fra en slik åpnet lomme.

Passende omfatter indekseringsanordningen et roterbart indekshjul med fordypninger deri, idet indekshjulet kan bringes til inngrep med en medikamentpakke i bruk med nevnte medikamentdispenser slik at de nevnte fordypninger hver mottar en respektiv lomme av basisarket og en blisterstrimmel i bruk med nevnte medikamentdispenser.

Ifølge et ytterligere et aspekt av den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en medikamentdispenser omfattende (f.eks. fylt med) i det minste en tørr pulvermedikamentholdig blisterpakning deri.

Manifolden heri er det foregående blitt beskrevet basert på dens bruk med en medikamentdispenser-innretning egnet for avgivelse av medikament fra den åpnede lomme i en blisterpakning. Det vil innses at manifolden kan også anvendes for bruk med en hvilken som helst dispenserinnretning egnet for å avgi medikament fra et åpen hulrom, hvori dette hulrom f.eks. kan være forsynt med en åpnet kapsel eller en kapselformet pakning.

Ifølge et ytterligere aspekt av oppfinnelsen tilveiebringer således en manifold for bruk i en medikamentdispenserinnretning for avgivelse av et medikamentpulver fra et åpent hulrom i en medikamentpakning, idet manifolden omfatter en hoveddel (legeme),

idet den nevnte hoveddel definerer en skorstein med et skorsteinsinnløp og et skorsteinsutløp for å rette luftstrømming fra nevnte skorsteinsinnløp til nevnte skorsteinsutløp;

idet hovedlegemet ytterligere definerer et kammer med et kammerinnløp og et kammerutløp,

hvori kammerutløpet og nevnte kammerinnløp ligger side-ved-side av hverandre slik at når nevnte åpne hulrom er posisjonert inntil disse rettes den nevnte luftstrømming fra skorsteinsutløpet til kammerinnløpet via det åpne hulrom for å medrive nevnte medikamentpulver og muliggjøre transport av dette i en luftstrømming fra kammerinnløpet til nevnte kammerutløp,

og hvori ett eller flere avgreningshull er anordnet mellom skorsteinen og kammeret slik at avgreningsluftstrøm er i stand til å rettes inn i kammeret for på oppbrytende måte å slå an mot den luftstrømming som transporterer det medrevne medikamentpulver.

Passende, er medikamentdispenseren heri emballert inne i en emballasje (dvs. en ytre emballasje, f.eks. i form av en ytre innpakning) omfattende et materiale som er konstruert til å redusere inntrengning av fuktighet fra omgivelsene til dispenseren (og medikamentpakningen derav) emballert deri.

Pakningen er passende dannet av et hvilket som helst materiale som er ugjennomtrengelig for eller hovedsakelig ugjennomtrengelig for fuktighet. Emballasjematerialet er foretrukket permeabelt for flyktige bestanddeler som kan unnslippe fra den plass som danner hoveddelen av inhalatoren og/eller den blisterdannende medikamentpakning, ved diffusjon eller på annen måte, slik at oppbygging av trykk hindres.

Ytterligere aspekter og trekk ved oppfinnelse er angitt i de senere anførte patentkrav og i den følgende detaljerte beskrivelse av eksempelvise utførelsesformer med henvisning til de vedføyde tegninger.

Kort beskrivelse av tegningene

Fig. 1 viser et perspektivriss av en medikamentbærer i blisterpakningsform i langstrakt strimmelform egnet for bruk med en medikamentdispenser-innretning i samsvar med den foreliggende oppfinnelse;

Fig. 2 viser et snittoppriss av en medikamentdispenser-innretning omfattende medikamentbæreren i fig.1, idet dispenserinnretningen er egnet for tilpasning i samsvar med den foreliggende oppfinnelse;

Fig. 3a viser et høyt skjematisk snittoppriss av basisenheten av en andre medikamentdispenser-innretning omfattende et par medikamentbærere i fig.1 og egnet for bruk i samsvar med den foreliggende oppfinnelse;

Fig. 3b viser et høyt skjematisk perspektivriss av en detalj av basisenheten i fig. 3a;

Fig. 4a til 4c viser i perspektivriss sekvensmessige trinn for fremstilling av en tredje medikamentdispenser-innretning for avgivende bruk av en pasient, idet innretningen inneholder et par av medikamentbærerne i fig.1

Fig. 5a til 5c viser innsideriss tilsvarende sekvensmessige trinn for fremstilling av den tredje medikamentdispenser-innretning for bruk hvor dispenserinnretningen er vist uten en del av sitt ytre hus;

Fig. 6 viser et perspektivriss av en tannhjulsmekanisme i den tredje medikamentdispenser-innretning med delene rykket fra hverandre;

Fig. 7a til 7c viser innside rissdetaljer av tannhjulsmekanismen når denne er fremstilt for bruk i sekvensmessige trinn tilsvarende trinnene i figurene 4a til 4c og 5a til 5c;

Fig. 8 viser i perspektiv-sideriss en detalj av en forriglings ”antiretur”-mekanisme i den tredje medikamentdispenserinnretning;

Fig. 9 viser i perspektiv-sideriss avgivelsesmekanismen og medikamentbærerne i den tredje medikamentdispenser-innretning;

Fig. 10 viser et delriss av den tredje medikamentdispenser-innretning, uten dens munnstykke; med delene rykket fra hverandre.

Fig. 11 viser et sideriss av en halvdel av det skall som rommer den tredje medikamentdispenser-innretning med en manifold anordnet dertil;

Fig. 12 viser et snitt-perspektivriss av den tredje medikamentdispenserinnretning;

Fig. 13 viser et snitt-perspektivriss av en sammenstilling av munnstykket og en første manifold i den tredje medikamentdispenser-innretning;

Fig. 14a viser et sideriss av den første manifold i fig.13;

Fig. 14b er et tverrsnitts sideriss av den første manifold tatt langs

linjen XIVb i fig.15b og viser dens ”bruksmessige” forhold med medikamentbærerne i den tredje medikamentdispenser-innretning;

Fig. 15a og 15b er tverrsnitts planriss av den første manifold tatt langs linjene XVa og XVb i fig.14a og illustrerer henholdsvis strømmingen av primær luft og avgreningsluft derigjennom etter inhalasjon av en pasient ved munnstykket av den tredje medikamentdispenser-innretning.

Fig. 15c er et skjematisk, tverrsnitts sideriss av den første manifold tatt langs linjen XVc i fig.14b og viser strømmingen av primær luft og avgreningsluft derigjennom etter pasientinhalasjon på munnstykket av den tredje medikamentdispenser-innretning;

Fig. 16a viser et sideriss av en alternativ manifold egnet for bruk i munnstykke- og manifoldsammenstillingen i fig.13;

Fig. 16b er et tverrsnitts sideriss av den alternative manifold tatt langs linjen XVIb i fig.17 og viser dens ”bruksmessige” forhold med medikamentbærerne i den tredje medikamentdispenser-innretning;

Fig. 17a viser en snittperspektivtegning av sammenstillingen av munnstykket og den alternative manifold i den tredje medikamentdispenser-innretning; og

Fig. 17b og 17c er et tverrsnitts planriss av den alternative manifold tatt langs linjene henholdsvis XVIIb og XVIIc i fig.16b og illustrerer strømmingen av primær luft og avgreningsluft derigjennom etter inhalasjon av en pasient ved munnstykket av den tredje medikamentdispenser-innretning.

Detaljert beskrivelse av tegningene

Fig. 1 viser en medikamentbærer 100 med en langstrakt blisterstrimmelform. Medikamentbæreren 100, som er av den type som anvendes i ”DISKUS” ”ADVAIR” tørr pulverinhalator fra GlaxoSmithKline Plc, omfatter en fleksibel strimmel 102 som definerer et flertall lommer 104 som hver inneholder en dose (eller porsjon derav) av inhalerbart medikamentpulver. Strimmelen 102 er tilstrekkelig fleksibel til at den kan vikles til en rull, som vist i fig.1.

Strimmelen 102 omfatter et basisark 110 hvori blisteret 106 er dannet ved hjelp av koldforming eller dyptrekking, til å definere lommene 104 og et lokkark 112 som er hermetisk forseglet til basisarket 110, unntatt i regionen av blisterne 106, for hermetisk å dekke lommene 104. Den hermetiske forsegling av basisarket og lokkarket 110, 112 er slik at basisarket og lokkarket 110, 112 er i stand til å bli skrelt fra hverandre for å åpne lommene 110 for å skaffe adgang til medikamentpulveret. Arkene 110, 112 er forseglet til hverandre over deres hele bredde bortsett fra de fremre endedeler 114, 116 hvor de foretrukket ikke overhodet er forseglet til hverandre.

Lokkarket 112 og basisarket 110 er hvert dannet av et plast/aluminiumlaminat og er klebet til hverandre ved hjelp av varmforsegling. Lokkarket 112 omfatter i det minste de følgende suksessive lag: (a) papir; klebende bundet til (b) polyester; klebende bundet til (c) aluminiumfolie; som er belagt med en varmforseglingslakk for binding til basisarket. Basisarket 110 om fatter i det minste de følgende suksessive lag; (a) orientert polyamid (OPA); klebende bundet til (b) aluminiumfolie; klebende bundet til (c) et tredje lag omfattende et polymert materiale (f.eks. polyvinylklorid).

Alternativt kan lokkarket 112 være konstruert som beskrevet i international patent application PCT/US 06/37438, inngitt 26. september 2006, idet hele innholdet av denne internasjonale patentsøknad, og dennes motsvarende US-nasjonal fase patentsøknad, er innlemmet her som referanse.

Lommene 104 er identiske til hverandre og med unntakelse av en testlomme 108 ved en fremre ende av strimmelen 102, er de anordnet med like stor avstand fra hverandre langs strimmellengden. Lommene 104 er langstrakte og strekker seg på tvers i forhold til lengden av strimmelen 102. Dette er fordelaktig ved at dette muliggjør at et stort antall lommer 104 kan anordnes i en gitt strimmellengde. Strimmelen 102 kan f.eks. være forsynt med 30, 60 eller 100 lommer 104, men det skal forstås at strimmelen 102 kan ha et hvilket som helst passende antall lommer 104.

Ytterligere detaljer av strimmelen 102 kan finnes i US-patent 5,590,645, idet hele innholdet av dette herved er innlemmet som referanse.

I utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse, ved eksempler på denne som følger, anvendes flere slike strimler 102 i en enkelt medikamentdispenserinnretning, hvori hver strimmel tilveiebringer komponentdose-deler av et kombinasjons-medikamentprodukt. Hver slik strimmel 102 kan være av den samme størrelse og/eller inneholde den samme dosemengde (f.eks. volum eller masse) eller i alternative utførelsesformer kan stimler av forskjellige størrelser og/eller inneholdende forskjellige dosemengder anvendes i kombinasjon.

Fig. 2 viser en første håndholdt, håndopererbar medikamentdispenserinnretning i form av en tørr pulverinhalator som kan være innrettet til å omfatte en manifold i samsvar med den foreliggende oppfinnelse. Inhalatoren 220 er av den generelle type som selges av GlaxoSmithKline Plc under varemerket ”DISKUS”, idet detaljer av denne er vist i US-patent 5,590,645 supra, spesielt med henvisning til figurene 13 til 16 deri. Inhalatoren 220 inneholder medikamentbæreren i figur 1, heri betegnet 202 hvor de andre strimmeltrekk er betegnet med like tallhenvisninger.

Mer detaljert er inhalatoren 220 arrangert til å avgi enhetsdoser av medikamentpulver fra lommer 204 på den langstrakte blisterstrimmel 202. Inhalatoren består av et ytre hus 221 som omslutter medikamentstrimmelen 202 inne i hoveddelen (legemet) 222. Pasienten anvender inhalatoren ved å holde innretningen 220 til sin munn, trykke ned armen 224, og inhalere gjennom munnstykket 226. Nedtrykking av armen 224 aktiverer den indre mekanisme av inhalatoren, slik at lokkarket 212 og basisarket 210 i den oppkveilede medikamentblisterstrimmel 202 separeres ved at arkene skrelles fra hverandre ved indekshjulet 228 som et resultat av trekkvirkningen av opptakshjulet 230 for lokkarket. Det vil innses at så snart det er skrelt av blir lokkarket 212 spolt opp omkring opptakshjulet 230. I sin tur kveiles det separerte basisark 210 seg omkring basisark-opptakshjulet 232. En enhetsdose av pulverisert medikament inne i den åpnede blisterlomme 204’ frigis ved åpningsstasjonen 238 og kan inhaleres av pasienten gjennom manifoldhulrommet 240 og til slutt munnstykket 226. Den nøyaktige form av manifolden som ville bli tilveiebrakt for manifoldhulrommet 240 er ikke synlig i fig.2, men vil ha form i samsvar med den foreliggende oppfinnelse og som vist i de senere viste figurer heri.

Fig. 3a og 3b er høyt skjematiske riss av en andre håndholdt, håndopererbar medikamentdispenser-innretning i samsvar med den foreliggende oppfinnelse som er i form av en tørr pulverinhalator og av den type som er vist i US-A-2005/0154491 (Anderson et al), idet hele innholdet av denne er inkorporert heri som referanse. Dette vil si at den andre medikamentdispenser-innretning er forsynt med to medikamentbærere 300a, 300b i form av fleksible blisterstrimler 302a, 302b beskrevet i det foregående med henvisning til fig.1 (like henvisningstall anvendes for å betegne trekkene derav). De fleksible blisterstrimler 302a, 302b er identiske, idet lommene i hver strimmel har samme form og størrelse og er anbrakt med samme avstand fra hverandre langs strimmellengden.

