NO338319B1

NO338319B1 - Organiske forbindelser

Info

Publication number: NO338319B1
Application number: NO20070323A
Authority: NO
Inventors: Catherine Leblanc; Brian Cox; Kamlesh Bala; David Andrew Sandham; Katharine Louise Turner; Simon James Watson; Lyndon Nigel Brown
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2004-06-17
Filing date: 2007-01-17
Publication date: 2016-08-08
Also published as: US8470848B2; CY1107851T1; CA2569125A1; NO20070323L; US20080114022A1; EP1761529B1; US8791256B2; DE602005003365T2; MA28666B1; ATE378338T1; BRPI0512060A; IL179604A; MY144903A; DE602005003365T3; PL1761529T6; EP1761529A2; KR101183330B1; RU2007101277A; MXPA06014694A; BRPI0512060B8

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører organiske forbindelser, deres fremstilling og deres anvendelse som legemidler, samt farmasøytiske preparater inneholdende slike.

Ifølge et første trekk, tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelser av formel (I)

i fri eller saltform, hvori

Q er en binding;

R 1 og R 2 er hver for seg, H, halogen eller Ci-Cg-alkyl, eller

R 1 og R"2,sammen med karbonatomet som de er bundet til, danner en divalent C3-Cg-sykloalifatisk gruppe;

R<3>erHellerCi-C8-alkyl;

R<4>er H eller halogen;

R<5>er halogen, Ci-Cg-alkyl, Ci-Cg-haloalkyl, en C3-Ci5-karbosyklisk gruppe, nitro, cyano, Ci-Cs-alkylsulfonyl, Ci-Cs-alkylsulfinyl,

Ci-Cg-alkylkarbonyl, Ci-Cg-alkoksykarbonyl, Ci-Cg-alkoksy, Ci-Cg-haloalkoksy, karboksy, karboksy-Ci-Cg-alkyl, amino, Ci-Cg-alkylamino, di(Ci-C8-alkyl)amino, SO2NH2, (Ci-C8-alkylamino)sulfonyl, di(Ci-Cg-alkyl)aminosulfonyl, aminokarbonyl, Ci-C8-alkylaminokarbonyl, di(Ci-C8-alkyl)aminokarbonyl eller en 4- til 10-tallig heterosyklisk gruppe som har en eller flere heteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen, nitrogen og svovel;

R<6>erHellerCi-C8-alkyl;

W er en C6-Ci5-aromatisk karbosyklisk gruppe eller en 4- til 10-tallig heterosyklisk gruppe som minst inneholder ett innesluttet heteroatom utvalgt fra gruppen som består av nitrogen, oksygen og svovel;

X er -SO2-, -CH2-, -CON(Ci-C8-alkyl)-, -CH(Ci-C8-alkyl)- eller en binding;

m og n er hver uavhengig, et helt tall fra 0-3; og p er 1.

Betegnelser som er brukt i spesifikasjonen har følgende betydninger:

"Eventuelt substituert", som anvendt heri, betyr at gruppen som det refereres til kan substitueres i en eller flere posisjoner med en hver eller en hvilke som helst kombinasjon av radikalene oppført i det etterfølgende.

"Halogen" eller "halo" kan være fluor, klor, brom eller jod; helst er det brom eller klor eller fluor.

"Ci-C8-alkyl" angir rettkjedet eller forgrenet Ci-C8-alkyl, som f. eks. kan være metyl, etyl, H-propyl, isopropyl, w-butyl, isobutyl, sec-butyl, ferf-butyl, rett- eller forgrenet t-pentyl, rett- eller forgrenet heksyl, rett- eller forgrenet heptyl eller rett- eller forgrenet oktyl. Fortrinnsvis Ci-Cg-alkyl Ci-C4-alkyl.

"C3-Ci5-karbosyklisk gruppe", som anvendt heri, betyr en karbosyklisk gruppe som har 3- til 15-ringkarbonatomer, f. eks. en monosyklisk gruppe, enten sykloalifatisk, slik som en C3-C8-sykloalkyl, f. eks. syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl eller syklooktyl; eller aromatisk, slik som fenyl; eller en bisyklisk gruppe, slik som bisyklooktyl, bisyklononyl innbefattende indanyl og indenyl, og bisyklodecyl innbefattende naftyl. Fortrinnsvis den C3-Ci5-karbosykliske gruppen C3-C10-karbosyklisk gruppe, f. eks. fenyl eller naftyl. Den C3-Ci5-karbosykliske gruppen kan substitueres med 1-3 substituenter eller kan være usubstituert. Foretrukne substituenter innbefatter halo, cyano, amino, nitro, karboksy, Ci-Cg-alkyl, Ci-Cg-halo-alkyl, Ci-C8-alkoksy, Ci-Cg-alkylkarbonyl, Ci-Cg-alkylsulfonyl, -S02NH2, (Ci-Cg-alkylamino)-sulfonyl, di(Ci-C8-alkyl)aminosulfonyl, aminokarbonyl, Ci-C8-alkylaminokarbonyl og di(Ci-Cg-alkyl)aminokarbonyl, en C3-Cio-karbosyklisk gruppe og en 5- til 12-tallig heterosyklisk gruppe som har minst ett innesluttet heteroatom utvalgt fra nitrogen, oksygen og svovel.

"C6-Ci5-aromatisk karbosyklisk gruppe", som anvendt heri, betyr en aromatisk gruppe som har 6- til 15-ringkarbonatomer, f. eks. fenylen, naftylen eller antrylen. Den C6-C15-aromatiske gruppen kan substitueres med 1-3 substituenter eller kan være usubstituert. Foretrukne substituenter innbefatter halo, cyano, amino, nitro, karboksy, Ci-Cg-alkyl, halo-Ci-C8-alkyl, Ci-C8-alkoksy, Ci-C8-alkylkarbonyl, Ci-C8-alkylsulfonyl, -S02NH2, (Ci-C8-alkylamino)-sulfonyl, di(Ci-C8-alkyl)aminosulfonyl, aminokarbonyl, Ci-C8-alkylaminokarbonyl og di(Ci-C8-alkyl)aminokarbonyl, en C3-Cis-karbosyklisk gruppe og en 5- til 12-tallig heterosyklisk gruppe som har minst ett innesluttet heteroatom utvalgt fra nitrogen, oksygen og svovel.

"Divalent C3-C8-sykloalifatisk" betyr sykloalkylen som har 3- til 8-ringkarbonatomer, f. eks. en monosyklisk gruppe, slik som en syklopropylen, syklobutylen, syklopentylen, sykloheksylen, sykloheptylen eller syklooktylen, hvilke som helst av disse kan substitueres med en eller flere, vanligvis en eller to, Ci-C4-alkylgrupper; eller en bisyklisk gruppe, slik som bisykloheptylen eller bisyklooktylen. Fortrinnsvis "C3-C8-sykloalkylen" C3-C5-sykloalkylen, f. eks. syklopropylen, syklobutylen eller syklopentylen.

"Ci-Cg-alkoksy" betyr rettkjedet eller forgrenet Ci-Cg-alkoksy som kan være, f. eks. metoksy, etoksy, w-propoksy, isopropoksy, w-butoksy, isobutoksy, sec-butoksy, tert-butoksy, rett- eller forgrenet pentoksy, rett- eller forgrenet heksyloksy, rett- eller forgrenet heptyloksy eller rett- eller forgrenet oktyloksy. Fortrinnsvis Ci-Cg-alkoksy Ci-C4-alkoksy.

"Ci-Cg-haloalkyl" og "Ci-Cg-haloalkoksy" betyr Ci-C8-alkyl og Ci-Cg-alkoksy som i det foregående angis substituert med en eller flere halogenatomer, helst en, to eller tre halogenatomer, helst fluor, brom eller kloratomer. Fortrinnsvis Ci-Cg-haloalkyl C1-C4-alkyl substituert med en, to eller tre fluor, brom eller kloratomer. Fortrinnsvis Ci-Cg-haloalkoksy Ci-C4-alkoksy substituert med en, to eller tre fluor, brom eller kloratomer.

"Ci-C8-alkylsulfonyl", som anvendt heri, betyr Ci-Cg-alkyl som i det foregående angis knyttet til -SO2-. Fortrinnsvis Ci-Cg-alkylsulfonyl Ci-C4-alkylsulfonyl, spesielt metylsulfonyl.

"Ci-Cg-alkylsulfinyl", som anvendt heri, betyr Ci-Cg-alkyl som i det foregående angis knyttet til -SO-. Fortrinnsvis er Ci-Cg-alkylsulfinyl Ci-C4-alkylsulfinyl, spesielt metylsulfinyl.

