JP2011079848A - オレキシンレセプターアンタゴニストとしての置換ジアゼパン化合物 - Google Patents
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- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Abstract
【解決手段】5−クロロ−2−{(5R)−5−メチル−4−[5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンゾイル]−1,4−ジアゼパン−1−イル}−1,3−ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩と不活性担体とを含む医薬組成物。
【選択図】なし
Description
WO2006/110626、WO2006/127550、WO2007/019234、WO2007/025069に開示されている。
R1は、R1a、R1b及びR1cで置換されているフェニルであり;
R2は、R2a、R2b及びR2cで置換されているヘテロアリールであり;
R1a、R1b、R1c、R2a、R2b及びR2cは、独立して、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)−(C=O)m−On−C1−6アルキル(mは0又は1であり、nは0又は1であり(mが0又はnが0の場合、結合が存在する)、隣接するR2aとR2b又はR2bとR2cが、一緒になって、シクロアルキル又はシクロアルコキシ環を形成してもよく、
該アルキルは、非置換であるか又はR13から選択される1つ以上の置換基で置換されている)、
(5)−(C=O)m−On−C3−6シクロアルキル(該シクロアルキルは、非置換であるか又はR13から選択される1つ以上の置換基で置換されている)、
(6)−(C=O)m−C2−4アルケニル(該アルケニルは、非置換であるか又はR13から選択される1つ以上の置換基で置換されている)、
(7)−(C=O)m−C2−4アルキニル(該アルキニルが、非置換であるか又はR13から選択される1つ以上の置換基で置換されている)、
(8)−(C=O)m−On−フェニル又は−(C=O)m−On−ナフチル(該フェニル又はナフチルは、非置換であるか又はR13から選択される1つ以上の置換基で置換されている)、
(9)−(C=O)m−On−複素環(複素環は、非置換であるか又はR13から選択される1つ以上の置換基で置換されている)、
(10)−(C=O)m−NR10R11(ここで、R10及びR11は、独立して、
(a)水素、
(b)非置換であるか又はR13から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1−6アルキル、
(c)非置換であるか又はR13から選択される1つ以上の置換基で置換されているC3−6アルケニル、
(d)非置換であるか又はR13から選択される1つ以上の置換基で置換されているシクロアルキル、
(e)非置換であるか又はR13から選択される1つ以上の置換基で置換されているフェニル、及び
(f)非置換であるか又はR13から選択される1つ以上の置換基で置換されている複素環
からなる群より選択される)、
(11)−S(O)2−NR10R11、
(12)−S(O)q−R12(qは0、1又は2であり、R12はR10及びR11の定義から選択される)、
(13)−CO2H、
(14)−CN、
(15)−NO2
(16)=O、及び
(17)−B(OH)2
からなる群より選択され;
但し、R2a、R2b又はR2cの少なくとも1つは、ハロゲン又はC1−6アルキルであるか、或いは隣接するR2aとR2b又はR2bとR2cが、一緒になって、シクロアルキル又はシクロアルコキシ環を形成し(該アルキル、シクロアルキル又はシクロアルコキシは、非置換であるか又はR13から選択される1つ以上の置換基で置換されている);
R3は、非置換であるか又はR13から選択される1つ以上の置換基で置換されている−C1−6アルキル又は−C3−6シクロアルキルであり;
R13は、
(1)ハロゲン、
(2)ヒドロキシル、
(3)−(C=O)m−On−C1−6アルキル(該アルキルは、非置換であるか又はR14から選択される1つ以上の置換基で置換されている)、
(4)−On−(C1−3)ペルフルオロアルキル、
(5)−(C=O)m−On−C3−6シクロアルキル(該シクロアルキルは、非置換であるか又はR14から選択される1つ以上の置換基で置換されている)、
(6)−(C=O)m−C2−4アルケニル(該アルケニルは、非置換であるか又はR14から選択される1つ以上の置換基で置換されている)、
(7)−(C=O)m−On−フェニル又は−(C=O)m−On−ナフチル(該フェニル又はナフチルは、非置換であるか又はR14から選択される1つ以上の置換基で置換されている)、
(8)−(C=O)m−On−複素環(該複素環は、非置換であるか又はR14から選択される1つ以上の置換基で置換されている)、
(9)−(C=O)m−NR10R11、
(10)−S(O)2−NR10R11、
(11)−S(O)q−R12、
(12)−CO2H、
(13)−CN、
(14)=O、及び
(15)−NO2
からなる群より選択され;
R14は、
(1)ヒドロキシル、
(2)ハロゲン、
(3)C1−6アルキル、
(4)−C3−6シクロアルキル、
(5)−O−C1−6アルキル、
(6)−O(C=O)−C1−6アルキル、
(7)−NH−C1−6アルキル、
(8)フェニル、
(9)複素環、
(10)−CO2H、及び
(11)−CN
からなる群より選択される]
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を対象とする。
R1が、フェニルであり、これが非置換であるか又は
(1)ハロゲン、
(2)ヒドロキシル、
(3)−On−C1−6アルキル(nは0又は1であり(nが0の場合、結合が存在する)、該アルキルは、非置換であるか又はR13から選択される1つ以上の置換基で置換されている)、
(4)−On−フェニル(該フェニルは、非置換であるか又はR13から選択される1つ以上の置換基で置換されている)、
(5)−複素環(該複素環は、非置換であるか又はR13から選択される1つ以上の置換基で置換されている)、
(6)−NR10R11(R10及びR11は、独立して、
(a)水素、
(b)非置換であるか又はR13から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1−6アルキル
からなる群より選択される)、
(7)−S(O)2−NR10R11、
(8)−CO2H、
(9)−CN、
(10)−NO2、及び
(11)−B(OH)2
の1つ以上で置換されている化合物を含む。
R1がフェニルであり、これが、非置換であるか又はメチル、−CF3、ハロ、−OCF3、−OCH3、−OCH2CH3、−CO2CH3、−CN、−N(CH3)、−NH(CH2CH3)、−NO2、−B(OH)2、トリアゾリル若しくはフェニルの1つ以上で置換されている化合物を含む。
R1がフェニルであり、これが、非置換であるか又はメチル、−CF3、クロロ、フルオロ、−OCF3、−OCH3、−OCH2CH3、−CO2CH3、−B(OH)2、トリアゾリル若しくはフェニルの1つ以上で置換されている化合物を含む。
R1がフェニルであり、これが、非置換であるか又はメチル、−CF3、フルオロ、−OCF3、−OCH3、−CO2CH3、−B(OH)2、トリアゾリル若しくはフェニルの1つ以上で置換されている化合物を含む。
R1が、
(1)フェニル、
(2)ビフェニル、
(3)2,6−ジメトキシフェニル、
(4)2,4−ジクロロフェニル、
(5)2,6−ジクロロフェニル、
(6)2,3−ジフルオロフェニル、
(7)2,4−ジフルオロフェニル、
(8)2,6−ジフルオロフェニル、
(9)2−メトキシ−4−メチル−フェニル、
(10)3−メトキシ−ビフェニル、
(11)3−メチル−ビフェニル、及び
(12)5−メチル−2−トリアゾリル−フェニル
からなる群より選択される化合物を含む。
R2が、ヘテロアリールであり、これが非置換であるか又は
(1)ハロゲン、
(2)ヒドロキシル、
(3)−On−C1−6アルキル(nは0又は1であり(nが0の場合、結合が存在する)、該アルキルは、非置換であるか又はR13から選択される1つ以上の置換基で置換されている)、
(4)−On−フェニル(該フェニルは、非置換であるか又はR13から選択される1つ以上の置換基で置換されている)、