Strimlene 302a inneholder først det samme medikamentpulver i hver av sine lommer, idet mengden av den eller de aktive bestanddeler også er de samme i hver lomme av denne strimmel. Den andre strimmel 302b inneholder på samme måte et vanlig medikamentpulver i hver av sine lommer, idet hver slik lomme også her har den samme mengde aktiv bestanddel eller bestanddeler deri. Medikamentpulveret i hver strimmel kan inneholde en enkelt aktiv bestanddel eller en blanding av aktive bestanddeler. Medikamentpulveret i hver strimmel inneholder imidlertid i det minste én aktiv bestanddel som ikke inneholdes i den andre strimmel. Som det skal forklares mer detaljert i det følgende, vil ved operasjon av den andre medikamentdispenser-innretning en lomme i hver blisterstrimmel 302a, 302b bli skrelt åpen for å eksponere de forskjellige medikamentpulvere deri. Pasienten inhalerer så på munnstykket for samtidig å inhalere pulverne fra de åpne lommer 304a, 304b i strimlene 300a, 300b. Pasienten mottar således en bestemt avgitt dose av medikamentpulver hvorav de forskjellige medikamentpulvere fra hver åpen lomme 304a, 304b utgjør de respektive dosedeler.

Fig. 3a illustrerer en basisenhet 319 av den andre medikamentdispenserinnretning. Første og andre medikamentholdige blisterstrimler 302a, 302b er posisjonert inne i respektive venstre og høyre kamre 323a, 323b i basisenheten 319. Hver blisterstrimmel 302a, 302b går til inngrep med et respektivt flerlommeindekshjul 328a, 328b og suksessive lommer blir derved styrt mot en felles lokalisert åpningsstasjon 333. Rotasjonen av indekshjulene 328a, 328b er koplet til hverandre. Ved åpningsstasjonen 333 blir lokkfolien 312a, 312b og basisfolien 310a, 310b som er deler av hver strimmel 302a, 302b skrelt separerbart omkring et respektivt nebb 336a, 336b. Den resulterende tomme basisfolie 310a, 310b kveiles opp i respektive basisfolie-opptakskamre 332a, 332b. Den brukte lokkfolie 312a, 312b mates over sitt respektive nebb 336a, 336b og kveiles opp omkring lokkfolie-opptaksspindelen 330a, 330b i lokkfolie-opptakskammeret 331a, 331b.

Frigitt pulverform-medikament fra åpne lommer 304a, 304b i både første 302a og andre 302b strimler blir tilgjengelige via en manifold 350, som bare er vist skjematisk i fig.3b, men som i denne utførelsesform tar form av én av manifoldene 450, 550 vist i fig.14a eller 16a og beskrevet i detalj med henvisning til den tredje medikamentdispenser-innretning i figurene 4 til 17. Manifolden 350 lokaliseres ved den manifoldmottakende stasjon 341.

I bruk, beveger frigitt pulver seg fra manifolden 350 til et munnstykke (ikke vist) i fluidkommunikasjon derved for inhalasjon av pasienten. Manifolden 350 definerer en spesiell geometri hvorigjennom de frigitte pulvere beveger seg for å blandes sammen før de avgis ved munnstykket. Basisenheten 319 i fig.3a muliggjør at forskjellige medikamenttyper kan lagres separat i hver av strimlene 302a, 302b men den samtidige frigivelse og avgivelse derav til pasienten muliggjøres som et ”blandet” multiaktivt kombinert inhalert produkt.

Fig. 3b viser frigivelsen av medikament fra de åpne lommer 304a, 304b (fig. 3a) mer detaljert. Pasienten puster inn gjennom munnstykket (ikke vist) og dette resulterer i at negativt trykk overføres gjennom manifolden 350 til de åpnede lommer 304a, 304b (fig.3a) i strimlene 302a, 302b ved åpningsstasjonen 333. Dette resulterer typisk i etablering av en venturivirkning som resulterer i at pulveret inneholdt i hver av de åpnede lommer 302a, 302b trekkes ut gjennom manifolden 350 og deretter til munnstykket for inhalasjon av pasienten.

Fig. 4 til 15 tilveiebringer forskjellige riss av en tredje håndholdt, håndopererbar medikamentdispenser-innretning i samsvar med den foreliggende oppfinnelse. Den tredje medikamentdispenser-innretning er i form av en tørr pulverinhalator og som det vil bli forstått av den fagkyndige leser, er liknende med hensyn til funksjon og generelle operasjonsprinsipper som den andre medikamentdispenser-innretning supra.

Det vil si, at den tredje medikamentdispenser-innretning er forsynt med to medikamentbærere 400a, 400b i form av fleksible blisterstrimler 402a, 402b, som beskrevet i det foregående med henvisning til fig.1, idet like henvisningstall anvendes for å betegne trekkene derav. I strimlene 402a, 402b danner imidlertid testlommen del av seriene av lommer 404a, 404b med like stor avstand fra hverandre, i stedet for at de er blitt anbrakt lenger borte. Antallet av lommer 404a, 404b i hver strimmel 402a, 402b er det samme, idet det nøyaktige antall avhenger av hvor mange dagers behandling er tilsiktet og doseringsregimet. Som et eksempel vill strimlene 402a, 402b ha 31 lommer hver for et en gang daglig, 30 dagers behandlingsprogram. Den ekstra lomme er testlommen.

De fleksible blisterstrimler 402a, 402b er identiske, idet lommene 404a, 404b i hver strimmel har den samme form og størrelse og er anordnet i lik avstand fra hverandre langs strimmellengden. En første av strimlene 402a inneholder det samme medikamentpulver i hver av sine lommer, idet mengden av aktiv bestanddel eller bestanddeler også er den samme i hver lomme i denne strimmel. Den andre strimmel 402b inneholder på samme måte et vanlig medikamentpulver i hver av sine lommer, idet hver slik lomme også har den samme mengde aktiv bestanddel eller bestanddeler deri. Medikamentpulveret i hver strimmel kan inneholde en enkelt aktiv bestanddel eller en blanding av aktive bestanddeler.

Medikamentpulveret i hver strimmel inneholder imidlertid i det minste én aktiv bestanddel som ikke er i den andre strimmel. Som det skal forklares mer detaljert i det følgende, når innretningen er blitt fremstilt for bruk og en pasient inhalerer på munnstykket 426 i innretningen, inhalerer pasienten samtidig pulveret fra en enkelt åpen lomme 404a, 404b i hver strimmel 400a, 400b for å motta en bestemt tilmålt dose av medikamentpulver hvorav de forskjellige medikamentpulvere fra hver åpnet lomme utgjør respektive dosedeler.

Fig. 4a til 4c og figurene 5a til 5c viser hver tilsvarende sekvensmessige trinn for fremstilling av den tredje medikamentdispenser-innretning for bruk. Som vist, omfatter den tredje medikamentdispenserinnretning et hus 420 forsynt med munnstykket 426 og et munnstykkedeksel 438 for å dekke munnstykket 426. Også anordnet til huset 420 er et vindu 424 hvorigjennom en dosetellerindeks 425 av en doseteller (ikke vist) kan ses. Som det skal ses mer detaljert i det følgende, og som det vil bli forstått fra figurene 6 og 9 til 15, virker munnstykket 426 gjensidig med en manifold 450 lokalisert ved en åpningsstasjon 427, idet manifolden 450, i bruk, er arrangert til å rette medikamentpulver fra den enkle åpnede lomme i hver strimmel 400a, 400b ved åpningsstasjonen 427 for inhalasjon av en pasient.

Som det kan ses i fig.5a, har munnstykkedekslet 438 en arm 434 forsynt med en monteringsåpning 436 for montering for gjensidig innvirkning med en forrigling 446 i en kompleks tannhjulsmekanisme 440. I bruk, er munnstykkedekslet 438 rotasjonsmessig bevegelig omkring en akse definert av rotasjonsaksen av forriglingen 446.

I figurene 4a og 5a, er munnstykkedekslet 438 i en første posisjon hvori munnstykket 426 er dekket av dekslet.

I figurene 4b og 5b, er munnstykkedekslet 438 blitt rotert til en andre posisjon, hvori munnstykket 426 og et luftinnløps-gitterverk 470 delvis er udekket, men hvori tannhjulsmekanismen 440 og en assosiert avgivelsesmekanisme, som beskrevet mer detaljert i det følgende, ikke er aktivert hvorved ikke noen medikamentdose er gjort tilgjengelig for inhalasjon. I tillegg, har ikke noen aktivering av dosetelleren (ikke vist) funnet sted hvorved telleindeksen 425 forblir den samme. Telleindeksen 425 i denne spesielle utførelsesform angir antallet av uåpnede lommer 404a, 404b tilbake på hver strimmel 402a, 402b.

I figurene 4c og 5c, har munnstykkedekslet 438 blitt rotert videre til en tredje posisjon for fullstendig å avdekke eller åpne munnstykket 426 og luftinnløpsgitterverket 470. Del av dekslet 438 strekker seg nesten til bunnen 421 av huset 420 i denne posisjon. Som et resultat av den videre bevegelse fra den andre til den tredje posisjon er tannhjulsmekanismen (beskrevet mer detaljert med henvisning til figurene 6 og 7a til 7c i det følgende) og avgivelsesmekanismen (beskrevet mer detaljert med henvisning til figur 9) blitt aktivert i dispenserinnretningen til å gjøre en medikamentdose tilgjengelig for inhalasjon. Sagt med andre ord er medikamentdispenser-innretningen nå aktivert for bruk. Bevegelsen har også resultert i aktivering av dosetelleren (mekanisme ikke synlig) i medikamentdispenser-innretningen slik at dosetellerindeksen 25 minsker med én enhet til en ny avlesning av ”29”.

Etter bruk, returneres munnstykket 438 til den første posisjon (dvs. som i figurene 4a og 5a. Dette tilsvarer lagrings (”munnstykke beskyttet”) -posisjonen av dispenserinnretningen.

Med henvisning til fig.6 vises der aspekter av tannhjulsmekanismen 440. Mer detaljert, kan huset 420 ses å være forsynt med et indre chassis 428 for utoverrettet mottak av delene av tannhjulsmekanismen 440. Inne i chassiset 428 og som bedre ses med henvisning til fig.9, er det anordnet speilbilde (”venstre” og ”høyre” side) dispenseringsmekanismer 448a, 448b for avgivelse av medikament.

Tannhjulsmekanismen 440 kan anses å danne del av avgivelsesmekanismene 448a, 448b.

For mer detaljert henvisning til fig.9, er første og andre medikament-holdige blisterstrimler 400a, 440b posisjonert inne i respektive venstre og høyre kamre 403a, 403b i chassiset 428. Hver blisterstrimmel 400a, 400b er i inngrep i respektive multi-lomme indekshjul 430a, 430b, av den type som anvendes i ”DISKUS”-inhalatoren fra GlaxoSmithKline, som beskrevet og vist i US-A-2005/0126568 (Davies et al) - se fig.16, indekshjul 416 - og i ”tvillingstrimmel” inhalasjonsinnretningen i US-A-2005/0154491 (Anderson et al), og de suksessive lommer blir derved styrt mot en sentral åpningsstasjon 427. Ved åpningsstasjonen 427, er lokkfolien 412a, 412b og basisfolien 410a, 410b, som er deler av hver strimmel 400a, 400b, separable ved avskrelling omkring nebb 409a, 409b. Den resulterende tomme basisfolie 410a, 410b kveiles opp i respektive basisfolie opptakskamre 415a, 415b. Den roterbare basisfolie-opptaksspindel 413a, 413b forankrer enden 414a, 414b av hver respektiv basisfolie 410a, 410b i sitt kammer 415a, 415.

Progressiv rotasjon av hver respektive basisfolie-opptaksspindel 413a, 413b resulterer i at den ”tomme” basisfolie 410a, 410b vikles opp omkring denne til en kompakt spole. Rotasjonen av hver basisfoliespindel 413a, 413b er koplet til rotasjonen av det respektive indekshjul 430a, 430b.

Den anvendte lokkfolie 412a, 412b mates over sitt respektive nebb 409a, 409b og kveiles omkring respektive lokkfolie-opptakshjul 417a, 417b, som også roterer til å vikle opp lokkfolier 412a, 412b derpå. Hvert lokkfolie-opptakshjul 417a, 417b omfatter et sentralt nav, til hvilket endene 416a, 416b av respektive lokkfolier 412a, 412b er festet og omkring de er viklet opp, en sentral spindel (ikke vist) omkring hvilken navet kan rotere og hvorpå er montert en torsjonsfjær (ikke synlig). Denne er beskrevet detaljert i WO-A-2006/018261 (Gloxo Group Limited), spesielt den utførelsesform deri som er beskrevet med henvisning til figurene 1 til 4, idet denne internasjonale patentsøknad, sammen med den nasjonale fase US-patentsøknad avleder derfra, er inkorporert heri som referanse. Virkemåten av torsjonsfjæren er å sikre at en stort sett konstant drivkraft tilføres til hver strimmel 400a, 400b ved hjelp av sitt lokkfolie-opptakshjul 417a, 417b over forløpet av hver hele strimmellengde. Spesielt virker hver torsjonsfjær til å kompensere for variasjonen av drivkraft assosiert med økningen i den effektive viklingsdiameter av hvert lokkfolie-opptakshjul 417a, 417b ettersom tømt lokkfolie 412a, 412b gradvis blir viklet opp omkring dette. Ensartet indeksering av hver strimmel 400a, 400b kan således opprettholdes over hele strimmellengden.

