JP2015536975A - スボレキサントの多形形態 - Google Patents
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Abstract
本発明は、スボレキサントの結晶形態、スボレキサントのアモルファス形態、スボレキサントのアモルファス固体分散体、これらを調製する方法およびこれらの薬学的剤形に関する。一態様では、本発明は、形態Aと称されるスボレキサントの結晶形態を提供する。一態様では、本発明は、形態Bと称されるスボレキサントの結晶形態を提供する。一態様では、本発明は、形態Cと称されるスボレキサントの結晶形態を提供する。一態様では、本発明は、形態Dと称されるスボレキサントの結晶形態を提供する。
Description
(導入)
本発明は、スボレキサントの結晶形態、スボレキサントのアモルファス形態、スボレキサントのアモルファス固体分散体、これらを調製する方法およびこれらの薬学的剤形に関する。
本発明は、スボレキサントの結晶形態、スボレキサントのアモルファス形態、スボレキサントのアモルファス固体分散体、これらを調製する方法およびこれらの薬学的剤形に関する。
(背景)
スボレキサントは、化学的に5−クロロ−2−{(5R)−5−メチル−4−[5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンゾイル]−1,4−ジアゼパン−1イル}−1,3−ベンゾオキサゾールまたは[(R)−4−(5−クロロ−ベンゾオキサゾール−2−イル)−7−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノンまたは[(7R)−4−(5−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−7−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル][5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]メタノンとして記載される。これは、式(I)の構造を有する。
スボレキサントは、化学的に5−クロロ−2−{(5R)−5−メチル−4−[5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンゾイル]−1,4−ジアゼパン−1イル}−1,3−ベンゾオキサゾールまたは[(R)−4−(5−クロロ−ベンゾオキサゾール−2−イル)−7−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノンまたは[(7R)−4−(5−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−7−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル][5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]メタノンとして記載される。これは、式(I)の構造を有する。
スボレキサントはオレキシン受容体のアンタゴニストであり、Merck&Co.によって、慢性不眠症の潜在的な経口治療を目的として開発がなされている。Breslinらによる米国特許第7,951,797B2号は、スボレキサントまたは薬学的に許容されるその塩を開示している。国際出願公開第WO2012/148553A1は、スボレキサントの結晶形態を開示している。
多形は、「結晶格子中において分子の異なる配置および/または立体配座を有する2種以上の結晶相として存在する、物質の能力」と定義される。薬学的製品の新しい多形形態の発見は、取扱いの容易さ、加工の容易さ、貯蔵安定性、溶解速度、精製の容易さなどの望ましい加工特性を有する材料をもたらす可能性がある。このような特性は、加工、貯蔵寿命および多形体の市場における受容に大きな影響を与え得る。
スボレキサントの新規の多形形態および新規の多形形態を作製する方法が今もなお求められている。
(要約)
一態様では、本発明は、形態Aと称されるスボレキサントの結晶形態を提供する。
一態様では、本発明は、形態Aと称されるスボレキサントの結晶形態を提供する。
一態様では、本発明は、形態Bと称されるスボレキサントの結晶形態を提供する。
一態様では、本発明は、形態Cと称されるスボレキサントの結晶形態を提供する。
一態様では、本発明は、形態Dと称されるスボレキサントの結晶形態を提供する。
一態様では、本発明は、形態Eと称されるスボレキサントの結晶形態を提供する。
一態様では、本発明は、形態Gと称されるスボレキサントの結晶形態を提供する。
一態様では、本発明は、形態Hと称されるスボレキサントの結晶形態を提供する。
一態様では、本発明は、スボレキサントのアモルファス形態を提供する。
一態様では、本発明は、1種または複数の薬学的に許容される担体、添加剤または賦形剤と共にスボレキサントのアモルファス形態を含む、薬学的組成物を提供する。
一態様では、本発明は、1種または複数の薬学的に許容される担体または添加剤と一緒になったスボレキサントのアモルファス固体分散体を提供する。
一態様では、本発明は、ポビドンと一緒になったスボレキサントのアモルファス固体分散体を提供する。
一態様では、本発明は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと一緒になったスボレキサントのアモルファス固体分散体を提供する。
一態様では、本発明はまた、1種または複数の薬学的に許容される担体、添加剤または賦形剤と一緒にスボレキサントのアモルファス固体分散体を含む、薬学的製剤を提供する。
(詳細な説明)
「約」という用語は、本発明において数字に先行してそれに言及して用いられるとき、その値の±10%の範囲内、好ましくは±5%の範囲内、より好ましくは±2%の範囲内、いっそうより好ましくは±1%の範囲内にある任意の値を指すことが意図される。例えば、「約10」は9から11の範囲内、好ましくは9.5から10.5の範囲内、より好ましくは9.8から10.2の範囲内、いっそうより好ましくは9.9から10.1の範囲内を意味すると解釈されるべきである。
「約」という用語は、本発明において数字に先行してそれに言及して用いられるとき、その値の±10%の範囲内、好ましくは±5%の範囲内、より好ましくは±2%の範囲内、いっそうより好ましくは±1%の範囲内にある任意の値を指すことが意図される。例えば、「約10」は9から11の範囲内、好ましくは9.5から10.5の範囲内、より好ましくは9.8から10.2の範囲内、いっそうより好ましくは9.9から10.1の範囲内を意味すると解釈されるべきである。
室温とは、本明細書において使用される場合、「物体が位置している空間、例えば、部屋またはドラフトの温度と、近接しているかまたは同じである、物体の温度」を指す。典型的には、室温は、約20℃から約30℃まで、または約22℃から約27℃、または約25℃である。
方法または工程は、本明細書においては、「終夜」行われるものとして言及され得る。これは、例えば、方法または工程が能動的に観察されない可能性のある夜間の時間にわたる、その方法または工程の時間間隔を指す。この時間間隔は、約8から約18時間、典型的には約16時間である。
示されない限り、本発明の固体形態は、乾燥させてもよい。乾燥は、例えば、減圧を伴うかまたは伴わずに、昇温で行われてもよい。
乾燥は、好適には、箱型乾燥機、真空オーブン、Buchi(登録商標)Rotavapor(登録商標)、空気オーブン、流動床乾燥機、スピンフラッシュドライヤー、フラッシュドライヤー、コーンドライヤー、撹拌式ヌッチェ濾過器付乾燥機、nauta乾燥機等または他の任意の好適な乾燥機中において行われ得る。
乾燥は、約150℃未満、もしくは約120℃未満、もしくは約100℃未満、もしくは約70℃未満、もしくは約60℃未満、もしくは約50℃未満、もしくは約40℃未満、もしくは約20℃未満、もしくは約0℃未満、もしくは約−20℃未満の温度、または他の任意の好適な温度で行われてもよい。乾燥は、減圧下で、すなわち、標準大気圧未満で、または標準大気圧で、または他の任意の好適な圧力で行われてもよい。乾燥は、約30分から約12時間もしくは約2時間から約4時間の時間、または他の任意の好適な時間にわたって行われてもよい。
乾燥生成物は、任意選択で、乾燥前または乾燥後に、塊を取り除くためにふるい分けなどの技法に供されてもよい。乾燥生成物は、任意選択で、所望の粒度を得るために粉砕されてもよい。粉砕または微粒子化は、生成物の乾燥前、または生成物の乾燥の完了後に実施されてもよい。粒度を低下させるために使用され得る技法には、限定することなく、ボールミル、ローラーミルおよびハンマーミル、ならびにジェットミルが含まれる。
一態様では、スボレキサントは約200μm未満、もしくは約150μm未満、もしくは約100μm未満、もしくは約90μm未満、もしくは約80μm未満、もしくは約60μm未満、もしくは約50μm未満、もしくは約40μm未満、もしくは約30μm未満、もしくは約20μm未満、もしくは約10μm未満、もしくは約5μm未満のD90粒度、または他の任意の好適な粒度を有してもよい。
スボレキサント粒子の粒度分布は、当技術分野で公知の任意の技法を使用して測定され得る。例えば、スボレキサント粒子の粒度分布は、顕微鏡観察または、例えば、Malvern Instruments Limited、Malvern、Worcestershire、United KingdomによるMalvern Master Size 2000などの光散乱装置を使用して測定され得る。
本明細書において記載される方法の反応は、空気中または不活性雰囲気下で行うことができる。典型的には、実質的に空気と反応性の試薬または生成物を含む反応を、当業者に周知の空気感受性合成技法を使用して行うことができる。
XRDでは、ピークの相対強度は、試料の調製技法、試料の設置手順および用いられる具体的な機器によって変動し得る。さらに、機器の変更および他の要因は、多くの場合、2θ値に影響を与え得る。したがって、回折パターンのピーク指定は、±約0.2°で変動し得る。
一態様では、本発明は、度2θで表される、約12.07°、14.11°、22.16°および25.45°±0.2に位置するピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、形態Aと称されるスボレキサントの結晶形態を提供する。これは、約18.53°および19.94°±0.2°2θに位置するXRDピークによってさらに特徴付けられ得る。これは、約25.97°および26.75°±0.2°2θに位置するXRDピークによってなおさらに特徴付けられ得る。
図1は、「形態A」の典型的なX線粉末回折パターンを示す。