(5)−複素環(該複素環は、非置換であるか又はR13から選択される1つ以上の置換基で置換されている)、
(6)−NR10R11(R10及びR11は、独立して、
(a)水素、
(b)非置換であるか又はR13から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1−6アルキル
からなる群より選択される)、
(7)−S(O)2−NR10R11、
(8)−CO2H、
(9)−CH、及び
(10)−NO2
の1つ以上で置換されており、
但し、少なくとも1つの置換基は、ハロゲン又はC1−6アルキルであるか、或いは2つの隣接する置換基が、一緒になってシクロアルキル環を形成する化合物を含む。
R2がヘテロアリールであり、これが、ハロゲン又はC1−6アルキルで置換されており、さらにヒドロキシル、−O−C1−6アルキル又はフェニルで置換されていてもよい化合物を含む。
R2が、
(1)ベンゾイミダゾリル、
(2)ベンゾチアゾリル、
(3)ベンゾオキサゾリル、
(4)シクロペンチルピリミジニル、
(5)ジヒドロシクロペンタピリミジニル、
(6)ジヒドロキノリニル、
(7)フロピリミジニル、
(8)ピラゾロピリミジニル、
(9)ピリジニル、
(10)ピリドピリミジニル、
(11)ピリミジニル、
(12)キナゾリニル、
(13)キノリニル、
(14)キノキサリニル、
(15)テトラヒドロキナゾリニル、
(16)チアジアゾリル、及び
(17)チエノピリミジニル
からなる群より選択され、
これが、ハロゲン又はC1−6アルキルで置換されており、さらにヒドロキシル、−O−C1−6アルキル、ケト、−NH2又はフェニルで置換されていてもよい化合物を含む。
R2が、
(1)1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル、
(2)2−(6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン)−イル、
(3)2−(7,8−ジヒドロキノリン−5(6H)−オン)−イル、
(4)2−(フロ[2,3]ピリミジン)−イル、
(5)2−(ピラゾロ[3,4]ピリミジン)−イル、
(6)2−ピリジニル、
(7)2−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン)−イル、
(8)2−ピリミジニル、
(9)2−キナゾリニル、
(10)2−キノキサリニル、
(11)2−(5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン)−イル、
(12)2−(チエノ[2,3−d]ピリミジン)−イル、及び
(13)2−(チエノ[2,3]ピリミジン−4−アミン)−イル
からなる群より選択され、
これが、メチル、クロロ又はフルオロで置換されている化合物を含む。
R2が、
(1)1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル、
(2)2−ピリミジニル、
(3)2−キナゾリニル、
(4)2−キノキサリニル、及び
(5)2−(チエノ[2,3]ピリミジン−4−アミン)−イル
からなる群より選択され、
これが、メチル、クロロ又はフルオロで置換されている化合物を含む。
R2がベンゾオキサゾリルであり、これが、メチル、クロロ又はフルオロで置換されている化合物を含む。
R2がピリミジニルであり、これが、メチル、クロロ又はフルオロで置換されている化合物を含む。
R2がキナゾリニルであり、これが、メチル、クロロ又はフルオロで置換されている化合物を含む。
R2がキノキサリニルであり、これが、メチル、クロロ又はフルオロで置換されている化合物を含む。
R2が(チエノ[2,3]ピリミジン−4−アミン)−イルであり、これが、メチル、クロロ又はフルオロで置換されている化合物を含む。
(1)ハロゲン、
(2)ヒドロキシル、
(3)−C1−6アルキル
(4)−(C1−3)ペルフルオロアルキル、
(5)−O−(C1−3)ペルフルオロアルキル、
(6)−C3−6シクロアルキル、及び
(7)−C2−4アルケニル
から選択される1つ以上の置換基で置換されている
化合物を含む。
フェクロラール;(60)アンフェタミン;(61)ベンズフェタミン;(62)クロルフェンテルミン;(63)クロベンゾレクス;(64)クロフォレクス;(65)クロミノレクス;(66)クロルテルミン;(67)シクレキセドリン;(68)デキストロアンフェタミン;(69)ジフェメトキシジン;(70)N−エチルアンフェタミン;(71)フェンブトラゼート;(72)フェニソレクス;(73)フェンプロポレクス;(74)フルドレクス;(75)フルミノレクス;(76)フルフリルメチルアンフェタミン;(77)レバンフェタミン;(78)レボファセトペラン;(79)メフェノレクス;(80)メタンフェプラモン;(81)メタンフェタミン;(82)ノルプソイドエフェドリン;(83)ペントレクス;(84)フェンジメトラジン;(85)フェンメトラジン;(86)ピシロレクス;(87)フィトファーム57;及び(88)ゾニサミドが含まれるが、これらに限定されない、別々に又は同じ医薬組成物で投与される、当該技術において既知である他の化合物と組み合わせて用いることができる。
DMF中の2−ヨード安息香酸(3.0g、12.09mmol)の溶液を、1,2,3−トリアゾール(1.5g、21.7mmol)、CsCO3 7.08g(21.7mmol)、CuI 114mg(0.60mmol)及びトランス−N,N′−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン310mg(2.17mmol)で処理した。混合物をマイクロ波反応器により120℃で10分間加熱した。反応をrtに冷却し、EtOAcで希釈し、セライトで濾過した。残渣をSiO2(0.1%AcOHを含有するDCM中のMeOH)の勾配溶出により精製して、速く溶出する所望の2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)安息香酸、A−1を得た。A−1のデータ:1HNMR(500MHz,DMSO−d6)δ13.05(brs,1H),8.12(s,2H),7.81−7.52(m,4H)ppm。望ましくない2−(1H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)安息香酸が2番目に溶出した。
DMF(10mL)中の2−ヨード−5−メチル安息香酸(4.0g、15.3mmol)の溶液を、1,2,3−トリアゾール(2.1g、30.5mmol)、CsCO3(9.95g、30.5mmol)、CuI(0.145g、0.76mmol)及びトランス−N,N′−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(0.43g、3.05mmol)で処理した。混合物をマイクロ波反応器により120℃で10分間加熱した。反応を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAcで洗浄した。水層を1N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥、濾過し、濃縮した。残渣をSiO2(0.1%AcOHを含有するDCM中のMeOH)の勾配溶出により精製して、速く溶出する2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−メチル安息香酸、A−2を得て、続いて望ましくない位置異性体である2−(1H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−5−メチル安息香酸を得た。A−2のデータ:1HNMR(500MHz,DMSO−d6)d12.98(brs,1H),8.04(s,2H),7.72−7.45(m,3H),2.41(s,3H)ppm。