I bruk, aktiveres dispenserinnretningen som vist i figurene 4a til 4c og 5a til 5c ved bevegelse av dekslet 438 fra den andre posisjon (som vist i fig.4b og 5b) til den tredje posisjon (som vist i figurene 4c og 5c) for drivbart å rotere indekshjulene 430a, 430b og lokkfolie-opptakshjulene 417a, 417b for å føre hver blisterstrimmel 400a, 400b fremover slik at den fremre uåpnede lomme deri blir skrelt åpen. For å få adgang til innholdet i de åpnede lommer puster pasienten så inn gjennom munnstykket 426. Som det skal beskrives mer detaljert med henvisning til figurene 10 til 15 resulterer dette i at negativt trykk overføres gjennom en manifold 415 til den åpnede lomme i hver strimmel 400a, 400b i åpningsstasjonen 427. Dette resulterer i sin tur til at medikamentpulveret inneholdt i hver av de åpnede lommer samtidig trekkes ut gjennom den felles manifold 450 til munnstykket 426 og deretter til pasienten som en inhalert kombinasjonsmedikamentdose.

Med fornyet henvisning til fig.6, kan tannhjulsmekanismen 440 ses å omfatte forriglingstannhjul 442 montert på drivspindelen 431. Forriglingstannhjulet 442, i likhet med de andre tannhjul, er en hjulform med motvendte indre og ytre flater 441, 443 (i forhold til utsiden av dispenserinnretningen) og en ytre omkretsoverflate 445a derimellom. Den ytre overflate 443 er forsynt med en utsparing for å definere en indre omkretsoverflate 445b i motsatt forhold til den ytre omkretsoverflate 445a. Som det vil ses er ytre og indre omkretsoverflate 445a, 445b forsynt med en avtrinnet profil til å gi respektive ytre og indre forriglingstrekk 444a, 444b for gjensidig forriglingsvirkning med forriglingen 446, hvis gjensidige virkning skal beskrives mer detaljert med henvisning til figurene 7a til 7c. Forriglingstrekkene 444a, 444b er forriglingstenner med lik vinkelavstand fra hverandre; i denne utførelsesform er det fem tenner på hver omkretsoverflate 445a, 445b. Tennene 444a på den ytre omkretsoverflate 445a (de ”ytre tenner 444a”) er forskjøvet i forhold til tennene 444b på den indre omkretsoverflate 445b (de ”indre tenner 444b”). Sagt med andre ord ligger ingen av de indre tenner 444b på den samme radius fra rotasjonsaksen for forriglingstannhjulet 442 som de ytre tenner 444a.

Som det vil ses fra fig.7a, omfatter den indre omkretsoverflate 445b overflatesegmenter 449 som forbinder hvert par av indre tenner 444b. Hvert overflatesegment 449 består av første og andre seksjoner 449a, 449b som strekker seg innover fra motsatte ender av segmentet 449, idet den første seksjon 449a strekker seg innover til den andre seksjon 449b fra en indre tann 444b og den andre seksjon 449b strekker seg innover til den første seksjon 449a fra den neste tilstøtende indre tann 444b. Krumningsradius av den første seksjon 449a er større enn for den andre seksjon 449b hvor den andre seksjon 449b danner en rampeseksjon i forhold til den første seksjon 449a.

Med henvisning til fig.6 vil det innses at basisfolieopptaksspindlene 413a, 413b og spindlene (ikke vist) på lokkfolieopptakshjulene 417a, 417b er forbundet til respektive basisfilmopptakshjul 462, 462b og lokkfilmopptakstannhjul 461a, 461b. Indekshjulene 430a, 430b er også forsynt med tannhjul. Den indre overflate 441 av forriglingstannhjulet 442 er forsynt med drivtannhjulstenner 447 for gjensidig drivvirkning (sammenpassing) med (i) tannhjulet i et første av indekshjulene 430a, og (ii) et første tomgangstannhjul 464. Tannhjulet i det første indekshjul 430a er i inngrep med et første av lokkfilmopptakshjul-tannhjulene 461a og tannhjulet i det andre indekshjul 430b, som i sin tur er i inngrep med andre lokkfilmopptakstannhjul 461b. Det første mellomtannhjul 464 er i inngrep med et første av basisfilmopptaks-spindelens tannhjul 462b og et andre mellomtannhjul 465, som i sin tur er i inngrep med den andre basisfilmopptaks-spindelens tannhjul 462a. Dette tannhjulssett-arrangement tilveiebringer indeksering av medikamentbærerne 400a, 400b og påvikling av basisen og lokkarkene 410a,b, 412a,b ved bevegelse av munnstykkedekslet 438 fra sin andre posisjon til sin tredje posisjon.

En mer detaljert beskrivelse av en passende tellemekanisme for bruk i dispenserinnretningen er gitt i WO-A-2005/079727 (Glaxo Group Limited) som, sammen med US-nasjonalfase patentsøknad 10/597,551 avledet fra denne, er inkorporert heri som referanse. Basisfilmopptaks-spindelen 413b kan anvendes for å drive denne motmekanisme ved inngrep med dennes drivhjul/”step-up” tannhjul.

Som vist i figurene 6 til 8 omfatter forriglingen 446 et sentralt nav 446a hvor det fra den ytre omkrets står ut et flertall omkretsmessig orienterte elastiske ben 446b med like stor vinkelavstand mellom disse. Forriglingsnavet 446a omfatter videre et boss 446c som, som vist i fig.5a, passer inn i monteringsåpningen 436 i munnstykkets dekselarm 434 for å etablere en direkte drivforbindelse mellom munnstykkedekslet 438 og forriglingen 446 hvorved roterende bevegelse av munnstykkedekslet 438 mellom sine første til tredje posisjoner bevirker roterende bevegelse av forriglingen 446 i forriglingstannhjulet 442, som skal beskrives mer detaljert umiddelbart i det følgende. I denne spesielle utførelsesform, står 5 forriglingsben 446b ut fra forriglingsnavet 446a. Sagt med andre ord, er antallet av forriglingsben 446b valgt til å tilføre antallet av indre tenner 444b på forriglingstannhjulet 442.

Gjensidig innvirkning av forriglingstannhjulet 442 med forriglingen 446 kan bedre forstås med henvisning til figurene 7a til 7c, som viser bevegelsen av deler av tannhjulsmekanismen 440 i den tredje medikamentdispenserinnretning når denne er fremstilt for bruk i sekvensmessige trinn tilsvarende trinnene i figurene 4a til 4c.

I hvileposisjonen i fig.7a (dvs. med munnstykke-dekslet 438 lukket), er forriglingen 446 vinkelmessig anbrakt i forriglingstannhjulet 442 slik at de indre tenner 444b av forriglingstannhjulet 442 er anordnet i omkretsmessig avstand fra de frie ender av forriglingsbenene 446b. I den andre posisjon av fig.7b (dvs. munnstykke-dekslet 438 delvis åpnet) har forriglingen 446 rotert rundt forriglingstannhjulet 442 til å bringe forriglingsbenene 446b til å gli over de tilstøtende overflatesegmenter 449 på den indre omkretsoverflate 445b til inngrep med de indre tenner 444b. Det vil derfor innses at i denne andre posisjon, er forriglingstannhjulet 442 klart for bevegelse men har ennå ikke beveget seg, og av dette følger at den totale tannhjulsmekanisme 440 og dispenseringsmekanismene 448a, 448b ikke er blitt ført frem. I den tredje posisjon av fig.7c (dvs. munnstykke-dekslet 438 fullstendig åpnet) roterer både forriglingen 446 og forriglingstannhjulet 442 sammen (over 72º som vist) ved hjelp av gjensidig inngrep av forriglingsbenene 446b og de indre tenner 444b slik at den totale tannhjulsmekanisme 440 og avgivelsesmekanismene 448a, 448b føres frem slik at hver medikamentbærer 400a, 400b indekseres og føres frem til å åpne en enkelt lomme i hver bærer og derved å gjøre medikamentpulveret inneholdt i hver åpnet lomme tilgjengelig ved manifolden 450 ved åpningsstasjonen 427 for samtidig inhalasjon av pasienten gjennom det åpnede munnstykke 426.

Med henvisning til fig.8, omfatter dispenserinnretningen videre en indre holderplate 481 for å dekke tannhjulsmekanismen 440. Holderplaten 481 er forsynt med en bueformet hylle 483 som ligger over forriglingstannhjulet 442 og forriglingen 446.

En ende av hyllen 483 er konfigurert som en elastisk finger 484 hvori er anordnet et skår 485. Forriglingen 446 inkluderer et fremspring 446d som er inngrep i skåret når forriglingen (og følgelig munnstykkedekslet 438) er i sin første, hvileposisjon i fig.7a, som vist i fig.8. Dette gjensidige inngrep av forriglingsfremspringet 446d og holderplatens skår 485 virker som en sperre for å holde bunnstykkedekslet 438 sperret i den ”munnstykkelukkede” eller hvileposisjon i figurene 4a, 5a, 7a og 8.

Holderplaten 481 omfatter enda videre et fiksert, elastisk palben 487 for gjensidig innvirkning med de ytre tenner 444a på forriglingstannhjulet 442 for å danne et ”anti-retur”-trekk for forriglingstannhjulet 442. Når munnstykkedekslet 438 er åpnet, for å bevirke rotasjon av forriglingen 446 og deretter forriglingstannhjulet 442 så snart forriglingsbenene 446b er i inngrep med de indre tenner 444b, er palbenet 487 ikke en hindring eller til den roterende bevegelse av forriglingstannhjulet 442 ettersom palbenet 487 glir over de ytre tenner 444a på grunn av deres orientering og elastisiteten av palbenet 487. Når munnstykke-dekslet 438 imidlertid er returnert til sin lukkede posisjon, hvor forriglingen 446 i sin tur roteres tilbake til sin hvileposisjon, holdes forriglingstannhjulet 442 mot returrotasjon ved inngrep av palbenet 487 med én av de ytre tenner 444a. Følgelig overføres den reverse rotasjon av forriglingen 446 ved lukking av munnstykke-dekslet 438 til tannhjulsmekanismen 440. Ved hver anledning hvor munnstykke-dekslet 438 er fullstendig åpnet og lukket er således forriglingstannhjulet 442 inkrementmessig beveget i bare én rotasjonsretning.

Når munnstykkedekslet 438 er returnert til sin første, dekkende posisjon (fig. 4a) for å rotere forriglingen 446 i forriglingstannhjulet 442 tilbake til sin hvileposisjon (fig.7a), glir de elastiske ben 446b tilbake over den indre omkretsoverflate 445b til å bli anbrakt i avstand bak forskjellige indre tenner 444b klar for den neste åpning av munnstykkedekslet 438.

I fig.7a vises et forstørret riss av én av tannhjulstennene på indekshjulet 430a og viser profilen av denne. Tannhjulstennene av alle tannhjulene i tannhjulsmekanismen er forsynt med denne profil.

Oppsummert vil manuell bevegelse av pasienten av munnstykkedekslet 438 fra sin første posisjon, hvori det lukker munnstykket 426 (f.eks. fig.4a), til sin tredje posisjon, hvori det fullstendig åpne munnstykke 426 (f.eks.4c) resulterer i at forriglingen 446 driver tannhjulet og avgivelsesmekanismene 440, 448a, 448b slik at hver blisterstrimmel 402a, 402b indekseres i dispenserinnretningen til å bevirke at en enkelt blisterlomme 404a, 404b i hver strimmel 402a, 402b åpnes og presenteres overfor manifolden 450 ved åpningsstasjonen 427 klar for at pasienten samtidig inhalerer pulverinnholdet i hver nylig åpnet lomme 404a, 404b og således mottar en fiksert dose av en kombinasjon av forskjellige legemiddelaktive substanser. Etter at pasienten har inhalert pulverinnholdet i hver nylig åpnet lomme returnerer pasienten manuelt munnstykkedekslet 438 til sin første posisjon klar for den neste anvendelse. Etter den neste anvendelse vil den neste lukkede lomme 404a, 404b på hver strimmel 402a, 402b være åpnet og indeksert til manifolden 450 for å sette pasienten i stand til å inhalere den neste fikserte dose av legemiddelkombinasjonen. Denne åpnings- og lukkingssyklus fortsetter så i samsvar med foreskrivnings-regimet for legemiddelkombinasjonen (f.eks. én gang daglig, to ganger daglig, etc.) inntil alle lommene 404a, 404b er tøm, som vil vises av tellerindeksen 425. Som beskrevet i det foregående, resultere bevegelse av munnstykkedekslet 438 fra sin første posisjon til den mellomliggende andre posisjon (f.eks.

4b) ikke i indeksering/åpning av blisterlommene 404a, 404b.

Mer detaljert beskrivelse av manifolden 450 i den tredje medikamentdispenserinnretning følger nå med henvisning til figurene 10 til 15.

Fig. 10 viser en tredje medikament-dispenserinnretning uten sitt munnstykke 426. Mer detaljert omfatter huset 420 sammenpassede første 420a og 420b skalldekseldeler, som i kombinasjon virker til å romme dispenserinnretningsmekanismene deri. Manifolden 450 mottas av den første skalldekseldel 420a, slik at en leppe som definerer et innløp 453 til en skorstein 452 er mottatt inne i en indre vegg 472 av den første skalldekseldel 420a som definerer luftinnløpsgitterverket 470.

