NO342586B1 - Substituerte diazepanforbindelser som oreksinreseptorantagonister, og deres anvendelse innen medisin samt farmasøytisk preparat derav - Google Patents

Substituerte diazepanforbindelser som oreksinreseptorantagonister, og deres anvendelse innen medisin samt farmasøytisk preparat derav Download PDF

Info

Publication number
NO342586B1
NO342586B1 NO20092470A NO20092470A NO342586B1 NO 342586 B1 NO342586 B1 NO 342586B1 NO 20092470 A NO20092470 A NO 20092470A NO 20092470 A NO20092470 A NO 20092470A NO 342586 B1 NO342586 B1 NO 342586B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
triazol
benzoyl
diazepan
mmol
Prior art date
Application number
NO20092470A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20092470L (no
Inventor
Jeffrey Bergmann
Paul J Coleman
Christopher D Cox
Michael Breslin
Swati P Mercer
Anthony J Roecker
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39284173&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO342586(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck Sharp & Dohme filed Critical Merck Sharp & Dohme
Publication of NO20092470L publication Critical patent/NO20092470L/no
Publication of NO342586B1 publication Critical patent/NO342586B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Den foreliggende oppfinnelse er rettet mot substituerte diazepanforbindelser som er antagonister mot oreksinreseptorer, og som er anvendbare ved behandlingen eller forebyggelsen av nevrologiske og psykiatriske forstyrrelser og sykdommer hvor oreksinreseptorer er involvert. Oppfinnelsen er også rettet mot farmasøytiske preparater som omfatter disse forbindelsene, og anvendelsen av disse forbindelsene og preparatene i forebyggelsen eller behandlingen av slike sykdommer hvor oreksinreseptorer er involvert.