DMF中の5−ブロモ−2−ヨード安息香酸(10.0g、30.6mmol)の溶液を、1,2,3−トリアゾール(2.11g、30.6mmol)、K3PO4・H2O 14.09g(61.2mmol)及びCuI 583mg(3.06mmol)で処理した。混合物を、N2下で撹拌しながら60℃で3時間加熱した。反応をrtに冷却し、水で希釈し、1N HClで酸性化した。混合物をEtOAcで3つに分けた。有機層を合わせ、ブラインですすぎ、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中EtOAc、1%AcOH緩衝液)により精製して、速く溶出する所望の5−ブロモ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)安息香酸、A−3を得た。A−3のデータ:1HNMR(500MHz,DMSO−d6)δ13.4(brs,1H),8.12(m,2H),7.94−7.88(m,2H),7.78−7.73(m,1H)ppm。望ましくない5−ブロモ−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)安息香酸が2番目に溶出した。
5−フルオロ−2−ニトロベンズアルデヒド(75g、443mmol)、パラ−トルエンスルホン酸一水和物(8.4g、44.3mmol)及びn−ブタノール(122mL、1.33mol)の溶液を、Dean−Stark装置を使用してトルエン(630mL)で15時間還流した。反応を冷却し、濃縮し、水(1L)とEtOAc(1L)に分配した。有機層を水(1L)及びブライン(1L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗反応をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中EtOAc、1%トリエチルアミン緩衝液)により精製して、B−1を油状物として得た。B−1のデータ:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.92(dd,J=8.5,4.5Hz,1H),7.54(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),7.15−7.11(m,1H),6.05(s,1H),3.67−3.52(m,4H),1.63−1.57(m,4H),1.43−1.35(m,4H),0.94−0.91(m,6H)ppm;LRMS(M+H)m/z=実測値169.8;要求値300.3(アセタールの損失を参照すること)。
EtOAc(350mL)中のB−1(26.1g、87mmol)の溶液に、窒素雰囲気下、25℃で、Pd−C(10重量%、2.3g)を加え、反応を水素雰囲気下(1気圧)に置いた。反応を12時間撹拌し、セライトで濾過し、濃縮した。残渣をTHF(350mL)に再溶解し、0℃に冷却した。この溶液に、トリエチルアミン(45.0mL、323mmol)及びTHF(60mL)中のトリホスゲン(8.6g、29.1mmol)を滴下した。反応を10分間撹拌し、メタノール中のアンモニア(46.1mL、323mmol、7M溶液)を加えた。反応を0℃で10分間撹拌し、周囲温度に急速に温めた。室温で15分後、反応を、ジオキサン(120mL)中の4M HClでpH2に酸性化した。反応を室温で1時間撹拌し、直接濃縮した。残渣をトルエン及びメタノールと共沸して、B−2を黄色のケーキとして得た。B−2のデータ:LRMSm/z(M+H)=実測値164.9;要求値165.1。黄色のケーキをオキシ塩化リン原液(130mL)に溶解し、1時間還流(120℃)した。反応を冷却し、過剰溶媒を真空下で除去した。粗反応混合物をEtOAc(600mL)に溶解し、水(500mL)により0℃でゆっくりと停止させた。水層をEtOAc(2×200mL)で抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮した。粗反応をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ジクロロメタン)により精製して、B−3をオフホワイトの固体として得た。B−3のデータ:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.29(s,1H),8.04(dd,J=9.0,5.0Hz,1H),7.77−7.72(m,1H),7.59(dd,
J=7.5,2.5Hz,1H)ppm;LRMSm/z(M+H)=実測値183.2;要求値183.0。
30mLのEtOH中の2−アミノ−m−クレゾール(4.0g、32.5mmol)及びエチルキサントゲン酸カリウム(10.4g、65.0mmol)の溶液を3時間還流した。溶媒をロータリー蒸発により除去し、残渣をおよそ50mLの水に溶解し、酢酸を加えてpHを約5に調整した。このようにして形成された固体を濾過により集め、真空下で乾燥して、C−1を白色の固体として得た。C−1のデータ:LC/MS:保持時間=1.67分;m/z(M+H)=実測値166.0;要求値166.0。
POCl3(4.5mL、48.4mmol)中のC−1(1.6g、9.7mmol)の懸濁液に、PCl5(2.2g、10.6mmol)及び約10mLのCH2Cl2を加えた。一晩撹拌した後、溶媒をロータリー蒸発により除去し、残渣をCH2Cl2と5%Na2CO3水溶液に分配した。層を分離し、有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、C−2を白色の固体として得た。C−2のデータ:LC/MS:保持時間=2.28分;m/z(M+H)=実測値168.0;要求値168.0。
POCl3(12.6mL、135mmol)中の5−クロロ−2−メルカプトベンゾオキサゾール(5.0g、26.9mmol)の懸濁液に、PCl5(6.2g、129.6mmol)及び約20mLのCH2Cl2を加えた。5日間撹拌した後、溶媒をロータリー蒸発により除去し、残渣をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣を最小量のCHCl3に溶解し、ヘキサンを加え、少量の固体を濾取した。濾液を濃縮して、D−1を白色の固体として得た。D−1のデータ:LC/MS:保持時間=2.38分;m/z(M+H)=実測値188.0;要求値188.0。
250mLのEt2O中のBoc−エチレンジアミン(20.0g、125mmol)の溶液にメチルビニルケトン10.2mL(125mmol)を滴下して処理し、24時間撹拌した。次に反応を0℃に冷却し、トリエチルアミン22.6mL(162mmol)を加え、次いでクロロギ酸ベンジル19.6mL(137mmol)を加えた。反応を一晩撹拌しながらゆっくりと室温に温めた。反応をEtOAcで希釈し、10%クエン酸水溶液、次に飽和NaHCO3、次いでブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、E−1を淡黄色の油状物として得た。E−1のデータ:LC/MS:保持時間=2.22分、m/z(M+H)=実測値265.2;要求値365.2(Boc基の損失を参照すること)。
300mLのEtOAc中のE−1 39.0g(107mmol)の溶液を、HCl(g)で飽和し、フラスコに蓋をして、2時間撹拌した。溶媒をロータリー蒸発により除去し、残渣を1M HClに溶解し、Et2Oで洗浄し、NaOHで塩基性化し、2:1のCHCl3/EtOHで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮し、CH2Cl2に溶解し、濾過して、19.2gの褐色の油状物を得た。この物質をCH2Cl2 200mLに溶解し、これに、5mLのHOAcを加えた。2時間撹拌した後、23.1g(109mmol)のNa(OAc)3BHを加え、得られた混合物を室温で48時間撹拌した。溶媒の一部をロータリー蒸発により除去し、残渣を、飽和NaHCO3溶液及び2:1のCHCl3/EtOHを含有している分液漏斗の中に一度に入れた。層を分離し、水層を2:1のCHCl3/EtOHで2回抽出した。合わせた有機層を、最小量のブラインで洗浄し、濃縮し、CH2Cl2に溶解し、濾過し、濃縮して、E−2を褐色の油状物として得た。E−2のデータ:LC/MS:保持時間=1.12分;m/z(M+H)=実測値249.1;要求値249.2。
200mLのCH2Cl2中の23.8g(96mmol)のE−2の溶液に、トリエチルアミン26.7mL(192mmol)及びジ−tert−ブチルジカーボネート25.1g(115mmol)を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応をCH2Cl2で希釈し、分液漏斗の中に一度に入れ、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、E−3を無色の油状物として得た。E−3のデータ:LC/MS:保持時間=2.64分;m/z(M+H)=実測値249.2;要求値349.4(Boc基の損失を参照すること)。