"Amino-Ci-Cg-alkyl" og "amino-Ci-Cg-alkoksy" betyr amino bundet med nitrogenatom til Ci-Cg-alkyl, f. eks. NH2-(Ci-C8)-, eller til Ci-Cg-alkoksy, f. eks. NH2-(Ci-C8)-0-, respektive, som angitt i det foregående. Fortrinnsvis amino-Ci-Cg-alkyl og amino-Ci-Cg-alkoksy, respektive, amino-Ci-C4-alkyl og amino-Ci-C4-alkoksy.

"Amino-(hydroksy)-Ci-C8-alkyl" betyr amino bundet med et nitrogenatom til Ci-Cg-alkyl og hydroksy bundet med et oksygenatom til det samme Ci-Cg-alkyl. Fortrinnsvis amino-(hydroksy)-Ci-Cg-alkyl amino-(hydroksy)-C2-C4-alkyl.

"Carboksy-Ci-Cg-alkyl" og "karboksy-Ci-Cg-alkoksy" betyr karboksy bundet med et karbonatom til Ci-Cg-alkyl eller Ci-Cg-alkoksy, respektive, som angitt i det foregående.

Fortrinnsvis karboksy-Ci-Cg-alkyl og karboksy-Ci-Cg-alkoksy, respektive, karboksy-Ci-C4-alkyl og karboksy-Ci-C4-alkoksy.

"Ci-Cg-alkylkarbonyl", "Ci-C8-alkoksykarbonyl "og "Ci-C8-haloalkylkarbonyl" betyr Ci-Cg-alkyl, Ci-Cg-alkoksy eller Ci-Cg-haloalkyl, respektive, som i det foregående angis bundet med et karbonatom til en karbonylgruppe. "Ci-Cg-alkoksykarbonyl" betyr Ci-Cg-alkoksy som angitt i det foregående, hvori oksygenet fra alkoksygruppen er bundet til karbonylkarbonet. Fortrinnsvis Ci-Cg-alkylkarbonyl, Ci-Cg-alkoksykarbonyl og Ci-Cg-haloalkylkarbonyl, respektive, Ci-C4-alkylkarbonyl, Ci-C4-alkoksykarbonyl og Ci-C4-haloalkylkarbonyl.

"Ci-Cg-alkylamino" og "di(Ci-Cg-alkyl)amino" betyr Ci-Cg-alkyl som i det foregående angis bundet med et karbonatom til en aminogruppe. Ci-Cg-alkylgruppene i di(Ci-Cg-alkyl)amino kan være like eller forskjellige. Fortrinnsvis Ci-Cg-alkylamino og di(Ci-Cg-alkyl)amino, respektive, Ci-C4-alkylamino og di(Ci-C4-alkyl)amino.

"Ci-Cg-alkylaminokarbonyl" og "di(Ci-Cg-alkyl)aminokarbonyl" betyr Ci-Cg-alkylamino og di(Ci-Cg-alkyl)amino, respektive, som i det foregående angis bundet med et nitrogenatom til karbonatomet i en karbonylgruppe. Fortrinnsvis Ci-Cg-alkylamino-karbonyl og di(Ci-Cg-alkyl)-aminokarbonyl, respektive, C1-C4-alkylaminokarbonyl og di(Ci-C4-alkyl)-aminokarbonyl.

"Di(Ci-Cg-alkyl)amino-Ci-Cg-alkyl" og "di(Ci-Cg-alkyl)amino-Ci-Cg-alkoksy" betyr di(Ci-Cg-alkyl)amino som i det foregående angis bundet med et nitrogenatom til karbonatomet i en Ci-Cg-alkyl- eller en Ci-Cg-alkoksygruppe, respektive. Fortrinnsvis di(Ci-Cg-alkyl)-amino-Ci-Cg-alkyl og di(Ci-Cg-alkyl)amino-Ci-Cg-alkoksy, respektive, di(C 1 -C4-alkyl)-amino-C 1 -C4-alkyl og di(C 1 -C4-alkyl)amino-C 1 -C4-alkoksy.

"4- til 10-tallig heterosyklisk gruppe som inneholder minst ett innesluttet heteroatom utvalgt fra gruppen som består av nitrogen, oksygen og svovel", som anvendt heri, kan være monosyklisk eller bisyklisk, f. eks. furan, tetrahydrofuran, pyrrol, pyrrolidin, pyrazol, imidazol, triazol, isotriazol, tetrazol, tiadiazol, isotiazol, oksadiazol, pyridin, oksazol, isoksazol, pyrazin, pyridazin, pyrimidin, piperidin, piperazin, morfolin, triazin, oksazin, tiazol, kinolin, isokinolin, benzotiofen, benzoksazol, benzisoksazol, benzotiazol, benzisotiazol, benzofuran, indol, indazol eller benzimidazol. Foretrukne heterosykliske grupper innbefatter piperazin, morfolin, imidazol, isotriazol, pyrazol, pyridin, furan, oksazol, isoksazol, tiazol, tetrazol, benzotiofen, benzoksazol, benzotiazol og benzofuran. Den 4- til 10-tallige heterosykliske gruppen kan være usubstituert eller substituert. Foretrukne substituenter innbefatter halo, cyano, okso, hydroksy, karboksy,

nitro, Ci-Cg-alkyl, Ci-Cg-alkylkarbonyl, hydroksy-Ci-Cg-alkyl, Ci-Cg-haloalkyl, amino-Ci-Cg-alkyl, amino(hydroksy)Ci-Cg-alkyl og Ci-Cg-alkoksy eventuelt substituert med aminokarbonyl. Spesielt foretrukne substituenter innbefatter halo, okso, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkylkarbonyl, hydroksy-Ci-C4-alkyl, Ci-C4-haloalkyl, amino-Ci-C4-alkyl og amino(hydroksy)Ci-C4-alkyl.

Gjennom hele denne beskrivelsen og i kravene som følger, med mindre sammenhengen fordrer annerledes, forstås ordet "omfatte", eller varianter, slik som "omfattes" eller "omfattende", å innebære inkludering av en angitt enhet eller trinn eller gruppe av enheter eller trinn, men ikke utelukkelse av noen annen enhet eller trinn eller gruppe av enheter eller trinn.

Hvor i formel (I), m eller n er 2, kan de to substituentene være like eller forskjellige. Hvor m eller n er 3, kan to eller alle substituentene være like, eller all tre kan være forskjellige.

Ifølge et annet trekk, tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelser av formel (I) i fri eller saltform, hvori

Q er en binding;

R<1>og R<2>er uavhengig, H, halogen eller Ci-Cg-alkyl, eller

R 1 og R 2 danner, sammen med karbonatomet som de er knyttet til, en divalent C3-Cg-sykloalifatisk gruppe;

R<3>er H eller Ci-Cg-alkyl;

R<4>er H eller halogen;

R<5>er halogen, Ci-Cg-alkyl, Ci-Cg-haloalkyl, en C3-Ci5-karbosyklisk gruppe, nitro, cyano, Ci-Cg-alkylsulfonyl, Ci-Cg-alkylsulfinyl, Ci-Cg-alkylkarbonyl, Ci-Cg-alkoksykarbonyl, Ci-Cg-alkoksy, Ci-Cg-haloalkoksy, karboksy, karboksy-Ci-Cg-alkyl, amino, Ci-Cg-alkylamino, di(Ci-Cg-alkyl)amino, SO2NH2, (Ci-Cg-alkylamino)sulfonyl, di(Ci-Cg-alkyl)aminosulfonyl, aminokarbonyl, Ci-Cg-alkylaminokarbonyl, di(Ci-Cg-alkyl)aminokarbonyl eller en 4- til 10-tallig heterosyklisk gruppe som har et eller flere heteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen, nitrogen og svovel; R<6>erHellerCi-Cg-alkyl;

W er en C6-Ci5-aromatisk karbosyklisk gruppe eller en 4- til 10-tallig heterosyklisk gruppe som inneholder minst ett innesluttet heteroatom utvalgt fra gruppen som består av nitrogen, oksygen og svovel;

X er -SO2-, -CH2-, -CON(Ci-Cg-alkyl)-, -CH(Ci-Cg-alkyl)- eller en binding;

m og n er hver uavhengig, et helt tall fra 0-3; og p er 1.