一態様では、本発明は、図1によって実質的に示されるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、形態Aと称されるスボレキサントの結晶形態を提供する。
一態様では、本発明は、度2θで表される、約19.93°、26.73°および31.38°±0.2°に位置するピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、形態Bと称されるスボレキサントの結晶形態を提供する。これは、約12.06°、15.38°、25.43°および25.94°±0.2°2θに位置するXRDピークによってさらに特徴付けられ得る。これは、約18.53°、22.16°および23.21°±0.2°2θに位置するXRDピークによってなおさらに特徴付けられ得る。
図2は、「形態B」の典型的なX線粉末回折パターンを示す。
一態様では、本発明は、図2によって実質的に示されるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、形態Bと称されるスボレキサントの結晶形態を提供する。
一態様では、本発明は、度2θで表される、約9.70°、22.20°および23.91°±0.2°に位置するピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、形態Cと称されるスボレキサントの結晶形態を提供する。これは、約11.66°、12.72°および20.31°±0.2°2θに位置するXRDピークによってさらに特徴付けられ得る。これは、約14.16°および26.47°±0.2°2θに位置するXRDピークによってなおさらに特徴付けられ得る。
図3は、「形態C」の典型的なX線粉末回折パターンを示す。
一態様では、本発明は、図3によって実質的に示されるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、形態Cと称されるスボレキサントの結晶形態を提供する。
一態様では、本発明は、度2θで表される、約4.26°および12.66°±0.2に位置するピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、形態Dと称されるスボレキサントの結晶形態を提供する。これは、約20.59°および23.22°±0.2°2θに位置するXRDピークによってさらに特徴付けられ得る。これは、約19.01°、25.62°および28.51°±0.2°2θに位置するXRDピークによってなおさらに特徴付けられ得る。図4は、「形態D」の典型的なX線粉末回折パターンを示す。
一態様では、本発明は、度2θで表される、約10.53°および16.05°±0.2°に位置するピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、形態Eと称されるスボレキサントの結晶形態を提供する。これは、約14.10°、17.49°および21.05°±0.2°2θに位置するXRDピークによってさらに特徴付けられ得る。図5は、「形態E」の典型的なX線粉末回折パターンを示す。
一態様では、本発明は、度2θで表される、約8.14°、14.97°、17.92°、20.25°および21.74°±0.2°2θに位置するピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、形態Gと称されるスボレキサントの結晶形態を提供する。これは、約4.12°、9.64°、14.07°、22.15°、23.09°および23.81°±0.2°2θに位置するXRDピークによってさらに特徴付けられ得る。
図10は、「形態G」の典型的なX線粉末回折パターンを示す。
一態様では、本発明は、図10によって実質的に示されるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、形態Gと称されるスボレキサントの結晶形態を提供する。
一態様では、本発明は、度2θで表される、約7.33°、9.08°、11.02°、14.71°、22.74°および29.20°±0.2°2θに位置するピークを有するX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、形態Hと称されるスボレキサントの結晶形態を提供する。これは、約12.22°、12.89°、18.41°、19.02°、20.27°、23.08°、23.73°および26.30°±0.2°2θに位置するXRDピークによってさらに特徴付けられ得る。
図11は、「形態H」の典型的なX線粉末回折パターンを示す。
一態様では、本発明は、図11によって実質的に示されるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、形態Hと称されるスボレキサントの結晶形態を提供する。
一態様では、本発明は、スボレキサントのアモルファス形態を提供する。
一態様では、図7によって実質的に示される粉末X線回折(PXRD)パターンによって特徴付けられる、スボレキサントのアモルファス形態を提供する。
一態様では、本発明は、スボレキサントのアモルファス形態を調製する方法であって、
a)溶媒または溶媒の混合物中のスボレキサントの溶液を提供する工程と、
b)スボレキサントのアモルファス形態を単離する工程と
を含む方法を提供する。
a)溶媒または溶媒の混合物中のスボレキサントの溶液を提供する工程と、
b)スボレキサントのアモルファス形態を単離する工程と
を含む方法を提供する。
工程a)は、溶媒または溶媒の混合物中のスボレキサントの溶液を提供することを伴う。
工程a)における溶液の提供は、
i)その合成過程において得られる、スボレキサントを含有する反応混合物を直接使用すること;または
ii)スボレキサントを好適な溶媒または溶媒の混合物中に溶解すること
を含む。
工程a)における溶液の提供は、
i)その合成過程において得られる、スボレキサントを含有する反応混合物を直接使用すること;または
ii)スボレキサントを好適な溶媒または溶媒の混合物中に溶解すること
を含む。
工程a)においてスボレキサントの溶液を提供するために、スボレキサントのいずれの物理形態を利用してもよい。本発明の方法のためのインプットとして使用され得るスボレキサントは、当技術分野において記載されている方法を含むいずれの方法によって得てもよい。例えば、スボレキサントは、米国特許文献US7,951,797B2およびWIPO公開文献WO2012 148553A1に記載されている方法によって調製されてもよい。
本発明のために使用され得る溶媒には、水、アルコール;ケトン;ハロゲン化炭化水素;エステル;ニトリル;極性非プロトン性溶媒等;またはこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
溶解温度は、スボレキサントの清澄な溶液がその品質に影響を与えることなく得られる限り、溶解のために使用される溶媒に応じて、約−20℃から溶媒の還流温度程度までで変動してもよい。溶液は、任意選択で、炭素、フラックス焼成珪藻土(Hyflow)または他の任意の好適な物質で処理して、色の除去および/または溶液の清澄化を行ってもよい。
任意選択で、上記で得られた溶液を濾過して、いずれかの不溶性粒子を除去してもよい。不溶性粒子は、好適には、濾過、遠心分離、デカンテーションまたは他の任意の好適な技法によって除去され得る。溶液は、紙、ガラス繊維もしくは他の膜材料、またはCelite(登録商標)もしくはHyflowなどの清澄化剤の床を通過させることによって濾過されてもよい。使用される装置ならびに溶液の濃度および温度によっては、濾過装置を予備加熱して早期の結晶化を回避する必要があり得る。
工程b)は、工程a)の溶液からスボレキサントのアモルファス形態を単離することを伴う。
単離は、溶媒の除去によって達成してもよい。溶媒の除去のために使用され得る好適な技法には、Buchi(登録商標)Rotavapor(登録商標)、噴霧乾燥、撹拌式薄膜乾燥、フリーズドライ(凍結乾燥)等、または他の任意の好適な技法が含まれる。
溶媒は、約150℃未満、約100℃未満、約60℃未満、約40℃未満、約20℃未満、約0℃未満、約−20℃未満、約−40℃未満、約−60℃未満、約−80℃未満、または他の任意の好適な温度で、任意選択で減圧下で除去されてもよい。溶媒は、本段落の上記したような温度で、任意選択で大気圧で除去されてもよい。
フリーズドライ(凍結乾燥)は、低温でスボレキサントの溶液を凍結させ、スボレキサントの凍結溶液から溶媒を除去するのに必要とされる減圧によって行われてもよい。溶液を凍結させるのに必要とされ得る温度は、スボレキサントの溶液を作製するのに選択される溶媒に応じて、約−80℃から約0℃、または最大で約20℃まで変動し得る。凍結溶液から溶媒を除去するのに必要とされ得る温度は、約20℃未満、約0℃未満、約−20℃未満、約−40℃未満、約−60℃未満、約−80℃未満、または他の任意の好適な温度であり得る。
別の実施形態では、単離はまた、迅速に工程a)の溶液を好適な貧溶媒と合わせることまたは貧溶媒を工程a)で得られた溶液と合わせることによって達成されてもよい。貧溶媒とは、本明細書において使用される場合、スボレキサントが溶解しにくい溶媒を指す。使用され得る好適な貧溶媒には、水、脂肪族もしくは脂環式炭化水素;ニトロメタンなどの置換された炭化水素;芳香族炭化水素;エーテル;またはこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
工程b)から得られる化合物は、容器の掻き取りもしくは振盪、または使用される装置に特有の他の技法などの技法を使用して採取してもよい。
上述の貧溶媒を使用する単離の場合、工程b)の後で、濾過、デカンテーション、遠心分離、重力濾過、吸引濾過または固体を回収するための他の任意の技法を含めた単離技法を行ってもよい。濾過のために、ヌッチェ濾過器、遠心分離機、撹拌式ヌッチェ濾過器、葉状濾過器または他の任意の好適な濾過用装置などの装置を使用することができる。
このように単離された生成物を任意選択でさらに乾燥して、スボレキサントのアモルファス形態を得てもよい。
一態様では、本発明は、1種または複数の薬学的に許容される担体、添加剤または賦形剤と一緒になったスボレキサントの固体分散体を提供する。
一態様では、本発明は、1種または複数の薬学的に許容される担体または添加剤と一緒になったスボレキサントのアモルファス固体分散体を提供する。
一態様では、本発明は、図9によって実質的に示される粉末X線回折(PXRD)パターンによって特徴付けられる、1種または複数の薬学的に許容される担体または添加剤と一緒になったスボレキサントのアモルファス固体分散体を提供する。
一態様では、本発明は、1種または複数の薬学的に許容される担体または添加剤と一緒になったスボレキサントの固体分散体を調製する方法であって、
a)溶媒または溶媒の混合物中の、1種または複数の薬学的に許容される担体または添加剤と組み合わせたスボレキサントの溶液または懸濁液を提供する工程と、