E−3の鏡像異性体を、60%EtOH及び40%ヘキサン(0.1%ジエチルアミンを含有)を用いて175mL/分の流速で定組成溶出する10cm×50cmのChiralpak ADカラムにより分取的に分離した。およそ6gのE−3を、これらの条件下で1回実施して分離することができた。解析的分析を、60%EtOH及び40%ヘキサン(0.1%ジエチルアミンを含有)を用いて1mL/分の流速で0.46cm×25cmのChrialpak ADカラムにより行った。溶出した第1の鏡像異性体(E−4)は、(R)−鏡像異性体と思われ、所望の異性体であり、4.12分の保持時間を有した。>98%eeの無色のガムであった。溶出した第2の鏡像異性体(E−5)は、(S)−鏡像異性体と思われ、望ましくない異性体であり、4.82分の保持時間を有した。それは、約90%eeの無色の粘性物質であった。
350mLのEtOAc中のE−4 15.0g(43.0mmol)の溶液を、HCl(g)で飽和し、フラスコに蓋をして、15分間撹拌した。溶液を、再びHCl(g)で飽和し、フラスコに蓋をし、30分間撹拌してから、揮発物をロータリー蒸発により除去して、F−1の塩酸塩13.0gを無色の粘性物質として得た。F−1のデータ:LC/MS:保持時間=1.10分;m/z(M+H)=実測値249.2;要求値249.3。
200mLのDMF中のF−1の塩酸塩12.0g(42.3mmol)、A−1 8.8g(46.6mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール6.92g(50.8mmol)及びN−メチルモルホリン18.6mL(169mmol)の溶液に、EDC 12.2g(63.5mmol)を加え、反応を室温で一晩撹拌した。反応をEtOAcと10%KHSO4水溶液に分配し、水、飽和NaHCO3水溶液、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ロータリー蒸発により濃縮した。前記の酸性及び塩基性の層をEtOAcで再び抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、上記の有機残渣と合わせた。残渣の総量を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、F−2を無色の油状物として得た。F−2のデータ:LC/MS:保持時間=2.25分;m/z(M+H)=実測値420.3;要求値420.5。
EtOAc 250mL中のF−2 12.2g(29.0mmol)の溶液を含む丸底フラスコを、減圧下で脱気し、N2の雰囲気で3回パージした。次いで、フラスコに20.4gの20%Pd(OH)2炭素を加えた。フラスコを再び減圧下で脱気し、N2の雰囲気で3回、次にH2で3回パージした。反応をH2の雰囲気下で一晩撹拌し、次に、EtOAc、続いてMeOHですすぎながら、セライトパッドにより濾過した。濾液を濃縮して、F−3を白色の固体として得た。F−3のデータ:LC/MS:保持時間=0.81及び1.01分(これらの条件下での2つの配座異性体を参照すること);m/z(M+H)=実測値286.2;要求値286.3。
50mLのDMF中のF−3 3.0g(10.5mmol)に、トリエチルアミン4.40mL(31.5mmol)及びB−3 1.92g(10.5mmol)を加え、混合物を油浴により75℃で4時間加熱し、その油浴の温度を50℃に下げ、反応をその温度で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。ロータリー蒸発により濃縮した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOH)により精製して、F−4を黄色の固体として得た。F−4のデータ:LC/MS:保持時間=1.88及び1.95分(これらの条件下での2つの配座異性体を参照すること);m/z(M+H)=実測値432.2;要求値432.2;HRMS(APCI)m/z(M+H)実測値432.1949;要求値432.1943。
300mLのDMF中のF−1の塩酸塩22.3g(78mmol)、A−2 15.9g(78mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール12.8g(94mmol)及びN−メチルモルホリン43.1mL(392mmol)の溶液に、EDC 22.5g(118mmol)を加え、反応を室温で一晩撹拌した。反応をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液に分配し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ロータリー蒸発により濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、G−1を無色の粘性物質として得た。G−1のデータ:LC/MS:保持時間=2.22分;m/z(M+H)=実測値434.2;要求値434.2。
300mLのEtOAc及び200mlのMeOH中のG−1 29.6g(68.3mmol)の溶液を含む丸底フラスコを、減圧下で脱気し、N2の雰囲気で3回パージした。次に、フラスコに2.4gの20%Pd(OH)2炭素を加えた。フラスコを再び減圧下で脱気し、N2の雰囲気で3回、次にH2で3回パージした。反応をH2の雰囲気下で3日間撹拌し、次に、EtOAc、続いてMeOHですすぎながら、セライトパッドにより濾過した。濾液を濃縮して、G−2を白色の泡状物として得た。G−2のデータ:LC/MS:保持時間=0.96及び1.13分(これらの条件下での2つの配座異性体を参照すること);m/z(M+H)=実測値300.0;要求値300.2。
250mLのDMF中のG−2 21.0g(70.1mmol)に、トリエチルアミン29.3mL(210mmol)及びD−1 13.2g(70.1mmol)を加え、混合物を油浴で75℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、反応をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。ロータリー蒸発により濃縮した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOH)により精製して、粘性物質を得た。粘性物質を、EtOAc 150ml及びヘキサン300mlの混合物で一晩撹拌した。濾過することによって、G−3を白色の固体として得た。G−3のデータ:LC/MS:保持時間=2.29分;m/z(M+H)=実測値451.1;要求値451.2;HRMS(APCI)m/z(M+H)実測値451.1631;要求値451.1644。
35mLのDMF中のF−1の塩酸塩2.5g(8.8mmol)、A−3 2.35g(8.8mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール1.43g(10.5mmol)及びN−メチルモルホリン4.83mL(43.9mmol)の溶液に、EDC 2.52g(13.2mmol)を加え、反応を室温で一晩撹拌した。反応をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液に分配し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ロータリー蒸発により濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、H−1を白色の固体として得た。H−1のデータ:LC/MS:保持時間=2.28及び2.34分(これらの条件下での2つの配座異性体を参照すること);m/z(M+H)=実測値498.1;要求値498.1。
20mLのメタノール及び10mlのDMSO中の2.63g(5.3mmol)のH−1、酢酸パラジウム(II)118mg(0.53mmol)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン218mg(0.53mmol)及びトリエチルアミン2.21mL(15.8mmol)の溶液中、一酸化炭素を80℃で10分間泡立てた。次に反応を一酸化炭素のバルーン下に置いて、80℃で一晩撹拌した。反応をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液に分配し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ロータリー蒸発により濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、H−2を無色の粘性物質として得た。H−2のデータ:LC/MS:保持時間=2.10及び2.16分(これらの条件下での2つの配座異性体を参照すること);m/z(M+H)=実測値478.1;要求値478.2。