Description

Oppfinnelsens bakgrunn
Oreksinene (hypokretinene) omfatter to nevropeptider fremstilt i hypothalamus: oreksin A (OX-A) (et 33-aminosyrers peptid) og oreksin B (OX-B) (et 28-aminosyrers peptid) (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585). Oreksinene er funnet å stimulere matforbruk hos rotter, noe som tyder på en fysiologisk rolle for disse peptidene som mediatorer i den sentrale feedbackmekanismen som regulerer spiseatferd (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585). Oreksiner regulerer søvntilstander og våkenhet, noe som åpner potensielle nye terapeutiske fremgangsmåter for narkolepsi- eller søvnløshetspasienter (Chemelli R.M. et al., Cell, 1999, 98, 437-451). Oreksiner har også vært indikert som å spille en rolle i oppvekking, belønning, læring og hukommelse (Harris et al., Trends Neurosci., 2006, 29 (10), 571-577). To oreksinreseptorer er blitt klonet og karakterisert hos pattedyr. De tilhører superfamilien av G-proteinkoblede reseptorer (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585): oreksin-1-reseptoren (OX eller OX1R) er selektiv for OX-A, og oreksin-2-reseptoren (OX2 eller OX2R) er i stand til å binde OX-A samt OX-B. De fysiologiske virkningene hvor oreksiner antas å delta, menes å bli uttrykt via én av eller både av OX 1-reseptor og OX 2-reseptor som de to undertypene av oreksinreseptorer.
Oreksinreseptorer finnes i pattedyrhjernen og kan ha et stort antall implikasjoner i slike sykdommer som depresjon; angst; avhengigheter; obsessivkompulsiv forstyrrelse; affektiv nevrose; depressiv nevrose; angstnevrose; dystymisk forstyrrelse; atferdsforstyrrelse; humørforstyrrelse; seksuell dysfunksjon; psykoseksuell dysfunksjon; sexforstyrrelse; schizofreni; manisk depresjon; delirium; demens; alvorlig mental retardasjon og dyskinesier, slik som Huntingtons sykdom og Tourettes syndrom; slike spiseforstyrrelser som anoreksi, bulimi, kakeksi og overvekt; vanedannende spiseatferder; spiseatferder med fråtsing/rensing; hjerte-karsykdommer; sukkersyke; appetitt-/smaksforstyrrelser; emese, oppkast, kvalme; astma; kreft; Parkinsons sykdom; Cushings syndrom/sykdom; basofilt adenom; prolactinom; hyperprolactinemi; hypofysetumor/-adenom; hypothalamussykdommer; inflammatorisk tarmsykdom; magedyskinesi; magesår; Fröhlichs syndrom; adrenohypofysesykdom; hypofysesykdom; adrenohypofysefunksjon; adrenohypofysehyperfunksjon; hypothalamushypogonadisme; Kallmans syndrom (anosmi, hyposmi); funksjonell eller psykogen amenoré; hypopituitarisme; hypothalamushypotyreoidisme; hypothalamus-adrenal dysfunksjon; idiopatisk hyperprolactinemi; hypothalamusforstyrrelser av veksthormonmangel; idiopatisk vekstsvikt; dvergvekst; gigantisme; acromegali; forstyrrede biologiske og døgnrytmer; søvnforstyrrelser forbundet med slike sykdommer som nevrologiske forstyrrelser, nevropatisk smerte og urolige ben-syndrom; hjerte- og lungesykdommer, akutt og kongestiv hjertesvikt; hypotensjon; hypertensjon; urinveisretensjon; osteoporose; angina pectoris; hjerteinfarkt; iskemisk eller hemoragisk slag; subaraknoid blødning; sår; allergier; godartet prostatahypertrofi; kronisk nyresvikt; nyresykdom; forstyrret glukosetoleranse; migrene; hyperalgesi; smerte; forøkt eller overdreven følsomhet for smerte, slik som hyperalgesi, causalgi og allodyni; akutt smerte; forbrenningssmerte; atypisk ansiktssmerte; nevropatisk smerte; ryggsmerte; komplekst regionalt smertesyndrom I og II; artrittsmerte; sportsskadesmerte; smerte relatert til infeksjon, f.eks. HIV, postkjemoterapismerte; post-slagmerte; post-operativ smerte; nevralgi; emese, kvalme, oppkast; tilstander forbundet med innvollssmerte, slik som irritabel tarm-syndrom, og angina; migrene; urinblæreinkontinens, f.eks. inkontinens ved begjær; toleranse for narkotika eller abstinens fra narkotika; søvnforstyrrelser; søvnapne; narkolepsi; søvnløshet; parasomni; jet lag-syndrom; og nevrodegenerative forstyrrelser, inkludert slike nosologiske enheter som desinhiberings-demens-parkinsonisme-amyotrofikompleks; pallido-ponto-nigral- degenerasjon; epilepsi; anfallsforstyrrelser og andre sykdommer relatert til generell oreksinsysstemdysfunksjon.
Visse oreksinreseptorantagonister er beskrevet i PCT-patentpublikasjoner WO 99/09024, WO 99/58533, WO 00/47576, WO 00/47577, WO 00/47580, WO 01/68609, WO 01/85693, WO 01/96302, WO 2002/044172, WO 2002/051232, WO 2002/051838, WO 2002/089800, WO 2002/090355, WO 2003/002559, WO 2003/002561, WO 2003/032991, WO 2003/037847, WO 2003/041711, WO 2003/051368, WO 2003/051872, WO 2003/051873, WO 2004/004733, WO 2004/026866, WO 2004/033418, WO 2004/041807, WO 2004/041816, WO 2004/052876, WO 2004/083218, WO 2004/085403, WO 2004/096780, WO 2005/060959, WO 2005/075458, WO 2005/118548, WO 2006/067224, WO 2006/110626, WO 2006/127550, WO 2007/019234, WO 2007/025069.
Oppsummering av oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelse er rettet mot diazepanforbindelser som er antagonister mot oreksinreseptorer, og som er anvendbare ved behandlingen eller forebyggelsen av nevrologiske og psykiatriske forstyrrelser og sykdommer hvor oreksinreseptorer er involvert. Oppfinnelsen er også rettet mot farmasøytiske preparater som omfatter disse forbindelsene, og disse forbindelsene og preparatene for anvendelse ved forebyggelsen eller behandlingen av slike sykdommer hvor oreksinreseptorer er involvert.
Nærmere beskrivelse av oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelse er rettet mot forbindelser med formel I:
I
hvor:
R<1>er fenyl som er usubstituert eller substituert med én eller fler metyl eller triazolyl; R<2>er valgt fra gruppen bestående av:
(1) benzimidazolyl,
(2) benzotiazolyl,
(3) benzoksazolyl,
(4) syklopentylpyrimidinyl,
(5) dihydrosyklopentapyrimidinyl,
(6) dihydrokinolinyl,
(7) furopyrimidinyl,
(8) pyrazolopyrimidinyl,
(9) pyridinyl,
(10) pyridopyrimidinyl,
(11) pyrimidinyl,
(12) kinazolinyl,
(13) kinolinyl,
(14) kinoksalinyl,
(15) tetrahydrokinazolinyl,
(16) tiadiazolyl og
(17) tienopyrimidinyl,
som er substituert med halogen eller C1-6alkyl, og eventuelt substituert med hydroksyl, -O-C1-6alkyl, keto, -NH2eller fenyl;
R<3>er -C1-6alkyl eller -C3-6sykloalkyl;
eller en forbindelse valgt fra:
2-{(5R)-5-metyl-4-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan-1-yl}-5,6,7,8-tetrahydrokinazolin;
2-{(5R)-5-metyl-4-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan-1-yl}-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin;
2-{(5R)-5-metyl-4-[5-metyl-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan-1-yl}-6,7-dihydro-5H-pyrano[2,3-d]pyrimidin;
(5R)-1-[4-klor-5-(trifluormetyl)pyrimidin-2-yl]-5-metyl-4-[5-metyl-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan;
(5R)-5-metyl-4-[5-metyl-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1-[4-metyl-5-(trifluormetyl)pyrimidin-2-yl]-1,4-diazepan;
(5R)-1-[4-metoksy-5-(trifluormetyl)pyrimidin-2-yl]-5-metyl-4-[5-metyl-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan;
2-metyl-6-{(5R)-5-metyl-4-[5-metyl-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan-1-yl}pyridin-3-yl)metanol;
2-{(5R)-5-metyl-4-[5-metyl-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan-1-yl}-5,6,7,8-tetrahydrokinazolin;
2-{(5R)-5-metyl-4-[5-metyl-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan-1-yl}-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin;
(5R)-5-metyl-1-[4-metyl-5-(trifluormetyl)pyrimidin-2-yl]-4-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan;
(5R)-1-[4-metoksy-5-(trifluormetyl)pyrimidin-2-yl]-5-metyl-4-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav;
med unntak av
5-klor-2-{(5R)-5-metyl-4-[5-metyl-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan-1-yl}-1,3-benzoksazol;
4-metyl-2-{(5R)-5-metyl-4-[5-metyl-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan-1-yl}-1,3-benzoksazol;
5-brom-2-{(5R)-5-metyl-4-[5-metyl-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan-1-yl}-1,3-benzoksazol;
og farmasøytisk akseptable salter derav.
En utførelseform av den foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser med formel Ia:
Ia
hvor R<1>, R<2>og R<3>er definert her, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser med formel Ib:
Ib
hvor R<1>, R<2>og R<3>er definert her, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser hvor R<1>er fenyl. En utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser hvor R<1>er triazolylfenyl eller triazolyl(metyl)fenyl. En utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser hvor R<1>er 5-metyl-2-triazolylfenyl.
En utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser hvor R<2>er valgt fra gruppen bestående av:
(1) 1,3-benzoksazol-2-yl,
(2) 2-(6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin)-yl,
(3) 2-(7,8-dihydrokinolin-5(6H)-on)-yl,
(4) 2-(furo[2,3]pyrimidin)-yl,
(5) 2-(pyrazolo[3,4]pyrimidin)-yl,
(6) 2-pyridinyl,
(7) 2-(pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on)-yl,
(8) 2-pyrimidinyl,
(9) 2-kinazolinyl,
(10) 2-kinoksalinyl,
(11) 2-(5,6,7,8-tetrahydrokinazolin)-yl,
(12) 2-(tieno[2,3-d]pyrimidin)-yl og
(13) 2-(tieno[2,3]pyrimidin-4-amin)-yl,
som er substituert med metyl, klor eller fluor.
En utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser hvor R<2>er valgt fra gruppen bestående av:
(1) 1,3-benzoksazol-2-yl,
(2) 2-pyrimidinyl,
(3) 2-kinazolinyl,
(4) 2-kinoksalinyl og
(5) 2-(tieno[2,3]pyrimidin-4-amin)-yl,
som er substituert med metyl, klor eller fluor.
En utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser hvor R<2>er benzoksazolyl som er substituert med metyl, klor eller fluor.
En utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser hvor R<2>er pyrimidinyl som er substituert med metyl, klor eller fluor.
En utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser hvor R<2>er kinazolinyl som er substituert med metyl, klor eller fluor.
En utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser hvor R<2>er kinoksalinyl som er substituert med metyl, klor eller fluor.
En utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser hvor R<2>er (tieno[2,3]pyrimidin-4-amin)-yl som er substituert med metyl, klor eller fluor.
En utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser hvor R<2>er forskjellig fra 6-klorbenzotiazolyl.
En utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser hvor R<3>er -C1-6alkyl. Innenfor denne utførelsesformen omfatter den foreliggende oppfinnelse forbindelser hvor R<3>er valgt fra gruppen bestående av: metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert.-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl og heksyl. Innenfor denne utførelsesformen omfatter den foreliggende oppfinnelse forbindelser hvor R<3>er metyl.
Bestemte utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse omfatter en forbindelse som er valgt fra gruppen bestående av forbindelsene som er gjenstand for eksemplene her, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan inneholde ett eller flere asymmetriske sentre og kan således opptre som racemater og racemiske blandinger, enkeltenantiomerer, diastereomerblandinger og individuelle diastereomerer. Ytterligere asymmetriske sentre kan være til stede, avhengig av typen til de forskjellige substituentene på molekylet. Hvert slikt asymmetrisk senter vil uavhengig gi to optiske isomerer, og det er ment at alle de mulige optiske isomerene og diastereomerene i blandinger og som rene eller delvis rensede forbindelser er inkludert innenfor denne oppfinnelsens omfang. Den foreliggende oppfinnelse er ment å omfatte alle slike isomerformer av disse forbindelsene. Formel I viser strukturen til klassen av forbindelser uten spesifikk stereokjemi.
De uavhengige syntesene for disse diastereomerene eller deres kromatografiske separasjoner kan utføres slik det er kjent fra tidligere ved hjelp av passende modifikasjon av metodene som er beskrevet her. Deres absolutte stereokjemi kan bestemmes ved hjelp av røntgenkrystallografi av krystallinske produkter eller krystallinske mellomprodukter som om nødvendig derivatiseres, med et reagens som inneholder et asymmetrisk senter med kjent absolutt konfigurasjon. Om ønsket, kan racemiske blandinger av forbindelsene separeres slik at enkeltenantiomerene isoleres. Separasjonen kan utføres ved hjelp av metoder som er godt kjent fra tidligere, slik som sammenkoblingen av en racemisk blanding av forbindelser med en enantiomerren forbindelse for å danne en diastereomerblanding, etterfulgt av separasjon av enkeltdiastereomerene ved hjelp av standardmetoder, slik som fraksjonert krystallisasjon eller kromatografi. Sammenkoblingsreaksjon er ofte dannelsen av salter under anvendelse av en enantiomerisk ren syre eller base. Diastereomerderivatene kan så omdannes til de rene enantiomerene ved avspalting av den tilføyde kirale rest. Den racemiske blandingen av forbindelsene kan også separeres direkte ved hjelp av kromatografiske metoder under benyttelse av kirale, stasjonære faser, metoder som er godt kjent fra tidligere. Alternativt kan enhver enantiomer av en forbindelse oppnås ved stereoselektiv syntese under anvendelse av optisk rene utgangsmaterialer eller reagenser med kjent konfigurasjon ved hjelp av metoder som er godt kjent fra tidligere.
Som det vil forstås av de som har fagkunnskaper på området, er halogen eller halo slik de er brukt her, ment å omfatte fluor, klor, brom og iod. Likeledes er C1-6, som i C1-6alkyl, definert til å identifisere gruppen som har 1, 2, 3, 4, 5 eller 6 karbonatomer i en rettkjedet eller forgrenet ordning, slik at C1-6alkyl spesifikt omfatter metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert.-butyl, pentyl og heksyl. En gruppe som er betegnet som å være uavhengig substituert med substituenter, kan være uavhengig substituert med flere antall av slikt substituenter.
Uttrykket "farmasøytisk akseptable salter" henviser til salter fremstilt fra farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske baser eller syrer, inkludert uorganiske eller organiske baser, og uorganiske eller organiske syrer. Salter avledet fra uorganiske baser, omfatter aluminium-, ammonium-, kalsium-, kobber-, jern(III)-, jern(II)-, litium-, magnesium-, mangan(III)-, mangan(II)-, kalium-, natrium-, sink- og lignende. Bestemte utførelsesformer omfatter ammonium-, kalsium-, magnesium-, kalium- og natriumsalter. Salter i den faste form kan foreligge i mer enn én krystallstruktur og kan også være i form av hydrater. Salter avledet fra farmasøytisk akseptable, organiske, ikke-toksiske baser, omfatter salter av primære, sekundære og tertiære aminer, substituerte aminer inkludert naturlig forekommende substituerte aminer, sykliske aminer og basiske ionebytterharpikser, slik som arginin, betain, koffein, kolin, N,N<'>-dibenzyletylendiamin, dietylamin, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, etanolamin, etylendiamin, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, histidin, hydrabamin, isopropylamin, lysin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, polyaminharpikser, prokain, puriner, tebromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin og lignende.
Når forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse er basisk, kan salter fremstilles fra farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske syrer, inkludert uorganiske og organiske syrer. Slike syrer omfatter eddiksyre, benzensulfonsyre, benzosyre, kamfersulfonsyre, sitronsyre, etansulfonsyre, fumarsyre, glukonsyre, glutaminsyre, hydrobromsyre, hydroklorsyre, isetionsyre, melkesyre, maleinsyre, eplesyre, mandelsyre, metansulfonsyre, slimsyre, salpetersyre, pembonsyre, pantotensyre, fosforsyre, ravsyre, svovelsyre, vinsyre, p-toluensulfonsyre og lignende. Bestemte utførelsesformer omfatter sitron-, hydrobrom-, salt-, malein-, fosfor-, svovel-, fumar- og vinsyrene. Det vil forstås at, slik de er brukt her, er henvisninger til forbindelsene med formel I ment også å omfatte de farmasøytisk akseptable saltene.
Det som eksemplifiserer oppfinnelsen, er anvendelsen av forbindelsene som er beskrevet i eksemplene og ellers her. Bestemte forbindelser innenfor den foreliggende oppfinnelse omfatter en forbindelse som er valgt fra gruppen bestående av forbindelsene beskrevet i de etterfølgende eksempler og farmasøytisk akseptable salter derav, og individuelle enantiomerer eller diastereomerer derav.
De foreliggende forbindelser er anvendbare i en fremgangsmåte for å antagonisere oreksinreseptoraktivitet hos en slik pasient som et pattedyr, som trenger slik inhibering, som omfatter administreringen av en effektiv mengde av forbindelsen. Den foreliggende oppfinnelse er rettet mot forbindelsene som er beskrevet her, for anvendelse som antagonister mot oreksinreseptoraktivitet. I tillegg til primater, spesielt mennesker, kan mange forskjellige andre pattedyr behandles i henhold til den beskrevne fremgangsmåten. Den foreliggende oppfinnelse er rettet mot en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for anvendelse innen medisin. Den foreliggende oppfinnelse er videre rettet mot en anvendelse av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav til fremstilling av et medikament for antagonisering av oreksinreseptoraktivitet eller behandling av forstyrrelser og sykdommer angitt her hos mennesker og dyr.
Individet som behandles ved de foreliggende fremgangsmåter, er generelt et pattedyr, slik som et menneske, hann eller hunn. Uttrykket "terapeutisk effektiv mengde" betyr den mengden av foreliggende forbindelse som vil utløse den biologiske eller medisinske respons i et vev, system, dyr eller menneske som søkes av forskeren, veterinæren, legen eller annen kliniker. Det er anerkjent at en person med fagkunnskaper på området kan påvirke de nevrologiske og psykiatriske forstyrrelser ved å behandle en pasient som for tiden er rammet av forstyrrelsene, eller ved profylaktisk behandling av en pasient som er rammet av forstyrrelsene, med en effektiv mengde av forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse. Slik de er brukt her, henviser uttrykkene "behandling" og "behandle" til alle fremgangsmåter hvor det kan være en nedsettelse, avbrytelse, stans, regulering eller stansing av progresjonen av de nevrologiske og psykiatriske forstyrrelser som er beskrevet her, men indikerer ikke nødvendigvis en total eliminering av alle forstyrrelsessymptomer, samt den profylaktiske terapi av de nevnte tilstander, særlig hos en pasient som er predisponert for slik sykdom eller forstyrrelse. Uttrykkene "administrering av" og/eller "administrere en" forbindelse skal forstås å bety å tilveiebringe en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et prolegemiddel til en forbindelse ifølge oppfinnelsen til individet som trenger det.
Uttrykket "preparat" er, slik det er brukt her, ment å omfatte et produkt som omfatter de angitte bestanddeler i de angitte mengder, samt ethvert produkt som fås direkte eller indirekte fra kombinasjon av de angitte bestanddeler i de angitte mengder. Et slikt uttrykk i relasjon til farmasøytisk preparat er ment å omfatte et produkt som omfatter den eller de aktive bestanddelene og den eller de inerte bestanddelene som utgjør bæreren, samt ethvert produkt som fås direkte eller indirekte fra kombinasjon, kompleksdannelse eller aggregasjon av hvilke som helst to eller flere av bestanddelene, eller fra dissosiasjon av én eller flere av bestanddelene, eller fra andre typer av reaksjoner eller interaksjoner mellom én eller flere av bestanddelene. De farmasøytiske preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatter følgelig ethvert preparat laget ved å blande en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse og en farmasøytisk akseptabel bærer. Med "farmasøytisk akseptabel" er det ment at bæreren, fortynneren eller eksipiensen må være kompatibel med de øvrige bestanddelene i formuleringen, og ikke være skadelig for mottakeren derav.
Utnyttbarheten av forbindelsene i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse som oreksinreseptor-OX1R- og/eller -OX2R-antagonister, kan lett bestemmes uten for mye eksperimentering ved hjelp av metoder som er godt kjent fra tidligere, inkludert "FLIPR Ca<2+>Flux Assay" (Okumura et al., Biochem. Biophys. Res. Comm.
280:976-981, 2001). I et typisk forsøk ble OX1- og OX2-reseptorantagonistaktiviteten til forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse bestemt i overensstemmelse med den følgende forsøksmetode. For intracellulære kalsiummålinger dyrkes celler fra kinesisk hamstereggstokk (CHO) som uttrykker rotte-oreksin-1-reseptoren eller den humane oreksin-2-reseptoren, i Iscoves modifiserte DMEM inneholdende 2 mM L-glutamin, 0,5 g/ml G418, 1% hypoksantin-tymidinsupplement, 100 U/ml penicillin, 100 ug/ml streptomycin og 10% varmeinaktivert kalvefosterserum (FCS). Cellene inokuleres ved 20 000 celler/brønn i Becton-Dickinson sorte 384-brønners sterile plater med klar bunn belagt med poly-D-lysin. Alle reagenser var fra GIBCO-Invitrogen Corp. De inokulerte plater inkuberes over natten ved 37 ºC og 5% CO2. Ala-6,12-human-oreksin-A som agonisten fremstilles som en 1 mM standardløsning 1% bovint serumalbumin (BSA) og fortynnes i analysebuffer (HBSS inneholdende 20 mM HEPES, 0,1% BSA og 2,5 mM probenecid, pH 7,4) for anvendelse i analysen ved en sluttkonsentrasjon på 70 pM.
Testforbindelsene fremstilles som 10 mM standardløsning i DMSO, fortynnes så i 384-brønners plater, først i DMSO, så analysebuffer. På analysedagen vaskes celler tre ganger med 100 μl analysebuffer og inkuberes så i 60 minutter (37 ºC, 5% CO2) i 60 μl analysebuffer inneholdende 1 μM Fluo-4AM-ester, 0,02% pluronsyre og 1% BSA.
Fargestoffpåfyllingsløsningen aspireres så, og celler vaskes tre ganger med 100 μl analysebuffer. 30 μl av den samme bufferen etterlates i hver brønn. I fluorescensavbildingsplateleseren (FLIPR, Molecular Devices) tilsettes testforbindelser til platen i et volum på 25 μl, inkuberes i 5 minutter og til sist tilsettes 25 μl agonist. Fluorescens måles for hver brønn ved 1 sekunds intervaller i 5 minutter, og høyden på hver fluorescenstopp sammenlignes med høyden til fluorescenstoppen indusert ved hjelp av 70 pM Ala-6,12-oreksin-A med buffer istedenfor antagonist. For hver antagonist bestemmes IC50-verdien (den konsentrasjon av forbindelse som trengs for å inhibere 50% av agonistresponsen). Den intrinsiske oreksinreseptorantagonistaktivitet av en forbindelse som kan anvendes i den foreliggende oppfinnelse, kan bestemmes ved hjelp av disse analysene.
Forbindelsene ifølge de etterfølgende eksempler hadde særlig aktivitet ved antagonisering av rotte-oreksin-1-reseptoren og/eller menneske-oreksin-2-reseptoren i de tidligere nevnte analyser, generelt med en IC50-verdi som er mindre enn ca. 50 μM. Mange av forbindelsene innenfor den foreliggende oppfinnelse hadde aktivitet ved antagonisering av rotte-oreksin-1-reseptoren og/eller menneskeoreksin-2-reseptoren i de ovenfor nevnte analyser med en IC50-verdi som er lavere enn ca. 100 nM. Et slikt resultat gir indikasjon på den intrinsiske aktivitet av forbindelsene ved bruk som antagonister mot oreksin-1-reseptor og/eller oreksin-2-reseptoren. Den foreliggende oppfinnelse omfatter også forbindelser innenfor det generiske omfang av oppfinnelsen som har aktivitet som agonister for oreksin-1-reseptoren og/eller oreksin-2-reseptoren. Når det gjelder andre diazepanforbindelser, oppviser de foreliggende forbindelser uventede egenskaper, slik som med hensyn til forøkt oral biotilgjengelighet, metabolsk stabilitet, tidsavhengig inhibering og/eller selektivitet når det gjelder andre reseptorer.
Oreksinreseptorene har vært implisert i et bredt spekter av biologiske funksjoner. Dette har tydet på en potensiell rolle for disse reseptorene i mange forskjellige sykdomsprosesser hos mennesker eller andre arter. Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse har utnyttbarhet ved behandling, forebyggelse, lindring, kontrollering eller redusering av risikoen for mange forskjellige nevrologiske og psykiatriske forstyrrelser forbundet med oreksinreseptorer, inkludert én eller flere av de følgende tilstander eller sykdommer: søvnuregelmessigheter, søvnforstyrrelser, inkludert økning av søvnkvalitet, forbedring av søvnkvalitet, økning av søvneffektivitet, forsterkning av søvnopprettholdelse; økning av verdien som beregnes ut fra den tiden som et individ sover dividert med den tiden som et individ forsøker å sove; forbedring av søvninitiering; reduksjon av søvnventetid eller -start (den tiden det tar for å falle i søvn); reduksjon av vanskeligheter med å falle i søvn; økning av søvnkontinuitet; reduksjon av antallet oppvåkninger under søvn; reduksjon av intermitterende oppvåkninger under søvn; reduksjon av nattlige oppvekkinger; reduksjon av tiden som tilbringes våken etter den innledende start på søvn; økning av den totale søvnmengde; reduksjon av fragmenteringen av søvn; endring av timingen, hyppigheten eller varigheten av REM-søvnanfall; endring av timingen, hyppigheten eller varigheten av søvnanfall med sakte bølge (dvs. stadiene 3 eller 4); økning av mengden og prosentandelen av søvn i stadium 2; fremming av søvn med sakte bølge; økning av EEG-delta-aktivitet under søvn; reduksjon av nattlige oppvekkinger, spesielt våkenhet tidlig om morgenen; økning av dagtidsvåkenhet; reduksjon av dagtidsdøsighet; behandling eller reduksjon av for mye dagtidssøvn; økning av tilfredsstillelse med søvnintensiteten; økning av søvnopprettholdelse; idiopatisk søvnløshet; søvnproblemer; søvnløshet, hypersomni, idiopatisk hypersomni, hypersomni med gjentakelser, intrinsisk hypersomni, narkolepsi, avbrutt søvn, søvnapne, våkenhet, nattlig myoclonus, REM-søvnavbrudd, jet-lag, skiftarbeideres søvnforstyrrelser, dyssomnier, natt-terror, søvnløshet forbundet med depresjon, emosjonelle/humørforstyrrelser, Alzheimers sykdom eller kognitiv forstyrrelse, samt søvngjengeri og enurese, og søvnforstyrrelser som ledsager aldring; Alzheimers skumringsuro; tilstander forbundet med døgnrytme samt mentale og fysiske forstyrrelser forbundet med reise over tidssoner, og med roterende skiftarbeidsplaner, tilstander som skyldes legemidler som forårsaker reduksjoner i REM-søvn som en bivirkning; fibromyalgi; syndromer som manifesteres ved ikke-restaurerende søvn og muskelsmerte eller søvnapne som er forbundet med åndedrettsforstyrrelser under søvn; tilstander som fås fra en nedsatt søvnkvalitet; økning av læring; forsterkning av hukommelse; økning av hukommelsesretensjon; spiseforstyrrelser forbundet med for stort matinntak og komplikasjoner forbundet med dette; kompulsive spiseforstyrrelser, overvekt (på grunn av hvilken som helst årsak, enten genetisk eller miljømessig), overvektrelaterte forstyrrelser, inkludert overspising og bulimia nervosa, hypertensjon, sukkersyke, forhøyede plasmainsulinkonsentrasjoner og insulinresistens, dyslipidemier, hyperlipidemi, endometrium-, bryst-, prostata- og tykktarmskreft, osteoartritt, obstruktiv søvnapne, cholelithiasis, gallestener, hjertesykdom, unormale hjerterytmer og arymier, hjerteinfarkt, kongestiv hjertesvikt, koronarhjertesykdom, brå død, slag, polycystisk ovariesykdom, kraniofaryngiom, Prader-Willi-syndromet, Fröhlichs syndrom, GH-manglende individer, normalvariant av kortvoksthet, Turners syndrom og andre patologiske tilstander som oppviser redusert metabolsk aktivitet eller en nedsettelse av hvileenergiforbruk som en prosentandel av den totale fettfrie masse, f.eks. barn med akutt lymfoblastisk leukemi, metabolsk syndrom, også kjent som syndrom X, insulinresistenssyndrom, reproduktive hormonunormaliteter, seksuell og reproduksjonsdysfunksjon, slik som forstyrret fertilitet, infertilitet, hypogonadisme hos hanner og hirsutisme hos hunner, fosterdefekter forbundet med maternal overvekt, mage- og tarmmotilitetsforstyrrelser, slik som overvektsrelatert mage-spiserørsrefluks, åndedrettsforstyrrelser, slik som overvekthypoventilasjonssyndrom (Pickwickian-syndrom), andpustenhet, hjerte- og karforstyrrelser, betennelse, slik som systemisk betennelse i vaskulaturen, arteriesklerose, hyperkolesterolemi, hyperurikemi, smerte i nedre del av ryggen, galleblæresykdom, gikt, nyrekreft, forøkt anestesirisiko, reduksjon av risiko for sekundærutfall av overvekt, slik som reduksjon av risikoen for venstreventrikulærhypertrofi; sykdommer eller forstyrrelser hvor unormal svingningsaktivitet inntrer i hjernen, inkludert depresjon, migrene, nevropatisk smerte, Parkinsons sykdom, psykose og schizofreni, samt forstyrrelser eller sykdommer hvor det er unormal aktivitetskobling, særlig gjennom thalamus; økning av kognitiv funksjon; økning av hukommelse; økning av hukommelsesretensjon; økning av immunrespons; økning av immunfunksjon; hetetokter; nattsvette; forlengelse av livsløp; schizofreni; muskelrelaterte forstyrrelser som reguleres av eksitasjons/relaksasjonsrytmene påtvunget ved hjelp av nervesystemet, slik som hjerterytme og andre forstyrrelser i hjerte- og karsystemet; tilstander relatert til proliferasjon av celler, slik som vasodilasjon eller vasorestriksjon og