b)1種または複数の薬学的に許容される担体または添加剤と一緒になったスボレキサントの固体分散体を単離する工程と
を含む方法を提供する。
a)溶媒または溶媒の混合物中の、1種または複数の薬学的に許容される担体または添加剤と組み合わせたスボレキサントの溶液または懸濁液を提供する工程と、
b)1種または複数の薬学的に許容される担体または添加剤と一緒になったスボレキサントの固体分散体を単離する工程と
を含む方法を提供する。
一態様では、本発明は、1種または複数の薬学的に許容される担体または添加剤と一緒になったスボレキサントのアモルファス固体分散体を調製する方法であって、
a)溶媒または溶媒の混合物中の、1種または複数の薬学的に許容される担体または添加剤と組み合わせたスボレキサントの溶液または懸濁液を提供する工程と、
b)1種または複数の薬学的に許容される担体または添加剤と一緒になったスボレキサントのアモルファス固体分散体を単離する工程と
を含む方法を提供する。
a)溶媒または溶媒の混合物中の、1種または複数の薬学的に許容される担体または添加剤と組み合わせたスボレキサントの溶液または懸濁液を提供する工程と、
b)1種または複数の薬学的に許容される担体または添加剤と一緒になったスボレキサントのアモルファス固体分散体を単離する工程と
を含む方法を提供する。
工程a)は、溶媒または溶媒の混合物中の、任意選択で1種または複数の薬学的に許容される担体または添加剤と組み合わせたスボレキサントの溶液または懸濁液を提供することを伴う。
複数の態様において、工程a)は、1種または複数の薬学的に許容される担体または添加剤と一緒になったスボレキサントの溶液を形成することを伴ってもよい。複数の態様において、担体または添加剤は、溶媒の除去時にアモルファス固体の安定性を向上させる。
工程a)における溶液の提供は、
i)所望であれば、1種または複数の薬学的に許容される担体または添加剤の添加後に、その製造過程において得られる、スボレキサントを含有する反応混合物を直接使用すること;または
ii)スボレキサントを、単独で、または1種または複数の薬学的に許容される担体または添加剤と組み合わせて、好適な溶媒中に溶解すること
を含む。
i)所望であれば、1種または複数の薬学的に許容される担体または添加剤の添加後に、その製造過程において得られる、スボレキサントを含有する反応混合物を直接使用すること;または
ii)スボレキサントを、単独で、または1種または複数の薬学的に許容される担体または添加剤と組み合わせて、好適な溶媒中に溶解すること
を含む。
工程a)において溶液を提供するために、スボレキサントのいずれの物理形態を利用してもよい。
本発明のスボレキサントの固体分散体を調製するために使用され得る薬学的に許容される担体には、マンニトール、ラクトース、フルクトース、ソルビトール、キシリトール、マルトデキストリン、デキストレート、デキストリン、ラクチトール等が含まれるがこれらに限定されない、好ましくは吸湿性の低い任意の薬学的に許容される水溶性糖添加剤が含まれる、水溶性糖誘導体;ポリビニルピロリドン(N−ビニルピロリドンのホモポリマーまたはコポリマー)、ガム、セルロース誘導体(ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロースおよびその他が含まれる)、カルボキシメチルセルロース、シクロデキストリン、ゼラチン、ヒプロメロース、フタレート、糖、多価アルコール、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン誘導体、ポリビニルアルコール、プロピレングリコール誘導体等のポリマーなどの医薬用親水性担体;またはアルキルアミン(第一級、第二級および第三級)、芳香族アミン、脂環式アミン、環状アミン、アラルキルアミン、ヒドロキシルアミンもしくはその誘導体、ヒドラジンもしくはその誘導体およびグアニジンもしくはその誘導体などの有機アミンが含まれるが、これらに限定されない。所望の放出特性をもたらすため、または安定性の向上のために、医薬用添加剤のうちの1種超の混合物を使用することは、本発明の範囲内である。また、あらゆる粘度等級、分子量、市販製品、そのコポリマーおよび混合物が、限定されることなくすべて本発明の範囲内にある。
1種または複数の薬学的に許容される担体と組み合わせたスボレキサントの前記固体分散体を調製するために、任意の好適な量の添加剤または担体を使用してもよい。例えば、スボレキサント1部当たり、約0.1、約0.5、約1.0、約2.0、約3.0、約4.0、約5.0、約6.0、約7.0、約8.0、約9.0または約10.0重量部の添加剤または担体を使用することができる。
スボレキサントの溶液または懸濁液を薬学的に許容される担体と一緒に調製するとき、異なる材料の溶液への投入順序は、所望の固体分散体を得るために非常に重要というわけではない。使用される装置に関連して特定の順序が好ましい場合があり、当業者によって容易に決定されると考えられる。スボレキサントまたは薬学的に許容される担体は、溶媒に完全に可溶性であってもよく、懸濁液を形成してもよい。複数の実施形態では、スボレキサントおよび薬学的に許容される担体は、同じ溶媒または異なる溶媒のいずれかに別々に溶解させ、次いで合わせて混合物を形成してもよい。
工程a)で使用され得る好適な溶媒には、水、アルコール;ケトン;ハロゲン化炭化水素;エステル;ニトリル;極性非プロトン性;またはこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
溶解温度は、スボレキサントの清澄な溶液がその品質に影響を与えることなく得られる限り、溶解のために使用される溶媒に応じて、約−20℃から溶媒の還流温度程度までで変動してもよい。溶液は、任意選択で、炭素、フラックス焼成珪藻土(Hyflow)または他の任意の好適な物質で処理して、色の除去および/または溶液の清澄化を行ってもよい。
任意選択で、上記で得られた溶液を濾過して、いずれかの不溶性粒子を除去してもよい。不溶性粒子は、好適には、濾過、遠心分離、デカンテーションまたは他の任意の好適な技法によって除去され得る。溶液は、紙、ガラス繊維もしくは他の膜材料、またはCelite(登録商標)もしくはHyflowなどの清澄化剤の床を通過させることによって濾過されてもよい。使用される装置ならびに溶液の濃度および温度によっては、濾過装置を予備加熱して早期の結晶化を回避する必要があり得る。
工程b)は、工程a)の溶液から1種または複数の薬学的に許容される担体と一緒になったスボレキサントのアモルファス固体分散体を単離することを伴う。
単離は、溶媒の除去によって達成してもよい。溶媒の除去のために使用され得る好適な技法には、Buchi(登録商標)Rotavapor(登録商標)、噴霧乾燥、撹拌式薄膜乾燥、フリーズドライ(凍結乾燥)等、または他の任意の好適な技法が含まれる。溶媒は、約150℃未満、約100℃未満、約60℃未満、約40℃未満、約20℃未満、約0℃未満、約−20℃未満、約−40℃未満、約−60℃未満、約−80℃未満、または他の任意の好適な温度で、任意選択で減圧下で除去されてもよい。溶媒は、本段落の上記したような温度で、任意選択で大気圧で除去されてもよい。
フリーズドライ(凍結乾燥)は、低温でスボレキサントの溶液を凍結させ、スボレキサントの凍結溶液から溶媒を除去するのに必要とされる減圧によって行われてもよい。溶液を凍結させるのに必要とされ得る温度は、スボレキサントの溶液を作製するのに選択される溶媒に応じて、約−80℃から約0℃、または最大で約20℃まで変動し得る。凍結溶液から溶媒を除去するのに必要とされ得る温度は、約20℃未満、約0℃未満、約−20℃未満、約−40℃未満、約−60℃未満、約−80℃未満、または他の任意の好適な温度であり得る。
別の態様では、単離はまた、工程a)の1種または複数の薬学的に許容される担体を含む溶液を好適な貧溶媒と合わせることによって達成されてもよい。工程a)で得られた溶液を貧溶媒と合わせること、または貧溶媒を工程a)で得られた溶液と合わせることは、共に本発明の範囲内である。使用され得る好適な貧溶媒には、水、脂肪族もしくは脂環式炭化水素溶媒;ニトロメタンなどの置換された炭化水素溶媒;芳香族炭化水素溶媒;エーテル溶媒;またはこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
工程b)から得られる化合物は、容器の掻き取りもしくは振盪、または使用される装置に特有の他の技法などの技法を使用して採取してもよい。上述の貧溶媒を使用する単離の場合、工程b)の後で、濾過、デカンテーション、遠心分離、重力濾過、吸引濾過または固体を回収するための他の任意の技法を含めた単離技法を行ってもよい。濾過のために、ヌッチェ濾過器、遠心分離機、撹拌式ヌッチェ濾過器、葉状濾過器または他の任意の好適な濾過用装置などの装置を使用することができる。
このように単離された生成物を任意選択でさらに乾燥して、スボレキサントのアモルファス形態を得てもよい。
上記方法を使用して得られる薬学的に許容される担体と一緒になったスボレキサントのアモルファス固体分散体の例は、図9によって実質的に示されるそれらの粉末X線回折(「PXRD」)パターンによってそれぞれ特徴付けられる。
固体分散体は、アモルファススボレキサントと1種または複数の薬学的に許容される担体との物理的な混合物とは異なり、したがって、光学顕微鏡観察などの技法を使用して成分の個々の粒子を区別することはできない。多くの場合、固溶体の性質におけるように、固体分散体は分子レベルで成分を含有する。
一態様では、本発明は、1種または複数の薬学的に許容される担体、添加剤または賦形剤と共にスボレキサントのアモルファス形態を含む、薬学的組成物を提供する。
一態様では、本発明は、1種または複数の薬学的に許容される担体、添加剤または賦形剤と一緒にスボレキサントの固体分散体を含む、薬学的製剤を提供する。
一態様では、本発明は、1種または複数の薬学的に許容される担体、添加剤または賦形剤と一緒にスボレキサントのアモルファス固体分散体を含む、薬学的製剤を提供する。
本発明の1種または複数の薬学的に許容される添加剤と一緒になったスボレキサントの固体分散体は、これらに限定されないが、散剤、顆粒剤、ペレット剤、錠剤およびカプセル剤など固体経口剤形;これらに限定されないが、シロップ剤、懸濁剤、分散剤および乳剤などの液体経口剤形;ならびに、これらに限定されないが、溶液剤、分散剤およびフリーズドライ組成物などの注射可能調製物として、さらに処方されてもよい。製剤は、即時放出、遅延放出または調節放出の形態であってもよい。さらに、即時放出組成物は、従来型調製物、分散性調製物、チュアブル調製物、口腔内溶解性調製物、またはフラッシュメルト調製物であってもよく、調節放出組成物は、マトリックスもしくはリザーバーまたはマトリックス系とリザーバー系との組合せを形成する、親水性もしくは疎水性、または親水性と疎水性との組合せである放出速度制御物質を含んでいてもよい。組成物は、直接混合、乾式造粒、湿式造粒、ならびに押出および球状化などの技法を使用して調製されてもよい。組成物は、コーティングなし、フィルムコーティング、糖衣、粉末コーティング、腸溶コーティング、および調節放出コーティングされて提供されてもよい。本発明の組成物は、1種または複数の薬学的に許容される添加剤をさらに含んでいてもよい。