Q er en binding;

R 1 og R 2 er uavhengig, H eller Ci-Cg-alkyl;

R<3>er Ci-Cg-alkyl;

R<4>er H eller halogen;

R5 er halogen, Ci-Cg-alkyl, Ci-Cg-haloalkyl, en C3-Ci5-karbosyklisk gruppe, nitro, cyano, Ci-Cg-alkylsulfonyl, Ci-Cg-alkoksykarbonyl, Ci-Cg-alkoksy eller Ci-C8-haloalkoksy;

R<6>erHellerCi-C8-alkyl;

W er en gruppe med formel (Wai) eller (Wa2)

hvori A er uavhengig, C eller N, eller

W er en eruppe med formel (Wh)

hvori

Y er uavhengig, C eller N; og

Z er N, O eller S, eller

W er en gruppe med formel (Wc)

hvori

Y er uavhengig, C eller N; og

Z er O eller S;

X er -S02-, -CH2-, -CH(Ci-C8-alkyl)-, -CON(Ci-C8-alkyl)- eller en binding; m og n er hver uavhengig, et helt tall fra 0-3; og p er 1.

I enda et annet trekk, tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelser av formel (I) i fri eller saltform, hvori

Q er en binding;

R<1>og R<2>er uavhengig, H eller Ci-C4-alkyl;

R<3>er Ci-C4-alkyl;

R<4>er H eller halogen;

R5 er halogen, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-haloalkyl, cyano, C3-Cio-karbosyklisk gruppe, C1-C4-alkoksykarbonyl, Ci-C4-alkylsulfonyl, Ci-C4-alkoksy eller Ci-C4-haloalkoksy; R6 er H eller d-C4-alkyl;

W er en gruppe med formel (Wai) eller (Wa2)

hvori

en A er C eller N; og

de andre to er hver C, eller

W er en gruppe med formel (Wb)

hvori

Y er uavhengig, C eller N; og

Z er N, O eller S;

X er -SO2-, -CH2- eller -CH(Ci-C4-alkyl)-;

m og n er hver uavhengig, et helt tall fra 0-3; og p er 1.

I enda et annet trekk, tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse av formel (I) i en hvilken som helst av de førnevnte utførelsesformer, i fri eller saltform, for framstilling av et medikament til behandlingen av en betennelses-eller allergisk tilstand, særlig en betennelses- eller obstruktiv luftveissykdom.

Salter og Isomerer

Mange av forbindelsene representert ved formel (I) er i stand til å danne sure addisjonssalter, særlig farmasøytisk akseptable sure addisjonssalter. Farmasøytisk akseptable sure addisjonssalter av forbindelsen av formel (I) innbefatter dem av uorganiske syrer, f. eks. hydrohalidsyrer, slik som saltsyre eller hydrogenbromidsyre; salpetersyre; svovelsyre; fosforsyre; og organiske syrer, f. eks. alifatiske monokarboksylsyrer, slik som maursyre, eddiksyre, difenyleddiksyre, trifenyleddiksyre, caprylsyre, dikloreddiksyre, trifluoreddiksyre, hippursyre, propionsyre og smørsyre; alifatiske hydroksysyrer, slik som melkesyre, sitronsyre, glukonsyre, mandelsyre, vinsteinsyre eller eplesyre; dikarboksylsyrer, slik som adipinsyre, aspartinsyre, fumarsyre, glutamsyre, maleinsyre, malonsyre, sebasinsyre eller ravsyre; aromatiske karboksylsyrer, slik som benzosyre,/?-klorbenzosyre, eller nikotinsyre; aromatiske hydroksysyrer, slik som o-hydroksybenzosyre,/?-hydroksybenzosyre, 1-hydroksy-naftalen-2-karboksylsyre eller 3-hydroksynaftalen-2-karboksylsyre; og sulfonsyrer, slik som etansulfonsyre, etan-l,2-disulfonsyre, 2-hydroksyetan-sulfonsyre, metansulfonsyre, (+)-kamfer-10-sulfonsyre, benzensulfonsyre, naftalen-2-sulfonsyre, naftalen-1,5-disulfonsyre eller />-toluensulfonsyre. Disse saltene kan være fremstilt fra forbindelser av formel (I) med kjente saltdanningsmetoder.

Forbindelser av formel (I) som inneholder syregrupper, f. eks. karboksylgrupper, er også i stand til å danne salter med baser, særlig, farmasøytisk akseptable baser, slik som dem som er velkjent innen faget; slike hensiktsmessige salter innbefatter metallsalter, særlig, alkalimetallsalter eller salter fra jordalkalimetaller, slik som natrium, kalium, magnesium, kalsium eller sinksalter; eller salter med ammoniakk eller farmasøytisk akseptable organiske aminer eller heterosykliske baser, slik som benetamin, benzatin, dietanolamin, etanolamin, 4(2-hydroksy-etyl)morfolin, l-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin, N-metyl glukamin, piperazin, trietanol-amin eller trometamin. Disse saltene kan være fremstilt fra forbindelser av formel (I) etter kjente saltdanningsmetoder.

I de forbindelsene hvor der er et asymmetrisk karbonatom eller en kiralitetsakse, forekommer forbindelsene i individuelle optisk aktive isomere former eller som blandinger derav, f. eks. som racemiske eller diastereomere blandinger. Foreliggende oppfinnelse omfatter både individuelt optisk aktive R- og S- isomerer, liksom blandinger, f. eks. racemiske eller diastereome blandinger derav.

Særlig foretrukne forbindelser av formel (I) er beskrevet i det følgende i Eksemplene.

EP 1424325 Al, WO 03/066047 Al og WO 2004/007451 Al angår indol-eddiksyrederivater med virkning som CRTH2-antagonister. EP 1505061 Al beskriver indol- og pyrrolopyridin-eddiksyrederivater med tilsvarende aktivitet. Ingen av disse patentpublikasj onene beskriver pyrrolopyridinderivater med tilsvarende substitusjonsmønster som forbindelsene med formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse.

Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstillingen av forbindelser av formel (I), i fri eller saltform, som omfatter trinnene av: (i) (A) for fremstillingen av forbindelser av formel (I), hvori R<6>er H, spaltning av estergruppen -COOR<6>i en forbindelse av formel (I),

hvor R6 er Ci-Cg-alkyl og Q, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, W, X, m, n og p er som angitt i det foregående; eller (B) for fremstillingen av forbindelser av formel (I), hvori R<6>er Ci-Cs-alkyl, reageres med en forbindelse av formel (II)

hvori

R<6>er Ci-Cg-alkyl; og

Q,R1,R2,R3, R4, m, n og p er som angitt i det foregående med en forbindelse av formel (III)

hvori

G er en utgående enhet, f. eks. et halogenatom eller en arylsulfonatgruppe; og R<5>, W, X og n er som angitt i det foregående; eller

(C) for fremstillingen av forbindelser av formel (I),

hvori

R<6>er Ci-Cg-alkyl;

R1 er H eller Ci-C8-alkyl;

R<2>er Ci-Cg-alkyl; og p er 1,

reageres med en forbindelse av formel (I),

hvor

R<1>er H eller Ci-C8-alkyl; og

R<2>er H, med en forbindelse av formel RA G,

hvor

RA er Ci-C8-alkyl; og

G er som angitt i det foregående; og

(ii) gjenvinne den resulterende forbindelsen av formel (I) i fri eller saltform.

Metodevariant (A) kan utføres ved anvendelse av kjente metoder (eller tilsvarende som i det følgende beskrevet i Eksemplene) for spalting av karboksyliske estergrupper og kan utføres in situ etter fremstilling av en forbindelse av formel (I), hvor R<6>er Ci-C8-alkyl. For eksempel, kan forbindelsen av formel (I), hvor R<6>er Ci-C8-alkyl, som er beleilig i oppløsning i et polart organisk løsningsmiddel eller en blanding derav med vann, reageres med en vandig uorganisk base, slik som Nash eller LiOH til å hydrolysere estergruppen; der basen er Nash, kan reaksjonen utfører ved en temperatur av 10-40 °C, beleilig ved omgivelsestemperatur, mens når basen er LiOH kan reaksjonen startes ved -5 °C til 5 °C og deretter videreføres ved 10-40 °C, beleilig ved omgivelsestemperatur. Alternativt kan forbindelsen av formel (I), hvor R<6>er Ci-C8-alkyl, som er beleilig i oppløsning i et organisk løsningsmiddel, slik som CH2CI2, reageres med en Lewis-syre, slik som bortribromid til bevirke esterspalting; reaksjonen kan beleilig utføres ved 50-60 °C, f. eks. ved hjelp av mikrobølgebestråling.