EtOAc 100mL及びMeOH 20ml中のH−2 750mg(1.57mmol)の溶液を含む丸底フラスコを、減圧下で脱気し、N2の雰囲気で3回パージした。次に、フラスコに1.1gの20%Pd(OH)2炭素を加えた。フラスコを再び減圧下で脱気し、N2の雰囲気で3回、次にH2で3回パージした。反応をH2の雰囲気下で24時間撹拌し、次に、EtOAc、続いてMeOHですすぎながら、セライトパッドにより濾過した。濾液を濃縮して、H−3を無色の粘性物質として得た。H−3のデータ:LC/MS:保持時間=1.01及び1.13分(これらの条件下での2つの配座異性体を参照すること);m/z(M+H)=実測値344.1;要求値344.2。
10mLのDMF中のH−3 540mg(1.57mmol)に、トリエチルアミン0.22mL(1.57mmol)及びD−1 310mg(1.65mmol)を加え、混合物をアルミニウムブロックにより50℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、反応をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。ロータリー蒸発により濃縮した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOH)により精製して、H−4を白色の固体として得た。H−4のデータ:LC/MS:保持時間=2.24分;m/z(M+H)=実測値495.1;要求値495.2。HRMS(APCI)m/z(M+H)実測値495.1561;要求値495.1542。
それぞれ20mLのMeOH/THF/H2O中のH−4 120mg(0.24mmol)に、1M水酸化ナトリウム水溶液1.94mL(1.94mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応を濃縮して有機溶媒を除去し、次いでEtOAcで希釈し、1M NaOHで3回洗浄した。水層を1M HClで酸性化し、EtOAcで3回洗浄し、有機物を合わせ、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。ロータリー蒸発により濃縮した後、残渣をEt2O/ヘキサンに懸濁し、濃縮して、H−5を白色の固体として得た。H−5のデータ:LC/MS:保持時間=1.94分;m/z(M+H)=実測値481.1;要求値481.1。HRMS(APCI)m/z(M+H)実測値481.1409;要求値481.1386。
10mLのTHF中のH−4 400mg(0.81mmol)に、THF中の2.3M水素化アルミニウムリチウム溶液0.70mL(1.62mmol)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。反応を水で停止させ、EtOAcで希釈し、1M HCl、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。ロータリー蒸発により濃縮した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製し、濃縮し、Et2O/ヘキサンに懸濁し、再び濃縮して、I−1を白色の固体として得た。I−1のデータ:LC/MS:保持時間=1.86分;m/z(M+H)=実測値467.1;要求値467.2。HRMS(APCI)m/z(M+H)実測値467.1623;要求値467.1593。
EtOH(100ml)中の4,5−ジフルオロ−1,2−フェニレンジアミン(3g、20.82mmol)の溶液を、グリオキシル酸(2.34mL、21.02mmol、水中50重量%)で処理し、3時間加熱還流した。混合物を0℃に冷却し、固体を濾過により集めた。この物質をPOCl3(29.1ml、312mmol)で希釈し、1時間加熱還流した。還流冷却器を取り外し、N2ガス流を混合物に吹きかけて濃縮させた。残渣をDCMで希釈し、0℃に冷却し、5%Na2CO3水溶液をゆっくりと加えた。混合物を分液漏斗に注ぎ、層を分離した。有機層を5%Na2CO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質をCHCl3に溶解し、12gのシリカゲルで処理し、濃縮して細粉にした。これをシリカゲルに装填し、定組成溶出(DCM中10%EtOAc)により精製して、J−1をオフホワイトの固体として得た。J−1のデータ:1HNMR(500MHz.CDCl3):δ8.8(s,1H),7.9(m,1H),7.8(m,1H)ppm。
10mLのDMF中のF−3 711mg(2.5mmol)に、トリエチルアミン1.04mL(7.5mmol)及びJ−1 500mg(2.5mmol)を加え、混合物をアルミニウムブロックにより75℃で5時間加熱した。室温に冷却した後、反応をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。ロータリー蒸発により濃縮した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製し、濃縮し、Et2O/ヘキサンに懸濁し、再び濃縮して、J−2を黄色の固体として得た。J−2のデータ:LC/MS:保持時間=2.20分;m/z(M+H)=実測値450.0;要求値450.2。HRMS(APCI)m/z(M+H)実測値450.1862;要求値450.1848。
アセトニトリル(9mL)中の1.5g(10.9mmol)の2−アミノ−4−メチルチオフェン−3−カルボニトリルに、2.0mL(16.3mmol)のジホスゲンを加え、混合物を封管中、100℃で15時間加熱した。室温に冷却した後、反応を水の中にゆっくりと注ぎ、水とEtOAcに分配した。有機層を飽和NH4Clで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残留した黄色の固体をエタノール(30mL)に溶解し、この懸濁液に2.4g(36.1mmol)の亜鉛末及び3.1mL(22.6mmol)の水酸化アンモニウムを加え、反応を78℃で1時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、混合物をセライトで濾過し、EtOAcと水に分配し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、K−1をオフホワイトの固体として得た。K−1のデータ:LC/MS:保持時間=2.03分;m/z(M+H)=実測値185.1;要求値185.0。
DMF(1.0mL)中の27mg(0.15mmol)の2−クロロ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン及び42mg(0.15mmol)のF−3に、0.1mL(0.73mmol)のトリエチルアミンを加え、混合物を90℃で15時間加熱した。室温に冷却した後、反応を水に注ぎ、水とEtOAcに分配した。有機層を飽和NH4Clで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、K−2をオフホワイトの泡状固体として得た。K−2のデータ:LC/MS:保持時間=2.68分;m/z(M+H)=実測値434.1;要求値434.2;HRMSm/z(M+H)=実測値434.1769;要求値434.1764。
エタノール(200mL)中の10.0g(58.8mmol)の2−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルに、29.4mL(118mmol)のナトリウムメトキシド及び4.6g(76mmol)の尿素を加え、混合物を80℃で15時間加熱した。室温に冷却した後、白色の固体を濾取し、冷ジエチルエーテルで数回洗浄した。高真空下で乾燥した後、白色の固体をオキシ塩化リン原液(77mL)に溶解し、120℃で1時間加熱した。反応を室温に冷却し、過剰オキシ塩化リンをロータリー蒸発により除去した。残渣をEtOAc(400mL)と水(200mL)に分配し、有機層を飽和NaHCO3溶液(200mL)及びブライン(200mL)で連続的に洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、L−1を僅かに黄色の固体として得た。L−1のデータ:LC/MS:保持時間=2.49分;m/z(M+H)=実測値203.1;要求値203.0。