blodtrykk; kreft; hjertearytmier; hypertensjon; kongestiv hjertesvikt; tilstander i kjønns-/urinveissystemet; forstyrrelser av seksuell funksjon og fertilitet; tilstrekkelighet av nyrefunksjon; responsivitet for anestesi; humørforstyrrelser, slik som depresjon eller nærmere bestemt depressive forstyrrelser, f.eks. enkeltepisode- eller tilbakevendende store depressive forstyrrelser og dystymiske forstyrrelser, eller bipolare forstyrrelser, f.eks. bipolar I-forstyrrelse, bipolar II-forstyrrelse og syklothymisk forstyrrelse, humørforstyrrelser som skyldes en generell medisinsk tilstand, og stoffinduserte humørforstyrrelser; angstforstyrrelser, inkludert akutt stressforstyrrelse, agorafobi, generalisert angstforstyrrelse, obsessiv-kompulsiv forstyrrelse, panikkanfall, panikkforstyrrelse, post-traumatisk stressforstyrrelse, separasjonsangstforstyrrelse, sosial fobi, spesifikk fobi, stoffindusert angstforstyrrelse og angst som skyldes en generell medisinsk tilstand; akutte nevrologiske og psykiatriske forstyrrelser, slik som cerebrale mangler etter hjerte-bypass-kirurgi og implantasjon, slag, iskemisk slag, cerebral iskemi, ryggmargstraume, hodetraume, perinatal hypoksi, hjertestans, hypoglykemisk nerveskade; Huntingtons chorea; amyotrof lateralsklerose; multippel sklerose; øyeskade; retinopati; kognitive forstyrrelser; idiopatisk og legemiddelindusert Parkinsons sykdom; muskelspasmer og forstyrrelser forbundet med muskulær spastisitet, inkludert skjelvinger, epilepsi, konvulsjoner; kognitive forstyrrelser, inkludert demens (forbundet med Alzheimers sykdom, iskemi, traume, vaskulære problemer eller slag, HIV-sykdom, Parkinsons sykdom, Huntingtons sykdom, Picks sykdom, Creutzfeldt-Jacob-sykdom, perinatal hypoksi, andre generelle medisinske tilstander eller stoffmisbruk); delirium, amnestiske forstyrrelser eller aldersrelatert kognitiv reduksjon; schizofreni eller psykose, inkludert schizofreni (paranoid, desorganisert, katatonisk eller udifferensiert), schizofreniform forstyrrelse, schizoaffektiv forstyrrelse, delusionalforstyrrelse, kortvarig psykotisk forstyrrelse, delt psykotisk forstyrrelse, psykotisk forstyrrelse som skyldes en generell medisinsk tilstand og stoffindusert psykotisk forstyrrelse; stoffrelaterte forstyrrelser og avhengighetsatferder (inkludert stoffindusert delirium, vedvarende demens, vedvarende amnestisk forstyrrelse, psykotisk forstyrrelse eller angstforstyrrelse; toleranse, vanedannende spising, avhengighet eller abstinens fra stoffer, inkludert alkohol, amfetaminer, cannabis, kokain, hallucinogener, inhaleringsmidler, nikotin, opioider, fensyklidin, sedativer, hypnotika eller anxiolytika); bevegelsesforstyrrelser, inkludert akinesier og akinetisk-rigid-syndromer (inkludert Parkinsons sykdom, legemiddelindusert parkinsonisme, postencefalittisk parkinsonisme, progressiv supranukleær palsi, multippelsystematrofi, kortikobasal degenerasjon, parkinsonisme-ALS-demenskompleks og basalganglieforkalkning), kronisk utmattelsessyndrom, utmattethet, inkludert Parkinsons utmattethet, multippel sklerose-utmattethet, utmattethet forårsaket av en søvnforstyrrelse eller en døgnrytmeforstyrrelse, medisineringsindusert parkinsonisme (slik som nevroleptisk-indusert parkinsonisme, nevroleptisk ondartet syndrom, nevroleptisk-indusert akutt dystoni, nevroleptisk-indusert akutt akatisi, nevroleptisk-indusert tardiv dyskinesi og medisineringsindusert posturalskjelving), Gilles de la Tourettes syndrom, epilepsi og dyskinesier (inkludert skjelving, slik som hvileskjelving, essensiell skjelving, posturalskjelving og intensjonsskjelving), chorea (slik som Sydenhams chorea, Huntingtons sykdom, godartet arvelig chorea, nevroacantocytose, symptomatisk chorea, legemiddelindusert chorea og hemiballisme), myoclonus (inkludert generalisert myoclonus og fokal myoclonus), tics (inkludert enkelttics, komplekse tics og symptomatiske tics), urolige ben-syndrom og dystoni (inkludert generalisert dystoni, slik som idiopatisk dystoni, legemiddelindusert dystoni, symptomatisk dystoni og paroxymal dystoni, og fokal dystoni, slik som blefarospasme, oromandibular dystoni, spasmodisk dysfoni, spasmodisk torticollis, aksialdystoni, dystonisk skrivekrampe og hemiplegisk dystoni); oppmerksomhetssvikt/hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD); utførelsesforstyrrelse; migrene (inkludert migrenehodepine); urinveisinkontinens; stofftoleranse, stoffabstinens (inkludert slike stoffer som opiater, nikotin, tobakksprodukter, alkohol, benzodiazepiner, kokain, sedativer, hypnotika, etc.); psykose; schizofreni; angst (inkludert generalisert angstforstyrrelse, panikkforstyrrelse og obsessiv-kompulsiv forstyrrelse); humørforstyrrelser (inkludert depresjon, mani, bipolare forstyrrelser); trigeminalnevralgi; hørselstap; tinnitus; nerveskade, inkludert øyeskade; retinopati; makular degenerasjon i øyet; emese; hjerneødem; smerte, inkludert akutte og kroniske smertetilstander, alvorlig smerte, intraktabel smerte, inflammatorisk smerte, nevropatisk smerte, post-traumatisk smerte, ben- og leddsmerte (osteoartritt), repeterende bevegelsessmerte, tannpine, kreftsmerte, ansiktsmuskelsmerte (muskelskade, fibromyalgi), perioperativ smerte (generell kirurgi, gynekologisk), kronisk smerte, nevropatisk smerte, post-traumatisk smerte, trigeminalnevralgi, migrene og migrenehodepine.
Det er således beskrevet fremgangsmåter for: forbedring av søvnkvaliteten; økning av søvnopprettholdelse; økning av REM-søvn; økning av søvn i stadium 2; reduksjon av fragmentering av søvnmønstre; behandling av søvnløshet; forbedring av kognisjon; økning av hukommelsesretensjon; behandling eller kontrollering av overvekt; behandling eller kontrollering av depresjon; behandling, kontrollering, forbedring eller reduksjon av risiko for epilepsi, inkludert fraværsepilepsi; behandling eller kontrollering av smerte, inkludert nevropatisk smerte; behandling eller kontrollering av Parkinsons sykdom; behandling eller kontrollering av psykose; eller behandling, kontrollering, forbedring eller reduksjon av risikoen for schizofreni, hos en pattedyrpasient som trenger det, som omfatter å administrere til pasienten en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse.
De foreliggende forbindelser er videre anvendbare i en fremgangsmåte for forebyggelse, behandling, kontroll, forbedring eller reduksjon av risiko for sykdommene, forstyrrelsene og tilstandene som er angitt her. Doseringen av aktiv bestanddel i preparatene ifølge denne oppfinnelsen kan variere, det er imidlertid nødvendig at mengden av den aktive bestanddel er slik at det oppnås en egnet doseringsform. Den aktive bestanddel kan administreres til pasienter (dyr og menneske) som trenger slik behandling, i doseringer som vil gi optimal farmasøytisk effekt. Den utvalgte dosering avhenger av den ønskede terapeutiske effekt, av administreringsveien og av varigheten av behandlingen. Dosen vil variere fra pasient til pasient avhengig av typen og alvorligheten av sykdommen, pasientens vekt, spesiell kost som følges av en pasient, samtidig medisinering og andre faktorer som de som har fagkunnskaper på området vil kjenne til. Generelt administreres doseringsnivåer mellom 0,0001 og 10 mg/kg kroppsvekt daglig til pasienten, f.eks. mennesker og eldre mennesker, for å oppnå den effektive antagonisme av oreksinreseptorer. Doseringsområdet vil generelt være ca. 0,5 mg til 1,0 g pr. pasient pr. dag, som kan administreres i enkelt- eller flerdoser. Ved én utførelsesform vil doseringsområdet være ca. 0,5 mg til 500 mg pr. pasient pr. dag; ved en annen utførelsesform ca. 0,5 mg til 200 mg pr. pasient pr. dag; og ved nok en annen utførelsesform ca. 5 mg til 50 mg pr. pasient pr. dag. Farmasøytiske preparater ifølge den foreliggende oppfinnelse kan tilveiebringes i en fast doseringsformulering, slik som omfattende ca. 0,5 mg til 500 mg aktiv bestanddel, eller omfattende ca. 1 mg til 250 mg aktiv bestanddel. Det farmasøytiske preparatet kan tilveiebringes i en fast doseringsformulering som omfatter ca. 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg eller 250 mg aktiv bestanddel. For oral administrering kan preparatene tilveiebringes i form av tabletter som inneholder 1,0 til 1000 milligram av den aktive bestanddel, slik som 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 og 1000 milligram av den aktive bestanddel for den symptomatiske justering av doseringen til pasienten som skal behandles. Forbindelsene kan administreres i et regime med 1 til 4 ganger pr. dag, slik som én gang eller to ganger daglig.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan anvendes i kombinasjon med ett eller flere andre legemidler ved behandlingen, forebyggelsen, kontrollen, forbedringen eller reduksjonen av risiko for sykdommer eller tilstander som forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse eller de øvrige legemidlene kan ha utnyttbarhet for, hvor kombinasjonen av legemidlene til sammen er sikrere eller mer effektive enn hvert legemiddel alene. Slikt eller slike andre legemidler kan administreres via en vei og i en mengde som er vanlig brukt til det, samtidig eller sekvensvis med en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse. Når en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse anvendes samtidig med ett eller flere andre legemidler, anvendes det et farmasøytisk preparat i enhetsdoseringsform inneholdende slike andre legemidler og forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse. Kombinasjonsbehandlingen kan imidlertid også omfatte behandlinger hvor forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse og ett eller flere andre legemidler administreres på forskjellige, overlappende tidsplaner. Det er også ment at når de brukes i kombinasjon med én eller flere andre aktive bestanddeler, kan forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse og de andre aktive bestanddelene anvendes ved lavere doser enn når hver anvendes alene. De farmasøytiske preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatter følgelig de som inneholder én eller flere andre aktive bestanddeler i tillegg til en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse. Kombinasjonen ovenfor omfatter kombinasjoner av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, ikke bare sammen med én annen aktiv forbindelse, men også med to eller flere andre aktive forbindelser.
Likeledes kan forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse anvendes i kombinasjon med andre legemidler som brukes ved forebyggelsen, behandlingen, kontrollen, forbedringen eller reduksjonen av risiko for sykdommene eller tilstandene som forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse er anvendbare for. Slike andre legemidler kan administreres via en vei og i en mengde som vanligvis brukes til det, samtidig eller sekvensvis med en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse. Når en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse anvendes samtidig med ett eller flere andre legemidler, kan et farmasøytisk preparat som inneholder slike andre legemidler i tillegg til forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse, anvendes. Følgelig omfatter de farmasøytiske preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse de som også inneholder én eller flere andre aktive bestanddeler i tillegg til en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse.
Vektforholdet mellom forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse og den andre aktive bestanddelen kan variere og vil avhenge av den effektive dose av hver bestanddel. Generelt anvendes en effektiv dose av hver. Når en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse kombineres med et annet middel, vil således f.eks. vektforholdet mellom forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse og det andre midlet generelt variere fra ca. 1000:1 til ca. 1:1000, slik som ca. 200:1 til ca. 1:200. Kombinasjoner av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse og andre aktive bestanddeler vil generelt også være innenfor det ovenfor nevnte område, men i hvert tilfelle bør det anvendes en effektiv dose av hver aktiv bestanddel. I slike kombinasjoner kan forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse og de andre aktive midlene administreres hver for seg eller sammen. I tillegg kan administreringen av ett element være før, samtidig med eller etter administreringen av det eller de øvrige midlene.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan administreres i kombinasjon med andre forbindelser som er kjent fra tidligere for å være anvendbare for å forbedre søvnkvalitet og forebygge og behandle søvnuregelmessigheter og søvnforstyrrelser, inkludert f.eks. sedativer, hypnotika, anxiolytika, antipsykotika, antiangstmidler, antihistaminer, benzodiazepiner, barbiturater, syklopyrroloner, GABA-agonister, 5HT-2-antagonister inkludert 5HT-2A-antagonister og 5HT-2A/2C-antagonister, histaminantagonister inkludert histamin H3-antagonister, histamin H3-inversagonister, imidazopyridiner, svakere beroligende midler, melatoninagonister og -antagonister, melatonerge midler, andre oreksinantagonister, oreksinagonister, prokineticinagonister og -antagonister, pyrazolopyrimidiner, kalsiumkanalantagonister av T-type, triazolopyridiner og lignende, slik som: adinazolam, allobarbital, alonimid, alprazolam, amitriptylin, amobarbital, amoxapin, armodafinil, APD-125, bentazepam, benzoktamin, brotizolam, bupropion, busprion, butabarbital, butalbital, capromorelin, capurid, karbokloral, kloralbetain, kloralhydrat, klordiazepoksid, clomipramin, clonazepam, cloperidon, clorazepat, cloretat, clozapin, conazepam, cyprazepam, desipramin, dexclamol, diazepam, dikloralfenazon, divalproex, difenhydramin, doxepin, EMD-281014, eplivanserin, estazolam, eszopiclon, etklorynol, etomidat, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fluvoxamin, fluoxetin, fosazepam, gaboxadol, glutetimid, halazepam, hydroksyzin, ibutamoren, imipramin, indiplon, litium, lorazepam, lormetazepam, LY-156735, maprotilin, MDL-100907, meclokvalon, melatonin, mefobarbital, meprobamat, metakvalon, metyprylon, midaflur, midazolam, modafinil, nefazodon, NGD-2-73, nisobamat, nitrazepam, nortriptylin, oksazepam, paraldehyd, paroxetin, pentobarbital, perlapin, perfenazin, fenelzin, fenobarbital, prazepam, prometazin, propofol, protriptylin, quazepam, ramelteon, reclazepam, roletamid, secobarbital, sertralin, suproclon, TAK-375, temazepam, tioridazin, tiagabin, tracazolat, tranylcypromain, trazodon, triazolam, trepipam, tricetamid, triclofos, trifluoperazin, trimetozin, trimipramin, uldazepam, venlafaxin, zaleplon, zolazepam, zopiclon, zolpidem og salter derav, og kombinasjoner derav, og lignende, eller forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse kan administreres sammen med bruken av slike fysiske metoder sammen med lysterapi og elektrisk stimulering.
Ved en annen utførelsesform kan den foreliggende oppfinnelse anvendes i kombinasjon med andre forbindelser som er kjent fra tidligere, enten administrert hver for seg eller i de samme farmasøytiske preparatene, inkludert: insulinsensitiviserende midler, inkludert (i) PPARγ-antagonister, slik som glitazoner (f.eks. ciglitazon; darglitazon; englitazon; isaglitazon (MCC-555); pioglitazon; rosiglitazon; troglitazon; tularik; BRL49653; CLX-0921; 5-BTZD), GW-0207, LG-100641 og LY-300512, og lignende); (iii) biguanider slik som metformin og fenformin; (b) insulin eller insulinmimetika, slik som biota, LP-100, novarapid, insulin-detemir, insulin-lispro, insulin glargin, insulin-sinksuspensjon (lente og ultralente); Lys-Pro-insulin, GLP-1 (73-7) (insulintropin); og GLP-1 (7-36)-NH2); (c) sulfonylureaforbindelser, slik som acetoheksamid; klorpropamid; diabinese; glibenclamid; glipizid; glyburid; glimepirid; gliclazid; glipentid; glikvidon; glisolamid; tolazamid og tolbutamid; (d) α-glukosidaseinhibitorer, slik som acarbose, adiposin; camiglibose; emiglitat; miglitol; voglibose; pradimicin-Q; salbostatin; CKD-711; MDL-25.637; MDL-73.945 og MOR 14, og lignende; (e) kolesterolsenkende midler, slik som (i) HMG-CoA-reduktaseinhibitorer (atorvastatin, itavastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, rivastatin, rosuvastatin, simvastatin og andre statiner), (ii) gallesyreabsorberingsmidler/sekvestreringsmidler, slik som kolestyramin, colestipol, dialkylaminoalkylderivater av et kryssbundet dekstran; Colestid; LoCholest og lignende, (ii) nikotinylalkohol, nikotinsyre eller et salt derav, (iii) proliferator-aktivatorreseptor- α-agonister, slik som fenofibrinsyrederivater (gemfibrozil, clofibrat, fenofibrat og benzafibrat), (iv) inhibitorer av kolesterolabsorpsjon, slik som stanolestere, betasitosterol, sterolglykosider, slik som tiquesid; og slike azetidinoner som ezetimib, og lignende, og (acyl CoA:kolesterolacyltransferase (ACAT)) -inhibitorer, slik som avasimib og melinamid, (v) slike antioksidanter som probucol, (vi) vitamin E og (vii) thyromimetika; (f) PPAR α-agonister, slik som beclofibrat, benzafibrat, ciprofibrat, clofibrat, etofibrat, fenofibrat og gemfibrozil; og andre fibrinsyrederivater, slik som Atromid, Lopid og Tricor, og lignende, og PPAR α-agonister som beskrevet i WO 97/36579 av Glaxo; (g) PPARδ-agonister; (h) PPAR α/ β-agonister, slik som muraglitazar, og forbindelsene som er beskrevet i US patentskrift nr. 6 414 002; og (i) antiovervektmidler, slik som (1) veksthormonsekretagoga, veksthormonsekretagogareseptoragonister/-antagonister, slik som NN703, heksarelin, MK-0677, SM-130686, CP-424.391, L-692.429 og L-163.255; (2) inhibitorer av proteintyrosinfosfatase-1B (PTP-1B); (3) cannabinoidreseptorligander, slik som cannabinoid CB1-reseptorantagonister eller -inversagonister, slik som rimonabant (Sanofi Synthelabo), AMT-251 og SR-14778 og SR 141716A (Sanofi Synthelabo), SLV-319 (Solvay), BAY 65-2520 (Bayer); (4) antiovervektserotonerge midler, slik som fenfluramin, dexfenfluramin, fentermin og sibutramin; (5) β3-adrenoreseptoragonister, slik som AD9677/TAK677 (Dainippon/Takeda), CL-316.243, SB 418790, BRL-37344, L-796568, BMS-196085, BRL-35135A, CGP12177A, BTA-243, Trecadrin, Zeneca D7114, SR 59119A; (6) inhibitorer av pankreatisk lipase, slik som orlistat (Xenical), Triton WR1339, RHC80267, lipstatin, tetrahydrolipstatin, teasaponin, dietylumbelliferylfosfat; (7) nevropeptid Y1-antagonister, slik som BIBP3226, J-115814, BIBO 3304, LY-357897, CP-671906, GI-264879A; (8) nevropeptid Y5-antagonister, slik som GW-569180A, GW-594884A, GW-587081X, GW-548118X, FR226928, FR 240662, FR252384, 1229U91, GI-264879A, CGP71683A, LY-377897, PD-160170, SR-120562A, SR-120819A og JCF-104; (9) antagonister mot reseptor for melaninkonsentrerende hormon (MCH); (10) antagonister mot melaninkonsentrerende hormon 1-reseptor (MCH1R), slik som T226296 (Takeda); (11) agonist for/antagonister mot melaninkonsentrerende hormon 2-reseptor (MCH2R); (12) oreksinreseptorantagonister, slik som SB-334867-A, og de som er beskrevet i patentpublikasjoner her; (13) serotoningjenopptaksinhibitorer, slik som fluoxetin, paroxetin og sertralin; (14) slike melanocortinagonister som Melanotan II; (15) andre agonister for Mc4r (melanocortin 4-reseptor), slik som CHIR86036 (Chiron), ME-10142 og ME-10145 (Melacure), CHIR86036 (Chiron); PT-141 og PT-14 (Palatin); (16) 5HT-2-agonister; (17) agonister for 5HT2C (serotoninreseptor 2C), slik som BVT933, DPCA37215, WAY161503, R-1065; (18) galaninantagonists; (19) CCK-agonister; (20) agonister for CCK-A (kolecystokinin-A), slik som AR-R 15849, GI 181771, JMV-180, A-71378, A-71623 og SR14613; (22) agonister for kortikotropinfrigjørende hormon; (23) modulatorer av histaminreseptor-33 (H3); (24) antagonister mot/inversagonister for histaminreseptor-3 (H3), slik som hioperamid, 3-(1H-imidazol-4-yl)propyl-N-(4-pentenyl)karbamat, clobenpropit, jodfenpropit, imoproxifan, GT2394 (Gliatech) og O-[3-(1H-imidazol-4-yl)propanol]karbamater; (25) β-hydroksysteroiddehydrogenase-1-inhibitorer ( β-HSD-1); 26) inhibitorer av PDE (fosfodiesterase), slik som teofyllin, pentoxifyllin, zaprinast, sildenafil, amrinon, milrinon, cilostamid, rolipram og cilomilast; (27) inhibitorer av fosfodiesterase-3B (PDE3B); (28) transportinhibitorer av NE (norepinefrin), slik som GW 320659, despiramin, talsupram og nomifensin; (29) ghrelinreseptorantagonister; (30) leptin, inkludert rekombinant humanleptin (PEG-OB, Hoffman La Roche) og rekombinant metionylhumanleptin (Amgen); (31) leptinderivater; (32) agonister for BRS3 (bombesinreseptorundertype 3), slik som [D-Phe6,beta-Ala11,Phe13,Nle14]Bn(6-14) og [D-Phe6,Phe13]Bn(6-13)propylamid, og de forbindelsene som er beskrevet i Pept. Sci. 2002 aug; 8(8): 461-75); (33) CNTF (ciliære nevrotrofiske faktorer), slik som GI-181771 (Glaxo-SmithKline), SR146131 (Sanofi Synthelabo), butabindid, PD170.292 og PD 149164 (Pfizer); (34) CNTF-derivater, slik som axokin (Regeneron); (35) monoamin-gjenopptaksinhibitorer, slik som sibutramin; (36) aktivaterer av UCP-1 (frakoblingsprotein-1), -2, eller -3, slik som fytansyre, 4-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalenyl)-1-propenyl]benzosyre (TTNPB), retinsyre; (37) tyreoidhormon β-agonister, slik som KB-2611 (KaroBioBMS); (38) inhibitorer av FAS (fettsyresyntase), slik som Cerulenin og C75; (39) inhibitorer av DGAT1 (diacylglyserolacyltransferase 1); (40) inhibitorer av DGAT2 (diacylglyserolacyltransferase 2); (41) inhibitorer av ACC2 (acetyl-CoA-karboksylase-2); (42) glukokortikoidantagonister; (43) acyløstrogener, slik som oleoyløstron, beskrevet i del Mar-Grasa, M. et al., Obesity Research, 9:202-9 (2001); (44) inhibitorer av dipeptidylpeptidase IV (DP-IV), slik som isoleucintiazolidid, valinpyrrolidid, NVP-DPP728, LAF237, MK-431, P93/01, TSL 225, TMC-2A/2B/2C, FE 999011, P9310/K364, VIP 0177, SDZ 274-444; (46) dikarboksylattransportørinhibitorer; (47) glukosetransportørinhibitorer; (48) fosfattransportørinhibitorer; (49) Metformin (Glucophage); og (50) Topiramat (Topimax); og (50) peptid YY, PYY 3-36, peptid YY-analoger, -derivater og fragmenter, slik som BIM-43073D, BIM-43004C (Olitvak, D.A. et al., Dig. Dis. Sci. 44(3):643-48 (1999)); (51) agonister for reseptor for Neuropeptid Y2 (NPY2), slik som NPY3-36, N-acetyl [Leu(28,31)] NPY 24-36, TASP-V og syklo-(28/32)-Ac-[Lys28-Glu32]-(25-36)-pNPY; (52) slike agonister for Neuropeptid Y4 (NPY4) som pankreatisk peptid (PP), og andre Y4-agonister, slik som 1229U91; (54) syklooksygenase-2-inhibitorer, slik som etoricoxib, celecoxib, valdecoxib, parecoxib, lumiracoxib, BMS347070, tiracoxib eller JTE522, ABT963, CS502 og GW406381, og farmasøytisk akseptable salter derav; (55) antagonister mot Neuropeptid Y1 (NPY1), slik som BIBP3226, J-115814, BIBO 3304, LY-357897, CP-671906, GI-264879A; (56) slike opioidantagonister som nalmefen (Revex), 3-metoksynaltrexon, naloxon, naltrexon; (57) inhibitorer av 11 β-HSD-1 (11-betahydroksysteroiddehydrogenase type 1), slik som BVT 3498, BVT 2733; (58) aminorex; (59) amfekloral; (60) amfetamin; (61) benzfetamin; (62) klorfentermin; (63) clobenzorex; (64) cloforex; (65) clominorex; (66) clortermin; (67) cyclexedrin; (68) dextroamfetamin; (69) difemetoksidin, (70) N-etylamfetamin; (71) fenbutrazat; (72) fenisorex; (73) fenproporex; (74) fludorex; (75) fluminorex; (76) furfurylmetylamfetamin; (77) levamfetamin; (78) levofacetoperan; (79) mefenorex; (80) metamfepramon; (81) metamfetamin; (82) norpseudoefedrin; (83) pentorex; (84) fendimetrazin; (85) fenmetrazin; (86) picilorex; (87) fytofarm 57 og (88) zonisamid.
Ved en annen utførelsesform kan foreliggende forbindelser anvendes i kombinasjon med et antidepresjons- eller antiangstmiddel, inkludert norepinefringjenopptaksinhibitorer (inkludert tertiære amintrisykliske forbindelser og sekundære amintrisykliske forbindelser), selektive serotiningjenopptaksinhibitorer (SSRI-er), monoaminoksidaseinhibitorer (MAOI-er), reversible inhibitorer av monoaminoksidase (RIMA-er), serotonin og noradrenalingjenopptaksinhibitorer (SNRI-er), antagonister mot kortikotropinfrigjørende faktor (CRF), α-adrenoreseptorantagonister, antagonister mot reseptor for nevrokinin-1, atypiske antidepresjonsmidler, benzodiazepiner, 5-HT1A-agonister eller -antagonister, spesielt 5-HT1A-delagonister, antagonister mot kortikotropinfrigjørende faktor (CRF). Bestemte midler omfatter: amitriptylin, clomipramin, doxepin, imipramin og trimipramin; amoxapin, desipramin, maprotilin, nortriptylin og protriptylin; fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin og sertralin; isokarboksazid, fenelzin, tranylcypromin og selegilin; moclobemid: venlafaxin; aprepitant; bupropion, litium, nefazodon, trazodon og viloksazin; alprazolam, klordiazepoksid, clonazepam, klorazepat, diazepam, halazepam, lorazepam, oksazepam og prazepam; buspiron, flesinoksan, gepiron og ipsapiron, og farmasøytisk akseptable salter derav.
Ved andre utførelsesformer kan den foreliggende forbindelse anvendes i kombinasjon med anti-Alzheimers-midler; beta-sekretaseinhibitorer; gamma-sekretaseinhibitorer; veksthormonsekretagoga; rekombinant veksthormon; HMG-CoA-reduktaseinhibitorer; NSAID-er, inkludert ibuprofen; vitamin E; anti-amyloidantistoffer; CB-1-reseptorantagonister eller CB-1-reseptor-inversagonister; slike antibiotika som doxysyklin og rifampin; antagonister mot reseptor for N-metyl-D-aspartat (NMDA), slik som memantin; slike kolinesteraseinhibitorer som galantamin, rivastigmin, donepezil og tacrin; slike veksthormonsekretagoga som ibutamoren, ibutamorenmesylat og capromorelin; histamin H3-antagonister; AMPA-agonister; PDE IV-inhibitorer; GABAA-inversagonister; eller nevronale nikotinsyreagonister.
Ved en annen utførelsesform kan den foreliggende forbindelse anvendes i kombinasjon med sedativer, hypnotika, anxiolytika, antipsykotika, antiangstmidler, syklopyrroloner, imidazopyridiner, pyrazolopyrimidiner, svakere beroligende midler, melatoninagonister og -antagonister, melatonerge midler, benzodiazepiner, barbiturater, 5HT-2-antagonister og lignende, slik som: adinazolam, allobarbital, alonimid, alprazolam, amitriptylin, amobarbital, amoxapin, bentazepam, benzoktamin, brotizolam, bupropion, busprion, butabarbital, butalbital, capurid, karbocloral, kloralbetain, kloralhydrat, klordiazepoksid, clomipramin, clonazepam, cloperidon, clorazepat, cloretat, clozapin, cyprazepam, desipramin, dexclamol, diazepam, dikloralfenazon, divalproex, difenhydramin, doxepin, estazolam, etklorvynol, etomidat, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fluvoxamin, fluoxetin, fosazepam, glutetimid, halazepam, hydroksyzin, imipramin, litium, lorazepam, lormetazepam, maprotilin, mecloqualon, melatonin, mefobarbital, meprobamat, metaqualon, midaflur, midazolam, nefazodon, nisobamat, nitrazepam, nortriptylin, oxazepam, paraldehyd, paroxetin, pentobarbital, perlapin, perfenazin, fenelzin, fenobarbital, prazepam, prometazin, propofol, protriptylin, quazepam, reclazepam, roletamid, secobarbital, sertralin, suproclon, temazepam, tioridazin, tracazolat, tranylcypromain, trazodon, triazolam, trepipam, tricetamid, triclofos, trifluoperazin, trimetozin, trimipramin, uldazepam, venlafaxin, zaleplon, zolazepam, zolpidem og salter derav, og kombinasjoner derav, og lignende, eller den foreliggende forbindelse kan administreres sammen med bruken av fysiske metoder, slik som lysterapi eller elektrisk stimulering.
Ved en annen utførelsesform kan den foreliggende forbindelse anvendes i kombinasjon med levodopa (med eller uten en slik selektiv ekstracerebral dekarboksylaseinhibitor som carbidopa eller benserazid), slike antikolinergika som biperiden (eventuelt som dets hydroklorid- eller laktatsalt) og triheksyfenidyl (benzhexol) -hydroklorid, COMT-inhibitorer, slik som entacapon, MOA-B-inhibitorer, antioksidanter, A2a-adenosinreseptorantagonister, kolinerge agonister, NMDA-reseptorantagonister, serotoninreseptorantagonister og dopaminreseptoragonister, slik som alentemol, bromocriptin, fenoldopam, lisurid, naxagolid, pergolid og pramipexol. Det vil forstås at dopaminagonisten kan være i form av et farmasøytisk akseptabelt salt, f.eks.
alentemolhydrobromid, bromocriptinmesylat, fenoldopammesylat, naxagolidhydroklorid og pergolidmesylat. Lisurid og pramipexol anvendes vanligvis i en ikke-saltform.
Ved en annen utførelsesform kan den foreliggende forbindelse anvendes i kombinasjon med acetofenazin, alentemol, benzhexol, bromocriptin, biperiden, klorpromazin, klorprotixen, clozapin, diazepam, fenoldopam, flufenazin, haloperidol, levodopa, levodopa med benserazid, levodopa med karbidopa, lisurid, loxapin, mesoridazin, molindolon, naxagolid, olanzapin, pergolid, perfenazin, pimozid, pramipexol, risperidon, sulpirid, tetrabenazin, trihexyfenidyl, tioridazin, tiotixen eller trifluoperazin.