Metodevariant (B) kan utføres ved anvendelse av kjente metoder eller tilsvarende som i det følgende beskrevet i Eksemplene. For eksempel, kan forbindelsen av formel (II) reageres med et sulfonylhalid av formel (HI),

hvor

G er halogen;

X er -SO2-; og

R5, W og n er som angitt i det foregående,

i nærværet av en organisk base, slik som 2-te/*^-butylimino-l,3-dimetyl-2 lambda*5*-[l,3,2]diazafosfinan-2-yl)-dietyl-amin (BEMP); reaksjonen kan utføres i et organisk løsningsmiddel, f. eks. et polart aprotisk løsningsmiddel, slik som AfiV-dimet<y>lformamid (DMF) og kan utføres ved 10-40 °C, beleilig ved omgivlsestemperatur. I et annet eksempel, kan forbindelsen av formel (II) reageres med en forbindelse av formel (III),

hvor

G er halogen;

X er -CH2-; og

R5, W og n er som angitt i det foregående,

i nærværet av en organisk base, slik som BEMP, f. eks. i et polart aprotisk løsningsmiddel, slik som N, N- DMF; reaksjonen kan utføres ved 10-40 °C, beleilig ved omgivelsestemperatur. I et ytterligere eksempel, kan forbindelsen av formel (II) reageres med en forbindelse av formel (HI),

hvor

G er halogen;

X er -CH2-;

W er av formel (Wa),

hvor

en A er N; og de andre to er C; og

R5 og n er som angitt i det foregående, i formen av et salt, slik som et hydrohalid, i nærværet av en uorganisk base, slik som NaH eller en organisk base, slik som BEMP, f. eks. i et polart aprotisk løsningsmiddel, slik som iV,iV-DMF; reaksjonen kan utføres ved 10-40 °C, beleilig ved omgivelsestemperatur. I enda et annet eksempel, kan forbindelsen av formel (II) reageres med en forbindelse av formel (HI),

hvor

G er arylsulfonat;

X er -CH2-; og

R<5>, W og n er som angitt i det foregående,

i nærværet av en organisk base, slik som BEMP, f. eks. i en blanding av et polart aprotisk løsningsmiddel, slik som iV,iV-DMF og et eterløsningsmiddel; reaksjonen kan utføres ved 10-40 °C, beleilig ved omgivelsestemperatur. I enda et ytterligere eksempel, kan forbindelsen av formel (II) reageres med en forbindelse av formel (HI), hvor

G er halogen; X er en binding;

W er fenylen eller naftylen; og

R<5>og n er som angitt i det foregående,

i nærværet av en metallkompound katalysator, f. eks. et overgangsmetall-kompleks dannet in situ fra et metallsalt, slik som Cul og et diamin, og en uorganisk base, slik som natriumfosfat; reaksjonen utføres fortrinnsvis i et organisk løsningsmiddel, f. eks. et polart aprotisk løsningsmiddel, slik som dioksan; reaksjonstemperaturen kan være fra 140-180 °C, helst fra 150-170 °C.

Metodevariant (C) kan utføres ved anvendelse av kjente metoder for a-alkylering av karboksylestere, eller tilsvarende, f. eks. som i det følgende beskrevet i Eksemplene. Reaksjonen utføres beleilig i nærværet av en uorganisk base, f. eks. litiumdiisopropyl-amid, etterfulgt av addisjon av et alkyljodid, f. eks. metyljodid. Reaksjonstemperaturen kan være fra omkring -90 °C til omkring -60 °C, men beleilig ved -78 °C.

Forbindelser av formel (II) er kjente eller kan fremstilles med kjente metoder, f. eks. som beskrevet i U.S. Patent No. 3 320 268, eller tilsvarende som i det følgende beskrevet i Eksemplene. Forbindelser av formel (HI) er kjente eller kan fremstilles med kjente metoder, eller tilsvarende som i det følgende beskrevet i Eksemplene.

Forbindelsene av formel (I) i fri form kan omdannes til saltform, og omvendt, på en vanlig måte. Forbindelsene i fri eller saltform kan fremstilles i form av hydrater eller solvater som inneholder et løsningsmiddel anvendt til krystallisasjon. Forbindelser av formel (I) og (II) kan gjenvinnes fra reaksjonsblandinger og renses på en vanlig måte. Isomerer, slik som enantiomerer, kan fremstilles på en vanlig måte, f. eks. ved fraksjonert krystallisasjon, chiral HPLC utskilling ved oppløsning eller asymmetrisk syntese fra motsvarende asymmetrisk substituerte, f. eks. optisk aktive, utgangsmaterialer.

Farmasøytisk anvendelse og analyse

Forbindelser av formel (I) og (II) og deres farmasøytisk akseptable salter, henvises i det følgende til alternativt som "midler ifølge oppfinnelsen", er anvendbare som legemidler. Spesielt har forbindelsene god CRTh2-reseptorantagonistaktivitet og kan testes i følgende analyser.

Protokoll for filtreringsbindinqsanalyse

Bindingen av CRTh2-antagonister bestemmes ved anvendelse av membraner som er fremstilt fra humane CRTh2-uttrykkende ovarieceller (CH0.Kl-CRTh2) fra kinesisk hamster. For å fremstille cellemembran, høstes CHO.Kl-CRTh2-celler som dyrkes i rulleflasker, ved anvendelse av celledissosieringsbuffer (Invitrogen). Cellene pelleteres ved sentrifugering (167 g, 5 min). Cellepelleten inkuberes i hypotonisk buffer (15 mM Tris-OH, 2 mM MgCI2, 0,3 mM EDT A, 1 mM EGTA, lx Complete™ tablett) ved 4 °C i 30 min. Ved 4 °C homogeniseres cellene ved anvendelse av en Polytron® (TKA Ultra Turrax T25) gjennom 5 sprengninger av 1 sekunds varighet. Homogenatet sentrifugeres (Beckman Optima TM Tl Ultracentrifuge, 48000 g, 30 min ved 4 °C). Væsken over bunnfallet fjernes og membranpelletene suspenderes på nytt i homogeniseringsbuffer (75 mM Tris-OH, 12,5 mM MgCI2, 0,3 mM EDTA, 1 mM EGTA, 250 mM sukrose, lx Complete™ tablett). Membranpreparatene gjøres like store og lagres ved 80 °C. Proteininnholdet beregnes ved anvendelse av Bradford Protein Assay Dye (Bio Rad).

Bindingen av [<3>H]-PGD2(157 Ci/mmol) til CHO.Kl-CRTh2 membraner beregnes i fravær (total binding) og nærvær (ikke-spesifikk binding) av umerket PGD2(1 uM). Subtraksjon av cpm (tellinger per minutt) av [ H]-PGD2- binding i nærvær av overskudd umerket PGD2fra det som observeres i fravær av overskudd umerket PGD2, angis som spesifikk binding. Aktive CRTh2- antagonister er i stand til å konkurrere med [ H]-PGD2 om binding til CRTh2-reseptoren og identifiseres gjennom en nedgang i antallet av cpm bundet.

Analysen utførers i Greiner 96-brønns plater med U-bunn, i et endelig volum av 100 ul per brønn. CHO.K1 -CRTh2-membraner ble fortynnet i analysebuffer (1 OmM HEPES-KOH (pH 7,4), 1 mM EDTA og 10 mM MnCl2og 10 ug tilsettes til hver brønn. [<3>H]-PGD2fortynnes i analysebuffer og tilsettes hver brønn med en sluttkonsentrasjon av 2,5 nM. For å bestemme ikke-spesifikk binding, utkonkurreres [<3>H]-PGD2- binding til CRTh2- reseptoren ved anvendelse av umerket PGD2med en endelig brønn-konsentrasjon pål uM. Testen utfører i triplikater, med reagenser tilsatt brønnene som følger:

- 25 ul analysebuffer for total binding eller

- 25 ul PGD2for å bestemme ikke-spesifikk binding

- 25 ul [<3>H]PGD2

- 50 ul membraner

- 25 ul testblanding i DMSO/analysebuffer

Platene inkuberes ved romtemperatur på et risteapparat i 1 time, og høstet deretter (Tomtec Harvster 9600) over på GF/C filterplater ved anvendelse av vaskebuffer (10 mM HEPES-KOH, pH 7.4). Platen tørkes i 2 timer, før tilsats av Micro-Scint 20™ (50 ul) og forsegles med TopSeal-S™. Plater telles deretter ved anvendelse av et Packard Top Count instrument. Plater leses deretter på Packard Topcount med 3H Scintillationsprogram (1 min per brønn).

Ki (dissosiasjonskonstant for hemmingen) verdier for CRTh2-antagonistene rapporteres.

Ki-verdier bestemmes ved anvendelse av Sigma Plot™ software, ved anvendelse av Cheng-Prussoff-ligningen.

Ki = IC50A + [S]/Kd

hvor S er konsentrasjonen av radioligand og Kd er dissosiasjonskonstanten.