Som beskrevet i det foregående og som vist i figurene 4a til 4c er luftinnløpsgitterverket 470 i den første skalldekseldel 420a dekket av munnstykkedekslet 438 når i sin første eller lukkede posisjon (fig.4a), delvis udekket når munnstykkedekslet 438 er i sin andre delvis åpnede posisjon (fig.4b) og fullstendig udekket når munnstykkedekslet 438 er i sin tredje eller åpne posisjon (fig.4c)

I bruk tillater luftinnløps-gitterverket 470 luft å passere fra utsiden av den tredje medikamentdispenser-innretning inn i manifolden 450 via skorsteinsinnløpet 453 til skorsteinen 452 i respons til inhalasjon av pasienten gjennom munnstykket 426, som skjematisk antydet ved pilen 483 i fig.12. Dette luftinnløpsgitterverk 470 tilveiebringer nemlig det eneste tilsiktede inngangspunkt av luft fra utsiden inn i medikamentdispenser-innretningen etter pasientinhalasjon ved munnstykket 426. Mer spesielt tilveiebringer luftinnløpsgitterverket 470 det eneste inngangspunkt for luft fra utsiden av dispenserinnretningen til å passere inn i manifolden 450 etter pasientinhalasjon på munnstykket 426.

Manifolden 450 blir også mottatt av den andre skalldekseldel 420b slik at dens fremragende fot 455 sitter inne i det manifoldmottakende hulrom 475 derav. Manifolden 450 er forsynt med et par vinger 456a, 456b som er monteringstrekk som muliggjør at manifolden 450 kan skyves inn på munnstykket 426.

Som det kan ses med henvisning til figurene 12 til 15 har manifolden 450 en spesiell indre struktur hvori skorsteinen 452 er lokalisert over et kammer 460 og delvis deler en felles vegg 459 dermed, idet den felles vegg 459 danner bunnveggen av skorsteinen 452 og del av toppveggen av kammeret 460. Betegnelsen ”over”, ”bunn”, ”topp” anvendes bare for å beskrive den relative posisjonering av trekk i manifolden 450 i den orientering som manifolden 450 er vist i, i figurene 12 og 13.

Skorsteinen 452 har skorsteinsinnløpet 453 og et par skorsteinsutløp 454a, 454b. I bruk sender skorsteinen 452 innovergående luftstrøm (som utelukkende mottatt gjennom luftinnløpsgitterverket 470 etter pasientinhalasjon ved munnstykket 426) fra skorsteinsinnløpet 453 til paret av skorsteinsutløp 454a, 454b. Kammeret 460 har et par kammerinnløp 473a, 473b og et kammerutløp 474. Paret av skorsteinsutløp 454a, 454b og par av kammerinnløp 473a, 473b er begge definert ved et par av sirkulære hull, i denne spesielle utførelsesform med diameter omtrent 3 mm, og hvert hull er forsynt med et respektivt kors 451, 461. Hver skorsteinsutløp 454a, 454b er anordnet i par med ett eller flere kammerinnløp 473a, 473b ved å posisjonere dem inntil hverandre. Munnstykket 426 er anordnet til kammerutløpet 474 og er sneppertmontert til dette via sneppertmonteringstrekket 476.

Som detaljert i det foregående, når munnstykkedekslet 438 er fullstendig åpnet til sin tredje posisjon, blir tannhjul- og avgivelsesmekanismene 440, 448a, 448b aktivert til å bevirke at hver blisterstrimmel 400a, 440b føres fremover og at en enkelt lomme 404a, 404b i hver strimmel blir skrelt åpen. Som det vil forstås fra figurene 14b og 15c, ligger den blisterlomme 404a, 404b i hver strimmel 400a, 400b som er skrelt åpen inntil en respektiv av parene av skorsteinsutløp 454a, 454b og i kammerinnløp 473a, 473b.

Spesifikt, er den åpne blisterlomme 404a i den første blisterstrimmel 402a lokalisert inntil det første skorsteinsutløp 454a og det første kammerinnløp 473a (som vist i fig.15c) og den åpne blisterlomme 404b i den andre blisterstrimmel 402b likeledes lokalisert inntil det andre skorsteinsutløp 454b og kammerinnløpet 473b. Som beskrevet i det foregående med henvisning til fig.1, er blisterlommene 404a, 404b langstrakte og strekker seg sideveis i forhold til lengdeaksen av strimmelen 402a, 402b. Lommene 404a, 404b kan derfor anses å ha første og andre sider på motsatte sider av strimmelens lengdeakse. Når de åpne lommer 404a, 404b presenteres ovenfor manifolden 450 ved åpningsstasjonen 427 er lommene 404a, 404b orientert slik at deres sideveis orientering er innrettet på linje med retningen mellom de respektive skorsteinsutløp 454a,b og kammerinnløpet 473a,b. Som vist i fig.15c, ligger skorsteinsutløpene 454a, b og kammerutløpene 473a, 473b således over de forskjellige sider av lommene 404a, 404b hvorved i bruk luften strømmer gjennom lommene 404a, 404b i den sideveis orientering av disse; dvs. sideveis i forhold til lengdeaksen (eller lengderetningen) av strimmelen 402a, 402b.

Som vist i figurene 12, 13 og 15, når en pasient inhalerer med munnstykket 426, strømmer en luftstrøm 483 fra utsiden av dispenserinnretningen inn manifolden 450 bare gjennom luftinnløpsgitterverket 470 inn i skorsteinen 452 via skorsteinsinnløpet 453, som er i sideveis relasjon med luftinnløpsgitterverket 470. Som grafisk representer i figuren 13, 15a, 15c strømmer første (eller primære) deler 485 av denne luftstrøm 483 inn i den åpnede blisterlomme 404a, 404b i hver strimmel 400a, 400b ved åpningsstasjonen 427 via de respektive skorsteinsutløp 454a, 454b, slik at medikamentpulver inneholdt i lommene medrives i luftstrømmingen og deretter ut av lommene 404a, 404b og inn i kammeret 460 via kammerinnløpene 473a, 473b. Luftstrømmen vil medrive medikamentpulver som så strømmer ut av munnstykket 426 inn i pasientens åndedrettskanal.

Som vist i figurene 12 til 15 er et enkelt deformet avgreningshull 480 anordnet i veggen 454 som separerer skorsteinen 452 fra kammeret 460. Det deformede avgreningshull 480 er lokalisert inntil både skorsteinsutløpene 454a, 454b og kammerinnløpene 473a, 473b. Som grafisk vist i figurene 13, 15b og 15c, i bruk, virker avgreningshullet 480 slik at en andre del 486 av luftstrømmingen 483 (”avgreningsdelen”) sendes fra skorsteinen 452 direkte inn i kammeret 460 for oppbrytende anslag mot de første deler 485 av luftstrømmingen 483 som transporterer det medrevne medikamentpulver inn i kammeret 460 og derved bryter opp eventuelle pulveragglomeratkomponenter derav.

Det skal bemerkes at figurene 15a og 15b bare selektivt viser strømmingsbanene av første 485 og andre 486 deler av luftstrømmingen 483 for bedre illustrasjon. Som den fagkyndige vil innse skapes første og andre deler 485, 486 samtidig i manifolden 450 etter pasientens inhalasjon ved munnstykket 426, som vist i figurene 13 og 15c.

Figurene 16 og 17 viser en andre manifold 550 for den tredje medikamentdispenser-innretning og som er en variasjon av (og alternativ til) manifolden 450 med avgreningshull 480 av ”D-hull”-typen. Disse trekk i den andre manifolden 550 som tilsvarer trekk i den første manifold 450 er betegnet med tilsvarende henvisningstall.

Det vil innses at den totale fasong og form av denne andre manifold 550 tilsvarer de tilsvarende i ”D-hull”-manifolden 450 slik at den ene kan lett erstatte den andre i den tredje medikamentdispenser-innretning. I stedet for ”D-hull”-type avgreningshullet 480 har den ande manifold 552 langstrakte avgreningshull 580a, 580b med slisseform anbrakt i veggen 559 som separerer skorsteinen 552 fra kammeret 560.

Mer detaljert, har den andre manifold 550 en indre struktur hvori skorsteinen 552 er lokalisert over kammeret 560 og delvis begge deler en vegg 559 dermed, idet denne vegg 559 danner bunnveggen av skorsteinen 552 og del av toppveggen av kammeret 560. Betegnelsen ”over”, ”bunn” og ”topp” anvendes bare for beskrive den relative posisjonering av trekk i manifolden 550 i den orientering som manifolden 550 er vist i i fig.17a. Vinger 556a, 556b er anbrakt på manifolden som tidligere.

Skorsteinen 552 har et skorsteinsinnløp 553 og dobbelte skorsteinsutløp 554a, 554b. I bruk sender skorsteinen 552 innoverrettet luftstrømming 583 (også her som utelukkende mottatt gjennom luftinnløpsgitterverket 470 som vist i fig. 17a) fra skorsteinsinnløpet 553 til skorsteinsutløpene 554a, 554b. Kammeret 560 har dobbelte kammerinnløp 573a, 573b og et kammerutløp 564. Skorsteinsutløpene 554a, 554b og i 573, 573 er begge definert ved sirkulære hull med diameter omtrent 3 mm og er verdt forsyn med respektivt korsformet trekk 551, 561.

Som vist i figurene 17a og 17b er skorsteinsutløpene 554a, 554b og kammerinnløpene 573a, 573b posisjonert til å ligge inntil hverandre slik at når en åpen blisterlomme 404a, 404b (se figurene 16b og 17a) ligge inntil hverandre ved en åpningsstasjon 427 (f.eks. fig.11) blir de første deler 585 av den innoverrettede luftstrømming 583 sendt via de åpne lommer 404a, 404b fra skorsteinsutløpene 554a, 554b til kammerinnløpene 570a, 570b og inn i kammeret 560. Denne luftstrømming ved de åpne blisterlommer 404a, 404b medriver pulverinnholdet i de respektive lommene 404a, 404b og muliggjør transport derav i inhalasjonsluftstrømmingen 583 fra kammerinnløpene 573a, 573b til kammerutløpet 564 og deretter til den inhalerende pasient via munnstykket 426.

Langstrakte slissformede avgreningshull 580a, 580b er anordnet i veggen 559 som separerer skorsteinen 552 fra kammeret 560. Den langstrakte slissform av avgreningshullene 580a, 580b er distalt lokalisert fra både skorsteinsutløpene 554a, 554b og i kammerinnløpene 573a, 573b. Som grafisk representert i figurene 17a og 17c, virker i bruk, avgreningshullene 580a, 580b slik at andre deler 586 av luftstrømmingen 583 (”avgreningsdelene”) rettes fra skorsteinen 552 direkte inn i kammeret 560 for på oppbrytende måte å slå an mot de første deler 585 av luftstrømmingen 583 som transporterer det medrevne medikamentpulver og bryter derved opp alle pulveragglomerat-komponenter deri.

Med henvisning til fig 16a har hvert avgreningshull 580a, 580b en vidde ved sin første ende nærmest kammerutløpet 572 på 1,32 mm ( ± 0,15 mm), en vidde ved den motsatte andre enden nærmest skorsteinsutløpene 554a, 554b på 1,11 mm ( ± 1,15 mm) og en lengde fra den første ende til den andre ende på 6,465 mm ( ± 0,1 mm). Tverrsnittsarealet av hvert avgreningshull 580a, 580b er 7,8 mm<2>. Avgreningshullene 580a, 580b har derfor en avsmalnende profil som avsmalner fra den første ende til den andre ende. Selvfølgelig kan disse dimensjoner endres avhengig av de medikamenter som skal avgis fra blisterstrimlene 402a, 402b.

Som det vil innses fremstilles de første og andre deler 585, 586 av luftstrømmingen 583 samtidig i manifolden 550 om et resultat av pasientens inhalasjon ved munnstykket 426.

Som det også vil bli observert fra fig.17c er avgreningshullene 580a, 580b konfigurert og arrangert slik at de andre deler 586 av luftstrømmingen 583 i tillegg strømmer omkring grenseoverflaten 591 av kammeret 560 og danner et skjermliknende luftteppe inntil grenseoverflaten 591. Dette hjelper til med å bringe avsetningen av medikamentpulveret på grenseoverflaten 591 til opphør ettersom pulveret føres mot munnstykket 426.

Det vil bli observert at den indre struktur av manifoldene 450; 550 er slik at lengdeaksen av skorsteinen 152; 552 som strekker seg fra skorsteinsinnløpet 453; 553 til deleveggen 459; 559, er perpendikulær eller generelt perpendikulær til lengdeaksen av kammeret 460; 560, som strekker seg fra kammerinnløpene 473a, b, 573a, b til kammerutløpet 474; 574. Avgreningsdelene 486; 586 av inhalasjonsluftstrømmingen 483; 583 slår således an mot de første medikamentbærende deler 485; 585 i kammeret 460; 560 i rette vinkler dertil eller generelt ved rette vinkler dertil.

Det vil også bli observert at manifoldene 450; 550 krever at all luftstrømming inn i manifolden skal foregå via skorsteinsinnløpet 453; 553, som da virker slik at den totale luftstrømming 483; 583 ”separeres” inn i den ”åpne blisterrettede” luftdel 485; 585 (via skorsteinsutløpene 454a, b; 554a, b og i kammerinnløpene (473, a, b; 573a, b) og en ”avgrenings” luftdel 486, 586 (via nevnte ett eller flere avgreningshull 480; 580a, b) til kammeret 460; 560. God kontroll over mengden av avgreningsluft 486; 586 og spesielt den prosentandel derav (i forhold til den totale luftstrømming som går inn i manifolden 450; 550 via skorsteinsinnløpet innløpet 553; 553) er derfor mulig med en manifold som har dette arrangement. For den tredje medikamentdispenser-innretning som har et par medikament 400a, 400b er avgreningsluftdelen 486; 586 av den totale luftstrømming 483, 583 er ideelt 80% eller vesentlig 80% idet resten passerer gjennom de åpnede lommer 404a, 404b.