Ved en annen utførelsesform kan den foreliggende forbindelse anvendes i kombinasjon med en forbindelse fra fenotiazin-, tioxanten-, heterosyklisk dibenzazepin-, butyrofenon-, difenylbutylpiperidin- og indolonklassene av nevroleptisk middel. Egnede eksempler på fenotiaziner omfatter klorpromazin, mesoridazin, tioridazin, acetofenazin, flufenazin, perfenazin og trifluoperazin. Egnede eksempler på tioxantener omfatter klorprotixen og tiotixen. Et eksempel på et dibenzazepin er clozapin. Et eksempel på et butyrofenon er haloperidol. Et eksempel på et difenylbutylpiperidin er pimozid. Et eksempel på et indolon er molindolon. Andre nevroleptiske midler omfatter loxapin, sulpirid og risperidon. Det vil forstås at de nevroleptiske midlene kan, når de brukes i kombinasjon med den foreliggende forbindelse, være i form av et farmasøytisk akseptabelt salt, f.eks. klorpromazinhydroklorid, mesoridazinbesylat, tioridazinhydroklorid, acetofenazinmaleat, flufenazinhydroklorid, flurfenazinenatat, flufenazindekanoat, trifluoperazinhydroklorid, tiotixenhydroklorid, haloperidoldekanoat, loxapinsuccinat og molindonhydroklorid. Perfenazin, klorprotixen, clozapin, haloperidol, pimozid og risperidon anvendes vanligvis i en ikke-saltform.
Ved en annen utførelsesform kan den foreliggende forbindelse anvendes i kombinasjon med et slikt anorektisk middel som aminorex, amfekloral, amfetamin, benzfetamin, klorfentermin, clobenzorex, cloforex, clominorex, clortermin, syklexedrin, dexfenfluramin, dextroamfetamin, dietylpropion, difemetoksidin, N-etylamfetamin, fenbutrazat, fenfluramin, fenisorex, fenproporex, fludorex, fluminorex, furfurylmetylamfetamin, levamfetamin, levofacetoperan, mazindol, mefenorex, metamfepramon, metamfetamin, norpseudoefedrin, pentorex, fendimetrazin, fenmetrazin, fentermin, fenylpropanolamin, picilorex og sibutramin; selektiv serotoningjenopptaksinhibitor (SSRI); halogenerte amfetaminderivater, inkludert klorfentermin, cloforex, clortermin, dexfenfluramin, fenfluramin, picilorex og sibutramin; og farmasøytisk akseptable salter derav.
Ved en annen utførelsesform kan den foreliggende forbindelse anvendes i kombinasjon med en opiatagonist, en slik lipoksygenaseinhibitor som en inhibitor av 5-lipoksygenase, en syklooksygenaseinhibitor, slik som syklooksygenase-2-inhibitor, en interleukininhibitor, slik som en interleukin-1-inhibitor, en NMDA-antagonist, en inhibitor av nitrogenoksid eller en inhibitor av syntesen av nitrogenoksid, et ikke-steroidalt antiinflammatorisk middel, et cytokinundertrykkende antiinflammatorisk middel, f.eks. med en slik forbindelse som acetaminofen, asprin, codien, fentanyl, ibuprofen, indomethacin, ketorolac, morfin, naproxen, fenacetin, piroxicam, et steroidanalgetikum, sufentanyl, sunlindac, tenidap og lignende. På lignende måte kan den foreliggende forbindelse administreres sammen med en smertelindrer; en slik potensiator som koffein, en H2-antagonist, simeticon, aluminium- eller magnesiumhydroksid; et slikt dekongesteringsmiddel som fenylefrin, fenylpropanolamin, pseudofedrin, oksymetazolin, efinefrin, nafazolin, xylometazolin, propylhexedrin eller levo-desoksyefedrin; et slikt antihostemiddel som kodein, hydrokodon, caramifen, karbetapentan eller dextrametorfan; et diuretikum; og et sedaterende eller ikke-sedaterende antihistamin.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan administreres via oral, parenteral (f.eks. intramuskulær, intraperitoneal, intravenøs, ICV, intracisternal injeksjon eller innsprøyting, subkutan injeksjon eller implantat), ved inhalasjonsspray, nasal, vaginal, rektal, sublingval eller topisk administreringsvei, og kan være formulert, alene eller sammen, i egnede doseringsenhetsformuleringer som inneholder vanlige ikketoksiske, farmasøytisk akseptable bærere, adjuvanser og vehikler som er passende for hver administreringsvei. I tillegg til behandlingen av varmblodige dyr, slik som mus, rotter, hester, kveg, sauer, hunder, katter, aper, etc., er forbindelsene ifølge oppfinnelsen effektive for anvendelse på mennesker.
De farmasøytiske preparatene for administreringen av forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kan passende presenteres i doseringsenhetsform og kan fremstilles ved hjelp av hvilken som helst av metodene som er godt kjent innen farmasien. Alle metoder omfatter trinnet med å bringe den aktive bestanddel i forbindelse med bæreren som utgjør én eller flere tilleggsbestanddeler. Generelt fremstilles de farmasøytiske preparatene ved jevnt og intimt å bringe den aktive bestanddel i forbindelse med en flytende bærer eller en finmalt, fast bærer eller begge deler, og så om nødvendig forme produktet til den ønskede formulering. I det farmasøytiske preparatet er den aktive foreliggende forbindelse inkludert i en tilstrekkelig mengde til å gi den ønskede effekt på sykdommers prosess eller tilstand. Slik det er brukt her, er uttrykket "preparat" ment å omfatte et produkt som omfatter de angitte bestanddeler i de angitte mengder, samt hvilket som helst produkt som fås, direkte eller indirekte, fra kombinasjon av de angitte bestanddeler i de angitte mengder.
Farmasøytiske preparater ment for oral bruk, kan fremstilles i henhold til hvilken som helst metode som er kjent innen fremstillingen av farmasøytiske preparater, og slike preparater kan inneholde ett eller flere midler valgt fra gruppen bestående av søtningsmidler, smaksmidler, fargemidler og konserveringsmidler, for å gi farmasøytiske formfullendte og velsmakende preparater. Tabletter inneholder den aktive bestanddel i blanding med ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable eksipienser som er egnet for fremstillingen av tabletter. Disse eksipiensene kan f.eks. være inerte fortynningsmidler, slik som kalsiumkarbonat, natriumkarbonat, laktose, kalsiumfosfat eller natriumfosfat; granulerings- og desintegreringsmidler, f.eks. maisstivelse eller alginsyre; bindemidler, f.eks. stivelse, gelatin eller akasie, og smøremidler, f.eks. magnesiumstearat, stearinsyre eller talkum. Tablettene kan være ubelagte eller de kan være belagt ved hjelp av kjente teknikker for å forsinke desintegrasjon og absorpsjon i mage- og tarmkanalen og derved gi en vedvarende virkning over et lengre tidsrom. Preparater for oral anvendelse kan også presenteres som harde gelatinkapsler, hvor den aktive bestanddel er blandet med et inert, fast fortynningsmiddel, f.eks. kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller kaolin, eller som myke gelatinkapsler hvor den aktive bestanddel er blandet med vann eller et oljemedium, f.eks. peanøttolje, flytende paraffin eller olivenolje. Vandige suspensjoner inneholder de aktive materialene i blanding med eksipienser egnet for fremstillingen av vandige suspensjoner. Oljesuspensjoner kan formuleres ved å oppslemme den aktive bestanddel i en egnet olje. Olje-i-vann-emulsjoner kan også anvendes. Dispergerbare pulvere og granuler egnet for fremstilling av en vandig suspensjon ved tilsetning av vann gir den aktive bestanddel i blanding med et dispergerings- eller fuktemiddel, oppslemningsmiddel og ett eller flere konserveringsmidler. Farmasøytiske preparater av de foreliggende forbindelser kan være i form av en steril, injiserbar, vandig eller oljeholdig suspensjon. Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan også administreres i form av suppositorier for rektal administrering. For topisk bruk kan det anvendes kremer, salver, geléer, løsninger eller suspensjoner, etc., inneholdende forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse. Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan også formuleres for å bli administrert ved inhalasjon. Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan også administreres ved hjelp av et transdermalt plaster ved metoder som er kjent fra tidligere.
Flere fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen er illustrert i de etterfølgende reaksjonsskjemaer og eksempler.
Utgangsmaterialer lages i henhold til fremgangsmåter som er kjent fra tidligere eller som illustrert her. De følgende forkortelser er brukt her: Me: metyl; Et: etyl; t-Bu: tert.-butyl; Ar: aryl; Ph: fenyl; Bn: benzyl; Ac: acetyl; THF: tetrahydrofuran; DEAD: dietylazodikarboksylat; DIPEA: N,N-diisopropyletylamin; DMSO: dimetylsulfoksid; EDC: N-(3-dimetylaminopropyl)-N’-etylkarbodiimid; HOBT: hydroksybenzotriazolhydrat; Boc: tert.-butyloksykarbonyl; Et3N: trietylamin; DCM: diklormetan; DCE: dikloretan; BSA: bovint serumalbumin; TFA: trifluoreddiksyre; DMF: N,N-dimetylformamid; MTBE: metyl-tert.-butyleter; SOCl2: tionylklorid; CDI: karbonyldiimidazol; rt: romtemperatur; HPLC: væskekromatografi med høy yteevne. Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles i mange forskjellige utseender.
I noen tilfeller kan sluttproduktet modifiseres videre, f.eks. ved manipulasjon av substituenter. Disse manipulasjonene kan omfatte reduksjons-, oksidasjons-, alkylerings-, acylerings- og hydrolysereaksjoner som er vanlig kjent for de som har fagkunnskaper på området. I noen tilfeller kan rekkefølgen for utførelse av reaksjonsskjemaene ovenfor varieres for å lette reaksjonen eller for å unngå uønskede reaksjonsprodukter. De følgende eksempler er gitt slik at oppfinnelsen vil kunne forstås mer fullstendig.
REAKSJONSSKJEMA A
2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzosyre (A-1)
En løsning av 2-jodbenzosyre (3,0 g, 12,09 mmol) i DMF ble behandlet med (1,5 g, 21,7 mmol) 1,2,3-triazol, 7,08 g (21,7 mmol) CsCO3, 114 mg (0,60 mmol) CuI og 310 mg (2,17 mmol) trans-N,N’-dimetylsykloheksan-1,2-diamin. Blandingen ble varmet opp ved 120 ºC for 10 min i en mikrobølgereaktor. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til rt, fortynnet med EtOAc og filtrert gjennom Celite. Resten ble renset ved hjelp av gradienteluering på SiO2 (MeOH i DCM med 0,1% AcOH), hvorved man fikk den hurtigst eluerende, ønskede 2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoylsyre, A-1. Data for A-1:<1>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,05 (br s, 1H), 8,12 (s, 2H), 7,81-7,52 (m, 4H) ppm. Den uønskede 2-(1H-1,2,3-triazol-2-yl)benzosyre eluerte deretter.
2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)-5-metylbenzosyre (A-2)
En løsning av 2-jod-5-metylbenzosyre (4,0 g, 15,3 mmol) i DMF (10 ml) ble behandlet med 1,2,3-triazol (2,1 g, 30,5 mmol), CsCO3 (9,95 g, 30,5 mmol), CuI (0,145 g, 0,76 mmol) og trans-N,N’-dimetylsykloheksan-1,2-diamin (0,43 g, 3,05 mmol).
Blandingen ble varmet opp ved 120 ºC i 10 min i en mikrobølgereaktor.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med vann og vasket med EtOAc. Vannfasen ble surgjort med 1 N HCl og ekstrahert med EtOAc. Det organiske laget ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av gradienteluering på SiO2 (MeOH i DCM med 0,1% AcOH), hvorved man fikk den hurtigst eluerende 2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)-5-metylbenzosyre A-2, etterfulgt av den uønskede regioisomer-isomer, 2-(1H-1,2,3-triazol-2-yl)-5-metylbenzosyre. Data for A-2:<1>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) d 12,98 (br s, 1H), 8,04 (s, 2H), 7,72-7,45 (m, 3H), 2,41 (s, 3H) ppm.
5-brom-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzosyre (A-3)
En løsning av 5-brom-2-jodbenzosyre (10,0 g, 30,6 mmol) i DMF ble behandlet med (2,11 g, 30,6 mmol) 1,2,3-triazol, 14,09 g (61,2 mmol) K3PO4∙H2O og 583 mg (3,06 mmol) CuI. Blandingen ble varmet opp ved 60 ºC i 3 timer med omrøring under N2. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til rt, fortynnet med vann og surgjort med 1 N HCl. Blandingen ble fordelt mellom EtOAc tre ganger. De organiske lagene ble slått sammen, skylt med saltløsning, tørket over MgSO4, filtrert og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi (EtOAc i heksaner, 1% AcOH-buffer), hvorved man fikk den hurtigst eluerende, ønskede 5-brom-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzosyre, A-3. Data for A-3:<1>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,4 (br s, 1H), 8,12 (m, 2H), 7,94-7,88 (m, 2H), 7,78-7,73 (m,1H) ppm. Den uønskede 5-brom-2-(1H-1,2,3-triazol-2-yl)benzosyre eluerte deretter.
REAKSJONSSKJEMA B
2-(dibutoksymetyl)-4-fluor-1-nitrobenzen (B-1)
En løsning av 5-fluor-2-nitrobenzaldehyd (75 g, 443 mmol), paratoluensulfonsyremonohydrat (8,4 g, 44,3 mmol) og n-butanol (122 ml, 1,33 mol) ble kokt under tilbakeløpskjøling i toluen (630 ml) under anvendelse av et Dean-Stark-apparat i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, konsentrert og fordelt mellom vann (1 l) og EtOAc (1 l). Det organiske laget ble vasket med vann (1 l) og saltløsning (1 l), tørket over Na2SO4 og konsentrert. Råreaksjonsblandingen ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi (EtOAc i heksaner, 1% trietylaminbuffer), hvorved man fikk B-1 som en olje. Data for B-1:<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,92 (dd, J = 8,5, 4,5 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 7,15-7,11 (m, 1H), 6,05 (s, 1H), 3,67-3,52 (m, 4 H), 1,63-1,57 (m, 4 H), 1,43-1,35 (m, 4 H), 0,94-0,91 (m, 6 H) ppm; LRMS (M+H) m/z = 169,8 funnet; 300,3 krevet (se tap av acetal).
2-klor-6-fluorkinazolin (B-3)
Til en løsning av B-1 (26,1 g, 87 mmol) i EtOAc (350 ml) under nitrogenatmosfære ved 25 ºC ble det tilsatt Pd-C (10 vekt%, 2,3 g), og reaksjonsblandingen ble plassert under hydrogenatmosfære (1 atm).
Reaksjonsblandingen ble omrørt i 12 timer, filtrert gjennom kiselgur og konsentrert.
Resten ble på nytt løst i THF (350 ml), og det ble avkjølt til 0 ºC. Til denne løsningen ble det dråpevis tilsatt trietylamin (45,0 ml, 323 mmol) og trifosgen (8,6 g, 29,1 mmol) i THF (60 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter og ammoniakk i metanol (46,1 ml, 323 mmol, 7 M løsning) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 ºC i 10 minutter og hurtig varmet opp til omgivelsestemperatur. Etter 15 minutter ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen surgjort med 4 M HCl i dioksan (120 ml) til pH 2.
Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og konsentrert direkte.
Resten ble azeotropdestillert med toluen og metanol, hvorved man fikk B-2 som en gul kake. Data for B-2: LRMS m/z (M+H) = 164,9 funnet; 165,1 krevet. Den gule kaken ble løst i rent fosforoksyklorid (130 ml) og kokt under tilbakeløpskjøling (120 ºC) i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og det overskytende løsemiddel ble fjernet under vakuum. Råreaksjonsblandingen ble løst i EtOAc (600 ml), og reaksjonen ble sakte stanset ved 0 ºC med vann (500 ml). Den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc (2 x 200 ml), og den sammenslåtte, organiske fasen ble tørket over MgSO4 og konsentrert. Råreaksjonsblandingen ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi (EtOAc/diklormetan), hvorved man fikk B-3 som et gråhvitt, fast stoff. Data for B-3:<1>HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 9,29 (s, 1H), 8,04 (dd, J = 9,0, 5,0 Hz, 1H), 7,77-7,72 (m, 1H), 7,59 (dd, J = 7,5, 2,5 Hz, 1H) ppm; LRMS m/z (M+H) = 183,2 funnet; 183,0 krevet.
REAKSJONSSKJEMA C (referanse, ikke i henhold til oppfinnelsen)
4-metyl-1,3-benzoksazol-2-tiol (C-1) (referanse, ikke i henhold til oppfinnelsen)
En løsning av 2-amino-m-cresol (4,0 g, 32,5 mmol) og kaliumetylxantat (10,4 g, 65,0 mmol) i 30 ml of EtOH ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer.
Løsemidlet ble fjernet ved hjelp av rotasjonsfordamping, resten ble løst i ca. 50 ml vann og eddiksyre ble tilsatt for å justere pH til ~ 5. Det derved dannede faste stoff ble samlet opp ved filtrering og tørket under vakuum, hvorved man fikk C-1 som et hvitt, fast stoff. Data for C-1: LC/MS: rt = 1,67 min; m/z (M+H) = 166,0 funnet; 166,0 krevet.
2-klor-4-metyl-1,3-benzoksazol (C-2) (referanse, ikke i henhold til oppfinnelsen)
Til en suspensjon av C-1 (1,6 g, 9,7 mmol) i POCl3 (4,5 ml, 48,4 mmol) ble det tilsatt PCl5 (2,2 g, 10,6 mmol) og ca. 10 ml CH2Cl2. Etter omrøring over natten ble løsemidlene fjernet ved rotasjonsfordamping, resten ble fordelt mellom CH2Cl2 og 5% vandig Na2CO3. Lagene ble separert, det organiske ble vasket med vann, tørket over Na2SO4 og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (EtOAc/heksaner), hvorved man fikk C-2 som et hvitt, fast stoff. Data for C-2: LC/MS: rt = 2,28 min; m/z (M+H) = 168,0 funnet; 168,0 krevet.
REAKSJONSSKJEMA D
2,5-diklor-1,3-benzoksazol (D-1) (referanse, ikke i henhold til oppfinnelsen)
Til en suspensjon av 5-klor-2-merkaptobenzoksazol (5,0 g, 26,9 mmol) i POCl3 (12,6 ml, 135 mmol) ble det tilsatt PCl5 (6,2 g, 129,6 mmol) og ca. 20 ml CH2Cl2. Etter omrøring i 5 dager ble løsemidlene fjernet ved rotasjonsfordamping, resten ble fordelt mellom EtOAc og mettet, vandig NaHCO3. Lagene ble separert, det organiske ble vasket med saltløsning, tørket over Na2SO4 og konsentrert. Resten ble løst i en minimal mengde CHCl3, heksaner ble tilsatt, og en liten mengde faste stoffer ble frafiltrert.
Filtratet ble konsentrert, hvorved man fikk D-1 som et hvitt, fast stoff. Data for D-1: LC/MS: rt = 2,38 min; m/z (M+H) = 188,0 funnet; 188,0 krevet.
REAKSJONSSKJEMA E
Metylketon (E-1)
En løsning av Boc-etylendiamin (20,0 g, 125 mmol) i 250 ml Et2O ble behandlet dråpevis med 10,2 ml (125 mmol) metylvinylketon og fikk omrøres i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til 0 ºC, og 22,6 ml (162 mmol) trietylamin ble tilsatt, etterfulgt av 19,6 ml (137 mmol) benzylklorformiat. Reaksjonsblandingen fikk sakte varmes opp til romtemperatur med omrøring over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc, vasket med en vandig 10% sitronsyreløsning, så med mettet NaHCO3 og så saltløsning. Den organiske fasen ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk E-1 som en blekgul olje. Data for E-1: LC/MS: rt = 2,22 min, m/z (M+H) = 265,2 funnet; 365,2 krevet (se tap av Boc-gruppe).
Benzyl-5-metyl-1,4-diazepan-1-karboksylat (E-2)
En løsning av 39,0 g (107 mmol) E-1 i 300 ml EtOAc ble mettet med HCl (g), kolben ble lukket og fikk omrøres i 2 timer. Løsemidlene ble fjernet ved rotasjonsfordamping, resten ble løst i 1 M HCl, det ble vasket med Et2O, gjort basisk med NaOH og ekstrahert tre ganger med 2:1 CHCl3/EtOH. De sammenslåtte, organiske faser ble vasket med saltløsning, konsentrert, løst i CH2Cl2 og filtrert, hvorved man fikk 19,2 g av en brun olje. Dette materialet ble løst i 200 ml CH2Cl2, og til dette ble det tilsatt 5 ml of HOAc. Etter omrøring i 2 timer ble 23,1 g (109 mmol) Na(OAc)3BH tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt i 48 timer ved romtemperatur. Noe av løsemidlet ble fjernet ved rotasjonsfordamping, og resten ble sluppet opp i en skilletrakt inneholdende en mettet NaHCO3-løsning og 2:1 CHCl3/EtOH. Lagene ble separert, og det vandige laget ble ekstrahert to ganger til med 2:1 CHCl3/EtOH. De sammenslåtte, organiske lagene ble vasket med en minimal mengde saltløsning, konsentrert, løst i CH2Cl2, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk E-2 som en brun olje. Data for E-2: LC/MS: rt = 1,12 min; m/z (M H) = 249,1 funnet; 249,2 krevet.
1-benzyl-4-tert.-butyl-5-metyl-1,4-diazepan-1,4-dikarboksylat (E-3)
Til en løsning av 23,8 g (96 mmol) av E-2 i 200 ml CH2Cl2 ble det tilsatt 26,7 ml (192 mmol) trietylamin og 25,1 g (115 mmol) di-tert.-butyldikarbonat. Etter omrøring over natten ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med CH2Cl2 og sluppet ned i en skilletrakt. Det ble vasket med en mettet NaHCO3-løsning, tørket over Na2SO4 og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (EtOAc/heksaner), hvorved man fikk E-3 som en fargeløs olje. Data for E-3: LC/MS: rt = 2,64 min; m/z (M H) = 249,2 funnet; 349,4 krevet (se tap av Boc gruppe).
1-benzyl-4-tert.-butyl-(5R)-5-metyl-1,4-diazepan-1,4-dikarboksylat (E-4) og 1-benzyl-4-tert.-butyl-(5S)-5-metyl-1,4-diazepan-1,4-dikarboksylat (E-5)
Enantiomerene av E-3 ble separert preparativt på en 10 cm x 50 cm Chiralpak AD-kolonne ved isokratisk eluering med 60% EtOH og 40% heksaner (inneholdende 0,1% dietylamin) ved en strømningshastighet på 175 ml/minutt. Ca. 6 g av E-3 kunne fraskilles i én omgang under disse betingelsene. Analytisk analyse ble utført på en 0,46 cm x 25 cm Chiralpak AD-kolonne med 60% EtOH og 40% heksaner (inneholdende 0,1% dietylamin) ved en strømningshastighet på 1 ml/minutt. Den første enantiomeren som eluerte (E-4), antatt å være (R)-enatiomeren, er den ønskede isomer og hadde en retensjonstid på 4,12 minutter. Den var en fargeløs gummi med > 98% ee. Den andre enantiomeren som eluerte (E-5), antatt å være (S)-enatiomeren, er den uønskede isomer og hadde en retensjonstid på 4,82 minutter. Den var en fargeløs gummi med ~ 90 % ee.
REAKSJONSSKJEMA F
Benzyl-(5R)-5-metyl-1,4-diazepan-1-karboksylat (F-1)
En løsning av 15,0 g (43,0 mmol) E-4 i 350 ml EtOAc ble mettet med HCl (g). Kolben ble lukket og fikk omrøres i 15 minutter. Løsningen ble igjen mettet med HCl (g). Kolben ble lukket og fikk omrøres i 30 minutter før de flyktige stoffene ble fjernet ved rotasjonsfordamping, hvorved man fikk 13,0 g av hydrokloridsaltet av F-1 som en fargeløs gummi. Data for F-1: LC/MS: rt = 1,10 min; m/z (M H) = 249,2 funnet; 249,3 krevet.
Benzyl-(5R)-5-metyl-4-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan-1-karboksylat (F-2)
Til en løsning av 12,0 g (42,3 mmol) av hydrokloridsaltet av F-1, 8,8 g (46,6 mmol) A-1, 6,92 g (50,8 mmol) 1-hydroksy-7-azabenzotriazol og 18,6 ml (169 mmol) N-metylmorfolin i 200 ml DMF ble det tilsatt 12,2 g (63,5 mmol) EDC, og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc og 10% vandig KHSO4, det ble vasket med vann, mettet, vandig NaHCO3, vann, saltløsning, tørket over MgSO4 og konsentrert ved hjelp av rotasjonsfordamping. De tidligere sure og basiske lagene ble igjen ekstrahert med EtOAc. Den organiske ekstrakten ble vasket med saltløsning, tørket, konsentrert og slått sammen med den organiske resten ovenfor. Den totale restmengden ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel (EtOAc/heksaner), hvorved man fikk F-2 som en fargeløs olje. Data for F-2: LC/MS: rt = 2,25 min; m/z (M H) = 420,3 funnet; 420,5 krevet.
(7R)-7-metyl-1-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan (F-3)
En rundbunnet kolbe inneholdende en løsning av 12,2 g (29,0 mmol) F-2 i 250 ml EtOAc, ble evakuert under redusert trykk og renset tre ganger med en atmosfære N2. Til kolben ble det så tilsatt 20,4 g 20% Pd(OH)2 på karbon. Kolben ble igjen evakuert under redusert trykk og renset tre ganger med en N2-atmosfære og så tre ganger med H2. Reaksjonsblandingen ble omrørt under en H2-atmosfære over natten, så filtrert gjennom en kiselgurpute, det ble skylt med EtOAc etterfulgt av MeOH. Filtratet ble konsentrert, hvorved man fikk F-3 som et hvitt, fast stoff. Data for F-3: LC/MS: rt = 0,81 & 1,01 min (se to konformerer under disse betingelsene); m/z (M H) = 286,2 funnet; 286,3 krevet.
6-fluor-2-{(5R)-5-metyl-4-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan-1-yl}kinazolin (F-4)
Til 3,0 g (10,5 mmol) F-3 i 50 ml DMF ble det tilsatt 4,40 ml (31,5 mmol) trietylamin og 1,92 g (10,5 mmol) B-3, og blandingen ble varmet opp i et oljebad ved 75 ºC i 4 timer, temperaturen i badet ble redusert til 50 ºC, og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved den temperaturen. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med EtOAc, det ble vasket med mettet, vandig NaHCO3, vann, saltløsning og tørket over MgSO4. Etter konsentrasjon ved hjelp av rotasjonsfordamping ble resten renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (heksaner/EtOAc), hvorved man fikk F-4 som et gult, fast stoff. Data for F-4: LC/MS: rt = 1,88 & 1,95 min (se to konformerer under disse betingelsene); m/z (M H) = 432,2 funnet; 432,2 krevet; HRMS (APCI) m/z (M+H) 432,1949 funnet; 432,1943 krevet.
REAKSJONSSKJEMA G (referanse, ikke i henhold til oppfinnelsen)
Benzyl-(5R)-5-metyl-4-[5-metyl-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan-1-karboksylat (G-1)
Til en løsning av 22,3 g (78 mmol) av hydrokloridsaltet av F-1, 15,9 g (78 mmol) A-2, 12,8 g (94 mmol) 1-hydroksy-7-azabenzotriazol og 43,1 ml (392 mmol) N-metylmorfolin i 300 ml DMF ble det tilsatt 22,5 g (118 mmol) EDC, og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc og mettet, vandig NaHCO3, det ble vasket med vann, saltløsning, tørket over MgSO4 og konsentrert ved hjelp av rotasjonsfordamping. Resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel (EtOAc/heksaner), hvorved man fikk G-1 som en fargeløs gummi. Data for G-1: LC/MS: rt = 2,22 min; m/z (M H) = 434,2 funnet; 434,2 krevet.
(7R)-7-metyl-1-[5-metyl-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan (G-2)
En rundbunnet kolbe inneholdende en løsning av 29,6 g (68,3 mmol) G-1 i 300 ml EtOAc og 200 ml MeOH, ble evakuert under redusert trykk og renset tre ganger med en N2-atmosfære. Til kolben ble det så tilsatt 2,4 g 20% Pd(OH)2 på karbon. Kolben ble igjen evakuert under redusert trykk og renset tre ganger med en N2-atmosfære, og så tre ganger med H2. Reaksjonsblandingen ble omrørt under en H2-atmosfære i 3 dager, så filtrert gjennom en kiselgurpute, det ble renset med EtOAc, etterfulgt av MeOH. Filtratet ble konsentrert, hvorved man fikk G-2 som et hvitt skum. Data for G-2: LC/MS: rt = 0,96 & 1,13 min (se to konformerer under disse betingelsene); m/z (M H) = 300,0 funnet; 300,2 krevet.
5-klor-2-{(5R)-5-metyl-4-[5-metyl-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan-1-yl}-1,3-benzoksazol (G-3) (referanse, ikke i henhold til oppfinnelsen)
Til 21,0 g (70,1 mmol) G-2 i 250 ml DMF ble det tilsatt 29,3 ml (210 mmol) trietylamin og 13,2 g (70,1 mmol) D-1, og blandingen ble varmet opp i et oljebad ved 75 ºC i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med EtOAc, det ble vasket med mettet, vandig NaHCO3, vann, saltløsning og tørket over MgSO4. Etter konsentrering ved hjelp av rotasjonsfordamping ble resten renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (heksaner/EtOAc), hvorved man fikk en gummi. Gummien ble omrørt i en blanding av 150 ml EtOAc og 300 ml heksaner over natten. Filtrering ga G-3 som et hvitt, fast stoff. Data for G-3: LC/MS: rt = 2,29 min; m/z (M H) = 451,1 funnet; 451,2 krevet; HRMS (APCI) m/z (M+H) 451,1631 funnet; 451,1644 krevet.
REAKSJONSSKJEMA H (referanse, ikke i henhold til oppfinnelsen)
Benzyl-(5R)-4-[5-brom-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-5-metyl-1,4-diazepan-1-karboksylat (H-1)
Til en løsning av 2,5 g (8,8 mmol) av hydrokloridsaltet av F-1, 2,35 g (8,8 mmol) A-3, 1,43 g (10,5 mmol) 1-hydroksy-7-azabenzotriazol og 4,83 ml (43,9 mmol) N-metylmorfolin i 35 ml DMF ble det tilsatt 2,52 g (13,2 mmol) EDC, og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc og mettet, vandig NaHCO3, det ble vasket med vann, saltløsning, tørket over MgSO4 og konsentrert ved rotasjonsfordamping. Resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel (EtOAc/heksaner), hvorved man fikk H-1 som et hvitt, fast stoff. Data for H-1: LC/MS: rt = 2,28 & 2,34 min (se to konformerer under disse betingelsene); m/z (M H) = 498,1 funnet; 498,1 krevet.
Benzyl-(5R)-4-[5-(metoksykarbonyl)-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-5-metyl-1,4-diazepan-1-karboksylat (H-2)
Karbonmonoksid ble boblet gjennom en løsning av 2,63 g (5,3 mmol) H-1, 118 mg (0,53 mmol) palladium(II)acetat, 218 mg (0,53 mmol) 1,3-bis(difenylfosfino)propan og 2,21 ml (15,8 mmol) trietylamin i 20 ml metanol og 10 ml DMSO ved 80 ºC i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble så plassert under en ballong med karbonmonoksid og omrørt ved 80 ºC over natten. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc og mettet, vandig NaHCO3, det ble vasket med vann, saltløsning, tørket over MgSO4 og konsentrert ved rotasjonsfordamping. Resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel (EtOAc/heksaner), hvorved man fikk H-2 som en fargeløs gummi. Data for H-2: LC/MS: rt = 2,10 & 2,16 min (se to konformerer under disse betingelsene); m/z (M H) = 478,1 funnet; 478,2 krevet.
Metyl-3-{[(7R)-7-metyl-1,4-diazepan-1-yl]karbonyl}-4-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoat (H-3)
En rundbunnet kolbe inneholdende en løsning av 750 mg (1,57 mmol) H-2 i 100 ml EtOAc og 20 ml MeOH, ble evakuert under redusert trykk og renset tre ganger med en N2-atmosfære. Til kolben ble det så tilsatt 1,1 g 20% Pd(OH)2 på karbon. Kolben ble igjen evakuert under trykk og renset tre ganger med en N2-atmosfære, og så tre ganger med H2. Reaksjonsblandingen ble omrørt under en H2-atmosfære i 24 timer, så filtrert gjennom en kiselgurpute, det ble skylt med EtOAc etterfulgt av MeOH. Filtratet ble konsentrert, hvorved man fikk H-3 som en fargeløs gummi. Data for H-3: LC/MS: rt = 1,01 & 1,13 min (se to konformerer under disse betingelsene); m/z (M H) = 344,1 funnet; 344,2 krevet.
Metyl-3-{[(7R)-4-(5-klor-1,3-benzoksazol-2-yl)-7-metyl-1,4-diazepan-1-yl]karbonyl}-4-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoat (H-4) (referanse, ikke i henhold til oppfinnelsen)
Til 540 mg (1,57 mmol) H-3 i 10 ml DMF ble det tilsatt 0,22 ml (1,57 mmol) trietylamin og 310 mg (1,65 mmol) D-1, og blandingen ble varmet opp i en aluminiumblokk ved 50 ºC over natten. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med EtOAc, det ble vasket med mettet, vandig NaHCO3, vann, saltløsning og tørket over MgSO4. Etter konsentrering ved hjelp av rotasjonsfordamping ble resten renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (heksaner/EtOAc), hvorved man fikk H-4 som et hvitt, fast stoff. Data for H-4: LC/MS: rt = 2,24 min; m/z (M H) = 495,1 funnet; 495,2 krevet. HRMS (APCI) m/z (M+H) 495,1561 funnet; 495,1542 krevet.