本発明の多形形態は、以下の一般的手法を利用することによって調製され得る:
本発明の多形形態は、以下の一般的手法を利用することによって調製され得る:
所望の多形体を調製するために、いずれの多形形態を出発材料として用いてもよい。
手法A
手法A
この方法は、スボレキサントを好適な溶媒または溶媒の混合物と混合し、スボレキサントが完全に溶解するまで好適な温度で撹拌する工程と、冷却によってスボレキサントを沈殿させ、得られた沈殿物を単離する工程とを含む。任意選択で、単離された沈殿物をさらに乾燥させる。必要であれば、溶媒を加熱してスボレキサントの溶解を達成してもよい。溶解のための好適な温度は、好ましくは室温と溶解のために使用される溶媒の還流温度との間である。沈殿は、冷却および任意選択で混合物のエージングを含む。冷却は、約50℃未満、もしくは約40℃未満、もしくは約30℃未満、もしくは約20℃未満、もしくは約10℃未満、もしくは約5℃未満、もしくは約0℃未満、もしくは約−5℃未満の温度、または他の任意の好適な温度までなされてもよい。エージングは、典型的には、約24時間または約18時間または約12時間または約10時間または約5時間または約2時間または約1時間または他の任意の好適な時間の間なされてもよい。結晶形態は、例えば、濾過、乾燥、デカンテーション、遠心分離、重力濾過、吸引濾過または固体を回収するための他の任意の好適な技法によって回収されてもよい。
手法B
手法B
スボレキサントを好適な溶媒または溶媒の混合物中に溶解させて溶液を得、次いで、溶液を貧溶媒に添加する。代替的には、貧溶媒をスボレキサントの溶液に添加してもよい。沈殿物を単離し、任意選択でさらに乾燥させる。溶媒中に溶解したスボレキサントを含有する溶液を貧溶媒と混合すると、スボレキサントが沈殿するが、混合後に必ずしもある一定の長さの時間の間待つ必要はない。しかしながら、結晶化にはさらなる時間の間エージングすることが必要となる可能性がある。エージングは、典型的には、約50℃未満、もしくは約40℃未満、もしくは約30℃未満、もしくは約20℃未満、もしくは約10℃未満、もしくは約5℃未満、もしくは約0℃未満、もしくは約−5℃未満の温度、または他の任意の好適な温度でなされる。エージングは、典型的には、約24時間、または約18時間、または約12時間、または約10時間、または約5時間、または約2時間、または約1時間、または他の任意の時間の間なされてもよい。結晶形態は、例えば、濾過、乾燥、デカンテーション、遠心分離、重力濾過、吸引濾過または固体を回収するための他の任意の技法によって回収されてもよい。
貧溶媒とは、本明細書において使用される場合、方法が実施される温度においてスボレキサントの可溶性がその溶媒中における場合より低い溶媒を指し、したがって、貧溶媒と混合させたときにスボレキサントが結晶化する。スボレキサントの溶解において使用される溶媒は、貧溶媒と混和性である。溶媒は、方法が行われる温度において溶媒と貧溶媒とが均一な溶媒混合物を形成するならば、その貧溶媒と混和性である。
手法C
手法C
この方法は、スボレキサントを好適な溶媒または溶媒の混合物と混合して不均一な混合物を得る工程と、混合物を、室温または室温未満または他の任意の好適な温度で、約24時間、または約18時間、または約12時間、または約10時間、または約5時間、または約2時間、または約1時間の時間、または他の任意の好適な時間の間スラリー化する工程とを含む。結晶形態は、例えば、濾過、乾燥、デカンテーション、遠心分離、重力濾過、吸引濾過または固体を回収するための他の任意の技法によって回収されてもよい。
手法D
手法D
スボレキサントを好適な溶媒または溶媒の混合物中に溶解させ、溶液の入った容器を取っておき、溶媒をゆっくりと蒸発させる。必要であれば、溶媒を加熱してスボレキサントの溶解を達成してもよい。
手法E
手法E
スボレキサントを好適な溶媒または溶媒の混合物中に溶解させるが、必要であれば、内容物を加熱してスボレキサントの溶解を達成してもよい。得られた溶液を高速またはフラッシュ蒸発に供する。蒸発は、大気圧で行っても減圧下で行っても加圧下で行ってもよい。
また、2種以上の手法の組合せによって所望の多形形態を調製してもよい。
スボレキサントの純度は、下記で表されるように、以下のHPLC法によって測定され得る。
装置:PDA検出器を備えた液体クロマトグラフィー
カラム:ハイブリッド粒子を有する逆相RP−18カラム
波長:215nm
スボレキサントの純度は、下記で表されるように、以下のHPLC法によって測定され得る。
装置:PDA検出器を備えた液体クロマトグラフィー
カラム:ハイブリッド粒子を有する逆相RP−18カラム
波長:215nm
HPLC法では、移動相Aとして0.05M水性酢酸アンモニウムを有し、移動相Bとしてアセトニトリルを有する、線形勾配溶出を使用する。
本発明の別の態様によれば、スボレキサントの形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、形態G、形態Hおよびアモルファス形態のうちの1種または複数ならびに薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物が提供される。
本発明の薬学的組成物、1種または複数の薬学的に許容される添加剤と一緒になった、スボレキサントの形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、形態G、形態Hおよびアモルファス形態のうちの1種または複数は、これらに限定されないが、散剤、顆粒剤、ペレット剤、錠剤およびカプセル剤など固体経口剤形;これらに限定されないが、シロップ剤、懸濁剤、分散剤および乳剤などの液体経口剤形;ならびに、これらに限定されないが、溶液剤、分散剤およびフリーズドライ組成物などの注射可能調製物として、さらに処方されてもよい。製剤は、即時放出、遅延放出または調節放出の形態であってもよい。さらに、即時放出組成物は、従来型調製物、分散性調製物、チュアブル調製物、口腔内溶解性調製物、またはフラッシュメルト調製物であってもよく、調節放出組成物は、マトリックスもしくはリザーバーまたはマトリックス系とリザーバー系との組合せを形成する、親水性もしくは疎水性、または親水性と疎水性との組合せである放出速度制御物質を含んでいてもよい。組成物は、直接混合、乾式造粒、湿式造粒、ならびに押出および球状化などの技法を使用して調製されてもよい。組成物は、コーティングなし、フィルムコーティング、糖衣、粉末コーティング、腸溶コーティング、および調節放出コーティングされて提供されてもよい。本発明の組成物は、1種または複数の薬学的に許容される添加剤をさらに含んでいてもよい。
本発明において有用な薬学的に許容される添加剤には、デンプン、アルファ化デンプン、ラクトース、粉末化セルロース、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、マンニトール、ソルビトール、糖などの賦形剤;アラビアゴム、グアーガム、トラガカント、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルファ化デンプンなどの結合剤;デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファ化デンプン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素などの崩壊剤;ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛などの滑沢剤;コロイド状二酸化ケイ素などの滑剤;アニオン性またはカチオン性または中性界面活性剤などの溶解性または湿潤促進剤;様々な等級のシクロデキストリンおよび樹脂などの錯形成剤;ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、様々な等級のメタクリル酸メチル、ワックスなどの放出速度制御剤が含まれるが、これらに限定されない。他の役に立つ薬学的に許容される添加剤には、フィルム形成剤、可塑剤、着色剤、香味剤、甘味剤、粘度増強剤、保存剤、抗酸化剤等が含まれるが、これらに限定されない。
定義
定義
文脈により別段示されない限り、本発明に関して、以下の定義が使用される。「アモルファス」という用語は、結晶構造を特徴付ける、長距離範囲における直線方向の配向についての対称性をまったく欠く固体を指すが、短距離範囲では結晶固体と類似した分子秩序を有し得る。「貧溶媒」という用語は、スボレキサントの溶液と合わせたときに、該溶液中へのスボレキサントの溶解度を低下させ、ある場合には自発的に、またある場合には、種晶添加、冷却、スクラッチング、および/または濃縮などのさらなる工程によって結晶化または沈殿を引き起こす液体を指す。Celite(登録商標)は、フラックス焼成珪藻土である。Celite(登録商標)は、World Minerals Inc.の登録商標である。Hyflowは、炭酸ナトリウムで処理されたフラックス焼成珪藻土である。Hyflo Super Cel(商標)は、Manville Corp.の登録商標である。多形体は、同じ分子式を共有しているが、同じ式の他の多形体と比較したときに異なる物理特性を有している、種々の固体である。
本明細書において使用される場合、好適な溶媒には、アルコール、脂肪族炭化水素、脂環式炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エステル、エーテル、ニトリル、極性非プロトン性、ケトン、またはこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
「アルコール溶媒」は、ヒドロキシル基に結合した炭素を含有する有機溶媒である。「アルコール性溶媒」には、メタノール、エタノール、2−ニトロエタノール、2−フルオロエタノール、2,2,2−トリフルオロエタノール、ヘキサフルオロイソプロピルアルコール、エチレングリコール、1−プロパノール、2−プロパノール(イソプロピルアルコール)、2−メトキシエタノール、1−ブタノール、2−ブタノール、i−ブチルアルコール、t−ブチルアルコール、2−エトキシエタノール、ジエチレングリコール、1−、2−もしくは3−ペンタノール、ネオ−ペンチルアルコール、t−ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェノール、グリセロール、C1〜6アルコール、またはこれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。