Protokoll for CRTh2 cAMP- funksjonsanalyse

Denne analysen gjennomføres i CHO.Kl-CRTh2-celler. cAMP genereres i cellen ved å stimulere celler med 5 uM forskolin, en adenylatcyklaseaktivator. PGD2tilsettes for å aktivere CRTh2-reseptoren, som resulterer i dempningen av den forskolin-induserte cAMP-akkumuleringen. Mulige CRTh2-antagonister testes for deres evne til å hemme den PGD2-medierte dempningen av den forskolin-induserte cAMPakkumuleringen i CHO.Kl-CRTh2-celler.

For hver konsentrasjonsverdi på dose-responskurven, fremstilles testforbindelser i analysestimuleringsbuffer (HBSS, 5 mM HEPES, 10 uM IBMX ± 0,1 % humant serumalbumin) som inneholder DMSO (3 % vol/vol) og 5 ul/brønn tilsettes til en analyseplate (384 brønn, hvit optiplate).

CHO.Kl-CRTh2 dyrket i vevskulturflasker vaskes med PBS og høstes med dissosieringsbuffer. Celler vaskes med PBS og suspenderes på nytt i stimuleringsbuffer til en konsentrasjon av 0,4 x IO<6>/ ml og tilsettes analyseplaten (10 ul/brønn).

Analyseplaten inkuberes ved romtemperatur på et risteapparat i 15 minutter.

En blanding av agonist (10 nM prostaglandin D2) og 5 uM forskolin fremstilles i analysestimulerende buffer og tilsettes analyseplaten (5 ul/brønn).

I tillegg fortynnes en cAMP-standard serielt i en analysestimulerende buffer og overføres til separate, tomme brønner på analyseplaten (20 ul/brønn). cAMP-standarden muliggjør kvantifiseringen av generert cAMP i CHO.kl-CRTH2-celler.

Analyseplatene inkuberes ved romtemperatur på et risteapparat i 60 minutter.

Cellelysebuffer (Lysis buffer: Milli-Q H20, 5 mMHEPES, 0,3 % Tween-20, 0,1 % humant serumalbumin) tilsettes til en sjiktblanding (som inneholder Alphascreen™ anti-cAMP akseptorsjikt 0,06 enheter/ul, Alphascreen™ streptavidin-belagt donorsjikt 0,06 enheter/ul, biotinylert cAMP 0,06 enheter/ul, 10uM IBMX) fremstilles under dempede lysforhold 60 minutter før tilsats til analyseplaten. Den resulterende lyseblandingen tilsettes alle brønnene på analyseplaten (40 ul/brønn).

Analyseplaten forsegles med Topseal-S™ og inkuberes i mørke ved romtemperatur på et risteapparat i 45 minutter. Platen telles deretter ved anvendelse av et Packard Fusion™ instrument.

De resulterende tellingene per minutt konverteres til nM cAMP ved anvendelse av den utarbeidede cAMP-standardkurven. IC50verdier (konsentrasjon av CRTh2 som kreves for å hemme 50 % av PGD2-mediert dempning av forskolin-indusert cAMP-akkumulasjon i CHO.Kl-CRTh2- celler) beregnes deretter ved anvendelse av Prism™ software.

Forbindelser fra eksemplene heri nedenunder har vanligvis Ki-verdier i SPA bindingsanalyse på under 1 uM. For eksempel har forbindelsene i eksemplene 3, 18, 31, 54, 59, 84, 90, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 99, 100, 102, 103,105, 112, 115, 117, 119, 122, 125, 127, 129, 130, og 148, Ki-verdier på 0,048, 0,090, 0,122, 0,037, 0,033 0,10, 0,003, 0,022, 0,008, 0,007, 0,004, 0,029, 0,011, 0,012, 0,005, 0,056, 0,035, 0,098, 0,031, 0,045, 0,025, 0,029, 0,147, 0,027, 0,043, 0,043, 0,050, og 0,064 uM respektive.

Forbindelser fra eksemplene nedenunder har vanligvis IC50verdier i den funksjonelle analysen under 1 uM. For eksempel har forbindelsene i eksemplene 3, 18, 31, 54, 59 og 84, ICso-verdier på 0,276, 0,171, 0,178, 0,168, 0,150, 0,084, 0,014, 0,040, 0,022, 0,016, 0,019, 0,021, 0,013, 0,019, 0,009, 0,091, 0,041, 0,046, 0,026, 0,080, 0,021, 0,064, 0,144, 0,095, 0,031, 0,143, 0,060, og 0,131uM respektive.

Forbindelser av formel (I) og (II), i fri eller saltform, er antagonister for G-protein-koblet kjemotiltrekkende reseptor CRTh2, som er uttrykt på Th2 celler, eosinofiler og basofiler. PGD2er den naturlige liganden for CRTh2. Følgelig er antagonister som hemmer bindingen av CRTh2 og PGD2nyttige i behandlingen av allergiske og ikke-betennelsestilstander. Behandling i overensstemmelse med oppfinnelsen kan være symptomatisk eller forebyggende.

Derfor er midler ifølge oppfinnelsen nyttige i behandlingen av betennelses- eller obstruktiv luftveissykdoms, og resulterer f. eks. i reduksjon av vevsskade, luftveisbetennelse, bronkial hyperreaktivitet, omforming av sykdomsprogresjonen. Betennelses- eller obstruktive luftveissykdommer som foreliggende oppfinnelse er anvendbar til, innbefatter astma uansett hvilken type eller opprinnelse innbefattende både indre (ikke-allergisk) astma og ytre (allergisk) astma, mild astma, moderat astma, alvorlig astma, bronkittastma, treningsfremkalt astma, yrkesrelatert astma og astma forårsaket av bakterieinfeksjon. Behandling av astma forstås også å omfatte behandling av borgere, f. eks. yngre enn 4 eller 5 år, som fremviser symptomer på tungpustethet og som er diagnostisert eller er diagnostiserbare som "tungt pustende barn", en etablert pasientkategori av stor medisinsk interesse og nå ofte identifisert som begynnende eller tidligfase-astma. (For enkelthets skyld refereres denne spesielle astmatiske tilstanden som "wheezy-infant syndrome".)

Forebyggende effekt i behandlingen av astma vil vise seg ved redusert hyppighet eller intensitet i symptomatiske anfall, f. eks. i akutt astma eller bronkiesammentrekkende anfall, forbedring av lungefunksjon eller bedret luftveishyperreaktivitet. Det kan ytterligere vise seg ved redusert behov for andre symptomatiske terapier, det vil si terapi for eller ment til å begrense eller fjerne symptomatiske anfall når de inntreffer, f. eks. anti-betennelses- (f. eks. kortikosteroid) eller bronkodilatorisk. Forebyggende nytte ved astma kan spesielt bli åpenbar i individer som er tilbøyelige til morgenanfall. Morgenanfall er et anerkjent astmatisk syndrom, felles for en vesentlig andel av astmatikerne ogkarakterisert vedastmaanfall, f. eks. i tiden mellom 4-6 om morgenen, det vi si ved en tid normalt vesentlig unna en hver tidligere administrert symptomatisk astmaterapi.

Andre betennelses- eller blokkerende luftveissykdommer og tilstander som foreliggende oppfinnelse er anvendelig til, innbefatter akutt lungeskade (ALI), "adult respiratory distress syndrome" (ARDS), kronisk obstruktiv pulmonar, luftveis- eller lungesykdom (COPD/KOLS, COAD eller COLD), innbefattet kronisk bronkitt eller dyspne knyttet dertil, emfysem, som vel som irritasjon fra hyperreaktivitet i luftveiene som følge av annen medikamentterapi, særlig annen inhalert medikamentterapi. Oppfinnelsen er også anvendbar til behandlingen av bronkitt av hvilken som helst type eller opprinnelse, innbefattet f. eks. akutt, arakidisk, katarrisk, kruppøs, kronisk eller finktoid bronkitt. Ytterligere betennelses- eller obstruktiv luftveissykdoms som foreliggende oppfinnelse er anvendbar til, innbefatter pneumokoniose (en betennelsessykdom i lungene, vanligvis yrkesbetinget, hyppig ledsaget av luftveisobstruksjon, enten kronisk eller akutt, og forårsaket av gjentatte støvinhaleringer) uansett type eller opprinnelse innbefattet f. eks. aluminose, antrakose, asbestose, kalikose, ptiliose, siderose, silikose, tabakose og byssinose.