3-{[(7R)-4-(5-klor-1,3-benzoksazol-2-yl)-7-metyl-1,4-diazepan-1-yl]karbonyl}-4-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzosyre (H-5) (referanse, ikke i henhold til oppfinnelsen)
Til 120 mg (0,24 mmol) H-4 i 20 ml hver av MeOH/THF/H2O ble det tilsatt 1,94 ml (1,94 mmol) 1 M vandig natriumhydroksidløsning, og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert for å fjerne organiske løsemidler, så ble den fortynnet med EtOAc, vasket med 1 M NaOH tre ganger. Vandige lag ble surgjort med 1 M HCl, vasket tre ganger med EtOAc, organiske lag ble slått sammen og vasket med vann, saltløsning og tørket over MgSO4. Etter konsentrering ved hjelp av rotasjonsfordamping ble resten oppslemmet i Et2O/heksaner, og det ble konsentrert, hvorved man fikk H-5 som et hvitt, fast stoff. Data for H-5: LC/MS: rt = 1,94 min; m/z (M H) = 481,1 funnet; 481,1 krevet. HRMS (APCI) m/z (M+H) 481,1409 funnet; 481,1386 krevet.
REAKSJONSSKJEMA I (referanse, ikke i henhold til oppfinnelsen)
[3-{[(7R)-4-(5-klor-1,3-benzoksazol-2-yl)-7-metyl-1,4-diazepan-1-yl]karbonyl}-4-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)fenyl]metanol (I-1) (referanse, ikke i henhold til oppfinnelsen)
Til 400 mg (0,81 mmol) H-4 i 10 ml THF ble det tilsatt 0,70 ml (1,62 mmol) 2,3 M litiumaluminiumhydridløsning i THF, og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Reaksjonen ble stanset med vann, så ble det fortynnet med EtOAc, vasket med 1 M HCl, vann, saltløsning og tørket over MgSO4. Etter konsentrering ved hjelp av rotasjonsfordamping ble resten renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (heksaner/EtOAc), konsentrert, oppslemmet i Et2O/heksaner og igjen konsentrert, hvorved man fikk I-1 som et hvitt, fast stoff. Data for I-1: LC/MS: rt = 1,86 min; m/z (M H) = 467,1 funnet; 467,2 krevet. HRMS (APCI) m/z (M+H) 467,1623 funnet; 467,1593 krevet.
REAKSJONSSKJEMA J
2-klor-6,7-difluorkinoksalin (J-1)
En løsning av 4,5-difluor-1,2-fenylendiamin (3 g, 20,82 mmol) i EtOH (100 ml) ble behandlet med glyoksylsyre (2,34 ml, 21,02 mmol, 50 vekt% i vann), og det ble varmet opp til refluks i 3 timer. Blandingen ble avkjølt til 0 ºC, og det faste stoffet ble samlet opp ved filtrering. Dette materialet ble fortynnet med POCl3 (29,1 ml, 312 mmol), og det ble omrørt ved refluks i 1 time. Reflukskondensatoren ble fjernet, og en strøm av N2-gass ble blåst over blandingen mens den fikk konsentreres. Resten ble fortynnet med DCM, det ble avkjølt til 0 ºC, og 5% vandig Na2CO3 ble sakte tilsatt. Blandingen ble helt over i en skilletrakt, og lagene ble separert. Den organiske fasen ble vasket med 5% vandig Na2CO3, tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert. Råmaterialet ble løst i CHCl3, ble behandlet med 12 g silikagel og konsentrert til et fint pulver. Dette ble fylt på silikagel og renset ved hjelp av isokratisk eluering (10% EtOAc i DCM), hvorved man fikk J-1 som et gråhvitt, fast stoff. Data for J-1:<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8,8 (s, 1H), 7,9 (m, 1H), 7,8 (m, 1H) ppm.
6,7-difluor-2-{(5R)-5-metyl-4-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan-1-yl}kinoksalin (J-2)
Til 711 mg (2,5 mmol) F-3 i 10 ml DMF ble det tilsatt 1,04 ml (7,5 mmol) trietylamin og 500 mg (2,5 mmol) J-1, og blandingen ble varmet opp i en aluminiumsblokk ved 75 ºC i 5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med EtOAc, det ble vasket med mettet, vandig NaHCO3, vann, saltløsning og tørket over MgSO4. Etter konsentrering ved hjelp av rotasjonsfordamping ble resten renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (heksaner/EtOAc), konsentrert, oppslemmet i Et2O/heksaner og konsentrert igjen, hvorved men fikk J-2 som et gult, fast stoff. Data for J-2: LC/MS: rt = 2,20 min; m/z (M H) = 450,0 funnet; 450,2 krevet. HRMS (APCI) m/z (M+H) 450,1862 funnet; 450,1848 krevet.
REAKSJONSSKJEMA K
2-klor-5-metyltieno[2,3-d]pyrimidin (K-1)
Til 1,5 g (10,9 mmol) 2-amino-4-metyltiofen-3-karbonitril i acetonitril (9 ml) ble det tilsatt 2,0 ml (16,3 mmol) difosgen, og blandingen ble varmet opp i et lukket rør ved 100 °C i 15 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen sakte helt over i vann og fordelt mellom vann og EtOAc. Den organiske fasen ble vasket med mettet NH4Cl, tørket over MgSO4 og konsentrert. Det gjenværende gule, faste stoff ble løst i etanol (30 ml), og til denne suspensjonen ble det tilsatt 2,4 g (36,1 mmol) sinkstøv og 3,1 ml (22,6 mmol) ammoniumhydroksid, og reaksjonsblandingen ble varmet opp til 78 ºC i 1 time. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur ble blandingen filtrert gjennom kiselgur, fordelt mellom EtOAc og vann, og det ble ekstrahert med EtOAc (2 x 100 ml). Den organiske fasen ble tørket over MgSO4 og konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (EtOAc/heksaner), hvorved man fikk K-1 som et gråhvitt, fast stoff. Data for K-1: LC/MS: rt = 2,03 min; m/z (M H) = 185,1 funnet; 185,0 krevet.
5-metyl-2-{(5R)-5-metyl-4-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan-1-yl}-tieno[2,3-d]pyrimidin (K-2)
Til 27 mg (0,15 mmol) 2-klor-5-metyltieno[2,3-d]pyrimidin og 42 mg (0,15 mmol) F-3 i DMF (1,0 ml) ble det tilsatt 0,1 ml (0,73 mmol) trietylamin, og blandingen ble varmet opp ved 90 ºC i 15 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt over i vann og fordelt mellom vann og EtOAc. Den organiske fasen ble vasket med mettet NH4Cl, tørket over MgSO4 og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (EtOAc/heksaner), hvorved man fikk K-2 som et gråhvitt, skumaktig stoff. Data for K-2: LC/MS: rt = 2,68 min; m/z (M H) = 434,1 funnet; 434,2 krevet; HRMS m/z (M+H) = 434,1769 funnet; 434,1764 krevet.
REAKSJONSSKJEMA L
2,4-diklor-5,6,7,8-tetrahydrokinazolin (L-1)
Til 10,0 g (58,8 mmol) etyl-2-oxosykloheksankarboksylat i etanol (200 ml) ble det tilsatt 29,4 ml (118 mmol) natriummetoksid og 4,6 g (76 mmol) urea, og blandingen ble varmet opp ved 80 ºC i 15 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble det frafiltrert et hvitt, fast stoff, og dette ble vasket flere ganger med kald dietyleter. Etter tørking under høyvakuum ble det hvite, faste stoffet løst i rent fosforoksyklorid (77 ml), og det ble varmet opp til 120 ºC i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og det overskytende fosforoksyklorid ble fjernet via rotasjonsfordamping. Resten ble fordelt mellom EtOAc (400 ml) og vann (200 ml), og den organiske fasen ble vasket sekvensvis med mettet NaHCO3 (200 ml) og saltløsning (200 ml). Den organiske fasen ble tørket over MgSO4 og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (EtOAc/heksaner), hvorved man fikk L-1 som et svakt gult, fast stoff. Data for L-1: LC/MS: rt = 2,49 min; m/z (M H) = 203,1 funnet; 203,0 krevet.
2-klor-5,6,7,8-tetrahydrokinazolin (L-2)
4,7 g (23,1 mmol) av L-1 ble avklorert på en analog måte som den beskrevet for K-1, hvorved man fikk L-2 som et hvitt, fast stoff. Data for L-2: LC/MS: rt = 1,92 min; m/z (M H) = 169,2 funnet; 169,1 krevet.
2-{(5R)-5-metyl-4-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan-1-yl}-5,6,7,8-tetrahydrokinazolin (L-3)
284 mg (1,68 mmol) av L-2 og 400 mg (1,40 mmol) av F-3 ble koblet sammen på en analog måte som den som er beskrevet for K-2, hvorved man fikk L-3 som et hvitt, fast stoff. Data for L-3: LC/MS: rt = 1,73 min; m/z (M H) = 418,1 funnet; 418,2 krevet; HRMS m/z (M+H) = 418,2348 funnet; 418,2355 krevet.
REAKSJONSSKJEMA M
l
2,4-diklor-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin (M-1)
Til 10 g (64,0 mmol) etyl-2-oxosyklopentankarboksylat i etanol (130 ml) ble det tilsatt 0,80 ml (9,6 mmol) av konsentrert HCl og 5,8 g (96,0 mmol) urea, og blandingen ble varmet opp ved 80 ºC i 4 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble et fast stoff frafiltrert og vasket flere ganger med kald dietyleter. Etter tørking under høyvakuum ble det hvite, faste stoffet løst i 1 N NaOH (100 ml), og det ble varmet opp til 110 ºC i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og surgjort med 3 N HCl inntil pH 2, og et fast stoff ble samlet opp ved filtrering. Det faste stoffet ble vasket med kald dietyleter og tørket under høyvakuum over natten (fremgangsmåten litt modifisert fra Eur. J. Med. Chem. 1980, 15, 317-322). Etter tørking under høyvakuum ble det faste stoffet løst i rent fosforoksyklorid (55 ml), og det ble varmet opp til 120 °C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og det overskytende fosforoksyklorid ble fjernet via rotasjonsfordamping. Resten ble fordelt mellom EtOAc (400 ml) og vann (200 ml), og den organiske fasen ble vasket sekvensvis med mettet NaHCO3 (200 ml) og saltløsning (200 ml). Den organiske fasen ble tørket over MgSO4 og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (EtOAc/heksaner), hvorved man fikk M-1 som et hvitt, fast stoff. Data for M-1: LC/MS: rt = 2,40 min; m/z (M H) = 189,1 funnet; 189,0 krevet.
2-klor-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin (M-2)
4,2 g (22,2 mmol) av M-1 ble avklorert på en analog måte med den som er beskrevet for K-1, hvorved man fikk M-2 som et hvitt, fast stoff. Data for M-2: LC/MS: rt = 1,22 min; m/z (M H) = 155,1 funnet; 155,0 krevet.
2-{(5R)-5-metyl-4-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan-1-yl}-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin (M-3)
32,5 mg (0,21 mmol) av M-2 og 30 mg (0,105 mmol) av F-3 ble koblet sammen på en analog måte med den som er beskrevet for K-2, hvorved man fikk N-2 som et hvitt, fast stoff. Data for M-3: LC/MS: rt = 1,88 min; m/z (M H) = 404,4 funnet; 404,2 krevet; HRMS m/z (M+H) = 404,2204 funnet; 404,2199 krevet.
REAKSJONSSKJEMA N
2-klor-7,8-dihydrokinolin-5(6H)-on (N-1)
Til 200 mg (1,23 mmol) 7,8-dihydrokinolin-2,5(1H,6H)-dion i acetonitril (6,1 ml) ble det tilsatt 1,14 ml (12,3 mmol) fosforoksyklorid, og blandingen ble varmet opp ved 65 ºC i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og det overskytende fosforoksyklorid ble fjernet via rotasjonsfordamping. Resten ble fordelt mellom EtOAc (400 ml) og vann (200 ml), og den organiske fasen ble vasket sekvensvis med mettet NaHCO3 (200 ml) og saltløsning (200 ml). Den organiske fasen ble tørket over MgSO4 og konsentrert, hvorved man fikk N-1 som et beige, fast stoff. Data for N-1: LC/MS: rt = 1,64 min; m/z (M H) = 182,1 funnet; 182,0 krevet.
2-{(5R)-5-metyl-4-[5-metyl-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan-1-yl}-7,8-dihydrokinolin-5(6H)-on (N-2)
36,4 mg (0,21 mmol) av N-1 og 50 mg (0,105 mmol) av G-2 ble koblet sammen på en analog måte med den som er beskrevet for K-2, hvorved man fikk N-2 som et hvitt, fast stoff. Data for N-2: LC/MS: rt = 1,88 min; m/z (M H) = 445,1 funnet; 445,2 krevet; HRMS m/z (M+H) = 445,2357 funnet; 445,2352 krevet.
REAKSJONSSKJEMA O
2-{(5R)-5-metyl-4-[5-metyl-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan-1-yl}pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (O-1)
Til 670 mg (3,47 mmol) 2-(metyltio)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (syntetisert via fremgangsmåter som finnes i J. Med. Chem. 2000, 43, 4606-4616) i CH2Cl2 (17 ml), ble det tilsatt 1,55 g (6,93 mmol) mCPBA, og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert direkte og på nytt løst i dioksan (10 ml). Til denne løsningen ble det tilsatt 675 mg (2,25 mmol) av G-2 og 2,4 ml (17,3 mmol) trietylamin. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 100 ºC i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur. Reaksjonen ble stanset med mettet NH4Cl, og det ble ekstrahert med EtOAc (4 x 20 ml). Den organiske fasen ble tørket over MgSO4 og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (EtOAc/heksaner), hvorved man fikk O-1 som et fast stoff. Data for O-1: LC/MS: rt = 2,01 min; m/z (M H) = 445,4 funnet; 445,2 krevet.
6-klor-2-{(5R)-5-metyl-4-[5-metyl-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan-1-yl}pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (O-2)
Til 660 mg (1,49 mmol) av O-1 i DMF (7,4 ml) ble det tilsatt 347 mg (2,60 mmol) N-klorsuccinimid (NCS) og 108 mg (0,45 mmol) benzoylperoksid, og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc (75 ml), og det ble vasket med vann (4 x 30 ml). Den organiske fasen ble tørket over MgSO4 og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (EtOAc/heksaner), hvorved man fikk O-2 som et hvitt, fast stoff. Data for O-2: LC/MS: rt = 2,19 min; m/z (M H) = 479,1 funnet; 479,2 krevet; HRMS m/z (M+H) = 479,1748 funnet; 479,1710 krevet.
REAKSJONSSKJEMA P
2-klor-5-metyltieno[2,3]pyrimidin-4-amin (P-1)
Til en løsning av 2,4-diklor-5-metyltieno[2,3]pyrimidin (0,20 g, 0,9 mmol) i 5 ml THF ble det tilsatt ammoniumhydroksid (0,57 g, 4,5 mmol), og det ble omrørt ved romtemperatur i to dager. Systemet ble så fordelt mellom EtOAc og vann, det ble tørket over MgSO4 konsentrert og renset ved å anvende normalfasekromatografi (0-> 75% EtOAc/heksaner), hvorved man fikk P-1 som et benfarget pulver. Data for P-1: LC/MS: rt = 1,48 min; m/z (M H) = 200,1 funnet; 200,1 krevet.
5-metyl-2-(4-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan-1-yl}tieno[2,3]pyrimidin-4-amin (P-2)
Til en løsning av P-1 (0,09 g, 0,49 mmol) og F-3 (0,15 g, 0,54 mmol) i 2 ml DMF ble det tilsatt trietylamin (0,25 g, 2,5 mmol), og systemet ble varmet opp i en mikrobølgereaktor ved 185 ºC i 40 minutter. Systemet ble så fordelt mellom EtOAc og vann, det ble tørket over MgSO4, konsentrert og renset under anvendelse av normalfasekromatografi (EtOAc/heksaner), hvorved man fikk P-2 som et hvitt skum. Data for P-2: LC/MS: rt = 1,45 min; m/z (M H) = 449,1 funnet; 449,1 krevet. HRMS m/z (M+H) = 449,1869 funnet; 449,1867 krevet.
REAKSJONSSKJEMA Q
2-amino-4-metyl-3-furonitril (Q-1)
Til en løsning av hydroksyaceton (1,0 g, 13,5 mmol) i 45 ml MeOH ble det tilsatt en løsning av malonitril (0,9 g, 13,5 mmol) i TEA (1,36 g, 13,5 mmol) og 10 ml MeOH. Etter omrøring over natten ved romtemperatur ble løsemidlene fjernet ved rotasjonsfordamping, hvorved man fikk Q-1 som et brunt, halvfast stoff. Data for Q-1:<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2,01 (s, 3H), 4,71 (br s, 2H), 6,57 (s, 1H).
2-klor-5-metylfuro[2,3]pyrimidin (Q-2)
Til en løsning av Q-1 (1,6 g, 13,1 mmol) i 13 ml ACN i et lukket rør ble det tilsatt difosgen (3,9 g, 19,6 mmol) og varmet opp til 95 ºC over natten. Systemet ble avkjølt til omgivelsestemperatur, og innholdet ble fordelt mellom EtOAc/DCM og vann, det ble tørket over MgSO4 og konsentrert, hvorved man fikk en brun olje. Til en løsning av denne brune oljen (1,0 g, 4,9 mmol) i 30 ml EtOH ble det tilsatt sinkstøv (2,6 g, 39,4 mmol), ammoniumhydroksid (3,0 g, 24,6 mmol) og varmet opp til 78 ºC i 0,5 time.
Systemet ble så avkjølt og filtrert gjennom en kiselgurpute. Filtratet ble så fordelt mellom EtOAc og vann, det ble tørket over MgSO4, konsentrert og renset via normalfasekromatografi (EtOAc/heksaner), hvorved man fikk Q-2 som et gult, krystallinsk stoff. Data for Q-2: LC/MS: rt = 1,65 min; m/z (M H) = 169,0 funnet; 169,0 krevet.
5-metyl-2-{(5R)-5-metyl-4-[5-metyl-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan-1-yl}furo[2,3]pyrimidin (Q-3)
Til en løsning av Q-2 (0,02 g, 0,14 mmol) og G-2 (0,04 g, 0,14 mmol) i 2 ml DMF ble det tilsatt trietylamin (0,07 g, 0,71 mmol), og systemet ble varmet opp i en mikrobølgereaktor ved 120 ºC i 25 minutter. Reaksjonsinnholdet ble filtrert og renset ved hjelp av reversfasebetingelser (5%→95% 0,1% TFA i vann: 0,1% TFA i ACN), etterfulgt av frigjørelse av base med mettet natriumkarbonat, hvorved man fikk Q-3 som et benfarget skum. Data for Q-3: LC/MS: rt = 2,55 min; m/z (M H) = 432,3 funnet; 432,4 krevet. HRMS m/z (M+H) = 432,2144 funnet; 432,2143 krevet.
REAKSJONSSKJEMA R
2-klor-5,6-dimetylfuro[2,3]pyrimidin (R-2) og 2-klor-4-etoksy-5,6-dimetylfuro[2,3]pyrimidin (R-3)
Til en løsning av 2-amino-4,5-dimetyl-3-furonitril (1,0 g, 7,3 mmol) i 7 ml ACN i et lukket rør ble det tilsatt difosgen (3,9 g, 19,6 mmol) og varmet opp til 95 ºC over natten. Systemet ble avkjølt til omgivelsestemperatur, og innholdet ble fordelt mellom EtOAc/DCM og vann, det ble tørket over MgSO4, konsentrert og renset under anvendelse av normalfasekromatografi (0-> 100% EtOAc/heksaner), hvorved man fikk R-1 som et rosa, fast stoff. Til dette faste stoffet (0,23 g, 1,0 mmol) i 8 ml EtOH ble det tilsatt sinkstøv (0,56 g, 8,6 mmol), ammoniumhydroksid (0,67 g, 5,4 mmol) og varmet opp til 78 ºC over natten. Systemet ble så avkjølt og filtrert gjennom en kiselgurpute. Filtratet ble så fordelt mellom EtOAc og vann, det ble tørket over MgSO4 og konsentrert, hvorved man fikk en blanding av R-2 og R-3 som et gyllenbrunt, fast stoff som ble ført videre slik det var. Data for R-2: LC/MS: rt = 2,04 min; m/z (M H) = 183,0 funnet; 183,0 krevet. Data for R-3: LC/MS: rt = 3,19 min; m/z (M H) = 227,1 funnet; 227,0 krevet.
REAKSJONSSKJEMA S
5-amino-1,3-dimetylpyrazol-4-karbonitril (S-1)
Til en løsning av (1-etoksyetyliden)malonitril (4,0 g, 29,4 mmol) i 75 ml MeOH ble det tilsatt metylhydrazin (1,3 g, 29,4 mmol), og systemet ble omrørt ved 65 ºC i 2 timer. Reaksjonsinnholdet ble helt over i en kolbe inneholdende 1 N HCl. Etter omrøring over natten ved romtemperatur ble løsemidlene fjernet ved rotasjonsfordamping, hvorved man fikk et brunt, halvfast stoff. Dette materialet ble fordelt mellom EtOAc og vann, det ble tørket over MgSO4 og konsentrert, hvorved man fikk S-1 som et gyllenbrunt pulver. Data for S-1:<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2,21 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 4,13 (br s, 2H).
6-klor-1,3-dimetylpyrazolo[3,4]pyrimidin (S-2)
Til en løsning av S-1 (1,0 g, 7,3 mmol) i 7 ml ACN i et lukket rør ble det tilsatt difosgen (2,1 g, 11,0 mmol) og varmet opp til 95 ºC over natten. Systemet ble avkjølt til omgivelsestemperatur, og innholdet ble fordelt mellom EtOAc/DCM og vann, det ble tørket over MgSO4, konsentrert og renset under anvendelse av normalfase kromatografi (EtOAc/heksaner), hvorved man fikk et hvitt, krystallinsk pulver. Til en løsning av dette hvite, krystallinske pulver (0,37 g, 1,7 mmol) i 12 ml EtOH ble det tilsatt sinkstøv (0,9 g, 13,9 mmol), ammoniumhydroksid (1,1 g, 8,7 mmol) og varmet opp til 78 ºC i 0,5 time. Systemet ble så avkjølt og filtrert gjennom en kiselgurpute. Filtratet ble fordelt mellom EtOAc og vann, det ble tørket over MgSO4 og konsentrert, hvorved man fikk S-2 som et gult, fast stoff. Data for S-2: LC/MS: rt = 1,31 min; m/z (M H) = 183,1 funnet; 183,0 krevet.
REAKSJONSSKJEMA T
5-brom-1,3-benzoksazol-2-tiol (T-1)
Til en løsning av 2-amino-4-bromfenol (3,0 g, 15,9 mmol) i 45 ml EtOH ble det tilsatt kaliumetylxantat (5,1 g, 31,9 mmol), og systemet ble omrørt ved 80 ºC i 3 timer, det ble avkjølt til romtemperatur og omrørt over natten. Løsemidlet ble fjernet under vakuum og så løst i vann og surgjort med eddiksyre, noe som resulterte i dannelse av utfelling. Denne utfellingen ble samlet opp ved filtrering, noe som ga T-1 som et gråhvitt pulver. Data for T-1: LC/MS: rt = 2,17 min; m/z (M+H) = 230,0 funnet; 230,0 krevet.
5-brom-2-klor-1,3-benzoksazol (T-2)
Til en løsning av T-1 (1,8 g, 7,8 mmol) i 6 ml DCM ble det tilsatt fosforoksyklorid (6,0 g, 39,1 mmol) etterfulgt av fosforpentaklorid (2,4 g, 11,7 mmol), og systemet ble omrørt over natten ved romtemperatur. Løsemidlet ble fjernet under vakuum, og reaksjonsinnholdet fordelt mellom DCM, en mettet løsning av natriumbikarbonat og vann. Det organiske laget ble tørket over Na2SO4, konsentrert og renset ved å anvende normalfasekromatografi (EtOAc/heksaner), hvorved man fikk T-2 som et hvitt, fast stoff. Data for T-2: LC/MS: rt = 2,37 min; m/z (MS) = 232,9 funnet; 232,9 krevet.
REAKSJONSSKJEMA U
4-(allyloksy)-2-(metyltio)-5-vinylpyrimidin (U-1)
Til 3,0 g (12,9 mmol) etyl-4-klor-2-(metyltio)pyrimidin-5-karboksylat i THF (65 ml) ble det tilsatt 1,12 g (19,3 mmol) allylalkohol og 6,45 ml (12,9 mmol, 2 M i THF) NaHMDS. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer og reaksjonen stanset med saltløsning. Den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc (4 x 20 ml), det ble tørket over MgSO4 og konsentrert. Råreaksjonsblandingen ble på nytt løst i THF (50 ml), og 38,7 ml (38,7 mmol, 1 M i THF) diisobutylaluminiumhydrid ble tilsatt ved omgivelsestemperatur. Reaksjonen ble stanset etter 45 minutter med mettet natriumkaliumtartrat. Den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc (4 x 50 ml), tørket over MgSO4 og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (EtOAc/heksaner), hvorved man fikk en olje. Den resulterende olje ble løst i kloroform (31 ml), og til denne løsningen ble det tilsatt 4,1 g (4,7 mmol) MnO2. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer, filtrert gjennom kiselgur og konsentrert, hvorved man fikk en klar olje. Den resulterende olje ble tilsatt i THF (10 ml) til en suspensjon av 8,3 ml (16,7 mmol, 2 M i THF) NaHMDS og 6,8 g (19,0 mmol) metyltrifenylfosfoniumbromid i THF (40 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann (50 ml), og det ble ekstrahert med EtOAc (4 x 50 ml). Den sammenslåtte, organiske fase ble tørket over MgSO4 og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (EtOAc/heksaner), hvorved man fikk en olje. Data for U-1: LC/MS: rt = 2,87 min; m/z (M H) = 208,9 funnet; 209,1 krevet.
(5R)-1-[4-(allyloksy)-5-vinylpyrimidin-2-yl]-5-metyl-4-[5-metyl-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan (U-2)
Til 500 mg (2,40 mmol) av U-1 i CH2Cl2 (12,0 ml) ble det tilsatt 1,08 g (4,8 mmol) mCPBA, og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time.
Reaksjonsblandingen ble konsentrert direkte, og resten ble løst i DMF (10 ml). Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 1,67 ml (12,0 mmol) trietylamin og 1,44 g (4,8 mmol) av G2, og reaksjonsblandingen ble varmet opp til 100 ºC. Etter 4 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt og fordelt mellom EtOAc og vann. De sammenslåtte, organiske stoffer ble tørket over MgSO4 og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (EtOAc/heksaner), hvorved man fikk U-2 som et skumaktig stoff. Data for U-2: LC/MS: rt = 2,30 min; m/z (M H) = 460,3 funnet; 460,2 krevet.
2-{(5R)-5-metyl-4-[5-metyl-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan-1-yl}-7H-pyrano[2,3-d]pyrimidin (U-3)
Til 500 mg (1,09 mmol) av U-2 i avgasset 1,2-dikloretan (5,4 ml) ble det tilsatt 0,12 g (4,8 mmol) av Zhan 1b-katalysator, og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc og vann, og de sammenslåtte, organiske stoffer ble tørket over MgSO4 og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (EtOAc/heksaner), hvorved man fikk U-3 som et skumaktig stoff. Data for U-3: LC/MS: rt = 1,69 min; m/z (M H) = 432,2 funnet; 432,2 krevet; HRMS m/z (M+H) = 432,2155 funnet; 432,2143 krevet.
2-{(5R)-5-metyl-4-[5-metyl-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan-1-yl}-6,7-dihydro-5H-pyrano[2,3-d]pyrimidin (U-4)
Til 420 mg (0,97 mmol) av U-3 i avgasset etylacetat (9,7 ml) ble det tilsatt 68 mg av 20 vekt% palladiumhydroksid, og reaksjonsblandingen ble plassert under en hydrogenatmosfære ved omgivelsestemperatur. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom kiselgur og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (EtOAc/heksaner), hvorved man fikk U-4 som et skumaktig stoff. Data for U-4: LC/MS: rt = 1,63 min; m/z (M H) = 434,2 funnet; 434,1 krevet; HRMS m/z (M+H) = 434,2312 funnet; 434,2299 krevet.
REAKSJONSSKJEMA V
2-klor-5-metyl-4-[(1E)-prop-1-en-1-yl]pyrimidin (V-1)
Til 1,5 g (9,2 mmol) 2,4-diklor-5-metylpyrimidin i DMF (35 ml) ble det tilsatt 1,5 g (10,1 mmol) kaliumallyltrifluorborat, 150 mg (0,18 mmol) PdCl2(dppf)∙DCM og 1,54 ml (11 mmol) trietylamin. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 100 ºC i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc (60 ml), det ble vasket med vann, mettet natriumbikarbonatløsning og saltløsning, og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (EtOAc/heksaner), hvorved man fikk en olje. Data for V-1: LC/MS: rt = 2,06 min; m/z (M H) = 169,1 funnet; 169,6 krevet.
2-klor-5-metyl-4-propylpyrimidin (V-2)
Til 550 mg (3,26 mmol) av V-1 i etanol (10 ml) ble det tilsatt 100 mg av 10% platina-på-karbon, og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur under hydrogengass ved ballongtrykk i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom kiselgur og konsentrert, hvorved man fikk en olje. Data for V-2: LC/MS: rt = 2,04 min; m/z (M H) = 171,1 funnet; 171,6 krevet.
(5R)-5-metyl-1-(5-metyl-4-propylpyrimidin-2-yl)-4-[5-metyl-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan (V-3)
En blanding av 289 mg (0,97 mmol) av G-2, 165 mg (0,97 mmol) av V-2 og 674 μl (4,83 mmol) trietylamin i DMF (5 ml) ble omrørt ved 100 ºC i 15 timer.
Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc (60 ml), det ble vasket med vann, mettet natriumbikarbonatløsning og saltløsning, og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (EtOAc/heksaner), hvorved man fikk et skumaktig stoff. Data for V-3: LC/MS: rt = 2,30 min; m/z (M H) = 434,2 funnet; 434,5 krevet; HRMS m/z (M+H) = 434,2667 funnet; 434,2663 krevet.
REAKSJONSSKJEMA W
(5R)-1-[4-klor-5-(trifluormetyl)pyrimidin-2-yl]-5-metyl-4-[5-metyl-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan (W-1)
En blanding av 100 mg (0,33 mmol) av G-2, 87 mg (0,4 mmol) 2,4-diklor-5-(trifluormetyl)pyrimidin og 233 µl (1,67 mmol) trietylamin i DMF (2 ml) ble omrørt ved 100 ºC i et mikrobølgesynteseapparat i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc (60 ml), det ble vasket med vann, mettet natriumbikarbonatløsning og saltløsning, og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (EtOAc/heksaner), hvorved man fikk et skumaktig stoff. Data for W-1: LC/MS: rt = 2,63 min; m/z (M H) = 480,1 funnet; 480,9 krevet.
(5R)-5-metyl-4-[5-metyl-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1-[4-metyl-5-(trifluormetyl)pyrimidin-2-yl]-1,4-diazepan (W-2)
En blanding av 30 mg (0,063 mmol) av W-1, 22 mg (0,125 mmol) tetrametyltinn, 5 mg (0,006 mmol) PdCl2(dppf) og 26 mg (0,625 mmol) LiCl i DMF (1,5 ml) ble omrørt ved 130 ºC i 30 minutter. Ytterligere 22 mg (0,125 mmol) tetrametyltinn ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc (60 ml), ble vasket med mettet natriumbikarbonatløsning og saltløsning, og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (EtOAc/heksaner), hvorved man fikk et skumaktig stoff. Data for W-2: LC/MS: rt = 3,48 min; m/z (M H) = 460,0 funnet; 460,5 krevet; HRMS m/z (M+H) = 460,2090 funnet; 460,2067 krevet.
(5R)-1-[4-metoksy-5-(trifluormetyl)pyrimidin-2-yl]-5-metyl-4-[5-metyl-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan (W-3)
En blanding av 312 mg (0,65 mmol) av W-1 og 446 µl (1,95 mmol, 4,37 N i metanol) natrium ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc (60 ml), det ble vasket med vann, mettet natriumbikarbonatløsning og saltløsning, og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (EtOAc/heksaner), hvorved man fikk et skumaktig stoff. Data for W-3: LC/MS: rt = 3,27 min; m/z (M H) = 476,0 funnet; 476,5 krevet; HRMS m/z (M+H) = 476,2022 funnet; 476,2017 krevet.
REAKSJONSSKJEMA X
2-metyl-6-{(5R)-5-metyl-4-[5-metyl-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan-1-yl}nikotinaldehyd (X-1)
En blanding av 50 mg (0,17 mmol) av G-2, 34 mg (0,22 mmol) 2,6-diklorpyridin-3-karboksaldehyd og 116 μl (0,84 mmol) trietylamin i DMF (3 ml) ble omrørt ved 100 ºC i 45 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc (60 ml), det ble vasket med vann, mettet natriumbikarbonatløsning og saltløsning, og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (EtOAc/heksaner), hvorved man fikk et skumaktig stoff. Data for W-1: LC/MS: rt = 1,96 min; m/z (M H) = 419,1 funnet; 419,5 krevet.
2-metyl-6-{(5R)-5-metyl-4-[5-metyl-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan-1-yl}pyridin-3-yl)metanol (X-2)
En blanding av 30 mg (0,072 mmol) av X-1 og 2,7 mg (0,072 mmol) natriumborhydrid i metanol (1 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc (60 ml), det ble vasket med vann, mettet natriumbikarbonatløsning og saltløsning, tørket med natriumsulfat og konsentrert, hvorved man fikk et fast stoff. Data for X-2: LC/MS: rt = 1,25 min; m/z (M H) = 421,2 funnet; 421,5 krevet; HRMS m/z (M+H) = 421,2347 funnet; 421,2347 krevet.
TABELL 1
De følgende forbindelser ble fremstilt ved å anvende fremgangsmåtene ovenfor, men ved å bytte inn det passende substituerte reagens, som beskrevet i reaksjonsskjemaene og eksemplene ovenfor. De nødvendige utgangsmaterialer var kommersielt tilgjengelige, beskrevet i litteraturen eller ble lett syntetisert av en person med fagkunnskaper innen organisk syntese uten unødvendig eksperimentering.
NB. Forbindelsene 1-1 og 1-8 er for referanse, og ikke i henhold til oppfinnelsen.