「脂肪族または脂環式炭化水素溶媒」は、直鎖状、分枝状または環状であってもよい、液体非芳香族炭化水素を指す。これは、溶質を溶解させて、一様に分散した溶液を形成することができる。炭化水素溶媒の例には、n−ペンタン、イソペンタン、ネオペンタン、n−ヘキサン、イソヘキサン、3−メチルペンタン、2,3−ジメチルブタン、ネオヘキサン、n−ヘプタン、イソヘプタン、3−メチルヘキサン、ネオヘプタン、2,3−ジメチルペンタン、2,4−ジメチルペンタン、3,3−ジメチルペンタン、3−エチルペンタン、2,2,3−トリメチルブタン、n−オクタン、イソオクタン、3−メチルヘプタン、ネオオクタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、シクロヘプタン、C5〜C8脂肪族炭化水素、石油エーテル、またはこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
「芳香族炭化水素溶媒」は、3つの二重結合を含有する少なくとも1つの6炭素環を有する1つまたは複数の環を含有する、液体不飽和環状炭化水素を指す。これは、溶質を溶解させて一様に分散した溶液を形成することができる。芳香族炭化水素溶媒の例には、ベンゼン トルエン、エチルベンゼン、m−キシレン、o−キシレン、p−キシレン、インダン、ナフタレン、テトラリン、トリメチルベンゼン、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、トリフルオロトルエン、アニソール、C6〜C10芳香族炭化水素、またはこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
「エステル溶媒」は、2個の他の炭素原子と結合したカルボキシル基−(C=O)−O−を含有する有機溶媒である。「エステル溶媒」には、酢酸エチル、酢酸n−プロピル、酢酸n−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸t−ブチル、ギ酸エチル、酢酸メチル、プロパン酸メチル、プロパン酸エチル、ブタン酸メチル、ブタン酸エチル、C3〜6エステル、またはこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
「ハロゲン化炭化水素溶媒」は、ハロゲンと結合した炭素を含有する有機溶媒である。「ハロゲン化炭化水素溶媒」には、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、トリクロロエチレン、ペルクロロエチレン、1,1,1−トリクロロエタン、1,1,2−トリクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、またはこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
「ケトン溶媒」は、2個の他の炭素原子と結合したカルボニル基−(C=O)−を含有する有機溶媒である。「ケトン溶媒」には、アセトン、エチルメチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン、C3〜6ケトン、4−メチル−ペンタン−2−オンまたはこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
「ニトリル溶媒」は、もう1つの炭素原子に結合したシアノ−(C≡N)を含有する有機溶媒である。「ニトリル溶媒」には、アセトニトリル、プロピオニトリル、C2〜6ニトリル、またはこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
「極性非プロトン性溶媒」は、15より大きい比誘電率を有し、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、N−メチルピロリドン(NMP)、ホルムアミド、アセトアミド、プロパンアミド、ヘキサメチルホスホルアミド(HMPA)、およびヘキサメチルリン酸トリアミド(HMPT)などのアミド系有機溶媒;ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロプロパン、およびニトロベンゼンなどのニトロ系有機溶媒;ピリジンおよびピコリンなどのピリジン系有機溶媒;ジメチルスルホン、ジエチルスルホン、ジイソプロピルスルホン、2−メチルスルホラン、3−メチルスルホラン、2,4−ジメチルスルホラン、3,4−ジメチルスルホラン、3−スルホレン、およびスルホランなどのスルホン系溶媒;ならびにジメチルスルホキシド(DMSO)などのスルホキシド系溶媒からなる群から選択される少なくとも1種である。
「エーテル溶媒」は、2個の他の炭素原子と結合した酸素原子−O−を含有する有機溶媒である。「エーテル溶媒」には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルt−ブチルエーテル、グライム、ジグライム、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジブチルエーテル、ジメチルフラン、2−メトキシエタノール、2−エトキシエタノール、アニソール、C2〜6エーテル等が含まれるが、これらに限定されない。
本発明のある特定の態様および実施形態を以下の実施例を参照してより詳細に説明するが、これらの実施例は例示の目的のみのために提示されるものであり、いかなる形でも本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
形態AおよびBのPXRDパターンから観察することができるように、これら2つの形態の違いは、形態Bの特徴的なピークと比較したとき、形態Aでは約14.11度2θに位置するさらなる特徴的なピークがあることのみにある。さらに、形態Aは、ごく少数の溶媒(実施例26から38)中にスラリー化したときに形態Bに変換されている。したがって、いかなる理論にも束縛されるものではないが、形態Aは形態Bと別の形態との混合物である可能性があると考えられる。
本明細書において報告されているすべてのPXRDデータは、銅Kα放射波長1.5418Åを用いる、Bruker AXS D8 Advance Power X線回折計またはPANalytical X線回折計を使用して得られる。
(実施例1)
(実施例1)
スボレキサント(500mg)を酢酸エチル(14ml)中に入れ、75℃で加熱して清澄な溶液を得た。得られた溶液を0〜5℃にゆっくりと冷却し、次いで、16時間撹拌した。得られた結晶を濾過し、次いで、空気式箱型乾燥機中において60℃で30分間乾燥させて、形態Aを得た。
(実施例2)
(実施例2)
スボレキサント(500mg)をアセトン(10ml)中に入れ、60℃で加熱して清澄な溶液を得た。得られた溶液を28℃に冷却し、次いで、18時間撹拌した。得られた結晶を濾過し、次いで、真空下で乾燥させて、形態Aを得た。
(実施例3)
(実施例3)
スボレキサント(500mg)を2−ブタノール(15ml)中に入れ、加熱して清澄な溶液を得た。得られた溶液を27℃に冷却し、2時間撹拌し、次いで、さらに2時間かけて0℃に冷却した。沈殿した生成物を濾過し、次いで、50℃で真空下で乾燥して、形態Aを得た。
(実施例4)
(実施例4)
スボレキサント形態A(500mg)およびtert−ブチルアルコール(10ml)を、100mlの丸底フラスコ内に導入した。こうして得られた不均一な混合物を、約27℃で約17時間撹拌しながらスラリー化し、次いで、固体物質を真空下で濾過した。生成物を空気式箱型乾燥機中において50℃で2時間乾燥させて、形態Aを得た。
スボレキサント(50mg)をアセトン(30ml)中に入れ、60℃で加熱して清澄な溶液を得た。得られた溶液の入った容器を取っておき、27℃で溶媒をゆっくりと蒸発させて、形態Aを得た。
(実施例9〜13)
実施例8の方法を、アセトンを以下の溶媒に置き換えて繰り返して、形態Aを得た:
(実施例9〜13)
実施例8の方法を、アセトンを以下の溶媒に置き換えて繰り返して、形態Aを得た:
(実施例14)
スボレキサント(500mg)を、65℃で撹拌下でDMF(6ml)中に溶解させた。得られた溶液を室温に冷却し、1時間撹拌した。溶液をさらに0〜5℃に冷却し、1時間撹拌した。溶液の温度を室温に上昇させ、14時間撹拌した。水(20ml)を溶液中に投入した。溶液への水の添加が完了した後、得られた混合物を30分間撹拌した。混合物を真空下で濾過し、50℃で乾燥させて、形態Aを得た。
(実施例15)
スボレキサント(500mg)を、65℃で撹拌下でDMF(6ml)中に溶解させた。得られた溶液を室温に冷却し、1時間撹拌した。溶液をさらに0〜5℃に冷却し、1時間撹拌した。溶液の温度を室温に上昇させ、14時間撹拌した。水(20ml)を溶液中に投入した。溶液への水の添加が完了した後、得られた混合物を30分間撹拌した。混合物を真空下で濾過し、50℃で乾燥させて、形態Aを得た。
(実施例15)
スボレキサント(500mg)を、60℃で撹拌下でTHF(5ml)中に溶解させた。得られた溶液を室温に冷却し、18時間撹拌した。水(20ml)を溶液中に投入した。溶液への水の添加が完了した後、得られた混合物を約30分間撹拌した。混合物を真空下で濾過し、空気式箱型乾燥機中において50℃で乾燥させて、形態Aを得た。
(実施例16)
(実施例16)
スボレキサント(500mg)を、56℃で撹拌下でアセトン(40ml)中に溶解させた。得られた溶液を室温に冷却し、水(80ml)にゆっくりと添加した。水へのスボレキサントの溶液の添加が完了した後、得られた混合物を2時間撹拌した。混合物を真空下で濾過し、空気式箱型乾燥機中において60℃で乾燥させて、形態Aを得た。
(実施例17)
(実施例17)
スボレキサント(500mg)を、55℃で撹拌下でTHF(15ml)中に溶解させた。得られた溶液を室温に冷却し、水(45ml)にゆっくりと添加した。水へのスボレキサントの溶液の添加が完了した後、得られた混合物を2時間撹拌した。混合物を真空下で濾過し、空気式箱型乾燥機中において60℃で乾燥させて、形態Aを得た。
(実施例18)
(実施例18)
スボレキサント(500mg)を、60℃で撹拌下でメタノール(25ml)中に溶解させた。得られた溶液を室温に冷却し、水(50ml)にゆっくりと添加した。水へのスボレキサントの溶液の添加が完了した後、得られた混合物を18時間撹拌した。混合物を真空下で濾過し、空気式箱型乾燥機中において60℃で乾燥させて、形態Aを得た。
(実施例19)
(実施例19)
スボレキサント(500mg)を、60℃で撹拌下でアセトニトリル(25ml)中に溶解させた。得られた溶液を室温に冷却し、水(50ml)にゆっくりと添加した。水へのスボレキサントの溶液の添加が完了した後、得られた混合物を18時間撹拌した。混合物を真空下で濾過し、空気式箱型乾燥機中において60℃で乾燥させて、形態Aを得た。