Med hensyn til deres anti-inflammatoriske aktivitet, særlig i forhold til hemming av eosinofil aktivering, er midler ifølge oppfinnelsen også nyttig i behandlingen av eosinofilrelaterte forstyrrelser, f. eks. eosinofilia, og særlig, eosinofilrelaterte forstyrrelser i luftveiene, f. eks. omfatte sykelig eosinofil infiltrasjon av lungevev inkludert hypereosinofilia idet den påvirker luftveiene og/eller lungene, så vel som f. eks. eosinofilrelaterte forstyrrelser av luftveiene, betinget av eller medvirkende til L6ffler's syndrom; eosinofil lungebetennelse; parasittisk, særlig metazoan, befengthet inkludert tropisk eosinofilia; bronkopulmonar aspergillose; polyartritt nodosa inkludert Churg-Strauss syndrom; eosinofil granuloma; og eosinofilrelaterte forstyrrelser som rammer luftveiene forårsaket av legemiddelreaksjon.

Midler ifølge oppfinnelsen er også nyttige i behandlingen av betennelses- eller allergiske tilstander i huden, f. eks. psoriasis, kontaktdermatitt, atopisk dermatitt, alopesi areatus, erytem multiforma, dermatitt herpetiformis, scleroderma, vitiligo, hypersensitiv angiitt, urtikaria, bulløs pemfigoid, lupus erytematosus, pemfigus, epidermolyse bulløs acquisita og andre betennelses- eller allergiske tilstander i huden.

Midler ifølge oppfinnelsen kan også anvendes til behandlingen av andre sykdommer eller tilstander, særlig, sykdommer eller tilstander som har en betennelseskomponent, f. eks. behandling av sykdommer og tilstander i øyet, slik som konjunktivitt, keratokonjunktivitt sicca og vernal konj unkti vitt; sykdommer som rammer nesen innbefattet allergisk rhinitt; og betennelsessykdommer, hvor autoimmune reaksjoner er innblandet eller har en autoimmun komponent eller etiologi, inkludert autoimmune hematologiske forstyrrelser, f. eks. hemolytisk anemi, aplastisk anemi, ekte rødcelleanemi og idiopatisk trombocytopeni; systemisk lupus erytematosus; polykondritt; sklerodoma; Wegener granulamatose; dermatomyositt; kronisk aktiv hepatitt; myasderetteria gravis; Stevn-Johnson syndrom; idiopatisk sprue; autoimmun inflammatorisk tarmsykdom, f. eks. ulcerativ kolitt og Crohn's sykdom; endokrin oftalmopati; Grav's sykdom; sarcoidose; alvolitt; kronisk hypersensitivitet pneumonitt; multiple sclerose; primær billiær cirrhose; uveititt (fremre og bakre); Keratokonjunktivitt sicca og vernal keratokonjunktivitt; interstitial lungefibrose; psoriatisk artritt; og glomerulonefritt, med og uten nefrotisk syndrom, f. eks. inkludert idiopatisk nefrotisk syndrom eller nefropati med minal endring.

Andre sykdommer eller tilstander som kan behandles med midler ifølge oppfinnelsen innbefatter septisk sjokk; revmatoid artritt; osteoartritt; proliferative sykdommer, slik som kreft; arteriosklerose; allograft avstøtning etter transplantasjon; slag; fedme; restenose; diabetes, f. eks. diabetes mellitus type I (ungdomsdiabetes) og diabetes mellitus type JJ; diarésykdommer; iskemi/reperfusjonsskader; retinopati, slik som diabetisk retinopati eller hyperbarisk oksygen-fremkalt retinopati; og tilstanderkarakterisert vedforhøyet intraokulært trykk eller utsondring av okulær vandig væske, slik som ved grønn stær.

Effektiviteten av et middel ifølge oppfinnelsen, til å hemme betennelsestilstander, f. eks. i inflammatorisk luftveissykdoms, kan demonstreres i en dyremodell, f. eks. en muse-eller rottemodell, for luftveisbetennelse eller andre betennelsestilstander, f. eks. som beskrevet av Szarka et al., J Immunol Methods, Vol. 202, s. 49-57 (1997); Renzi et al., Am Rev Respir Dis, Vol. 148, s. 932-939 (1993); Tsuyuki et al., JClinlnvst, Vol. 96,

s. 2924-2931 (1995); Cernadas et al., Am JRespir Cell Mol Biol, Vol. 20, s. 1-8 (1999); og Williams og Galli, JExpMed, Vol. 192, s. 455-462 (2000).

Midlene ifølge oppfinnelsen er også nyttig som tilleggslegemidler for anvendelse i kombinasjon med andre medisinske substanser, slik som anti-inflammatoriske, bronkieutvidende eller antihistamin medisinske substanser, særlig i behandlingen av obstruktiv eller inflammatorisk luftveissykdoms, slik som de nevnt i det foregående, f. eks. som forsterkere av terapeutisk aktivitet i slike legemidler eller som et middel til å redusere nødvendig dosering eller eventuelle bivirkninger av slike legemidler. Et middel ifølge oppfinnelsen kan blandes med det andre legemiddelstoffet i et bestemt farmasøytisk preparat eller det kan administreres separat, før, samtidig med eller etter det andre legemiddelstoffet. Følgelig innbefatter oppfinnelsen en kombinasjon av et middel ifølge oppfinnelsen som i det foregående beskrevet, med en anti-inflammatorisk, bronkodilatorisk, antihistamin eller anti-tussiv legemiddelstoff, nevnte middel ifølge oppfinnelsen og nevnte legemiddelstoff er i det samme eller forskjellige farmasøytiske preparat.

Slike anti-inflammatoriske medikamenter innbefatter steroider, spesielt, glukokortikosteroider, slik som budesonid, beclametasondipropionat, fluticasonpropionat, ciclesonid eller mometasonfuroat; eller steroider beskrevet i WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (spesielt de i eksemplene 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 og 101), WO 03/035668, WO 03/048181, WO 03/062259, WO 03/064445 og WO 03/072592; ikke-steroide glukokortikoidreseptoragonister, slik som de beskrevet i WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/082280, WO 03/082787, WO 03/104195 og WO 04/005229; LTB4-antagonister, slik som de beskrevet i U.S. Patent No. 5,451,700; LTD4-antagonister, slik som montelukast og zafirlukast; PDE4-hemmere, slik som cilomilast (Ariflo GlaxoSmithKline), Roflumilast (Byk Gulden),V-l 1294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofyllin (Almirall Prodesfarma), PD189659 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), WO 03/104204, WO 03/104205, WO 04/000814, WO 04/000839 og WO 04/005258 (Merck), så vel som de beskrevet i WO 98/18796 og WO 03/39544; A2a-agonister, slik som de beskrevet i EP 1052264, EP 1241176, EP 409595A2, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462 og WO 03/086408; A2b-antagonister, slik som de beskrevet i WO 02/42298; og beta (6)-2-adrenoreseptoragonister, slik som albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalin, salmeterol, fenoterol, procaterol, og spesielt, formoterol og farmasøytisk akseptable salt derav, og forbindelser (i fri eller salt- eller solvatform) av formel (I) av WO 00/75114, som er innbefattet her som henvisning, fortrinnsvis forbindelser av eksemplene derav, spesielt en forbindelse av formel og farmasøytisk akseptable salter derav, så vel som forbindelser (i fri- eller salt- eller solvatform) av formel (I) av WO 04/16601. Ytterligere 6-2-adrenoreseptoragonister innbefatter forbindelser, slik som de beskrevet i WO 99/64035, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/066422, WO 02/070490, WO 02/076933, WO 2004/011416 og US 2002/0055651.

Slike bronkodilatoriske medikamenter innbefatter antikolinergiske eller antimuskarine midler, spesielt, ipratropiumbromid, oksitropiumbromid, tiotropiumsalter og CHF 4226 (Chiesi), men også de beskrevet i WO 01/04118, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/33495, WO 03/53966, EP 0424021, US 5171744 og US 3714357.

Slike samtidig anvendte terapeutiske antihistamin legemiddelstoff er innbefatter cetirizinhydroklorid, acetaminofen, clemastinfumarat, prometazin, loratidin, desloratidin, difenhydramin og fexofenadinhydroklorid.

Kombinasjoner av midler ifølge oppfinnelsen og steroider, P-2-agonister, PDE4-hemmere eller LTD4-antagonister kan anvendes, f. eks. i behandlingen av KOLS, eller spesielt astma. Kombinasjoner av midler ifølge oppfinnelsen og antikolinergiske eller antimuskarine midler, PDE4-hemmere, dopaminreseptoragonister eller LTB4-antagonister kan anvendes, f. eks. i behandlingen av astma eller, særlig, KOLS.

Andre nyttige kombinasjoner av midler ifølge oppfinnelsen med anti-inflammatoriske medikamenter er de med antagonister for kjemokinreseptorer, f. eks. CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9, CCR-10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 og CXCR5; særlig nyttig er CCR-3-antagonister, slik som de beskrevet i WO 2002/026723, spesielt 4-{3-[(^)-4-(3,4-diklorbenzyl)-morfolin-2-ylmetyl]-ureidometyl}-benzamid og de beskrevet i WO 2003/077907, WO 2003/007939 og WO 2002/102775.