Claims (8)

  1. Pa ten tkra v 1. Forbindelse, k a r a k t e r i s e r t v e d at den har formel I:
    I hvor: R<1>er fenyl som er usubstituert eller substituert med én eller fler metyl eller triazolyl; R<2>er valgt fra gruppen bestående av: (1) benzimidazolyl, (2) benzotiazolyl, (3) benzoksazolyl, (4) syklopentylpyrimidinyl, (5) dihydrosyklopentapyrimidinyl, (6) dihydrokinolinyl, (7) furopyrimidinyl, (8) pyrazolopyrimidinyl, (9) pyridinyl, (10) pyridopyrimidinyl, (11) pyrimidinyl, (12) kinazolinyl, (13) kinolinyl, (14) kinoksalinyl, (15) tetrahydrokinazolinyl, (16) tiadiazolyl og (17) tienopyrimidinyl, som er substituert med halogen eller C1-6alkyl, og eventuelt substituert med hydroksyl, -O-C1-6alkyl, keto, -NH2eller fenyl; R<3>er -C1-6alkyl eller -C3-6sykloalkyl; eller en forbindelse valgt fra: 2-{(5R)-5-metyl-4-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan-1-yl}-5,6,7,8-tetrahydrokinazolin; 2-{(5R)-5-metyl-4-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan-1-yl}-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin; 2-{(5R)-5-metyl-4-[5-metyl-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan-1-yl}-6,7-dihydro-5H-pyrano[2,3-d]pyrimidin; (5R)-1-[4-klor-5-(trifluormetyl)pyrimidin-2-yl]-5-metyl-4-[5-metyl-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan; (5R)-5-metyl-4-[5-metyl-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1-[4-metyl-5-(trifluormetyl)pyrimidin-2-yl]-1,4-diazepan; (5R)-1-[4-metoksy-5-(trifluormetyl)pyrimidin-2-yl]-5-metyl-4-[5-metyl-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan; 2-metyl-6-{(5R)-5-metyl-4-[5-metyl-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan-1-yl}pyridin-3-yl)metanol; 2-{(5R)-5-metyl-4-[5-metyl-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan-1-yl}-5,6,7,8-tetrahydrokinazolin; 2-{(5R)-5-metyl-4-[5-metyl-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan-1-yl}-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin; (5R)-5-metyl-1-[4-metyl-5-(trifluormetyl)pyrimidin-2-yl]-4-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan; (5R)-1-[4-metoksy-5-(trifluormetyl)pyrimidin-2-yl]-5-metyl-4-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; med unntak av 5-klor-2-{(5R)-5-metyl-4-[5-metyl-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan-1-yl}-1,3-benzoksazol; 4-metyl-2-{(5R)-5-metyl-4-[5-metyl-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan-1-yl}-1,3-benzoksazol; 5-brom-2-{(5R)-5-metyl-4-[5-metyl-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan-1-yl}-1,3-benzoksazol; og farmasøytisk akseptable salter derav.
  2. 2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den har formel Ia:
    Ia eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
  3. 3. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<2>er valgt fra gruppen bestående av: (1) 1,3-benzoksazol-2-yl, (2) 2-(6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin)-yl, (3) 2-(7,8-dihydrokinolin-5(6H)-on)-yl, (4) 2-(furo[2,3]pyrimidin)-yl, (5) 2-(pyrazolo[3,4]pyrimidin)-yl, (6) 2-pyridinyl, (7) 2-(pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on)-yl, (8) 2-pyrimidinyl, (9) 2-kinazolinyl, (10) 2-kinoksalinyl, (11) 2-(5,6,7,8-tetrahydrokinazolin)-yl, (12) 2-(tieno[2,3-d]pyrimidin)-yl og (13) 2-(tieno[2,3]pyrimidin-4-amin)-yl, som er substituert med metyl, klor eller fluor.
  4. 4. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<3>er -C1-6alkyl.
  5. 5. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den er valgt fra gruppen bestående av: 6-fluor-2-{(5R)-5-metyl-4-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan-1-yl}kinazolin; 6,7-difluor-2-{(5R)-5-metyl-4-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan-1-yl}kinoksalin; 5-metyl-2-{(5R)-5-metyl-4-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan-1-yl}tieno[2,3-d]pyrimidin; 2-{(5R)-5-metyl-4-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan-1-yl}-5,6,7,8-tetrahydrokinazolin; 2-{(5R)-5-metyl-4-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan-1-yl}-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin; 2-{(5R)-5-metyl-4-[5-metyl-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan-1-yl}-7,8-dihydrokinolin-5(6H)-on; 6-klor-2-{(5R)-5-metyl-4-[5-metyl-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan-1-yl}pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on; 5-metyl-2-(4-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan-1-yl}tieno[2,3]pyrimidin-4-amin; 5-metyl-2-{(5R)-5-metyl-4-[5-metyl-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan-1-yl}furo[2,3]pyrimidin; 2-{(5R)-5-metyl-4-[5-metyl-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan-1-yl}-6,7-dihydro-5H-pyrano[2,3-d]pyrimidin; (5R)-5-metyl-1-(5-metyl-4-propylpyrimidin-2-yl)-4-[5-metyl-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)-benzoyl]-1,4-diazepan; (5R)-1-[4-klor-5-(trifluormetyl)pyrimidin-2-yl]-5-metyl-4-[5-metyl-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan; (5R)-5-metyl-4-[5-metyl-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1-[4-metyl-5-(trifluormetyl)-pyrimidin-2-yl]-1,4-diazepan; (5R)-1-[4-metoksy-5-(trifluormetyl)pyrimidin-2-yl]-5-metyl-4-[5-metyl-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan; 2-metyl-6-{(5R)-5-metyl-4-[5-metyl-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan-1-yl}-pyridin-3-yl)metanol; 5-metyl-2-{(5R)-5-metyl-4-[5-metyl-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan-1-yl}tieno[2,3-d]pyrimidin; 2-{(5R)-5-metyl-4-[5-metyl-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan-1-yl}-5,6,7,8-tetrahydrokinazolin; 2-{(5R)-5-metyl-4-[5-metyl-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan-1-yl}-6,7-dihydro-5H-syklopenta[d]pyrimidin; 5,6-dimetyl-2-{(5R)-5-metyl-4-[5-metyl-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan-1-yl}furo[2,3-d]pyrimidin; 4-etoksy-5,6-dimetyl-2-{(5R)-5-metyl-4-[5-metyl-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan-1-yl}furo[2,3-d]pyrimidin; 1,3-dimetyl-6-{(5R)-5-metyl-4-[5-metyl-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan-1-yl}-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin; (5R)-5-metyl-1-[4-metyl-5-(trifluormetyl)pyrimidin-2-yl]-4-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)-benzoyl]-1,4-diazepan; (5R)-1-[4-metoksy-5-(trifluormetyl)pyrimidin-2-yl]-5-metyl-4-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
  6. 6. Farmasøytisk preparat, k a r a k t e r i s e r t v e d at det omfatter en inert bærer og en forbindelse ifølge et hvilket som helst tidligere krav eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
  7. 7. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for anvendelse innen medisinen.
  8. 8. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5 for anvendelse ved forebyggelse av en søvnforstyrrelse, eller for anvendelse ved behandling eller kontrollering av overvekt hos en pattedyrpasient som trenger det.
NO20092470A 2006-12-01 2009-06-30 Substituerte diazepanforbindelser som oreksinreseptorantagonister, og deres anvendelse innen medisin samt farmasøytisk preparat derav NO342586B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US87239306P 2006-12-01 2006-12-01
US95974207P 2007-07-16 2007-07-16
PCT/US2007/024690 WO2008069997A1 (en) 2006-12-01 2007-11-30 Substituted diazepan compounds as orexin receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20092470L NO20092470L (no) 2009-08-27
NO342586B1 true NO342586B1 (no) 2018-06-18