Det vil innses at det vil sannsynlig være noen luftlekkasje inn i manifoldene 450; 550 etter pasientens inhalasjon ved munnstykket 426, spesielt via skorsteinsutløpene 454a, b, 554a, b og, kanskje mer spesielt via skorsteinsinnløpene 473a, b; 573a, b ettersom blisterstrimlene 402a, 402b ikke vil danne en fullstendig forseglende sammenpasning over disse åpninger inn i manifolden 450; 550. Likevel vil enhver slik luftlekkasje være neglisjerbar sammenliknet med den tilsiktede totale inhalasjonsluftstrømming 483; 583 som trekkes inn i manifolden 450; 550 gjennom skorsteinsinnløpet 453; 553 via luftinnløpsgitterverket 470.

I de ovenfor beskrevne utførelsesform er manifoldene 450; 550 anordnet som sprøytestøpte plastkomponenter i ett stykke. Mer spesielt fremstilles manifoldene 450; 550 fra høydensitet polyetylen (HDPE), ettersom dette materiale er egnet for sprøytestøping av manifolden 450; 550 spesielt i høyhastighets sprøytestøping, mens det har en tilstrekkelig lav overflateenergi for å minimere eller inhibere avsetning av medikamentpulver derpå. Andre materialer og fremstilling eller støpeprosesser kan anvendes. Som andre mulige materialer kan nevnes fluorpolymerer, f.eks. fluorert etylen-propylen (FEP), og andre ikke-fluorpolymerer, f.eks. polypropylen (PP).

Det vil innses at hvilke som helst deler av innretningen eller en hvilken som helst komponent derav som kommer i kontakt med medikamentet kan bestå av eller være belagt med materialer som f.eks. fluorpolymermaterialer (f.eks. PTFE eller FEP) som kan redusere tendensen av medikamentet til å klebe dertil. Hvilke som helst bevegelige deler kan også ha påført belegg som forbedrer deres ønskede bevegelseskarakteristikker. Friksjonsbelegg kan derfor påføres for å forbedre friksjonskontakt og smøremidler (f.eks. silikonolje) anvendes for å redusere friksjonskontakt etter behov.

Spesielt, kan selve manifolden helt eller delvis bestå av eller alternativt være helt eller delvis belagt med materialer som reduserer tendensen av medikament til å klebe dertil. Slike materialer kan f.eks. nedsette overflateenergien av den relevante manifoldoverflate. Passende anvendes fluorpolymermaterialer. Høydensitet polyetylen (HDPE) og/eller modifisert acetalmaterialer er også egnet.

Egnede fluorpolymer-materialer inkluderer de som omfatter et flertall av én eller flere av de følgende monomere enheter: tetrafluoretylen (PTFE), fluorert etylenpropylen (FEP), perfluoralkoksyalkan (PFA), etylen tetrafluoretylen (ETFE), vinyldienfluorid (PVDF), og klorert etylen tetrafluoretylen. Fluorerte polymerer, som har en forholdsvis høy grad av forhold mellom fluor og karbon, som f.eks. perfluorkarbon polymerer, f.eks. PTFE, PFA og FEP, er spesielt egnet. Spesielt ved anvendelse som et belegg blir fluorpolymeren eventuelt blandet med en ikke-fluorert polymer som f.eks. polyamider, polyimider, polyamid imider, polyetersulfoner, polyfenylen sulfider, og amin-formaldehyd termoherdende harpikser. Disse tilsatte polymerer forbedrer ofte adhesjonen av polymerbelegget til substratet. Foretrukne polymerblandinger er PTFE/FEP/polyamidimid, PTFE/polyeter sulfon (PES) og FEP-benzoguanamin.

Det vil videre innses at avsnittet ”oppsummering av oppfinnelsen” beskriver ytterligere detaljer, modifikasjoner eller tilpasninger for de eksempelvise medikamentdispenserinnretninger, medikamentbærer(e) og manifolder beskrevet med henvisning til de vedføyde figurer.

Hvor det ikke er angitt, kan komponentene av medikamentdispenserinnretningene heri fremstilles fra konvensjonelle posisjonsmaterialer, spesielt konvensjonelle plast-konstruksjonsmaterialer mer spesielt slike som tillater støping av komponenten.

Manifolden heri er egnet for bruk i en medikamentdispenser-innretning for å avgi pulveriserte medikamentsammensetninger, spesielt for behandlingen av åndedrettsforstyrrelser som f.eks. astma og kronisk obstruktiv lungesykdom (kols), bronkitt og bryst-infeksjoner.

Spesielt, kan manifolden anvendes i avgivelse av en medikamentpulversammensetning basert på én eller flere av medikamentene oppført i det følgende. Hvor manifolden skal anvendes med bare én enkelt blisterpakning kan medikamentsammensetningen i denne pakning omfatte bare én av de oppførte medikamentene (en monoterapi) eller et flertall av de oppførte medikamenter (kombinasjonsterapi). Hvor manifolden er for bruk med flere (spesielt to) blisterpakninger kan hver pakning inneholde en medikamentpulversammensetning omfattende ett eller flere av de oppførte medikamenter, idet én pakning inneholder i det minste ett medikament som ikke finnes i den eller i det minste én av de andre pakninger.

Hvor manifolden er for bruk med to blisterpakninger, omfatter medikamentpulversammensetningen i én pakning et medikament som ikke finnes i den andre pakning. Typisk vil hver pakning ha forskjellig(e) medikament(er) enn den andre pakning.

Passende medikamenter kan således selekteres fra, f.eks., analgetika, f.eks. kodein, dihydromorfin, ergotamin, fentanyl eller morfin; anginale preparater, f.eks. diltiazem; antiallergika, f.eks. kromoglykat (f.eks. natriumsalter), ketotifen eller nedokromil (f.eks. som natriumsalter); antiinfektiva som f.eks. cefalosporiner, penicilliner, streptomycin, sulfonamider, tetrasykliner og pentamidin; antihistaminer, f.eks. metapyrilen; anti-inflammatoriske midler, f.eks. beklometason (f.eks. som dipropionatesteren), flutikason (f.eks. som propionatesteren), flunisolid, budesonid, rofleponid, mometason, f.eks. som furoatesteren), siklesonid, triamsinolon (f.eks. acetonidet) eller 6 α, 9 α-difluor-11 β-hydroksy-16 α-metyl-3-okso-17 α-porpionlyoksy-androsta-1,4-dien-17 β-karabotio syre S-(2-oksotetahydro-furan-3-yl) ester; antitussiva, f.eks. noskapin; bronkodilatorer, f.eks. albeterol (f.eks. som fri base eller sulfat), salmeterol (f.eks. som xinafoat), efedrin, adrenalin, fenoterol (f.eks. som hydrobromid), salmefamol, karbuterol, mabuterol, etanterol, naminterol, klenbuterol, flerbuterol, bambuterol, indakaterol, formoterol (f.eks. som fumarat), isolprenalin, metaproterenol, fenylefrin, fenylpropanolamin, pirbuterol (f.eks. som acetatet), reproterol (f.eks. som hydrokloridet), rimiterol, terbutalin (f.eks. som sulfat) isoetarin, tulobuterol eller

4-hydroksy-7-[7-[[2-[[3-(2-fenyletoksy)propyl]sulfonyl]etyl)amino]etyl-2(3H)-benzotiazolon; adenosin 2a agonister, f.eks.2R,3R,4S,5R)-2-[6-Amino-2-(1S-hydroksymetyl-2-fenyl-etylamino)-purin-9-yl]-5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol (f.eks. som maleinat); α4 integrin inhibitorer som f.eks.

(2S)-3-[4-({[4-(amionkarbonyl)-1-piperidinyl]karbonyl}oksy)fenyl]-2-[((2S)-4-metyl-2-{[2-(2-metylfenoksy) acetyl]amino}pentanoyl)amino] propansyre (f.eks. som fri syre eller kaliumsalt), diuretika, f.eks. amilorid; antikolinergika, f.eks., ipratropium (f.eks. som bromid), tiotropium, atropin eller oksitropium; hormoner, f.eks. kortison, hydrokortison eller prednisolon; xantiner, f.eks. aminofyllin, kolin thefyllinat, lysin theofyllinat eller theofyllin; terapeutiske proteiner og peptider, f.eks. insulin eller glukagon; vaksiner, diagnostika og geneterapier. Det vil videre for en fagkyndig være klart at hvor det passer kan medikamentene anvendes i form av salter (f.eks.

som alkali metall- eller aminsalter eller som syreaddisjonsalter) eller som estere (f.eks. lavere alkylestere) eller som solvater (f.eks. hydrater) for å optimere aktiviteten og/eller stabiliteten av medikamentet.

Det sammensatte medikamentprodukt kan i aspekter være et monoterapi (dvs. enkelt aktivt medikamentholdig) produkt eller det kan være et kombinasjonsterapi (dvs. flere aktive medikamenterholdig) produkt.

Egnede medikamenter eller medikamentkomponenter i et kombinasjonsterapiprodukt selekteres typisk fra gruppen bestående av anti-inflammatoriske midler (f.eks. et kortikosteroid eller et NSAID) antikolinerge midler (f.eks. en M1, M2, M1/M2 eller M3 reseptorantagonist), andre β2-adreonreseptoragonister, antiinfektive midler (f.eks. et antibiotikum eller et antiviralt middel), og antihistaminer. Alle egnede kombinasjoner kan tenkes.

Egnede anti-inflammatoriske midler inkluderer kortikosteroider og NSAID. Egnede kortikosteroider som kan anvendes i kombinasjon med forbindelsene ifølge oppfinnelsen er de orale og inhalerte kortikosteroider og deres forløperlegemidler som har antiinflammatorisk aktivitet. Eksempel inkluderer metyl prednisolon, predinisolon, deksametason, flutikason propionat, 6 α, 9 α-difluor-17-

α-[(2-furanylkarbonyl)oksy)]-11 β-hydroksy-16 α-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17 β-karbotiosyre S-fluormetylester, 6 α,9 α-difluor-11 β-hydroksy-16 α-metyl-3-okso-17 α-propionyloksyandrosta-1,4-dien-17 β-karbotiosyre S-(2-okso-tetrahydro-furan-3S-yl) ester, beklometasonester, (f.eks.17-propionatesteren eller 17,21-dispropionatesteren), budesonid, flunisolid, mometasonester (f.eks. furoatestere), triamcinolon acetonid, rofleponid, siklesonid, butiksokort propionat, RPR-106541, og ST-126. Foretrukne kortikosteroider inkluderer flutikason propionat, 6 α-9 αdifluor-11 β-hydroksy-16 α-metyl-17 α-[(4-metyl-1,3-thiazol-5-karbonyl)oksy]-3-oksoandrosta-1,4-dien-17 β-karbothiosyre S-fluormetylester, 6 α,9 α-difluor-17 α-[(2-furanylkarbonyl)koksy]-11 β-hydroksy-16 α-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17 βkarbothiosyre S-fluormetylester, 6 α-9 α-difluor-11 β-hydroksy-16 α-metyl-3-okso-17 α-(2,2,3,3-tetrametylsyklopropylkarbonyl)oksy-andreosta-1,4-dien-17 βkarbothiosyre S-cyanometylester, 6 α-9 α-difluor-11 β-hydroksy-16 α-metyl-17 α-(1-metylsyklopropylkarbonyl)oksy-3-okso-androsta-1,4-dien-17 β-karbothiosyre S fluormetylester og 9 α, 21 dklor-11 β, 17 α metyl-1,4-pregnadien 3, 20 dion-17-[2’]fluroat (mometasonfuroat).

Ytterligere kortikosteroider er beskrevet i WO02/088167, WO02/100879, WO02/12265, WO02/12266, WO05/005451,WO05/005452, WO06/72599 og WO06/072600.

Ikke-steroidale forbindelser med glukokortikoidagonisme som kan ha selektivitet for transrepresjon og over transaktivering og som kan være nyttige i kombinasjonsterapi ved hjelp av manifolden heri, er beskrevet i WO03/082827, WO98/54159, WO04/005229, WO04/009017, WO04/018429, WO03/014195, WO03/082787, WO03/082280, WO03/059899, WO03/101932, WO02/02565, WO01/16128, WO00/66590, WO03/086294, WO04/026248, WO03/061651, WO03/08277, WO06/000401, WO06/000398 og WO06/15870.

Egnede NSAID inkluderer natrium kromoglykat, nedokromil natrium, fosfodiestrase (PDE) inhibitorer (f.eks. theofyllin, PDE4 inhibitorer eller blandede PDE3/PDE4-inhibitorer), leukotrien antagonister, inhibitorer av leukotriensyntese, iNOS-inhibitorer, tryptase- og elastase-inhibitorer, beta-2 integrin antagonister og adenosin reseptoragonister eller antoganister (f.eks. adenosin 2 α agonister), cytokin antagonister (f.eks. chemokin antagonister), inhibitorer av cytokinsyntese eller 5-lipoksygenase inhibitorer. Eksempler på iNOS inhibitorer inkluderer de som er beskrevet i WO93/13055, WO98/30537, WO02/50021, WO95/34534 og WO99/62875. Eksempler på CCR3-inhibitorer inkluderer de som er beskrevet i WO02/26722.

Egnede bronkodilatorer er β2-adrenoseptoragonister, inklusive sameterol (som kan være et racemat eller en enkelt enantiomer, som f.eks.