4.7g(23.1mmol)のL−1を、K−1で記載したものと同様の方法によって脱塩素化して、L−2を白色の固体として得た。L−2のデータ:LC/MS:保持時間=1.92分;m/z(M+H)=実測値169.2;要求値169.1。
284mg(1.68mmol)のL−2及び400mg(1.40mmol)のF−3を、K−2で記載したものと同様の方法によってカップリングして、L−3を白色の固体として得た。L−3のデータ:LC/MS:保持時間=1.73分;m/z(M+H)=実測値418.1;要求値418.2;HRMSm/z(M+H)=実測値418.2348;要求値418.2355。
エタノール(130mL)中の10g(64.0mmol)の2−オキソシクロペンタンカルボン酸エチルに、0.80mL(9.6mmol)の濃HCl及び5.8g(96.0mmol)の尿素を加え、混合物を80℃で4時間加熱した。室温に冷却した後、固体を濾取し、冷ジエチルエーテルで数回洗浄した。高真空下で乾燥した後、白色の固体を1N NaOH(100mL)に溶解し、110℃で1時間加熱した。反応を室温に冷却し、3N HClでpH2に酸性化し、固体を濾過により集めた。固体を冷ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥した(Eur.J.Med.Chem.1980,15,317−322を僅かに変更した手順)。高真空下で乾燥した後、固体をオキシ塩化リン原液(55mL)に溶解し、120℃で1時間加熱した。反応を室温に冷却し、過剰オキシ塩化リンをロータリー蒸発により除去した。残渣をEtOAc(400mL)と水(200mL)に分配し、有機層を飽和NaHCO3溶液(200mL)及びブライン(200mL)で連続的に洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、M−1を白色の固体として得た。M−1のデータ:LC/MS:保持時間=2.40分;m/z(M+H)=実測値189.1;要求値189.0。
4.2g(22.2mmol)のM−1を、K−1で記載したものと同様の方法によって脱塩素化して、M−2を白色の固体として得た。M−2のデータ:LC/MS:保持時間=1.22分;m/z(M+H)=実測値155.1;要求値155.0。
32.5mg(0.21mmol)のM−2及び30mg(0.105mmol)のF−3を、K−2で記載したものと同様の方法によってカップリングして、M−3を白色の固体として得た。M−3のデータ:LC/MS:保持時間=1.88分;m/z(M+H)=実測値404.4;要求値404.2;HRMSm/z(M+H)=実測値404.2204;要求値404.2199。
アセトニトリル(6.1mL)中の200mg(1.23mmol)の7.8−ジヒドロキノリン−2,5(1H,6H)−ジオンに、1.14mL(12.3mmol)のオキシ塩化リンを加え、混合物を65℃で3時間加熱した。反応を室温に冷却し、過剰オキシ塩化リンをロータリー蒸発により除去した。残渣をEtOAc(400mL)と水(200mL)に分配し、有機層を飽和NaHCO3溶液(200mL)及びブライン(200mL)で連続的に洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮して、N−1をベージュ色の固体として得た。N−1のデータ:LC/MS:保持時間=1.64分;m/z(M+H)=実測値182.1;要求値182.0。
36.4mg(0.21mmol)のN−1及び50mg(0.105mmol)のG−2を、K−2で記載したものと同様の方法によってカップリングして、N−2を白色の固体として得た。N−2のデータ:LC/MS:保持時間=1.88分;m/z(M+H)=実測値445.1;要求値445.2;HRMSm/z(M+H)=実測値445.2357;要求値445.2352。
CH2Cl2(17mL)中の670mg(3.47mmol)の2−(メチルチオ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(J.Med.Chem.2000,43,4606−4616に記載の手順によって合成)に、1.55g(6.93mmol)のmCPBAを加え、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。反応を直接濃縮し、ジオキサン(10mL)に再溶解した。この溶液に、675mg(2.25mmol)のG−2及び2.4mL(17.3mmol)のトリエチルアミンを加えた。反応を100℃で6時間加熱した。反応を周囲温度に冷却し、飽和NH4Clで停止させ、EtOAc(4×20mL)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、O−1を固体として得た。O−1のデータ:LC/MS:保持時間=2.01分;m/z(M+H)=実測値445.4;要求値445.2。
DMF(7.4mL)中の660mg(1.49mmol)のO−1に、347mg(2.60mmol)のN−クロロスクシンイミド(NCS)及び108mg(0.45mmol)の過酸化ベンゾイルを加え、混合物を周囲温度で24時間撹拌した。反応をEtOAc(75mL)で希釈し、水(4×30mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、O−2を白色の固体として得た。O−2のデータ:LC/MS:保持時間=2.19分;m/z(M+H)=実測値479.1;要求値479.2;HRMSm/z(M+H)=実測値479.1748;要求値479.1710。
5mLのTHF中の2,4−ジクロロ−5−メチルチエノ[2,3]ピリミジン(0.20g、0.9mmol)の溶液に、水酸化アンモニウム(0.57g、4.5mmol)を加え、室温で2日間撹拌した。次に系をEtOAcと水に分配し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、順相クロマトグラフィー(0→75%のEtOAc/ヘキサン)を使用して精製して、P−1を骨粉末として得た。P−1のデータ:LC/MS:保持時間=1.48分;m/z(M+H)=実測値200.1;要求値200.1。
2mLのDMF中のP−1(0.09g、0.49mmol)及びF−3(0.15g、0.54mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.25g、2.5mmol)を加え、系をマイクロ波により185℃で40分間加熱した。次に系をEtOAcと水に分配し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、順相クロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)を使用して精製して、P−2を白色の泡状物として得た。P−2のデータ:LC/MS:保持時間=1.45分;m/z(M+H)=実測値449.1;要求値449.1。HRMSm/z(M+H)=実測値449.1869;要求値449.1867。
45mLのMeOH中のヒドロキシアセトン(1.0g、13.5mmol)の溶液に、TEA(1.36g、13.5mmol)及び10mLのMeOH中のマロニトリル(0.9g、13.5mmol)の溶液を加えた。室温で一晩撹拌した後、溶媒をロータリー蒸発により除去して、Q−1を褐色の半固体として得た。Q−1のデータ:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ2.01(s,3H),4.71(brs,2H),6.57(s,1H)。