Family

ID=39284173

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20092470A NO342586B1 (no) 2006-12-01 2009-06-30 Substituerte diazepanforbindelser som oreksinreseptorantagonister, og deres anvendelse innen medisin samt farmasøytisk preparat derav

Country Status (35)

Country Link
US (2) US7951797B2 (no)
EP (2) EP2392572B1 (no)
JP (3) JP4675427B2 (no)
KR (2) KR101217057B1 (no)
CN (1) CN101880276B (no)
AR (2) AR063979A1 (no)
AU (2) AU2007328267B2 (no)
BR (1) BRPI0719361B8 (no)
CA (1) CA2670892C (no)
CL (2) CL2007003441A1 (no)
CO (1) CO6190524A2 (no)
CR (1) CR10859A (no)
CY (1) CY1113798T1 (no)
DK (1) DK2089382T3 (no)
DO (1) DOP2009000126A (no)
EC (1) ECSP099374A (no)
ES (1) ES2397188T3 (no)
HK (1) HK1128691A1 (no)
HR (1) HRP20130002T1 (no)
IL (1) IL198825A0 (no)
MA (1) MA31016B1 (no)
MX (1) MX2009005712A (no)
MY (1) MY161834A (no)
NI (1) NI200900100A (no)
NO (1) NO342586B1 (no)
NZ (1) NZ577334A (no)
PE (1) PE20081229A1 (no)
PL (1) PL2089382T3 (no)
PT (1) PT2089382E (no)
RS (1) RS52617B (no)
RU (2) RU2458924C3 (no)
SI (1) SI2089382T1 (no)
SV (1) SV2009003276A (no)
TW (2) TWI513696B (no)
WO (1) WO2008069997A1 (no)