R-enantiomer), for eksempel salmetrero xinafoat, salbutamol (som kan være et racemat eller en enkelt enatiomer, som f.eks. R-enantiomeren), f.eks. salbutamol sulfat eller som den fri base, formoterol (som kan være et racemat eller en enkelt diasteromer, som f.eks. R,R-diasteromeren), f.eks. formoterol fumarat eller terbutaline og salter derav. Andre egnede β2-adrenorecepter agonister er 3-(4-{[6-({(2R)-2-hydroksy-2-[4-hydroksy-3-(hydroksymetyl)fenyl]etyl}amino)heksyl] oksy} butyl) benzensulfonamid, 3-(3-{[7-({(2R)-2-hydroksy-2-[4-hydroksy-3-hydroksymetyl) fenyl] etyl}-amino) heptyl]oksy} propyl) benzensulfonamid, 4-{(1R)-2-[(6-{2[(2,6-diklorobenzyl) oksy] etoksy} heksyl) amino]-1-hydroksyetyl}-2-(hydroksymetyl) fenol, 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(syklopentylsulfonyl)fenyl]butoksy}heksyl)amino]-1-hydroksyetyl}-2-(hydroksymetyl) fenol, N-[2-hydroksyl-5-[(1R)-1-hydroksy-2-[[2-4.[[2R)-2-2hydroksy-2-fenyletyl]amino]enyl]etyl]amino]etyl]fenylformamid, og N-2{2-[4-(3-fenyl-4-metoksyfenyl)aminofenyl]etyl}-2-hydroksy-2-(8-hydroksy-2(1H)-quinolinon-5-yl)etylamin, og 5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-{4-4(2-amino-2-metyl-propoksy)-fenolamino]-fenyl}-etylamino)-1-hydroksy)-1-hydroksy-etyl]-8-hidroksy-1H-1quinolin-2. Foretrukket, er β2adrenoreceptoragonisten en β2-adrenorreceptoragonist (LABA), med lang virkningstid, f.eks. en forbindelse som tilveiebringer effektiv bronkodilasjon i omtrent 12 timer eller mer.

Andre β2-adrenoreceptoragonister inkluderer de som er beskrevet i WO02/066422, WO02/070490, WO02/076933, WO03/024439, WO03/072539, WO03/091204, WO04/016578, WO 2004/022547, WO 2004/037807,

WO 2004/037773, WO 2004/037768, WO 2004/039762, WO 2004/039766, WO 01/42193 og WO03/042160.

Egnede fosfodiesterase 4 (PDE4) inhibitorer inkluderer forbindelser som er kjent og inhibere PDE4-ensymet eller som er oppdaget å virke som en PDE4-inhibitor, og som er bare PDE4-inhibitor, ikke forbindelser som inhiberer andre medlemmer av PDE-familien så vel som PDE4. Generelt, er det foretrukket å anvende en PDE4-inhibitor som har et IC50-forhold på omtrent 0,1 eller større med hensyn til den PDE4 katalytiske form som binder rolipram med en høy affinitet dividert med IC50 for den form som forbinder rolipram med en lav affinitet. For den foreliggende fremstillings formål, benevnes det cAMP-katalytiske sete som binder (R og S rolipram med en lav affinitet benevnt det ”lave affinitet” bindingssete (LPDE 4) og den andre form av katalytiske sete som binder rolipram med høy affinitet benevnes det høye ”affinitet” bindingssete ”hPDE4”). Med denne betegnelse ”HPDE4” skal ikke forveksles med betegnelsen ”hPDE4” som anvendes for å angi humant PDE4.

En fremgangsmåte for å bestemme IC50-forhold er angitt i US-patent 5,998,428 som er inkorporert heri i sin helhet som referanse som om det skulle være angitt heri. Se også PCT-patentsøknad WO 00/51599 for en ytterligere beskrivelse av nevnte analysemetode.

Egnede PDE4-inhibitorer inkluderer de forbindelser som har en helsebringende terapeutisk forhold, dvs. forbindelser som preferert inhiberer cAMP katalytisk aktivitet hvor enzymet er i den form som binder rolipram med en lav affinitet, slik at bivirkningene som tilsynelatende er knyttet til inhibering av den form som binder polyfram med en høy affinitet reduseres. En ytterligere måte å angi dette på er at de foretrukne forbindelser vil ha et IC50-forhold på omtrent 0,1 eller større med hensyn til IC50 for den PDE4-katalysiske form som binder rolipram med en høy affinitet dividert med IC50 for den form som binder rolipram med en lav affinitet.

Et ytterligere raffinement av denne standard er ett hvori PDE4-inhibitoren har et IC50-forhold på omtrent 0,1 eller større; det nevnte forhold er forholdet mellom IC50-verdien for konkurranse med bindingen av 1nM [<3>H]R-rolipram til en form av PDE4 som binder rolipram med en høy affinitet over IC50-verdien for å inhibere den PDE4 katalytiske aktivitet av en form som binder rolifram med en lav affinitet ved bruk av 1 μM[<3>H]-cAMP som substratet.

Mest egnet er de PDE4-inhibitorer som har et IC50-forhold på mer enn 0,5, og spesielt i forbindelser som har et forhold større enn 1,0. Foretrukne forbindelser er cis 4-cyan-4-(3-syklopentyloksy-4-metoksyfenyl)sykloheksan-1-karboksylsyre, 2 karbometoksy-4-cyan-4-(3-syklopropylmetoksy-4-difluormetoksyfenyl)sykloheksan-1-on og cis 4-cyan-4-(3-syklopropylmetoksy-4-diflurometoksyfenyl)sykloheksan-1 ol]; disse er eksempler på forbindelser som binder preferert til det lavaffinitetsbindingssete og som har et IC50-forhold på 0,1 eller større.

Andre egnede medikamentforbindelser inkluderer: cis 4-cyan-4-(3-syklopentyloksy-4-metoksyfenyl)syklohexan-1-karboksylsyre (også kjent som cilomalast) beskrevet i US-patent 5,552,438 og dens salter, estere, forløperlegemidler eller fysiske former; AWD-12-281 fra elbion (Hofgen, N. et al.15th EFMC Int Symp Med Chem (6-10 september, Edinburgh) 1998, Abst P.98; CAS referanse 247584020-9); et 9-bensyl adeninderivat benevnt NCS-613 (INSERM); D-4418 fra Chiroscience og Schering-Plough; en benzodiazepin PDE4 inhibitor identifisert som Cl-1018 (PD-168787) og som tilskrives Pfizer; et benzodoksolderivat beskrevet av Kyowa Hakko i WO99/16766; K-34 fra Kyowa Hakko; V-11294A fra Napp (Landells, L.J. et al. Eur Resp J [Annu Cong Eut Resp Soc (19-23 september, Geneve) 1998] 1998, 12 (Suppl.28): Abst P2393); roflumilast (CAS referanse 162401-32-3) og en fatlazionen (WO99/47505, hvis lære er inkorporert ved referanse) fra Byk-Gulden; “Pumafentrin”, (-)-p[(4aR*, 10bS*)-9-etoksy-1,2,3,4,4a,10b-hekashydro-8-metoksy-2-metylbenzo[c](1,6] naftyridin-6-yl]-N,N-diisopropylbenzamid som er en blandet PDE3/PDE4 inhibitor som er fremstilt og videre publisert av Byk-Gulden, nå Altana; aerofyllin under utvikling av Almirall-Prodesfarma; VM554/UM565 fra Vernalis; eller T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al. J. Pharmacol Exp Ther, 1998, 284(1): 162), og T2585.

Ytterligere forbindelser er beskrevet i WO04/024728, WO04/056823 og WO04/103998, alle i navnet Glaxo Group Limited.

Egnede antikolinerge midler er de forbindelser som virker som antagonister ved muskarinreseptoren, spesielt i forbindelser som er antagonister av M1eller M3 reseptor, dobbelte antagonister av M1/M3 eller M2/M3, reseptorer eller panatagonister av M1M2M3-reseptorene. Eksempelvise forbindelser inkluderer alkaloidene av belladonna-planter som illustrert ved alkaloider som likner atropin, skopolamin, homatropin, hyocyamin; disse forbindelser tilføres normal som et salt ved at de er tertiære aminer.

Andre egnede anti-kolinergika er muskarine antagonister, som f.eks. (3-endo)-3-(2,2-di-2-tienyletenyl)-8,8-dimetyl-8-azoniabisyklo [3.2.1] oktan iodid, (3-endo)-3-(2-cyan-2,2-difenyletyl)-8,8-dimetyl-8-azoniabisyklo [3.2.1]} oktan bromid, 4-[hydroksy(difenyl)metyl]-1-{2-[(fenylmetyl)oksy]etyl)-1-azonia bisyklo[2.2.2] oktan bromid, (1R,5S)-3-(2-cyan-2,2-difenyletyl)-8-metyl-8-{2-fenylmetyl)oksy-etyl)-8-azonia bisyklo)[3.2.1] oktan bromid, (endo)-3-(2-metoksy-2,2-di-tiofen-2-yl-etyl)-8,8-dimtyl-8-azonia-bisyklo[3.2.1]oktan iodid, (endo)-3-(2-cyan-2,2-difenyl-etyl)-8,8-dimetyl-8-azonia-bisyklo[3.2.1]oktan iodid, (endo)-3-(2-karbamoyl-2,2-difenyletyl)-8,8-dimetyl-8-azonia-bisyklo[3.2.1]oktan iodid, (endo)-3-(2-cyan-2,2-ditiofen-2-yl-etyl-8,8-dimetyl-8-azonia-bisyklo[3.2.1]oktan iodid, og (endo)-3-(2,2-difenyl-3-[(1-fenyl-metanoyl)-amino]-propyl}-8,8-dimetyl-8-azonia-bisyklo[3.2.1] oktan bromid.

Spesielt egnede antikolinergika inkluderer impratropium (f.eks. som bromidet), solgt under navnet ”Atrovent”, oksitropium (f.eks. som bromidet) og tiotropium (f.eks. som bromidet) CAS-139404-48-1). Av interesse er også: metantelin (CAS-53-46-3), propantelin bromid (CAS-50-34-9), anisotropt metylbromid eller ”Valpin” 50 (CAS-80-50-2), klidinium bromid (”Quarzan”), CAS-3485-62-9), kopyrrolat (”Robinul”), isopropamid iodid (CAS-7181-8), mepensolat bromid U.S.patent 2,918,408), tridiheksetylklorid (”Patiolone”) CAS-4310-35-4), og heksosyklium metylsulfat (”Tral”), CAS-115-63-9). Se også syklopentolat hydroklorid (CAS-5870-29-1), tropikamid (CAS-1508-75-4), triheksylfenidyl hydroklorid (CAS-144-11-6), pirensepine (CAS 29868-97-1), telensepin (CAS-80880-90-9), AF-DX 116, eller metoktramin, og forbindelsene beskrevet i WO01/04118. Av interesse er revatropat (f.eks., som hydrobromidet, CAS 262586-79-8) og LAS-34273 som er beskrevet i WO01/04118, darifenasin (CAS 133099-04-04, eller CAS 133099-07-7 for hydrobromidet som selges under navnet ”Enablex”), oksybutynin (CAS 5633-20-5, som selges under navnet ”Ditropan”), teodilin (CAS 15793-40-5), tolterodin (CAS 124937-51-5, eller CAS 124937-52-6 for tartratet, solgt under ”Detrol”), otilonium (f.eks., som bromidet, CAS 26095-59-0, solgt under navnet ”Spasmomen”), trospiumklorid (CAS 10405-02-4) og solifenasin (CAS 242478-37-1, eller CAS 242478-38-2 for suksinantet, også kjent som YM-905 og som selges under navnet ”Vesicare”).

Andre antikolinerge midler inkluderer forbindelser beskrevet i

USSN 60/487,981 og USSN 60/511,009.

Egnede antihistaminer (også referert til som H1-reseptorantagonister) inkluderer hvilken eller hvilke som helst av de tallrike kjente antagonister som inhiberer på en reseptor, og er sikre for human bruk. Alle er reversible, konkurrerende inhibitorer av vekselvirkningen av histamin med H1-reseptorer. Eksempler inkluderer etanolaminer, etylendiaminer og alkylaminer. I tillegg, inkluderer andre første-generasjons antihistaminer de som kan karakteriseres som basert på piperisin og fentiasiner. Andre generasjons antagonister, som er ikke-sederende, har et liknende struktur-aktivitetsforhold ved at de bibeholder kjerne-etylengruppen (alkylaminene) eller etterligner den tertiære amingruppe med piperisin eller piperidin.

Eksempler på H1-antoganister inkluderer uten begrensning, ameleksanoks, t, azatadin, azelastin, akrivastin, bromfeniramin, cetirizin, levoketirizin, efletirizin, klorfeniramin, klemastin, syklizin, karebastin, kyproheptadin, karbinoksamin, deskarboetoksyloratadin, doksylamin, dimetinden, ebastin, epinastin, efletirizin, feksofenadin, hydroksyzin, ketotifin, loratadin, levokabastin, mizolastin, mequitazin, mianserin, noberastin, meklizin, norastemizol, olopatadin, pikumast, pyrilamin, prometazin, terfenadin, tripelenamin, temelastin, trimeprazin og tripolidin, spesielt setirizin, levoketirizin, efletririzin og feksofenadin.

Eksempelvise H1-antagonister er som følger:

Etanolaminer: karbinoksamin maleinat, klemastin fumarat, difenylhydramin hydroklorid og dimenhydrinat.

Etylendiaminer: pyrilamin amleat, tripelennamin HCl, og tripelennamin sitrat. Alkylaminer: klorfeniramin og dets salter som f.eks. maleinatsaltet, og akrivastin.