封管中の13mLのACN中のQ−1(1.6g、13.1mmol)の溶液に、ジホスゲン(3.9g、19.6mmol)を加え、95℃で一晩加熱した。系を周囲温度に冷却し、内容物をEtOAc/DCMと水に分配し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、褐色の油状物を得た。30mLのEtOH中のこの褐色の油状物(1.0g、4.9mmol)の溶液に、亜鉛末(2.6g、39.4mmol)、水酸化アンモニウム(3.0g、24.6mmol)を加え、78℃で0.5時間加熱した。次に系を冷却し、セライトパッドで濾過した。次に濾液をEtOAcと水に分配し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、順相クロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、Q−2を黄色の結晶質固体として得た。Q−2のデータ:LC/MS:保持時間=1.65分;m/z(M+H)=実測値169.0;要求値169.0。
2mLのDMF中のQ−2(0.02g、0.14mmol)及びG−2(0.04g、0.14mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.07g、0.71mmol)を加え、系をマイクロ波により120℃で25分間加熱した。反応内容物を濾過し、逆相条件(5%→95%の水中0.1%TFA:ACN中0.1%TFA)により精製し、続いて飽和重炭酸ナトリウムにより遊離塩基化して、Q−3を骨泡状物として得た。Q−3のデータ:LC/MS:保持時間=2.55分;m/z(M+H)=実測値432.3;要求値432.4。HRMSm/z(M+H)=実測値432.2144;要求値432.2143。
封管中の7mLのACN中の2−アミノ−4,5−ジメチル−3−フロニトリル(1.0g、7.3mmol)の溶液に、ジホスゲン(3.9g、19.6mmol)を加え、95℃で一晩加熱した。系を周囲温度に冷却し、内容物をEtOAc/DCMと水に分配し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、順相クロマトグラフィー(0→100%のEtOAc/ヘキサン)を使用して精製して、R−1をピンク色の固体として得た。8mLのEtOH中のこの固体(0.23g、1.0mmol)に、亜鉛末(0.56g、8.6mmol)、水酸化アンモニウム(0.67g、5.4mmol)を加え、78℃で一晩加熱した。次に系を冷却し、セライトパッドで濾過した。次に濾液をEtOAcと水に分配し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、R−2とR−3の混合物を黄褐色の固体として得て、それをそのまま使用した。R−2のデータ:LC/MS:保持時間=2.04分;m/z(M+H)=実測値183.0;要求値183.0。R−3のデータ:LC/MS:保持時間=3.19分;m/z(M+H)=実測値227.1;要求値227.0。
75mLのMeOH中の(1−エトキシエチリデン)マロニトリル(4.0g、29.4mmol)の溶液に、メチルヒドラジン(1.3g、29.4mmol)を加え、系を65℃で2時間撹拌した。反応内容物を、1N HClを含むフラスコの中に注いだ。室温で一晩撹拌した後、溶媒をロータリー蒸発により除去して、褐色の半固体を得た。この物質をEtOAcと水に分配し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、S−1を黄褐色の粉末として得た。S−1のデータ:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ2.21(s,3H),3.55(s,3H),4.13(brs,2H)。
封管中の7mLのACN中のS−1(1.0g、7.3mmol)の溶液に、ジホスゲン(2.1g、11.0mmol)を加え、95℃で一晩加熱した。系を周囲温度に冷却し、内容物をEtOAc/DCMと水に分配し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、順相クロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)を使用して精製して、白色の結晶質粉末を得た。12mLのEtOH中のこの白色の結晶質粉末(0.37g、1.7mmol)の溶液に、亜鉛末(0.9g、13.9mmol)、水酸化アンモニウム(1.1g、8.7mmol)を加え、78℃で0.5時間加熱した。次に系を冷却し、セライトパッドで濾過した。濾液をEtOAcと水に分配し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、S−2を黄色の固体として得た。S−2のデータ:LC/MS:保持時間=1.31分;m/z(M+H)=実測値183.1;要求値183.0。
45mLのEtOH中の2−アミノ−4−ブロモフェノール(3.0g、15.9mmol)の溶液に、エチルキサントゲン酸カリウム(5.1g、31.9mmol)を加え、系を80℃で3時間撹拌し、室温に冷却し、一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、次に水に溶解し、酢酸で酸性化して、沈殿物を形成した。この沈殿物を濾過により集めて、T−1を灰色を帯びた白色の粉末として得た。T−1のデータ:LC/MS:保持時間=2.17分;m/z(M+H)=実測値230.0;要求値230.0。
6mLのDCM中のT−1(1.8g、7.8mmol)の溶液に、オキシ塩化リン(6.0g、39.1mmol)、続いて五塩化リン(2.4g、11.7mmol)を加え、系を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、反応内容物をDCM、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び水に分配した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、順相クロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)を使用して精製して、T−2を白色の固体として得た。T−2のデータ:LC/MS:保持時間=2.37分;m/z(MS)=実測値232.9;要求値232.9。
THF(65mL)中の3.0g(12.9mmol)の4−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルボン酸エチルに、1.12g(19.3mmol)のアリルアルコール及びNaHMDS 6.45mL(12.9mmol、THF中2M)を加えた。反応を周囲温度で2時間撹拌し、ブラインで停止させた。水層をEtOAc(4×20mL)で抽出し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。粗反応混合物をTHF(50mL)に再溶解し、38.7mL(38.7mmol、THF中1M)の水素化ジイソブチルアルミニウムを周囲温度で加えた。反応を45分後に飽和酒石酸カリウムナトリウムで停止させた。水層をEtOAc(4×50mL)で抽出し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、油状物を得た。得られた油状物をクロロホルム(31mL)に溶解し、この溶液に4.1g(4.7mmol)のMnO2を加えた。反応を周囲温度で4時間撹拌し、セライトで濾過し、濃縮して、明澄な油状物を得た。得られた油状物をTHF(10mL)に加え、それを、THF(40mL)中のNaHMDS 8.3mL(16.7mmol、THF中2M)及びメチルトリフェニルホスホニウムブロミド6.8g(19.0mmol)の懸濁液に加え、反応を2時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で停止させ、EtOAc(4×50mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、油状物を得た。U−1のデータ:LC/MS:保持時間=2.87分;m/z(M+H)=実測値208.9;要求値209.1。
CH2Cl2(12.0mL)中の500mg(2.40mmol)のU−1に、1.08g(4.8mmol)のmCPBAを加え、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。反応を直接濃縮し、残渣をDMF(10mL)に溶解した。反応混合物に、1.67mL(12.0mmol)のトリエチルアミン及び1.44g(4.8mmol)のG2を加え、反応を100℃に加熱した。4時間後、反応を冷却し、EtOAcと水に分配した。合わせた有機層を、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、U−2を泡状の固体として得た。U−2のデータ:LC/MS:保持時間=2.30分;m/z(M+H)=実測値460.3;要求値460.2。