(実施例20)
(実施例20)
スボレキサント(2gm)を、70℃で撹拌下でn−プロパノール(160ml)中に溶解させた。得られた溶液を室温に冷却し、水(320ml)にゆっくりと添加した。水へのスボレキサントの溶液の添加が完了した後、得られた混合物を5℃に冷却し、2時間撹拌した。混合物を真空下で濾過し、空気式箱型乾燥機中において40℃で3時間乾燥させて、形態Aを得た。
(実施例21)
(実施例21)
スボレキサント(500mg)を、60℃で撹拌下でメタノール(25ml)中に溶解させた。得られた溶液を室温に冷却し、n−ヘプタン(50ml)にゆっくりと添加した。ヘプタンへのスボレキサントの溶液の添加が完了した後、得られた混合物を約23時間撹拌した。混合物を真空下で濾過し、空気式箱型乾燥機中において50℃で乾燥させて、形態Aを得た。
(実施例22)
(実施例22)
スボレキサント(500mg)を、80℃で撹拌下でn−プロパノール(40ml)中に溶解させた。得られた溶液を室温に冷却し、n−ヘプタン(120ml)にゆっくりと添加した。ヘプタンへのスボレキサントの溶液の添加が完了した後、得られた混合物を0℃で約30分間撹拌した。混合物を真空下で濾過し、空気式箱型乾燥機中において70℃で乾燥させて、形態Aを得た。
(実施例23)
(実施例23)
スボレキサント(500mg、HPLC純度:99.03%)およびメタノール(30ml)を、丸底フラスコ内に導入し、60℃に加熱して清澄な溶液を得た。メタノールを得られた溶液から真空下で留去して、アモルファススボレキサントを得た。この固体に酢酸エチル(2.5ml)を投入し、続いてヘキサン(5ml)を添加し、約24時間撹拌した。生成物を濾過し、空気式箱型乾燥機中において55℃で1時間乾燥させて、形態A(HPLC純度:99.78%)を得た。
(実施例24)
(実施例24)
スボレキサント(500mg、HPLC純度:99.03%)およびアセトニトリル(30ml)を、丸底フラスコ内に導入し、60℃に加熱して清澄な溶液を得た。アセトニトリルを得られた溶液から真空下で留去して、アモルファススボレキサントを得た。この固体に酢酸エチル(2.5ml)を投入し、続いてヘキサン(5ml)を添加し、約24時間撹拌した。生成物を濾過し、空気式箱型乾燥機中において55℃で1時間乾燥させて、形態A(HPLC純度:99.42%)を得た。
(実施例25)
(実施例25)
スボレキサント(500mg)およびアセトン(30ml)を、丸底フラスコ内に導入し、60℃に加熱して清澄な溶液を得た。アセトンを得られた溶液から真空下で留去して、アモルファススボレキサントを得た。この固体に酢酸エチル(2.5ml)を投入し、続いてヘキサン(5ml)を添加し、約24時間撹拌した。生成物を濾過し、空気式箱型乾燥機中において55℃で1時間乾燥させて、形態Aを得た。
(実施例26)
(実施例26)
スボレキサント形態A(500mg)およびメタノール(20ml)を、100mlの丸底フラスコ内に導入した。こうして得られた不均一な混合物を、27℃で17時間撹拌し、次いで、固体物質を真空下で濾過した。生成物を空気式箱型乾燥機中において60℃で乾燥させて、形態Bを得た。
(実施例27〜38)
(実施例27〜38)
スボレキサント(500mg)およびメチルt−ブチルエーテル(30ml)を、100mlの丸底フラスコ内に導入した。こうして得られた不均一な混合物を、約55℃で約2時間10分撹拌しながらスラリー化し、次いで、固体物質を真空下で濾過した。生成物を空気式箱型乾燥機中において50℃で2時間乾燥させて、形態Bを得た。
(実施例40)
(実施例40)
スボレキサント(500mg)をn−プロパノール(25ml)中に入れ、80℃で加熱して清澄な溶液を得た。得られた溶液を室温にゆっくりと冷却し、次いで、2時間撹拌した。得られた結晶を濾過し、次いで、50℃で1時間乾燥させて、形態Bを得た。
(実施例41〜48)
(実施例41〜48)
スボレキサント(500mg)をイソブタノール(20ml)中に入れ、70℃で加熱して清澄な溶液を得た。得られた溶液を室温にゆっくりと冷却し、次いで、24時間撹拌した。得られた結晶を濾過し、次いで、空気式箱型乾燥機中において50℃で2時間乾燥させて、形態Bを得た。
(実施例48)
(実施例48)
スボレキサント(500mg)を酢酸プロピル(10ml)中に入れ、70℃で加熱して清澄な溶液を得た。得られた溶液を濾過し、濾液を室温にゆっくりと冷却した。反応混合物を室温で5時間撹拌した。得られた結晶を濾過し、次いで、空気式箱型乾燥機中において50℃で2時間乾燥させて、形態Bを得た。
(実施例49)
(実施例49)
スボレキサント(500mg)を酢酸メチル(15ml)中に入れ、65℃に加熱して清澄な溶液を得た。得られた溶液を27℃に冷却し、1時間撹拌し、次いで、さらに0℃に冷却し、0℃で2時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、次いで、空気式箱型乾燥機中において50℃で2時間乾燥させて、形態Bを得た。
(実施例50)
(実施例50)
スボレキサント(500mg)をイソアミルアルコール(20ml)中に入れ、80℃に加熱して清澄な溶液を得た。得られた溶液を27℃に冷却し、1時間撹拌し、次いで、さらに0℃に冷却し、0℃で2時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、次いで、空気式箱型乾燥機中において50℃で2時間乾燥させて、形態Bを得た。
(実施例51)
(実施例51)
スボレキサント(500mg)をイソプロピルアルコール(25ml)中に入れ、80℃に加熱して清澄な溶液を得た。得られた溶液を27℃に冷却し、1時間10分撹拌し、次いで、さらに0℃に冷却し、0℃で50分間撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、次いで、空気式箱型乾燥機中において50℃で2時間乾燥させて、形態Bを得た。
(実施例52)
(実施例52)
スボレキサント(500mg)をメチルエチルケトン(20ml)中に入れ、78℃に加熱して清澄な溶液を得、濾過した。得られた濾液を27℃に冷却し、15分間撹拌し、次いで、さらに0℃に冷却し、0℃で1時間30分撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、次いで、空気式箱型乾燥機中において50℃で2時間10分乾燥させて、形態Bを得た。
(実施例53)
(実施例53)
スボレキサント(500mg)を、65℃で撹拌下で炭酸ジメチル(25ml)中に溶解させた。得られた溶液を室温にゆっくりと冷却し、n−ヘプタン(50ml)を溶液中に投入した。溶液へのn−ヘプタンの添加が完了した後、得られた混合物を5時間30分撹拌した。沈殿した結晶を濾過によって採取し、空気式箱型乾燥機中において50℃で2時間乾燥させて、形態Bを得た。
(実施例54)
(実施例54)
スボレキサント(500mg)を、55℃で撹拌下でアセトン(30ml)中に溶解させ、得られた溶液を濾過した。濾液を室温に冷却し、n−ヘプタン(60ml)にゆっくりと添加した。ヘプタンへのスボレキサントの溶液の添加が完了した後、得られた混合物を21時間30分撹拌した。沈殿した結晶を濾過によって採取し、空気式箱型乾燥機中において60℃で2時間乾燥させて、形態Bを得た。
(実施例55)
(実施例55)
スボレキサント(500mg)を、55℃で撹拌下でテトラヒドロフラン(15ml)中に溶解させ、得られた溶液を濾過した。濾液を室温に冷却し、n−ヘプタン(45ml)にゆっくりと添加した。ヘプタンへのスボレキサントの溶液の添加が完了した後、得られた混合物を2時間30分撹拌した。沈殿した結晶を濾過によって採取し、空気式箱型乾燥機中において50℃で2時間15分乾燥させて、形態Bを得た。
(実施例56)
(実施例56)
スボレキサント(500mg)を、60℃で撹拌下でn−ブタノール(20ml)中に溶解させ、得られた溶液を濾過した。濾液を室温に冷却し、n−ヘプタン(80ml)にゆっくりと添加した。ヘプタンへのスボレキサントの溶液の添加が完了した後、得られた混合物を16時間撹拌した。沈殿した結晶を濾過によって採取し、空気式箱型乾燥機中において60℃で1時間30分乾燥させて、形態Bを得た。
(実施例57)
(実施例57)
スボレキサント(500mg)を、60℃で撹拌下で炭酸ジメチル(25ml)中に溶解させ、得られた溶液を濾過した。濾液を室温に冷却し、n−ヘプタン(60ml)にゆっくりと添加した。ヘプタンへのスボレキサントの溶液の添加が完了した後、得られた混合物を1時間撹拌した。沈殿した結晶を濾過によって採取し、空気式箱型乾燥機中において60℃で2時間乾燥させて、形態Bを得た。
(実施例58)
(実施例58)
スボレキサント(500mg)を、68℃で撹拌下で酢酸エチル(10ml)中に溶解させ、得られた溶液を濾過した。濾液を室温に冷却し、n−ヘプタン(30ml)にゆっくりと添加した。ヘプタンへのスボレキサントの溶液の添加が完了した後、得られた混合物を22時間30分撹拌した。沈殿した結晶を濾過によって採取し、空気式箱型乾燥機中において50℃で2時間10分乾燥させて、形態Bを得た。
(実施例59)
(実施例59)
スボレキサント(500mg)を、80℃で撹拌下でn−プロパノール(40ml)中に溶解させ、得られた溶液を濾過した。濾液を室温に冷却し、水(120ml)にゆっくりと添加した。水へのスボレキサントの溶液の添加が完了した後、得られた混合物を28℃で30分間撹拌し、さらに0℃に冷却し、0℃で24時間撹拌した。沈殿した結晶を濾過によって採取し、空気式箱型乾燥機中において50℃で2時間乾燥させて、形態Bを得た。
(実施例60)
(実施例60)
スボレキサント(500mg)を、撹拌下でTHF(10ml)中に溶解させた。水(15ml)を溶液にゆっくりと添加した。スボレキサントの溶液への水の添加が完了した後、得られた混合物を室温で24時間撹拌した。沈殿した結晶を濾過によって採取し、空気式箱型乾燥機中において50℃で乾燥させて、形態Bを得た。
(実施例61)
(実施例61)
スボレキサント(500mg)を、80℃で撹拌下でn−プロパノール(40ml)中に溶解させ、得られた溶液を濾過した。濾液を室温に冷却し、石油エーテル(120ml)にゆっくりと添加した。石油エーテルへのスボレキサントの溶液の添加が完了した後、得られた混合物を0℃で20時間30分撹拌した。沈殿した結晶を濾過によって採取し、空気式箱型乾燥機中において50℃で2時間乾燥させて、形態Bを得た。
(実施例62)
(実施例62)