Piperaziner: hydroksyzin HCl, hydroksyzin pamoat, syklizin HCl, syklizin laktat, meklizin HCl, og ketirizin HCl.

Piperidiner: Astemizol, levokabastin HCl, loratadin eller dets deskarboetoksyanalog, og terfenadin og feksofenadin hydroklorid eller annet farmasøytisk tålbart salt.

Azelastin hydroklorid er enda en ytterligere H1-reseptorantagonist som kan anvendes i kombinasjon med en PDE4-inhibitor.

Medikamentet, eller ett av medikamentene, kan være en H3-antagonist (og/eller invers agonist). Eksempler på H3-antagonsiter inkludere, f.eks., de forbindelser som er beskrevet i WO2004/035556 og i WO2006/045416.

Andre histamin reseptorantagonister som kan anvendes inkluderer antagonister (og/eller inverse agonister) av H4-reseptoren, f.eks. forbindelsene beskrevet i Jablonowski et al., J. Med Chem.46:3957-3960 (2003).

Med hensyn til kombinasjonsprodukter, blir ko-formuleringsforlikelighet generelt bestemt på en eksperimentell basis ved hjelp av kjente metoder og kan avhenge av virkningen av den valgte type av medikament-dispenserinnretning.

Medikamentkomponentene i et kombinasjonsprodukt selekteres passende fra gruppen bestående av antiinflammatoriske midler (f.eks. et kortikosterid eller et NSAID), antikolinerge midler (f.eks. en M1, M2, M1/M2 eller M3 reseptorantagonist), andre β2-adrenoreseptoragonister, antiinfektive midler (f.eks. et antibiotikum eller et antiviralt middel), og antihistaminer. Alle passende kombinasjoner kan tenkes.

Passende, omfatter de koformulerings-forlikelige komponenter en β2-adrenoreseptoragonist og et kortikosteroid; og den ko-formulerings uforlikelige komponent omfatter en PDE-4-inhibitor, et anti-kollinergikum eller en blanding derav. β2-adrenoreseptoragonisten kan f.eks. være salbutamol (f.eks. som den fri base eller sulfatsaltet) eller salmeterol (f.eks. som xinafoatsaltet) eller formeterol (f.eks. som fumaratsaltet). Kortikosteroidet kan f.eks. være en beklometasonester (f.eks. dipropionatet) eller en flutikasonester (f.eks. propionatet) eller budesonid.

I ett eksempel, omfatter de ko-formuleringsforlikelige komponenter flutikasonpropionat og salmeterol, eller et salt derav (spesielt xinafoatsaltet) og den ko-formulerings uforlikelige komponent omfatter en PDE-4 inhibitor, et antikolinergikum (f.eks. ipratropium bromid eller tiotropium bromid) eller en blanding av derav.

I et ytterligere eksempel, omfatter de ko-formuleringsforlikelige komponenter budesonid og formoterol (f.eks. som fumaratsaltet) og den ko-formulerings uforlikelige komponent omfatter en PDE-4 inhibitor, et antikolinergikum (f.eks. ipratropium bromid eller tiotropium bromid) eller en blanding av derav.

Generelt, har pulveriserte medikamentpartikler, egnet for avgivelse til den bronkiale eller alveolare region av lungen, en aerodynamisk diameter på mindre enn 10 mikrometer, foretrukket fra 1-6 mikrometer. Andre størrelsesbestemte partikler kan anvendes hvis avgivelse til de andre deler av åndedrettstrakten er ønskelig, som f.eks. nesehulrommet, munnen eller strupen. Medikamentet kan avgis som rent legemiddel, men mer passende foretrekkes det at medikamentene avgis sammen med eksipiensmidler (bærere) som er egnet for inhalasjon. Egnede eksipiensmidler inkluderer organiske eksipiensmidler som f.eks. polysakkarider (dvs. stivelse, cellulose og liknende), laktose, glukose, mannitol, aminosyrer og maltodekstriner, og uorganiske eksipiensmidler som f.eks. kalsiumkarbonat eller natriumklorid. Laktose er et foretrukket eksipiensmiddel.

Partikler av pulverisert medikament og/eller eksipiensmiddel kan produseres ved hjelp av konvensjonelle metoder, f.eks. ved mikronisering, maling eller sikting. I tillegg kan medikament- og/eller eksipiensmiddelpulveret spesielt produseres med spesielle densiteter, størrelsesområder og karakteristikker. Partikler kan omfatte aktive midler, surfaktanter, veggdannende materialer, eller andre komponenter som av fagkyndige er betraktet som ønskelige.

Eksipiensmiddelet kan inkluderes med medikamentet via velkjente metoder, som f.eks. ved sammenblanding, ko-utfelling og liknende. Blandinger av eksipiensmidler og legemidler er typisk formulert til å tillate den nøyaktige dosering og dispergering av blandingen til doser. En standardblanding, f.eks. inneholder 13000 mikrogram laktose blandet med 50 mikrogram legemiddel, som gir et forhold mellom eksipiensmiddel og legemiddel på 260:1. Doseblandinger med forhold mellom eksipiensmiddel og legemiddel fra 100:1 til 1:1 kan anvendes. Med meget lave forhold mellom eksipiensmiddel og legemiddel kan imidlertid legemiddeldosereproduserbarheten bli variabel.

Medikamentdispenserinnretningen beskrevet her er i ett aspekt egnet for å avgi medikament for behandling av åndedrettsforstyrrelser som f.eks. forstyrrelser i lungene og bronkialtrakter inklusive astma og kronisk obstruktiv lungesykdom (kols). I et ytterligere aspekt er oppfinnelsen egnet for å avgi medikament for behandling av en tilstand som krever behandling ved hjelp av den systemiske sirkulasjon av medikament, f.eks. migrene, diabetes, smertelindring med f.eks. inhalert morfin.

Følgelig tilveiebringes anvendelsen av medikamentdispenserinnretningen heri for behandling av en åndedrettslidelse, som f.eks. astma eller kols. Alternativt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for behandling av en åndedrettsforstyrrelse som f.eks. astma og kols, som omfatter tilførsel ved inhalering av en effektiv mengde av medikamentprodukt som beskrevet heri fra en medikamentdispenser-innretning heri.

Mengden av en hvilken som helst spesiell medikamentforbindelse eller et farmasøytisk holdbart salt, solvat eller fysiologisk funksjonelt derivat derav som er nødvendig for å oppnå en terapeutisk effekt vil selvfølgelig variere med den spesielle forbindelse, tilførselsmåten, individet under behandling og den spesielle lidelse eller sykdom som behandles. Medikamentene for behandling av åndedrettsforstyrrelser heri kan f.eks. tilføres ved inhalasjon i en dose på fra 0,0005 mg til 10 mg, foretrukket 0,005 mg til 0,5 mg. Doseområdet for voksne mennesker er generelt fra 0,0005 mg til 100 mg pr. dag og foretrukket 0,01 mg til 1,5 mg pr. dag.

Det skal forstås at den foreliggende beskrivelse bare er for formålet med illustrering og oppfinnelsen omfatter modifikasjoner, variasjoner og forbedringer dertil innenfor rammen av kravene.

Claims (61)

P A T E N T K R A V

1. Manifold (450, 550) for bruk i en medikamentdispenserinnretning for avgivelsen av medikamentpulver fra en åpen blisterlomme (404a, 404b) til hver av flertallet av blisterpakninger (400a, 400b),

k a r a k t e r i s e r t v e d a t manifolden (450, 550) omfatter et legeme, nevnte legeme definerer en skorstein (452, 552) med kun et enkelt skorsteinsinnløp (453, 553) og flere skorsteinsutløp (454a, 454b, 554a, 554b) for å rette luftstrømning (483, 583) fra nevnte skorsteinsinnløp (453, 553) til nevnte skorsteinsutløp (454a, 454b, 554a, 554b);

legemet ytterligere definerer et kammer (460, 560) med flere kammerinnløp (473a, 473b, 573a, 573b) og et kammerutløp (474, 574), hvori skorsteinsutløpene (454a, 454b, 554a, 554b) og kammerinnløpene (473a, 473b, 573a, 573b) er anordnet for å danne flere paringer av skorsteinsutløp (454a, 454b, 554a, 554b) og kammerinnløp (473a, 473b, 573a, 573b), hver nevnte paring i bruk forbundet med en åpen blisterlomme (404a, 404b) til en annen av nevnte flere blisterpakninger (400a, 400b);

hvori skorsteinsutløpet (454a, 454b, 554a, 554b) og kammerinnløpet (473a, 473b, 573a, 573b) av flertallet av paringer ligger side-ved-side i forhold til hverandre slik at når den nevnte åpne blisterlomme (404a, 404b) i de tilhørende blisterpakninger (400a, 400b) er posisjonert tilstøtende dertil er nevnte luftstrømning (485, 585) rettet fra skorsteinsutløpet (454a, 454b, 554a, 554b) til kammerinnløpet (473a, 473b, 573a, 573b) via de tilhørende åpne blisterlommene (404a, 404b) for å medrive nevnte medikamentpulver og muliggjøre transport derav i luftstrømmingen fra kammerinnløpet (473a, 473b, 573a, 573b) til nevnte kammerutløp (474, 574), og hvori én eller flere avgreningshull (480a, 580a, 580b) er anordnet mellom skorsteinen (452, 552) og kammeret (460, 560) slik at avgreiningsluftstrømning (486, 586) kan rettes inn i kammeret (460, 560) for på oppbrytende måte å slå an mot luftstrømningen som transporterer det medrevne medikamentpulver.

2. Manifold (450, 550) ifølge krav 1,

k a r a k t e r i s e r t v e d a t manifolden (450, 550) en anordnet slik at i bruk er fra 3 til 50 prosent av den totale luftstrømning (483, 583) som går inn i manifolden (450, 550) gjennom skorsteinsinnløpet (453, 553) rettet via flere skorsteinsutløp (454a, 454b, 554a, 554b) mot en åpen blisterlomme (404a, 404b) og fra 50 prosent til 97 prosent av den totale luftstrømning (483, 583) er rettet gjennom det ene eller flere avgreiningshull (480a, 580a, 580b) inn i kammeret (460, 560).

3. Manifold (450, 550) ifølge krav 2,

k a r a k t e r i s e r t v e d a t manifolden (450, 550) er anordnet slik at i bruk er fra 5 til 25 prosent av den totale luftstrømning (483, 583) som går inn i manifolden (450, 550) gjennom skorsteinsinnløpet (453, 553) rettet via flertallet av skorsteinsutløp (454a, 454b, 554a, 554b) mot en åpen blisterlomme (404a, 404b) og fra 95 til 75 prosent av den totale luftstrømning (483, 583) er rettet gjennom det ene eller flere avgreiningshull (480a, 580a, 580b) inn i kammeret (460, 560).

4. Manifold (450, 550) ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, k a r a k t e r i s e r t v e d a t manifolden (450, 550) tilveiebringer en luftstrømningsmotstand fra 1 til 5 kPa for en total luftstrømning (483, 583) som går inn i manifolden (450, 550) gjennom skorsteinsinnløpet (453, 553) ved en strømningsmengde på 60 liter/minutt.

5. Manifold (450, 550) ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, k a r a k t e r i s e r t v e d a t minst ett skorsteinsutløp (454a, 454b, 554a, 554b) definerer en hovedsakelig sirkulær profil.

6. Manifold (450, 550) ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, k a r a k t e r i s e r t v e d a t minst ett skorsteinsutløp (454a, 454b, 554a, 554b) er anordnet med et tverrstykke som spenner over dette.

7. Manifold (450, 550) ifølge krav 6,

k a r a k t e r i s e r t v e d a t nevnte tverrstykke har korsform.

8. Manifold (450, 550) ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, k a r a k t e r i s e r t v e d a t skorsteinen (452, 552) og kammeret (460, 560) er posisjonert side-ved-side i forhold til hverandre.

9. Manifold (450, 550) ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 7,

k a r a k t e r i s e r t v e d a t skorsteinen (452, 552) og kammeret (460, 560) er posisjonert på toppen av hverandre.

10. Manifold (450, 550) ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, k a r a k t e r i s e r t v e d a t skorsteinen (452, 552) og kammeret (460, 560) deler en felles vegg og i det minste én av det ene eller flere avgreningshull (480a, 580a, 580b) er anordnet i nevnte felles vegg.

11. Manifold (450, 550) ifølge krav 10,

k a r a k t e r i s e r t v e d a t alle det ene eller flere avgreningshull (480a, 580a, 580b) er anordnet i nevnte felles vegg.

12. Manifold (450, 550) ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, k a r a k t e r i s e r t v e d a t det ene eller flere avgreningshull (480a, 580a, 580b) har et totalt tverrsnittsareal på fra 1 til 35 mm<2>.

13. Manifold (450, 550) ifølge hvilke som helst av de foregående krav, k a r a k t e r i s e r t v e d a t at det ene eller flere avgreningshull (480a, 580a, 580b) definerer en profil valgt fra gruppen bestående av ovale, sirkulære, D-formede og langstrakte slissprofiler.

14. Manifold (450, 550) ifølge krav 13,

k a r a k t e r i s e r t v e d a t det ene eller flere avgreningshull (480a, 580a, 580b) definerer en langstrakt slissprofil og hver har en lengde på fra 1 til 20 mm og en bredde på fra 0,5 til 3 mm.

15. Manifold (450, 550) ifølge krav 13 eller krav 14,

k a r a k t e r i s e r t v e d a t den omfatter to langstrakte slissformede avgreningshull (480a, 580a, 580b) anordnet parallelt til hverandre.