Families Citing this family (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2657623A1 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Merck & Co., Inc. Bridged diazepan orexin receptor antagonists
DK2049529T3 (da) * 2006-07-14 2010-11-29 Merck Sharp & Dohme Substituerede diazepan-orexin-receptor- antagonister
PE20081229A1 (es) 2006-12-01 2008-08-28 Merck & Co Inc Antagonistas de receptor de orexina de diazepam sustituido
AU2008255005B2 (en) 2007-05-18 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. OXO bridged diazepan orexin receptor antagonists
MX2009012579A (es) * 2007-05-23 2009-12-08 Merck & Co Inc Antagonistas piridil piperidina del receptor de orexina.
CA2703904A1 (en) 2007-10-29 2009-05-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted diazepan orexin receptor antagonists
WO2009097995A1 (de) * 2008-02-07 2009-08-13 Sanofi-Aventis Neue phenyl-substituierte imidazolidine, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2010008746A1 (en) * 2008-06-19 2010-01-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pharmaceutical compositions and methods for treating age-related macular degeneration with melatonin analogues
WO2010048013A1 (en) * 2008-10-21 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,5-disubstituted morpholine orexin receptor antagonists
US8623863B2 (en) 2008-10-21 2014-01-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Disubstituted azepan orexin receptor antagonists
US8853202B2 (en) 2008-11-04 2014-10-07 Chemocentryx, Inc. Modulators of CXCR7
CA2742515C (en) * 2008-11-04 2017-07-11 Chemocentryx, Inc. 1,4-diazepane modulators of cxcr7
US20110046047A1 (en) * 2009-05-20 2011-02-24 Joslin Diabets Center, Inc. Bone Morphogenetic Proteins for Appetite Control
KR101350845B1 (ko) 2009-09-15 2014-01-14 주식회사 만도 전자 브레이크의 간극 조정 장치 및 그 방법
WO2011050200A1 (en) * 2009-10-23 2011-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv Fused heterocyclic compounds as orexin receptor modulators
WO2011050202A1 (en) * 2009-10-23 2011-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv Fused heterocyclic compounds as orexin receptor modulators
EP2491038B1 (en) 2009-10-23 2016-04-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Disubstituted octahy - dropyrrolo [3,4-c]pyrroles as orexin receptor modulators
CA2778613C (en) * 2009-10-24 2018-11-27 Indiana University Research And Technology Corporation Methods and compositions for panic disorders
EP2590957B1 (en) 2010-07-09 2014-11-12 Pfizer Limited N-sulfonylbenzamides as inhibitors of voltage-gated sodium channels
TWI516484B (zh) 2010-09-22 2016-01-11 衛材Ｒ＆Ｄ企管股份有限公司 環丙烷化合物
WO2012085852A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd 3,8-diaza-bicyclo[4.2.0]oct-8-yl amides
EP2680697B1 (en) * 2011-03-03 2018-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for the preparation of an orexin receptor antagonist
WO2012145581A1 (en) 2011-04-20 2012-10-26 Janssen Pharmaceutica Nv Disubstituted octahy-dropyrrolo [3,4-c] pyrroles as orexin receptor modulators
WO2012150707A1 (ja) * 2011-05-02 2012-11-08 国立大学法人熊本大学 幹細胞からインスリン産生細胞への分化誘導を促進する低分子化合物および該化合物を用いた幹細胞からインスリン産生細胞への分化誘導方法
CN102827073A (zh) * 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
WO2013050938A1 (en) 2011-10-04 2013-04-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane and 9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
ES2572703T3 (es) 2011-11-08 2016-06-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de 2-(1,2,3-triazol-2-il)benzamida y 3-(1,2,3-triazol-2-il)picolinamida como antagonistas del receptor de orexina
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
ES2672732T3 (es) 2012-02-07 2018-06-15 Eolas Therapeutics Inc. Prolinas/piperidinas sustituidas como antagonistas del receptor de orexina
US9440982B2 (en) 2012-02-07 2016-09-13 Eolas Therapeutics, Inc. Substituted prolines/piperidines as orexin receptor antagonists
EP2847343A4 (en) 2012-05-09 2016-04-06 Merck Sharp & Dohme METHOD FOR PREPARING AN INTERMEDIATE FOR AN OREXIN RECEPTOR ANTAGONIST
CN104321059A (zh) 2012-05-31 2015-01-28 默沙东公司 食欲素受体拮抗剂的固体剂量制剂
MX354102B (es) 2012-06-04 2018-02-13 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de bencimidazol-prolina.
KR102151288B1 (ko) 2012-10-10 2020-09-03 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 [오르토 바이 (헤테로 )아릴]-[2-(메타 바이 (헤테로 )아릴)-피롤리딘-1-일]-메타논 유도체인 오렉신 수용체 안타고니스트
JP2015536975A (ja) * 2012-11-12 2015-12-24 ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド スボレキサントの多形形態
RU2649004C2 (ru) 2012-11-29 2018-03-29 Кемосентрикс, Инк. Антагонисты cxcr7
US8999393B1 (en) * 2013-01-09 2015-04-07 Edgemont Pharmaceuticals Llc Sustained release formulations of lorazepam
KR20150130413A (ko) 2013-03-12 2015-11-23 액테리온 파마슈티칼 리미티드 오렉신 수용체 길항제로서의 아제티딘 아미드 유도체
WO2015003355A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015003360A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
CN105593215B (zh) 2013-07-11 2019-01-15 安吉奥斯医药品有限公司 用于治疗癌症的作为idh2突变体抑制剂的2,4-或4,6-二氨基嘧啶化合物
WO2015008218A2 (en) * 2013-07-15 2015-01-22 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Process for the preparation of suvorexant and intermediates useful in the synthesis of suvorexant
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
UA119151C2 (uk) 2013-12-03 2019-05-10 Ідорсія Фармасьютікалз Лтд КРИСТАЛІЧНА СОЛЬОВА ФОРМА (S)-(2-(6-ХЛОР-7-МЕТИЛ-1H-БЕНЗО[d]ІМІДАЗОЛ-2-ІЛ)-2-МЕТИЛПІРОЛІДИН-1-ІЛ)(5-МЕТОКСИ-2-(2H-1,2,3-ТРИАЗОЛ-2-ІЛ)ФЕНІЛ)МЕТАНОНУ ЯК АНТАГОНІСТ ОРЕКСИНОВОГО РЕЦЕПТОРА
DK3077389T3 (da) 2013-12-03 2017-11-13 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Krystallinsk form af (s)-(2-(6-chlor-7-methyl-1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-2-methylpyrrolidin-1-yl)(5-methoxy-2-(2h-1,2,3-triazol-2-yl)phenyl)methanon og dens anvendelse som orexinreceptorantagonister
LT3077391T (lt) 2013-12-04 2018-10-25 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Benzimidazolo prolino darinių panaudojimas
WO2015095111A1 (en) * 2013-12-18 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Diazepane orexin receptor antagonists
US9556190B2 (en) 2013-12-20 2017-01-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperidinyloxy lactone orexin receptor antagonists
EA036325B1 (ru) 2014-03-14 2020-10-27 Аджиос Фармасьютикалз, Инк. Фармацевтическая композиция на основе твердой дисперсии ингибитора idh1
US10206880B2 (en) 2014-04-17 2019-02-19 Sandoz Ag Solid dispersion comprising an orexin receptor antagonist
EP3134092B1 (en) 2014-04-21 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical salts of an orexin receptor antagonist
CN105377840B (zh) * 2014-05-28 2017-12-22 杭州普晒医药科技有限公司 一种二氮杂环庚烷化合物的盐及其晶型与无定型物
EP3177616B1 (en) 2014-08-04 2021-02-24 Sandoz AG Novel routes of synthesis for the preparation of suvorexant
WO2016020404A1 (en) * 2014-08-04 2016-02-11 Sandoz Ag Process for the resolution of (r,s)-diazepane and diazepanone derivatives
WO2016020403A1 (en) * 2014-08-04 2016-02-11 Sandoz Ag Preparation of a benzoic acid derivative and its use for the preparation of suvorexant
EP3178814B1 (en) 2014-08-06 2019-04-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for producing pyrimidin-1-ol compound, and intermediate thereof
US10221170B2 (en) 2014-08-13 2019-03-05 Eolas Therapeutics, Inc. Difluoropyrrolidines as orexin receptor modulators
US10188652B2 (en) 2014-10-23 2019-01-29 Eisai R&D Management Co., Ltd. Compositions and methods for treating insomnia
WO2016065583A1 (en) 2014-10-30 2016-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxazole orexin receptor antagonists
WO2016065585A1 (en) 2014-10-30 2016-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperidine isoxazole and isothiazole orexin receptor antagonists
WO2016065587A1 (en) 2014-10-30 2016-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazole orexin receptor antagonists
WO2016065584A1 (en) 2014-10-30 2016-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperidine oxadiazole and thiadiazole orexin receptor antagonists
WO2016065586A1 (en) 2014-10-30 2016-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazole, triazole and tetrazole orexin receptor antagonists
US9994570B2 (en) 2014-11-26 2018-06-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Bridged diazepane orexin receptor antagonists
US10000499B2 (en) 2014-11-26 2018-06-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Methyl diazepane orexin receptor antagonists
WO2016086357A1 (en) 2014-12-02 2016-06-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Methyl oxazole orexin receptor antagonists
WO2016086358A1 (en) 2014-12-02 2016-06-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Hydroxymethyl piperidine orexin receptor antagonists
WO2016100161A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Ethyldiamine orexin receptor antagonists
US9938276B2 (en) 2014-12-19 2018-04-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 6,5-bicyclic octahydropyrrolopyridine orexin receptor antagonists
WO2016100162A2 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. 5,5-bicyclic oxazole orexin receptor antagonists
WO2016095204A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolidine orexin receptor antagonists
WO2016095205A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl orexin receptor antagonists
WO2016101118A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Amidoethyl azole orexin receptor antagonists
WO2016101119A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused heteroaryl derivatives as orexin receptor antagonists
CZ201587A3 (cs) 2015-02-10 2016-08-17 Zentiva, K.S. Amorfní pevná forma suvorexantu s kyselinou sírovou
WO2016149628A1 (en) * 2015-03-19 2016-09-22 Chembridge Corporation Tgr5 agonists
WO2016171248A1 (ja) * 2015-04-24 2016-10-27 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
AR105025A1 (es) * 2015-06-19 2017-08-30 Astellas Pharma Inc Compuesto de imidazodiazepina
WO2017001499A1 (en) 2015-06-30 2017-01-05 Hexal Ag Liquid composition comprising suvorexant
US10196383B2 (en) 2015-07-17 2019-02-05 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted quinazoline compounds and preparation and uses thereof
KR20180061372A (ko) 2015-10-15 2018-06-07 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 악성 종양의 치료를 위한 조합물 요법
LT3362066T (lt) 2015-10-15 2022-02-10 Les Laboratoires Servier Sas Kombinuota terapija, skirta piktybinių susirgimų gydymui
WO2017072264A1 (en) 2015-10-29 2017-05-04 Hexal Ag Solid composition comprising suvorexant
CA3001658A1 (en) 2015-10-29 2017-05-04 University Of Tsukuba Morphinan derivative and medical usage thereof
SG11201804223TA (en) 2015-11-23 2018-06-28 Sunshine Lake Pharma Co Ltd OCTAHYDROPYRROLO [3, 4-c] PYRROLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
CN107021955B (zh) * 2016-02-01 2021-03-30 上海奥博生物医药股份有限公司 苏沃雷生中间体化合物及其制备方法
RS63471B1 (sr) 2016-02-12 2022-08-31 Astrazeneca Ab Halo-supstituisani piperidini kao modulatori receptora oreksina
UA125873C2 (uk) 2016-03-10 2022-06-29 Янссен Фармацевтика Нв Спосіб лікування депресії з використанням антагоністів рецептора орексин-2
CN107179356B (zh) * 2016-03-11 2021-07-16 广东东阳光药业有限公司 一种用hplc法测定苏沃雷生有关物质的方法
CN107304204B (zh) * 2016-04-18 2020-12-22 广东东阳光药业有限公司 一种制备n-杂环化合物的方法
WO2017194548A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of autoimmune inflammatory diseases
US20190276414A1 (en) 2016-06-06 2019-09-12 Enantia, S.L. Chiral resolution of an intermediate of suvorexant and cocrystals thereof
AU2017382160A1 (en) * 2016-12-19 2019-06-06 Druggability Technologies Ip Holdco Limited Pharmaceutical formulations of suvorexant
GB201702174D0 (en) 2017-02-09 2017-03-29 Benevolentai Bio Ltd Orexin receptor antagonists
HUE055904T2 (hu) * 2017-05-03 2021-12-28 Idorsia Pharmaceuticals Ltd 2-([1,2,3]triazol-2-il)-benzoesav-származékok elõállítása
GB201707504D0 (en) 2017-05-10 2017-06-21 Benevolentai Bio Ltd Orexin receptor antagonists
GB201707499D0 (en) 2017-05-10 2017-06-21 Benevolentai Bio Ltd Orexin receptor antagonists
CN110799501B (zh) * 2017-08-01 2022-11-22 博健制药有限责任公司 一种食欲素受体拮抗剂的晶型及其制备方法和用途
US10980788B2 (en) 2018-06-08 2021-04-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapy for treating malignancies
WO2020007977A1 (en) * 2018-07-06 2020-01-09 Idorsia Pharmaceuticals Ltd 7-trifluoromethyl-[1,4]diazepan derivatives
KR20210102338A (ko) 2018-12-12 2021-08-19 케모센트릭스, 인크. 암의 치료를 위한 cxcr7 억제제
CZ2019757A3 (cs) * 2019-12-09 2021-06-16 Univerzita PalackĂ©ho v Olomouci N-(furan-2-ylmethyl)-7H-purin-6-amin pro modulaci cirkadiánních rytmů, zvýšení kvality spánku a zvýšení účinnosti a bezpečnosti terapie
MX2023001688A (es) 2020-08-12 2023-02-22 Spruce Biosciences Inc Metodos y composiciones para tratar el sindrome de ovario poliquistico.
CN111943945B (zh) * 2020-09-03 2022-07-12 上海应用技术大学 一种苏沃雷生中间体及其制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0794178A1 (en) * 1994-11-25 1997-09-10 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Quinazoline derivative
WO2003041711A1 (en) * 2001-11-10 2003-05-22 Smithkline Beecham P.L.C. Piperazine bis-amide derivatives and their use as antagonists of the orexin receptor
WO2004080976A1 (en) * 2003-03-12 2004-09-23 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
WO2005023261A1 (en) * 2003-09-09 2005-03-17 F. Hoffmann-La Roche Ag 1-benzoyl-piperazine derivatives as glycine uptake inhibitors for the treatment of psychoses
US20060258672A1 (en) * 2005-05-13 2006-11-16 Joseph Barbosa Multicyclic compounds and methods of their use

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS536156B2 (no) * 1972-10-30 1978-03-04
GB2068961B (en) * 1980-02-13 1983-11-30 Sankyo Co Quinazoline derivatives
JPH0747574B2 (ja) * 1989-03-03 1995-05-24 大日本製薬株式会社 ピリジン誘導体及びそれを有効成分とする向精神剤
GB9606805D0 (en) 1996-03-30 1996-06-05 Glaxo Wellcome Inc Medicaments
AR016817A1 (es) 1997-08-14 2001-08-01 Smithkline Beecham Plc Derivados de fenilurea o feniltiourea, procedimiento para su preparacion, coleccion de compuestos, compuestos intermediarios, composicion farmaceutica,metodo de tratamiento y uso de dichos compuestos para la manufactura de un medicamento
DE69906960T2 (de) 1998-05-08 2004-01-29 Smithkline Beecham Plc Phenylurea und phenylthio urea derivate
WO2000047576A1 (en) 1999-02-12 2000-08-17 Smithkline Beecham Plc Cinnamide derivatives as orexin-1 receptors antagonists
JP2002536445A (ja) 1999-02-12 2002-10-29 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー オレキシン受容体アンタゴニストとしてのフェニル尿素およびフェニルチオ尿素誘導体
DE60015927T2 (de) 1999-02-12 2005-04-07 Smithkline Beecham P.L.C., Brentford Phenylharnstoff und phenylthioharnstoffderivate
US6414002B1 (en) 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US6703392B2 (en) 2000-03-14 2004-03-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives
CA2408343A1 (en) * 2000-05-11 2002-11-07 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. N-acyltetrahydroisoquinoline derivatives
CA2450922C (en) 2000-06-16 2010-02-16 Clive Leslie Branch Piperidines for use as orexin receptor antagonists
DE10036818A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-07 Solvay Pharm Gmbh Neue N-Triazolylmethyl-Piperazinderivate als Neurokininrezeptor-Antagonisten
ES2234929T3 (es) 2000-11-28 2005-07-01 Smithkline Beecham Plc Derivados de morfolina como antagonistas de los receptores de orexina.
WO2002051232A2 (en) 2000-12-27 2002-07-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel benzazepines and related heterocyclic derivatives
AU2002341123A1 (en) 2001-05-05 2002-11-18 Smithkline Beecham P.L.C. N-aroyl cyclic amine derivatives as orexin receptor antagonists
CN100448874C (zh) 2001-05-05 2009-01-07 史密斯克莱·比奇曼公司 N-芳酰基环胺
JP4399256B2 (ja) 2001-06-28 2010-01-13 スミスクライン ビーチャム ピー エル シー オレキシン受容体アンタゴニストとしてのｎ−アロイル環状アミン誘導体
GB0115862D0 (en) 2001-06-28 2001-08-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0124463D0 (en) 2001-10-11 2001-12-05 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0126292D0 (en) 2001-11-01 2002-01-02 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0130393D0 (en) 2001-12-19 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0130335D0 (en) 2001-12-19 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0130341D0 (en) 2001-12-19 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Compounds
WO2004004733A1 (en) 2002-07-09 2004-01-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 7,8,9,10-tetrahydro-6h-azepino, 6,7,8,9-tetrahydro-pyrido and 2,3-dihydro-2h-pyrrolo[2,1-b]-quinazolinone derivatives
DE60309481T2 (de) 2002-09-18 2007-06-21 Glaxo Group Ltd., Greenford Cyclische n-aroylamine als orexinrezeptorantagonisten
EP1554239B1 (en) 2002-10-11 2011-01-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Sulfonylamino-acetic acid derivatives and their use as orexin receptor antagonists
GB0225938D0 (en) 2002-11-06 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0225884D0 (en) 2002-11-06 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AU2003299648A1 (en) 2002-12-12 2004-06-30 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted 4-phenyl-(1,3)-dioxanes
CL2004000553A1 (es) 2003-03-20 2005-02-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd Uso de compuestos derivados de guanidina como antagonistas del receptor de neuropeptido ff; compuestos derivados de guanidina; procedimientos de preparacion; y composicion farmaceutica que los comprende.
RU2345985C2 (ru) 2003-03-26 2009-02-10 Актелион Фармасьютиклз Лтд. Производные тетрагидроизохинолилацетамида в качестве антагонистов орексинового рецептора
CA2520839A1 (en) 2003-04-28 2004-11-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd Quinoxalinone-3- one derivatives as orexin receptor antagonists
HUP0304101A3 (en) 2003-12-22 2008-10-28 Sanofi Aventis Pyrazole derivatives, process for producing them, their use, pharmaceutical compositions containing them and their intermediates
HUP0400405A3 (en) 2004-02-10 2009-03-30 Sanofi Synthelabo Pyrimidine derivatives, process for producing them, their use, pharmaceutical compositions containing them and their intermediates
PT1751111E (pt) 2004-03-01 2015-04-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina substituída
WO2006067224A2 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Biovitrum Ab (Publ) Spiro-benzodioxole and spiro-benzodioxane compounds as orexin receptor antagonists
US20080262046A1 (en) 2005-04-12 2008-10-23 Coleman Paul J Amidopropoxyphenyl Orexin Receptor Antagonists
US20060258762A1 (en) * 2005-05-13 2006-11-16 Dobransky Michael A Hydrocarbon or hydrofluorocarbon blown ASTM E-84 class I rigid polyurethane foams
CA2609203A1 (en) 2005-05-23 2006-11-30 Merck & Co., Inc Proline bis-amide orexin receptor antagonists
EP1912655A2 (en) 2005-08-04 2008-04-23 Merck & Co., Inc. Aminoethane sulfonamide orexin receptor antagonists
US20090176789A1 (en) 2005-08-26 2009-07-09 Breslin Michael J Diazaspirodecane orexin receptor antagonists
AU2007245037A1 (en) 2006-03-29 2007-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Diazepan orexin receptor antagonists
CA2657623A1 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Merck & Co., Inc. Bridged diazepan orexin receptor antagonists
DK2049529T3 (da) * 2006-07-14 2010-11-29 Merck Sharp & Dohme Substituerede diazepan-orexin-receptor- antagonister
PE20081229A1 (es) * 2006-12-01 2008-08-28 Merck & Co Inc Antagonistas de receptor de orexina de diazepam sustituido
CA2703904A1 (en) 2007-10-29 2009-05-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted diazepan orexin receptor antagonists

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0794178A1 (en) * 1994-11-25 1997-09-10 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Quinazoline derivative
WO2003041711A1 (en) * 2001-11-10 2003-05-22 Smithkline Beecham P.L.C. Piperazine bis-amide derivatives and their use as antagonists of the orexin receptor
WO2004080976A1 (en) * 2003-03-12 2004-09-23 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
WO2005023261A1 (en) * 2003-09-09 2005-03-17 F. Hoffmann-La Roche Ag 1-benzoyl-piperazine derivatives as glycine uptake inhibitors for the treatment of psychoses
US20060258672A1 (en) * 2005-05-13 2006-11-16 Joseph Barbosa Multicyclic compounds and methods of their use

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CAI J, COOKE F E, SHERBORNE B S: "Antagonists of the orexin receptors", EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS, TAYLOR & FRANCIS, GB, vol. 16, no. 5, 1 May 2006 (2006-05-01), GB , pages 631 - 646, XP002458093, ISSN: 1354-3776, DOI: 10.1517/13543776.16.5.631 *

Also Published As

Publication number Publication date
CO6190524A2 (es) 2010-08-19
DOP2009000126A (es) 2009-08-15
BRPI0719361B8 (pt) 2021-05-25
NI200900100A (es) 2010-02-11
IL198825A0 (en) 2010-02-17
CN101880276B (zh) 2013-06-19
CA2670892A1 (en) 2008-06-12
MX2009005712A (es) 2009-06-08
JP2011068665A (ja) 2011-04-07
KR101217057B1 (ko) 2013-01-02
US20080132490A1 (en) 2008-06-05
ES2397188T3 (es) 2013-03-05
AU2007328267B2 (en) 2011-03-24
CL2010001173A1 (es) 2011-03-25
RS52617B (en) 2013-06-28
PE20081229A1 (es) 2008-08-28
TW201109318A (en) 2011-03-16
AU2010249269B2 (en) 2012-02-02
BRPI0719361A2 (pt) 2014-02-04
TW200831494A (en) 2008-08-01
NZ577334A (en) 2011-09-30
JP5767803B2 (ja) 2015-08-19
WO2008069997A1 (en) 2008-06-12
JP5335758B2 (ja) 2013-11-06
DK2089382T3 (da) 2013-02-04
JP2010511621A (ja) 2010-04-15
AR088881A2 (es) 2014-07-16
CA2670892C (en) 2013-08-13
ECSP099374A (es) 2009-07-31
JP2011079848A (ja) 2011-04-21
MA31016B1 (fr) 2009-12-01
HK1128691A1 (en) 2009-11-06
TWI515188B (zh) 2016-01-01
EP2392572A1 (en) 2011-12-07
US7951797B2 (en) 2011-05-31
KR101299426B1 (ko) 2013-08-30
EP2089382B1 (en) 2012-10-24
RU2458924C2 (ru) 2012-08-20
AU2010249269A1 (en) 2011-01-06
MY161834A (en) 2017-05-15
RU2010150818A (ru) 2012-06-20
RU2009125024A (ru) 2011-01-10
CR10859A (es) 2009-06-25
PT2089382E (pt) 2013-01-24
RU2458924C3 (ru) 2017-11-16
NO20092470L (no) 2009-08-27
TWI513696B (zh) 2015-12-21
EP2392572B1 (en) 2014-05-14
AU2007328267A1 (en) 2008-06-12
EP2089382A1 (en) 2009-08-19
HRP20130002T1 (hr) 2013-01-31
CL2007003441A1 (es) 2008-05-30
SV2009003276A (es) 2009-11-09
US20110195957A1 (en) 2011-08-11
AR063979A1 (es) 2009-03-04
CN101880276A (zh) 2010-11-10
CY1113798T1 (el) 2016-07-27
KR20090087110A (ko) 2009-08-14
SI2089382T1 (sl) 2013-02-28
BRPI0719361B1 (pt) 2020-10-06
JP4675427B2 (ja) 2011-04-20
PL2089382T3 (pl) 2013-03-29
KR20100031767A (ko) 2010-03-24
RU2561727C2 (ru) 2015-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2392572B1 (en) Substituted diazepan compounds as orexin receptor antagonists
US8263586B2 (en) OXO bridged diazepan orexin receptor antagonists
EP2049110B1 (en) Bridged diazepan orexin receptor antagonists
EP2350066B1 (en) 2,5-disubstituted piperidine orexin receptor antagonists
WO2016106106A2 (en) Fused heteroaryl derivatives as orexin receptor antagonists
EP2349270A1 (en) 2,5-disubstituted morpholine orexin receptor antagonists
EP2349269A1 (en) 2,5-disubstituted piperidine orexin receptor antagonists
WO2016095204A1 (en) Pyrrolidine orexin receptor antagonists
EP1922071A2 (en) Diazaspirodecane orexin receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: MERCK SHARP & DOHME LLC, US