スボレキサント(500mg)を、60℃で撹拌下でイソプロピルアルコール(40ml)中に溶解させた。得られた溶液を室温に冷却し、石油エーテル(120ml)にゆっくりと添加した。石油エーテルへのスボレキサントの溶液の添加が完了した後、得られた混合物を固体が単離されるまで撹拌した。沈殿した結晶を濾過によって採取し、空気式箱型乾燥機中において50℃で乾燥させて、形態Bを得た。
(実施例63)
(実施例63)
スボレキサント(4gm)をメタノール(160ml)中に入れ、70℃で加熱して溶液を得た。得られた溶液を濾過して清澄な溶液を得、20℃にゆっくりと冷却し、次いで、30分間撹拌した。沈殿した結晶を真空下で濾過によって採取した。結晶を空気式箱型乾燥機による乾燥に50℃で30分間供して、形態Cを得た。
(実施例64)
(実施例64)
スボレキサント(500mg)をメタノール(20ml)中に入れ、70℃で加熱して溶液を得た。得られた溶液を濾過して清澄な溶液を得、20℃にゆっくりと冷却し、次いで、30分間撹拌した。沈殿した結晶を真空下で濾過によって採取した。結晶を空気式箱型乾燥機による乾燥に70℃で1時間供した。さらに結晶を真空式箱型乾燥機中において75℃で6.5時間乾燥させ、次いで、温度を90℃に上昇させ、4時間乾燥させて、形態Dを得た。
(実施例65)
(実施例65)
スボレキサント(500mg)およびメタノール(50ml)を、丸底フラスコ内に導入し、60℃に加熱して清澄な溶液を得、得られた溶液を濾過した。メタノールを、真空下で60℃で真空下で濾液から蒸発させた。得られた粘着性の残留物に、酢酸エチル(2.5ml)およびヘキサン(5ml)を添加し、28℃で24時間撹拌した。固体生成物を濾過し、真空下で乾燥させて、形態Eを得た。
(実施例66)
(実施例66)
スボレキサント(500mg、HPLC純度:98.69%)およびアセトニトリル(22ml)を、丸底フラスコ内に導入し、70℃に加熱して清澄な溶液を得、得られた溶液を濾過した。アセトニトリルを、70℃で真空下で濾液から蒸発させた。得られた粘着性の残留物に、酢酸エチル(2.5ml)およびヘキサン(5ml)を添加し、28℃で24時間撹拌した。固体生成物を濾過し、真空下で乾燥させて、形態Eを得た。
(HPLC純度:99.92%)
(実施例67)
(HPLC純度:99.92%)
(実施例67)
スボレキサント(500mg)およびアセトン(25ml)を、丸底フラスコ内に導入し、55℃に加熱して清澄な溶液を得、得られた溶液を濾過した。アセトンを、真空下で55℃で真空下で濾液から蒸発させた。得られた粘着性の残留物に、酢酸エチル(2.5ml)およびヘキサン(5ml)を添加し、28℃で24時間撹拌した。固体生成物を濾過し、真空下で乾燥させて、形態Eを得た。
(実施例68)
(実施例68)
スボレキサント(5gm)およびメタノール(200ml)を、丸底フラスコ内に導入し、60℃に加熱して清澄な溶液を得、得られた溶液を濾過した。濾液を室温で冷却させ、アスピレーター:70%、供給率:20%、入口温度:70℃、噴霧圧力:5kg/cm2の条件下で噴霧乾燥機によって噴霧乾燥して、アモルファススボレキサントを得た。
(実施例69)
(実施例69)
スボレキサント(500mg)を、80℃で撹拌下でホルムアミド(50ml)中に溶解させ、得られた溶液を濾過した。濾液を室温に冷却し、水(150ml)にゆっくりと添加した。水へのスボレキサントの溶液の添加が完了した後、得られた混合物を5分間撹拌した。沈殿物結晶を真空下で濾過によって採取し、空気式箱型乾燥機中において60℃で1時間40分乾燥させて、アモルファススボレキサントを得た。
(実施例70)
(実施例70)
スボレキサント(500mg)を、60℃で撹拌下でイソプロピルアルコール(40ml)中に溶解させ、得られた溶液を濾過した。濾液を室温に冷却し、水(120ml)にゆっくりと添加した。水へのスボレキサントの溶液の添加が完了した後、得られた混合物を28℃で30分間撹拌した。沈殿した結晶を濾過によって採取し、乾燥させて、アモルファススボレキサントを得た。
(実施例71)
(実施例71)
スボレキサント(500mg)およびメタノール(30mL)を25〜35℃で丸底フラスコ中に投入した。内容物を60〜70℃に加熱し、撹拌してスボレキサントを完全に溶解させた。得られた溶液を濾過し、濾液をBuchi(登録商標)Rotavapor(登録商標)中において55〜60℃で減圧下で完全に蒸発させて、450mgのアモルファススボレキサントを得た。
PXRDパターンを図7に示す。
(実施例72)
(実施例72)
スボレキサント(500mg)およびアセトニトリル(30ml)を25〜35℃で丸底フラスコ中に投入した。内容物を60〜70℃に加熱し、撹拌してスボレキサントを完全に溶解させた。得られた溶液を濾過し、濾液をBuchi(登録商標)Rotavapor(登録商標)中において55〜60℃で減圧下で完全に蒸発させて、440mgのアモルファススボレキサントを得た。
(実施例73)
(実施例73)
スボレキサント(500mg)およびアセトン(30mL)を25〜35℃で丸底フラスコ中に投入した。内容物を55〜65℃に加熱し、撹拌してスボレキサントを完全に溶解させた。得られた溶液を濾過し、濾液をBuchi(登録商標)Rotavapor(登録商標)中において55〜60℃で減圧下で完全に蒸発させて、410mgのアモルファススボレキサントを得た。
(実施例74)
(実施例74)
スボレキサント(500mg)およびN,N−ジメチルアセトアミド(4mL)を25〜30℃で丸底フラスコ中に投入した。内容物を80℃に加熱し、撹拌してスボレキサントを完全に溶解させた。得られた溶液を25〜35℃に冷却し、1時間撹拌した。反応物塊をさらに0℃に冷却し、14〜16時間撹拌した。水(25mL)を25〜30℃で上記溶液に一度に投入し、30分間撹拌した。得られた固体を濾過によって採取し、50℃で乾燥させて、320mgのアモルファススボレキサントを得た。
PXRDパターンを図8に示す。
(実施例75)
(実施例75)
スボレキサント(1.0g)、ポビドンK−30(1.0g)およびメタノール(450mL)を25〜35℃で丸底フラスコ中に投入した。内容物を55〜60℃に加熱し、撹拌して内容物を完全に溶解させた。得られた溶液を濾過し、濾液を減圧下で55〜60℃で減圧下で完全に蒸発させて、アモルファススボレキサントのポビドンとの固体分散体1.78gを得た。
PXRDパターンを図9に示す。
(実施例76)
(実施例76)
スボレキサント(500mg)を、60℃で撹拌下でイソプロピルアルコール(40ml)中に溶解させた。得られた溶液を室温に冷却し、水(120ml)にゆっくりと添加した。水へのスボレキサントの溶液の添加が完了した後、得られた混合物を固体が単離されるまで撹拌した。得られた固体を濾過によって採取し、真空下で乾燥させて、350mgのアモルファススボレキサントを得た。
(実施例77)
(実施例77)
スボレキサント(500mg)を酢酸エチル(14ml)中に入れ、65℃で加熱して清澄な溶液を得た。得られた溶液を65℃で真空下で蒸発させて、480mgのアモルファススボレキサントを得た。
(実施例78)
(実施例78)
スボレキサント(10gm)を、80℃で撹拌下でイソプロピルアルコール(500ml)中に溶解させた。得られた溶液を室温に冷却し、n−ヘプタン(1500ml)にゆっくりと添加した。n−ヘプタンへのスボレキサントの溶液の添加が完了した後、得られた混合物を固体が単離されるまで撹拌した。沈殿した結晶を濾過によって採取し、真空式箱型乾燥機中において60℃で乾燥させて、形態B(4.1gm)を得た。
(実施例79)
(実施例79)
スボレキサント(500mg)を、65〜70℃で撹拌下でメタノール(20ml)中に溶解させた。トルエン(50ml)を溶液にゆっくりと添加した。スボレキサントの溶液へのトルエンの添加が完了した後、得られた混合物を70℃で5時間撹拌した。溶液を78℃で真空蒸留に供して、430mgの形態Bを得た。
(実施例80)
(実施例80)
スボレキサント(500mg)およびn−ヘプタン(5ml)を、100mlの丸底フラスコ内に導入した。こうして得られた不均一な混合物を、約60℃で約1時間撹拌しながらスラリー化し、次いで、固体物質を真空下で濾過して、450mgの形態Bを得た。
(実施例81)
(実施例81)
スボレキサント(1gm)をメタノール(40ml)中に入れ、50℃で加熱して清澄な溶液を得た。得られた溶液を濾過して清澄な溶液を得、室温にゆっくりと冷却し、次いで、3時間撹拌した。沈殿した結晶を真空下で濾過によって採取した。結晶を空気式箱型乾燥機による乾燥に50℃で2時間供して、形態Cを得た。得られた形態Cおよびトルエン(80ml)を丸底フラスコ内に導入した。こうして得られた不均一な混合物を、約78℃で約1時間撹拌しながらスラリー化し、次いで、固体物質を真空下で濾過して、805mgの形態Bを得た。
(実施例82)
(実施例82)
スボレキサント形態B(500mg)および水(10ml)を丸底フラスコ内に導入した。こうして得られた不均一な混合物を、約80℃で約1時間撹拌しながらスラリー化し、次いで、固体物質を80℃で真空下で濾過した。濾別された固体を、1時間後および4時間後に分析した。1時間後および4時間後に得られた固体は、XRDによる分析時、形態Bであった。
(実施例83)
(実施例83)
スボレキサント形態B(500mg)および水(10ml)を、丸底フラスコ内に導入した。こうして得られた不均一な混合物を、室温程度で約1時間撹拌しながらスラリー化した。不均一な混合物を2つの部分に分割した。第1の部分を真空下で濾過した。濾別された固体を、2時間後および4時間後に分析した。2時間後および4時間後に得られた固体は、XRDによる分析時、形態Bであった。第2の部分を室温で終夜撹拌し、次いで、真空下で濾過した。第2の部分から得られた固体は、XRDによる分析時、形態Bであった。
(実施例84)
(実施例84)
スボレキサント形態D(1.5gm)および水(30ml)を、丸底フラスコ内に導入した。こうして得られた不均一な混合物を、室温程度で終夜撹拌しながらスラリー化し、次いで、固体物質を真空下で濾過して、形態Gを得た。
(実施例85)
(実施例85)
スボレキサント(1gm)をエタノール(50ml)中に入れ、65℃で加熱して溶液を得た。得られた溶液を濾過して清澄な溶液を得、0〜5℃にゆっくりと冷却し、窒素でパージし、2時間撹拌した。沈殿した結晶を真空下で濾過によって採取した。得られた結晶は、形態Hであった。結晶をさらに空気式箱型乾燥機による乾燥に50℃で60分間供して、形態Hと形態Dとの混合物を得た。空気式箱型乾燥機の温度を70℃に上昇させ、結晶をさらに1時間乾燥させて、形態Dを得た。
(実施例86)
(実施例86)
スボレキサント形態D(500mg)および水(15ml)を、丸底フラスコ内に導入した。こうして得られた不均一な混合物を、約80℃で5時間撹拌しながらスラリー化し、次いで、固体物質を真空下で濾過して、形態Aを得た。
(実施例87)
(実施例87)