Også spesielt nyttig er CCR-5-antagonister, slik som Schering-Plough-antagonister SC-351125, SCH-55700 og SCH-D; Takeda-antagonister, slik som A^-[[4-[[[6,7-dihydro-2-(4-metylfenyl)-5//-benzo-syklohepten-8-yl]karbonyl]amino]fenyl]-metyl]tetrahydro-Af,Af-dimetyl-2i/-pyran-4-aminiumklorid (TAK-770); og CCR-5-antagonister, beskrevet i US 6166037, WO 00/66558 og WO 00/66559.

Midlene ifølge oppfinnelsen kan administreres med enhver passende rute, f. eks. oralt, f. eks. i form av en tablett eller kapsel; parenteralt, f. eks. intravenøst; ved inhalering, f. eks. i behandlingen av betennelses- eller obstruktiv luftveissykdom; intranasalt, f. eks. i behandlingen av allergisk rhinitt; topikalt på huden, f. eks. i behandlingen av atopisk dermatitt; eller rektalt, f. eks. i behandlingen av betennelsessykdommer i tarmen.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse av formel (I) i fri form eller i formen av et farmasøytisk akseptabelt salt, eventuelt sammen med et farmasøytisk akseptabelt tynningsmiddel eller bærer. Preparatet kan inneholde et samtidig anvendt terapeutisk middel, slik som et anti-inflammatorisk-, bronkodilatorisk- eller antihistaminmedikament som beskrevet i det foregående. Slike preparater kan fremstilles ved anvendelse av alminnelige tynningsmidler eller eksipientser og teknikker kjent innen den galeniske teknikken. Således kan orale doseformer innbefatte tabletter og kapsler. Formuleringer for topisk administrering kan gjøre bruk av kremer, salver, geler eller transdermale tilførselsmetoder, f. eks. plastre. Preparater for inhalering kan omfatte aerosol eller andre forstøvbare formuleringer eller formuleringer av tørt pulver.

Når preparatet omfatter en aerosol formulering, inneholder det fortrinnsvis, f. eks. en hydro-fluor-alkan (HFA)-drivgass, slik som HFA134a eller HFA227 eller en blanding av disse, og kan inneholde en eller flere hjelpeløsningsmidler som er kjent innen teknikken, slik som etanol (opp til 20 % av vekt); og/eller en eller flere overflateaktive stoffer, slik som oleinsyre eller sorbitantrioleat; og/eller en eller flere svellemidler, slik som laktose. Når preparatet omfatter en formulering av tørt pulver, inneholder det fortrinnsvis, f. eks. forbindelsen av formel (I) som har en partikkeldiameter opp til 10 mikrometer, eventuelt sammen med et tynningsmiddel eller bærer, slik som laktose, med den ønskede partikkelstørrelsesfordelingen og en forbindelse som hjelper til med å beskytte mot forringelse av produktkvaliteten som følge av fuktighet. Når preparatet omfatter en finfordelt formulering, inneholder det fortrinnsvis, f. eks. forbindelsen av formel (I) enten oppløst, eller suspendert, i et medium som inneholder vann, et hjelpeløsningsmiddel, slik som etanol eller propylenglycol og en stabilisator, som kan være et overflateaktivt stoff.

Oppfinnelsen innbefatter:

(a) et middel ifølge oppfinnelsen i inhalerbar form, f. eks. i en aerosol eller annet forstøvbart preparat eller i inhalerbar partikkelform, f. eks. mikronisert form; (b) et inhalerbart medikament som omfatter et middel ifølge oppfinnelsen i inhalerbar form; (c) et farmasøytisk produkt som omfatter slikt et middel ifølge oppfinnelsen i inhalerbar form i forbindelse med et inhaleringsapparat; og (d) et inhaleringsapparat som inneholder et middel ifølge oppfinnelsen i inhalerbar form.

Dosering av midler ifølge oppfinnelsen anvendt i tilpasningen av foreliggende oppfinnelse vil selvsagt variere avhengig av, f. eks. den spesielle tilstanden som behandles, effekten som ønskes og administrasjonsmåten. Vanligvis er passende daglige doser til oral administrering av størrelse 0,01-100 mg/kg.

EKSEMPLER

R2 = H unntatt for Eksempel 40, hvor R<2>= CH3.

R 3 = OL? unntatt for Eksempel 81, hvor R 3 = H og unntatt for Eksempel 87 og 153, hvor R<3>= CH2CH3.

R<4>= H unntatt for Eksempel 62 89, 99 og 100 hvor R<4>= Cl.

Fremstilling av spesielle eksempler - Generelle eksperimentelle forhold NMR er registrert ved 400 MHz i CDCI3, hvis ikke annet er bemerket. LCMS er registrert på et Agilent 1100 LC system med en Waters Xterra MS Cl8 4,6 x 100 5 uM kolonne, eluering med 5-95 % 10 mM vandig ammoniumbikarbonat i acetonitril i 10 minutter, med negativ ione-elektrospray ionisering eller 5-95 % vann + 0,1 % TFA i acetonitril med positiv ione-elektrospray ionisering. MH4" og [M-H]~ viser til monoisotope molekylvekter.

Emrys™ Optimiser mikrobølgeinstrument (Personal Chemistry AB) anvendes som levert med standardutrustning.

Eksempel 4

(l-Benzyl-2-metyl- 1/f-pyrrol [2,3-6] pyridin-3-yl)-eddiksyre

4a) BEMP (182 ul, 0,63 mmol) tilsettes en omrørt oppløsning av (2-metyl-li7-pyrrol[2,3-é]pyridin-3-yl)-eddiksyremetylester fremstilles som beskrevet i U.S. Patent No. 3,320,268 (80 mg, 0.39 mmol) i DMF (2,4 ml). Etter 30 minutter tilsettes benzylbromid (75 ul, 0,63 mmol) og reaksjonen omrøres i 3 døgn, før fordeling mellom vann og 1:1 EtOAc/eter. Det organiske sjiktet vaskes med saltlake, dernest reduseres i vakuum. Residuumet renses ved flash-kolonnekromatografi (3:1 iso-heksan/EtOAc eluering) for å gi (l-benzyl-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl)-eddiksyremetylester; MH<+>= 295.

4b) IM vandig NaOH (364 ul, 0,364 mmol) tilsettes en omrørt oppløsning av (1 -benzyl-2-metyl-li/-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl)-eddiksyremetylester (65 mg,

0,22 mmol) i 5:1 THF/MeOH (2,4 ml). Etter 5,5 timer, avdampes reaksjonen, og fordeles mellom vann og EtOAc. Det vandige sjiktet surgjøres til pH 3, og den resulterende utfellingen samles ved filtrering for å gi l-benzyl-2-metyl-li/-pyrrol[2,3-%yridin-3-yl)-eddiksyre; MH<+>= 281.

Eksemplene 18, 19, 23- 32, 63, 65- 70, 77- 80, 82 og 85- 86

Disse eksemplene, nemlig, [l-(3,4-Diklor-benzyl)-2-metyl-li/-pyrrol[2,3-é]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [2-Metyl-l-(2-metyl-benzyl)-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [l-(4-Klor-benzyl)-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [l-(3-Cyano-benzyl)-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [l-(3-Klor-benzyl)-2-metyl-li/-pyrrol[2,3-é]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [l-(4-Cyano-benzyl)-2-metyl-li/-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [2-Metyl-1 -(3-metyl-benzyl)-li/-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [2-Metyl-1 -(3-trifluormetyl-benzyl)-li/-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [l-(4-Fluor-benzyl)-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [l-(2-Klor-benzyl)-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [2-Metyl-1-(4-trifluormetyl-benzyl)-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [l-(3-Fluor-benzyl)-2-metyl-l#-pyrrol[2,3-é]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [l-(3,4-Difluor-benzyl)-2-metyl-l//- pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [2-Metyl-1 -(4-metyl-benzyl)-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [l-(4-Fluor-3-metyl-benzyl)-2-metyl-li/-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [l-(3-Fluor-4-metyl-benzyl)-2-metyl-li/-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [l-(3-Klor-4-fluor-benzyl)-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [ 1 -(3-Fluor-4-trifluormetyl-benzyl)-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [l-(4-Klor-3-trifluormetyl-benzyl)-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3- yl]-eddiksyre; [l-(2-Fluor-benzyl)-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [2-Metyl-l-(2-trifluormetyl-benzyl)-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [l-(3-Metoksy-benzyl)-2-metyl-li/-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [l-(2-Cyano-benzyl)-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [2-Metyl-l-(l-fenyl-etyl)-l#-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [l-(4-Metoksy-benzyl)-2-metyl-l//- pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; og [l-(2-Metoksy-benzyl)-2-metyl-li/-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre, fremstilles etter samme metode som den beskrevet for Eksempel 4, ved anvendelse av det passende benzylhalidet.