脱気1,2−ジクロロエタン(5.4mL)中の500mg(1.09mmol)のU−2に、0.12g(4.8mmol)のZhan 1b触媒を加え、混合物を周囲温度で15時間撹拌した。反応をEtOAcと水に分配し、合わせた有機物をMgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、U−3を泡状の固体として得た。U−3のデータ:LC/MS:保持時間=1.69分;m/z(M+H)=実測値432.2;要求値432.2;HRMSm/z(M+H)=実測値432.2155;要求値432.2143。
脱気酢酸エチル(9.7mL)中の420mg(0.97mmol)のU−3に、68mgの20重量%水酸化パラジウムを加え、反応混合物を周囲温度で水素雰囲気下に置いた。2時間後、反応をセライトで濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、U−4を泡状の固体として得た。U−4のデータ:LC/MS:保持時間=1.63分;m/z(M+H)=実測値434.2;要求値434.1;HRMSm/z(M+H)=実測値434.2312;要求値434.2299。
DMF(35mL)中の1.5g(9.2mmol)の2,4−ジクロロ−5−メチルピリミジンに、1.5g(10.1mmol)のアリルトリフルオロホウ酸カリウム、150mg(0.18mmol)のPdCl2(ddpf)−DCM及びトリエチルアミン1.54mL(11mmol)を加えた。反応を100℃で15時間撹拌した。反応をEtOAc(60mL)で希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、油状物を得た。V−1のデータ:LC/MS:保持時間=2.06分;m/z(M+H)=実測値169.1;要求値169.6。
エタノール(10mL)中の550mg(3.26mmol)のV−1に、100mgの10%白金炭素を加え、混合物を水素ガスバルーン圧力下、周囲温度で15時間撹拌した。反応をセライトで濾過し、濃縮して、油状物を得た。V−2のデータ:LC/MS:保持時間=2.04分;m/z(M+H)=実測値171.1;要求値171.6。
DMF(5mL)中の289mg(0.97mmol)のG−2、165mg(0.97mmol)のV−2及びトリエチルアミン674μL(4.83mmol)の混合物を、100℃で15時間撹拌した。反応をEtOAc(60mL)で希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、泡状の固体を得た。V−3のデータ:LC/MS:保持時間=2.30分;m/z(M+H)=実測値434.2;要求値434.5;HRMSm/z(M+H)=実測値434.2667;要求値434.2663。
DMF(2mL)中の100mg(0.33mmol)のG−2、87mg(0.4mmol)の2,4−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン及びトリエチルアミン233μL(1.67mmol)の混合物を、マイクロ波合成器により100℃で30分間撹拌した。反応をEtOAc(60mL)で希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、泡状の固体を得た。W−1のデータ:LC/MS:保持時間=2.63分;m/z(M+H)=実測値480.1;要求値480.9。
DMF(1.5mL)中の30mg(0.063mmol)のW−1、テトラメチルスズ22mg(0.125mmol)、PdCl2(dppf)5mg(0.006mmol)及びLiCl 26mg(0.625mmol)の混合物を、130℃で30分間撹拌した。更に22mg(0.125mmol)のテトラメチルスズを加え、反応を更に1時間撹拌した。反応をEtOAc(60mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、泡状の固体を得た。W−2のデータ:LC/MS:保持時間=3.48分;m/z(M+H)=実測値460.0;要求値460.5;HRMSm/z(M+H)=実測値460.2090;要求値460.2067。
312mg(0.65mmol)のW−1及びナトリウム446μL(1.95mmol、メタノール中4.37N)の混合物を、室温で30分間撹拌した。反応をEtOAc(60mL)で希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、泡状の固体を得た。W−3のデータ:LC/MS:保持時間=3.27分;m/z(M+H)=実測値476.0;要求値476.5;HRMSm/z(M+H)=実測値476.2022;要求値476.2017。
DMF(3mL)中の50mg(0.17mmol)のG−2、34mg(0.22mmol)の2,6−ジクロロピリジン−3−カルボキシアルデヒド及びトリエチルアミン116μL(0.84mmol)の混合物を、100℃で45分間撹拌した。反応をEtOAc(60mL)で希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、泡状の固体を得た。W−1のデータ:LC/MS:保持時間=1.96分;m/z(M+H)=実測値419.1;要求値419.5。
メタノール(1mL)中の30mg(0.072mmol)のX−1及び水素化ホウ素ナトリウム2.7mg(0.072mmol)の混合物を、周囲温度で10分間撹拌した。反応をEtOAc(60mL)で希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、固体を得た。X−2のデータ:LC/MS:保持時間=1.25分;m/z(M+H)=実測値421.2;要求値421.5;HRMSm/z(M+H)=実測値421.2347;要求値421.2347。
以下の化合物は、前記の反応スキーム及び実施例において記載された適切に置換された試薬を用いる以外は、前記の手順を用いて調製した。必要な出発原料は、市販されているか、文献に記載されているか又は有機合成の当業者により過度の実験を行うことなく容易に合成された。
Claims (5)
- 不活性担体と、5−クロロ−2−{(5R)−5−メチル−4−[5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンゾイル]−1,4−ジアゼパン−1−イル}−1,3−ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物。
- 睡眠障害の治療又は予防のための薬剤の製造における、5−クロロ−2−{(5R)−5−メチル−4−[5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンゾイル]−1,4−ジアゼパン−1−イル}−1,3−ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 5−クロロ−2−{(5R)−5−メチル−4−[5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンゾイル]−1,4−ジアゼパン−1−イル}−1,3−ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を包含する、睡眠の質の向上のための医薬組成物。
- 5−クロロ−2−{(5R)−5−メチル−4−[5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンゾイル]−1,4−ジアゼパン−1−イル}−1,3−ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を包含する、不眠症の治療のための医薬組成物。
- 5−クロロ−2−{(5R)−5−メチル−4−[5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンゾイル]−1,4−ジアゼパン−1−イル}−1,3−ベンゾオキサゾール又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を包含する、肥満の治療又は制御のための医薬組成物。
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