16. Manifold (450, 550) ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, k a r a k t e r i s e r t v e d a t det ene eller flere avgreningshull (480a, 580, 580b) er adskilt fra skorsteinsutløpet (454a, 454b, 554a, 554b).

17. Manifold (450, 550) ifølge krav 16,

k a r a k t e r i s e r t v e d a t avstanden av det ene eller flere avgreningshull (480a, 580, 580b) fra kammerinnløpet (473a, 473b, 573a, 573b) beløper seg til i det minste 10 prosent av lengden av kammeret (460, 560) målt fra kammerinnløpet (473a, 473b, 573a, 573b) til kammerutløpet (474, 574).

18. Manifold (450, 550) ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, k a r a k t e r i s e r t v e d a t minst ett av det ene eller flere avgreningshull (480a, 580a, 580b) er rettet mot en indre vegg av kammeret (460, 560).

19. Manifold (450, 550) ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, k a r a k t e r i s e r t v e d a t manifolden (450, 550) er laget fra høydensitet polyetylen.

20. Manifold (450, 550) ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 18,

k a r a k t e r i s e r t v e d a t manifolden (450, 550) er i sin helhet eller delvis bestående av og/eller er belagt med et fluorpolymermateriale.

21. Manifold (450, 550) ifølge krav 20,

k a r a k t e r i s e r t v e d a t nevnte fluorpolymermateriale omfatter et flertall av én eller flere monomere enheter valgt fra gruppen bestående av tetrafluoretylen (PTFE), fluorert etylenpropylen (FEP), perfluoralkoksyalkan (PFA), etylen tetrafluoretylen (ETFE), vinyldienfluorid (PVDF), klorert etylen tetrafluoretylen og hvilke som helst blandinger derav.

22. Manifold (450, 550) ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, k a r a k t e r i s e r t v e d a t skorsteinen (452, 552) og kammeret (460, 560) er orientert generelt perpendikulært til hverandre.

23. Manifold (450, 550) ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, k a r a k t e r i s e r t v e d a t luftstrømningen (den medrivende luftstrømning) (485, 585) og avgreningsluftstrømningen (486, 586) er respektive luftstrømningsdeler av en inhalasjonsluftstrømning som trekkes inn i manifolden (450, 550) gjennom skorsteinsinnløpet (453, 553) når en inhalasjonskraft utøves ved kammerutløpet (474, 574).

24. Manifold (450, 550) ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, k a r a k t e r i s e r t v e d a t den er tilpasset slik at ved utøvelse av en inhalasjonskraft ved kammerutløpet (474, 574), er avgreningsluftstrømningen større enn medrivningsluftstrømningen.

25. Manifold (450, 550) ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, k a r a k t e r i s e r t v e d a t de eneste luftinngangspunkter i kammeret (460, 560) er det ene eller flere kammerinnløp (473a, 473b, 554a, 554b), det ene eller flere avgreningshull (480a, 580a, 580b) og kammerutløpet (474, 574).

26. Manifold (450, 550) ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, k a r a k t e r i s e r t v e d a t de eneste luftinngangspunkter i skorsteinen (452, 552) er skorsteinsinnløpet, det ene eller flere avgreningshull (480a, 580a, 580b) og det ene eller flere skorsteinsutløp (454a, 454b, 554a, 554b).

27. Manifold (450, 550) ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, k a r a k t e r i s e r t v e d a t den utgjør en artikkel i ett stykke.

28. Manifold (450, 550) ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, k a r a k t e r i s e r t v e d a t den er en støpt artikkel.

29. Sub-sammenstilling som omfatter en manifold (450, 550) ifølge et hvilket som helst av de foregående krav og et munnstykke som passer dertil for å være i kommunikasjon med kammerutløpet (474, 574) slik at inhalasjon ved munnstykket retter luftstrømning inn i manifolden (450, 550) gjennom skorsteinsinnløpet.

30. Sammenstilling ifølge krav 29,

k a r a k t e r i s e r t v e d a t munnstykket er løsbart tilpasset til manifolden (450, 550).

31. Sammenstilling ifølge krav 29,

k a r a k t e r i s e r t v e d a t manifolden (450, 550) og munnstykket er i sneppert-inngrep med hverandre.

32. Medikamentdispenserinnretning, omfattende en manifold (450, 550) ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 28, medikamentdispenserinnretningen egnet for avgivelsen av medikamentpulver fra i det minst én blisterpakning (400a, 400b) med minst én blisterlomme.

33. Medikamentdispenserinnretning ifølge krav 32,

k a r a k t e r i s e r t v e d a t den ytterligere omfatter et munnstykke anordnet til nevnte manifold (450, 550).

34. Medikamentdispenserinnretning ifølge krav 33,

k a r a k t e r i s e r t v e d a t manifolden (450, 550) er lokalisert innen et hus ved en posisjon mellomliggende mellom nevnte munnstykke og en stasjon for presentering av en åpen blisterlomme (404a, 404b) i nevnte minst ene blisterpakning (400a, 400b) for disse.

35. Medikamentdispenserinnretning ifølge krav 32,

k a r a k t e r i s e r t v e d a t den videre omfatter et hus og, innen nevnte hus, en mekanisme for å åpne den eller hver blisterlomme (404a, 404b) til den i det minste ene blisterpakning (400a, 400b) og presentering av den eller hver åpnet blisterlomme (404a, 404b) til skorsteinsutløpet eller utløpene (454a, 454b, 554a, 554b) og kammerinnløpet eller -innløpene (473a, 473b, 554a, 554b).

36. Medikamentdispenserinnretning ifølge et hvilket som helst av krav 32 til 35, k a r a k t e r i s e r t v e d a t den nevnte mekanisme omfatter en indekseringsanordning for indeksering av blisterlommene, én om gangen, til

manifolden (450, 550).

37. Medikamentdispenserinnretning ifølge et hvilket som helst av krav 32 til 36 for bruk med i det minste én blisterpakning (400a, 400b) i formen av en langstrakt strimmel og som har flere distinkte lommer for å inneholde distinkte medikamentdoser,

k a r a k t e r i s e r t v e d a t nevnte lommer er anbrakt i avstand fra hverandre i serie langs lengden av strimmelen.

38. Medikamentdispenserinnretning ifølge et hvilket som helst av krav 32 til 37, k a r a k t e r i s e r t v e d a t dispenserinnretningen er egnet for den samtidige avgivelse av medikamentpulver fra en åpen blisterlomme (404a, 404b) i hver av nevnte flere blisterpakninger (400a, 400b).

39. Medikamentdispenserinnretning ifølge et hvilket som helst av krav 32 til 38, k a r a k t e r i s e r t v e d a t den omfatter i det minste en blisterpakning (400a, 400b) inneholdende medikament i pulverform.

40. Medikamentdispenserinnretning ifølge krav 39,

k a r a k t e r i s e r t v e d a t nevnte i det minste ene blisterpakning (400a, 400b) omfatter flere medikamentpulverholdige blistere.

41. Medikamentdispenserinnretning ifølge krav 39,

k a r a k t e r i s e r t v e d a t nevnte i det minste ene blisterpakning (400a, 400b) omfatter flere medikamentpulverholdige blistere arrangert på seriemessig måte på en langstrakt strimmelformet blisterpakning (400a, 400b).

42. Medikamentdispenserinnretning ifølge krav 41,

k a r a k t e r i s e r t v e d a t nevnte langstrakte strimmelformede blisterpakning (400a, 400b) omfatter (a) en basisfilm hvori blisterne er dannet for å definere lommer deri, idet hver lomme inneholder medikamentpulver; (b) en lokkfilm som er forseglet til basisfilmen med unntakelse i regionen av blisterne og som mekanisk kan skrelles av fra basisfilmen for å muliggjøre frigivelse av nevnte medikamentpulver.

43. Medikamentdispenserinnretning ifølge krav 39,

k a r a k t e r i s e r t v e d a t den omfatter en blisterpakning (400a, 400b), hvori medikamentpulveret inneholdt deri omfatter både en bronkodilator og et antiinflammatorisk middel som aktive medikamentkomponenter derav.

44. Medikamentdispenserinnretning ifølge krav 39,

k a r a k t e r i s e r t v e d a t den omfatter første og andre blisterpakninger (400a, 400b), hvori medikamentpulveret inneholdt i nevnte første blisterpakning (400a, 400b) omfatter en bronkodilator som den aktive medikamentkomponent og medikamentpulveret inneholdt i nevnte andre blisterpakning (400a, 400b) omfatter et anti-inflammatorisk middel som den aktive medikamentkomponent.

45. Medikamentdispenserinnretning ifølge krav 43 eller krav 44,

k a r a k t e r i s e r t v e d a t nevnte bronkodilator er en beta-agonist og nevnte anti-inflammatoriske middel er et kortikosteroid.

46. Medikamentdispenserinnretning ifølge krav 41,

k a r a k t e r i s e r t v e d a t nevnte den eller i det minste ene blisterpakning (400a, 400b) har en del som er tilpasset i bruk til å bli separert i lengderetning fra nevnte minst ene blisterpakning (400a, 400b) for å åpne blisterne.

47. Medikamentdispenserinnretning ifølge krav 46,

k a r a k t e r i s e r t v e d a t den separerbare del er en første del av den i det minste ene blisterpakning (400a, 400b) og den i det minste ene blisterpakning (400a, 400b) har videre en andel fra hvilken den første del kan separeres, idet blisterne er definert mellom de første og andre deler.

48. Medikamentdispenserinnretning ifølge krav 47,

k a r a k t e r i s e r t v e d a t den andre del er dannet med en serie av fordypninger langs sin lengde og hvori medikamentpulveret er inneholdt og den første del tilveiebringer et lokk for hver av fordypningene.

49. Medikamentdispenserinnretningen ifølge et hvilket som helst av krav 46 til 48,

k a r a k t e r i s e r t v e d a t den separerbare del har første og andre ender som er anordnet i avstand i lengderetningen fra hverandre og at den separerbare del kan separeres fra nevnte minst ene blisterpakning (400a, 400b) ved å trekke den første ende i lengderetningen langs nevnte minst ene blisterpakning (400a, 400b) mot den andre ende.

50. Medikamentdispenserinnretning ifølge et hvilket som helst av krav 39 til 49, k a r a k t e r i s e r t v e d a t den omfatter første og andre blisterpakninger (400a, 400b), idet hver pakning (400a, 400b) har i det minste én lomme som hver inneholder et inhalerbart medikamentpulver, hvori den minst ene lomme i den første pakning (400a, 400b) inneholder i det minste ett medikament som ikke befinner seg i den minst ene lomme i den andre pakning (400a, 400b).

51. Medikamentdispenserinnretning ifølge krav 50,

k a r a k t e r i s e r t v e d a t det inhalerbare medikamentpulver i hver pakning (400a, 400b) er for behandling av åndedrettssykdom.

52. Manifold (450, 550) ifølge krav 5,

k a r a k t e r i s e r t v e d a t hovedsakelig sirkulær profil har en diameter på fra 1 til 7 mm.

53. Manifold (450, 550) ifølge krav 12,

k a r a k t e r i s e r t v e d a t det ene flere avgreningshull (480a, 580a, 580b) har et tverrsnittsareal på fra 10 til 30 mm<2>.

54. Manifold (450, 550) ifølge krav 14,

k a r a k t e r i s e r t v e d a t det ene eller flere avgreningshull (480a, 580a, 580b) hver har en lengde på fra 3 til10 mm og en bredde fra 0.7 til 2 mm.

55. Manifold (450, 550) ifølge krav 17,

k a r a k t e r i s e r t v e d a t avstanden til det ene eller flere avgreningshull (480a, 580a, 580b) fra kammerinnløpet (473a, 473b, 573a, 573b) beløper seg til minst 20 prosent av lengden av kammeret målt fra kammerinnløpet (473a, 473b, 573a, 573b) til kammerutløpet (474, 574).

56. Manifold (450, 550) ifølge krav 54,

k a r a k t e r i s e r t v e d a t avstanden til det ene eller flere avgreningshull (480a, 580a, 580b) fra kammerinnløpet (473a, 473b, 573a, 573b) beløper seg til minst 30 prosent av lengden av kammeret (460, 560) målt fra kammerinnløpet (473a, 473b, 573a, 573b) til kammerutløpet (474, 574).

57. Manifold (450, 550) ifølge krav 1,

k a r a k t e r i s e r t v e d a t kammeret (460, 560) har kun ett enkelt kammerutløp (474, 574).

58. Manifold (450, 550) ifølge krav 1,

k a r a k t e r i s e r t v e d a t manifold (450, 550) omfatter et par av buede vegger for å motta den åpne blisterlomme (404a, 404b) til hver av de flere blisterpakninger (400a, 400b).

59. Manifold (450, 550) ifølge krav 58,

k a r a k t e r i s e r t v e d a t hver buet vegg danner én av flertallet av paringer av skorsteinsutløpet (454a, 454b, 554a, 554b) og kammerinnløpet (473a, 473b, 573a, 573b).

60. Manifold (450, 550) ifølge krav 15,

k a r a k t e r i s e r t v e d a t de langstrakte slisser har en avsmalningsprofil, som avsmalner fra en første ende nærmest kammerutløpet (474, 574) til en andre ende nærmest skorsteinsutløpene (454a, 454b, 554a, 554b).

61. Manifold (450, 550) ifølge krav 60,

k a r a k t e r i s e r t v e d a t avgreningshullene (480a, 580a, 580b) er konfigurert og anordnet slik at, under bruk, strømmer den andre del av luftstrømningen i tillegg rundt grenseoverflaten av kammeret (460, 560) som danner et kappelignende teppe tilstøtende grenseoverflaten.