スボレキサント形態C(500mg)および水(10ml)を、丸底フラスコ内に導入した。こうして得られた不均一な混合物を、約80℃で5時間撹拌しながらスラリー化し、次いで、固体物質を真空下で濾過して、形態Aを得た。
(実施例88)
(実施例88)
スボレキサント(1gm)およびMTBE(30ml)を、丸底フラスコ内に導入した。こうして得られた不均一な混合物を、約55℃で1時間撹拌しながらスラリー化し、次いで、固体物質を真空下で濾過して、形態Aを得た。
(実施例89)
(実施例89)
スボレキサント(500mg)を、55℃で撹拌下でメタノール(15ml)中に溶解させた。水(45ml)を溶液中に投入した。溶液への水の添加が完了した後、得られた混合物を55℃で5時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、さらに3時間撹拌した。沈殿した結晶を真空下で濾過によって採取して、210mgの形態Aを得た。
(実施例90)
(実施例90)
スボレキサント(300mg)を、55℃で撹拌下でアセトン(15ml)中に溶解させた。MTBE(50ml)を溶液中に投入した。溶液へのMTBEの添加が完了した後、得られた混合物を55℃で5時間撹拌した。沈殿した結晶を真空下で濾過によって採取して、250mgの形態Aを得た。
(実施例91)
(実施例91)
スボレキサント(150mg)およびヘプタン(4ml)を、100mlの丸底フラスコ内に導入した。こうして得られた不均一な混合物を、約70℃で約20時間撹拌し、固体物質を真空下で濾過した。生成物を空気式箱型乾燥機中において50℃で1時間乾燥させて、形態Aを得た。
(実施例92)
(実施例92)
スボレキサント(150mg)および水(4ml)を、100mlの丸底フラスコ内に導入した。こうして得られた不均一な混合物を、約70℃で約20時間撹拌し、固体物質を真空下で濾過した。生成物を空気式箱型乾燥機中において50℃で1時間乾燥させて、形態Aを得た。
(実施例93)
(実施例93)
スボレキサント(150mg)および酢酸エチル(4ml)を、100mlの丸底フラスコ内に導入した。こうして得られた不均一な混合物を、約70℃で約20時間撹拌しながらスラリー化し、固体物質を真空下で濾過した。生成物を空気式箱型乾燥機中において50℃で1時間乾燥させて、形態Aを得た。
(実施例94)
(実施例94)
スボレキサント(150mg)およびヘプタン(4ml)を、100mlの丸底フラスコ内に導入した。こうして得られた不均一な混合物を、約70℃で約5時間撹拌しながらスラリー化した。混合物を2時間の時間をかけて−10℃に冷却し、12時間維持した。固体を真空下で濾過し、空気式箱型乾燥機中において50℃で1時間乾燥させて、形態Aを得た。
(実施例95)
(実施例95)
スボレキサント(150mg)および水(4ml)を、100mlの丸底フラスコ内に導入した。こうして得られた不均一な混合物を、約70℃で約5時間撹拌しながらスラリー化した。混合物を2時間の時間をかけて−10℃に冷却し、12時間維持した。固体を真空下で濾過し、空気式箱型乾燥機中において50℃で1時間乾燥させて、形態Aを得た。
(実施例96)
(実施例96)
スボレキサント(150mg)および酢酸エチル(4ml)を、100mlの丸底フラスコ内に導入した。こうして得られた不均一な混合物を、約70℃で約5時間撹拌しながらスラリー化した。混合物を2時間の時間をかけて−10℃に冷却し、12時間維持した。固体を真空下で濾過し、空気式箱型乾燥機中において50℃で1時間乾燥させて、形態Aを得た。
Claims (43)
- 2θで表される、約12.07°、14.11°、22.16°および25.45°±0.2°に位置するピークを含むX線粉末回折パターンを有する、スボレキサントの結晶形態(形態A)。
- 2θで表される、約18.53°および19.94°±0.2°に位置するピークをさらに含む、請求項1に記載のスボレキサントの結晶形態(形態A)。
- 2θで表される、約25.97°および26.75°±0.2°に位置するピークをさらに含む、請求項1および2に記載のスボレキサントの結晶形態(形態A)。
- 図1において実質的に示されるX線粉末回折パターンを有する、スボレキサントの結晶形態(形態A)。
- スボレキサントの結晶形態Aおよび薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
- 2θで表される、約19.93°、26.73°および31.38°±0.2°に位置するピークを含むX線粉末回折パターンを有する、スボレキサントの結晶形態(形態B)。
- 2θで表される、約12.06°、15.38°、25.43°および25.94°±0.2°に位置するピークをさらに含む、請求項6に記載のスボレキサントの結晶形態(形態B)。
- 2θで表される、約18.53°、22.16°および23.21°±0.2°に位置するピークをさらに含む、請求項6および7に記載のスボレキサントの結晶形態(形態B)。
- 図2において実質的に示されるX線粉末回折パターンを有する、スボレキサントの結晶形態(形態B)。
- スボレキサントの結晶形態Bおよび薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
- 2θで表される、約9.70°、22.20°および23.91°±0.2°に位置するピークを含むX線粉末回折パターンを有する、スボレキサントの結晶形態(形態C)。
- 2θで表される、約11.66°、12.72°および20.31°±0.2°に位置するピークをさらに含む、請求項11に記載のスボレキサントの結晶形態(形態C)。
- 2θで表される、約14.16°および26.47°±0.2°に位置するピークをさらに含む、請求項11および12に記載のスボレキサントの結晶形態(形態C)。
- 図3において実質的に示されるX線粉末回折パターンを有する、スボレキサントの結晶形態(形態C)。
- スボレキサントの結晶形態Cおよび薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
- 2θで表される、約4.26°および12.66°±0.2°に位置するピークを含むX線粉末回折パターンを有する、スボレキサントの結晶形態(形態D)。
- 2θで表される、約20.59°および23.22°±0.2°に位置するピークをさらに含む、請求項16に記載のスボレキサントの結晶形態(形態D)。
- 2θで表される、約19.01°、25.62°および28.51°±0.2°に位置するピークをさらに含む、請求項16および17に記載のスボレキサントの結晶形態(形態D)。
- 図4において実質的に示されるX線粉末回折パターンを有する、スボレキサントの結晶形態(形態D)。
- スボレキサントの結晶形態Dおよび薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
- 2θで表される、約10.53°および16.05°±0.2°に位置するピークを含むX線粉末回折パターンを有する、スボレキサントの結晶形態(形態E)。
- 2θで表される、約14.10°、17.49°および21.05°±0.2°に位置するピークをさらに含む、請求項21に記載のスボレキサントの結晶形態(形態E)。
- 図5において実質的に示されるX線粉末回折パターンを有する、スボレキサントの結晶形態(形態E)。
- スボレキサントの結晶形態Eおよび薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
- 2θで表される、約8.14°、14.97°、17.92°、20.25°および21.74°±0.2°に位置するピークを含むX線粉末回折パターンを有する、スボレキサントの結晶形態(形態G)。
- 2θで表される、約4.12°、9.64°、14.07°、22.15°、23.09°および23.81°±0.2°に位置するピークをさらに含む、請求項25に記載のスボレキサントの結晶形態(形態G)。
- 図10において実質的に示されるX線粉末回折パターンを有する、スボレキサントの結晶形態(形態G)。
- スボレキサントの結晶形態Gおよび薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
- 2θで表される、約7.33°、9.08°、11.02°、14.71°、22.74°および29.20°±0.2°に位置するピークを含むX線粉末回折パターンを有する、スボレキサントの結晶形態(形態H)。
- 2θで表される、約12.22°、12.89°、18.41°、19.02°、20.27°、23.08°、23.73°および26.30°±0.2°に位置するピークをさらに含む、請求項29に記載のスボレキサントの結晶形態(形態H)。
- 図11において実質的に示されるX線粉末回折パターンを有する、スボレキサントの結晶形態(形態H)。
- スボレキサントの結晶形態Hおよび薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
- アモルファススボレキサント。
- 図6において実質的に示される、アモルファススボレキサント。
- アモルファススボレキサントおよび薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
- スボレキサントおよび薬学的に許容される担体を含む、スボレキサントの固体分散体。
- スボレキサントおよび薬学的に許容される担体を含む、スボレキサントのアモルファス固体分散体。
- スボレキサントおよびポビドンを含む、スボレキサントの固体分散体。
- 1種もしくは複数の薬学的に許容される担体または添加剤と一緒にスボレキサントの固体分散体を含む、薬学的組成物。
- 1種もしくは複数の薬学的に許容される担体または添加剤と一緒にスボレキサントのアモルファス固体分散体を含む、薬学的組成物。
- 図9において実質的に示される、スボレキサントのアモルファス固体分散体。
- 1種または複数の薬学的に許容される担体と一緒になったスボレキサントの固体分散体を調製する方法であって、
a)溶媒または溶媒の混合物中の、1種または複数の薬学的に許容される担体と組み合わせたスボレキサントの溶液または懸濁液を提供する工程と、
b)1種または複数の薬学的に許容される担体と一緒になったスボレキサントの固体分散体を単離する工程と
を含む方法。 - 1種または複数の薬学的に許容される担体と一緒になったスボレキサントのアモルファス固体分散体を調製する方法であって、
a)溶媒または溶媒の混合物中の、1種または複数の薬学的に許容される担体と組み合わせたスボレキサントの溶液または懸濁液を提供する工程と、
b)1種または複数の薬学的に許容される担体と一緒になったスボレキサントのアモルファス固体分散体を単離する工程と
を含む方法。
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