Eksempel 6

[2-Metyl-1- (tolu en-4-sulfonyl)- lH- py rrol [2,3-6] py ridin-3-y 1] -ed diksy re En oppløsning av BEMP (90 ul, 0,31 mmol) i DMF (400 ul) tilsettes til en oppløsning av (2-metyl-li/-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl)-eddiksyremetylester (40 mg, 0,20 mmol) i DMF (400 ul). Etter 40-50 minutter tilsettes en oppløsning av 4-metyl-benzensulfonylklorid (60 mg, 0,31 mmol) i DMF (400 ul). Etter et ytterligere30 minutter tilsettes IM vandig NaOH (800 ul) og reaksjonsblandingen rystes mekanisk i 105 minutter, deretter tilsetteslM vandig HC1 (800 ul). Reaksjonen fordeles mellom vann og CH2CI2. Den organiske fasen fylles direkte inni en for-pakket Isolute™ silikakolonne og elueres med EtOAc for å gi råproduktet som tritureres med vann for å gi [2-metyl-l-(toluen-4-sulfonyl)-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; MH<+>= 345

Eksemplene 3, 5, 7- 15, 17, 34, 35 og 37- 39

Disse eksemplene, nemlig, 2-Metyl-l-(4-nitro-benzensulfonyl)-li/-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]eddiksyre; [2-Metyl-1 -(naftalen-2-sulfonyl)-li/-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]eddiksyre; [l-(4-Fluor-benzensulfonyl)-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl] eddiksyre; [ 1 -(4-Isopropyl-benzensulfonyl)-2-metyl-1 //-pyrrol[2,3- b] pyridin-3 - yl]eddiksyre; [ 1 -(3-Brom-benzensulfonyl)-2-metyl-li/-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]eddiksyre, [2-Metyl-1 -(3-trifluormetyl-benzensulfonyl)-li/-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]eddiksyre; [l-(4-Metan-sulfonyl-benzensulfonyl)-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl] eddiksyre; [ 1 -(3 -Metoksy-benzensulf onyl)-2-mety 1-1 //-pyrrol[2, 3- b] pyridin-3 - yl]eddiksyre; [l-(Bifenyl-4-sulfonyl)-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]eddiksyre; [l-(3-Fluor-benzensulfonyl)-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]eddiksyre; [l-(2-Fluor-benzensulfonyl)-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]eddiksyre; [l-(4-Metoksy-benzensulfonyl)-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]eddiksyre; [l-(4-Difluormetoksy-benzensulfonyl)-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [1-

(3 -Klor-2-metyl-benzensulfonyl)-2-metyl- l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl] -eddiksyre; [ 1 -

(2-Klor-benzensulfonyl)-2-mety 1-1 //-pyrrol[2,3 -6]pyridin-3 -yl] -eddiksyre; [ 1 -(3 - Cyano-benzensulfonyl)-2-metyl-1 i/-pyrrol[2,3-6]pyridin-3 -yl] -eddiksyre; og 1 -(2,5 - D iklor-benzensulf onyl)-2-metyl-1 i/-pyrrol [2,3-6] pyridin-3 -yl] -eddiksyre, fremstilles etter samme metode som den beskrevet for Eksempel 6, ved anvendelse av det passende benzensulfonylhalidet.

Eksempel 16

[l-(3,4-Diklor-benzensulfonyl)-2-metyl-lfl-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre 16a) Til en isavkjølt, omrørt suspensjon av NaH (60 % dispersjon i mineralolje; 63 mg, 1,6 mmol) i THF (3 ml) tilsettes en oppløsning av (2-metyl-li/-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl)-eddiksyremetylester (200 mg, 1 mmol) i 3:1 THF/DMF (4 ml). Etter 45 minutter tilsettes en a oppløsning av 3,4-diklor-benzensulfonylklorid (214 ul, 1,4 mmol) i THF (3 ml). Etter 10 minutter tilsettes reaksjonsblandingen til is/vann og ekstraheres med EtOAc. Det organiske sjiktet vaskes med saltlake og avdampes. Råproduktet renses ved flash-kromatografi (3:1 iso-heksan/EtOAc eluering), for å gi [l-(3,4-diklor-benzensulfonyl)-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyremetylester; MH<+>= 413.

16b) IM vandig NaOH (1,5 ml) tilsettes til en oppløsning av [l-(3,4-diklor-benzensulfonyl)-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyremetylester (218 mg, 0,53 mmol) i 1:1 THF/MeOH (6 ml). Etter 18 timer avdampes reaksjonen og residuumet løses i vann. Den vandige oppløsningen surgjøres til pH 1, og den resulterende utfellingen samles ved filtrering for å gi [l-(3,4-diklor-benzensulfonyl)-2-metyl-l#-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; MH<+>= 399.

Eksemplene 1 og 2

Disse eksemplene, nemlig, (l-Benzenesulfonyl-2-metyl-li/-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl)eddiksyre; og [ 1 -(4-Klor-benzensulfonyl)-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre, fremstilles etter samme metode som den beskrevet for Eksempel 16, ved anvendelse av det passende benzensulfonylhalidet.

Eksempel 20

(2-Metyl-l-pyridin-3-ylmetyl-lfl-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl)-eddiksyre 20a) NaH (60 % dispersjon i mineralolje; 17 mg, 0,43 mmol) tilsettes til en omrørt, isavkjølt oppløsning av 3-(brommetyl)pyridinhydrobromid (109 mg, 0,43 mmol) i DMF

(1,2 ml). Etter 20 minutter tilsettes dråpevis en oppløsning av (2-metyl-li/-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl)-eddiksyremetylester (80 mg, 0,39 mmol) og BEMP (125 ul, 0,43 mmol) i 1,2 ml DMF. Etter 1 time og 40 minutter, tilsettes reaksjonen til 25 ml vann og ekstraheres med EtOAc. EtOAc-sjiktet vaskes med vann, deretter saltlake, tørkes (MgSC>4) og avdampes.

Råproduktet renses ved å anvende flash-kromatografi (EtOAc eluering) for å gi (2-metyl-1 -pyridin-3-ylmetyl-li/-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl)-eddiksyremetylester; MH+ = 296.

20b) IM vandig NaOH (0,5 ml) tilsettes til en omrørt oppløsning av (2-metyl-l-pyridin-3-ylmetyl-li/-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl)-eddiksyremetylester (35 mg, 0,12 mmol) i 1:1 THF/MeOH (2 ml). Etter 2 timer avdampes reaksjonen og residuumet løses i vann. Den vandige oppløsningen surgjøres til pH 3-4, og den resulterende utfellingen samles ved filtrering for å gi (2-metyl-l-pyridin-3-ylmetyl-li/-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl)-eddiksyre; MH<+>= 282.

Eksemplene 21 og 22

Disse eksemplene, nemlig, (2-Metyl-l-pyridin-2-ylmetyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl)-eddiksyre; og (2-Metyl-l-pyridin-4-ylmetyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl)-eddiksyre, fremstilles etter samme metode som den beskrevet for Eksempel 20, ved anvendelse av det passende (brommetyl)pyridinhydrobromid.

Eksempel 36

l-(3-Klor-4-metyl-benzensulfonyl)-2-metyl- LH-py rrol [2,3-6] pyridin-3-yl] - eddiksyre

36a) Til en oppløsning av (2-metyl-li7-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl)-eddiksyremetylester (0,06 g, 0,294 mmol) i DMF (0,5 ml) tilsettes en oppløsning av BEMP (0,136 ml, 0,47 mmol) i DMF (0,5 ml). Etter 1 time, tilsettes en oppløsning av 3-klor-4-metyl-benzensulfonylklorid (0,105 g, 0,47 mmol) i DMF (0,5 ml). Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur over natten, konsentreres deretter under redusert trykk til et minstevolum. Residuumet fylles på en for-pakket Isolute™ silikakolonne og elueres ved anvendelse av en gradientløsning fra 100 % iso-heksan til 30 % etylacetat i iso-heksan for å gi [l-(3-klor-4-metyl-benzensulfonyl)-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyremetylester; MFT" = 393.

36b) IM vandig NaOH (0,25 ml) tilsettes til en omrørt oppløsning av [l-(3-klor-4-metyl-benzensulfonyl)-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyremetylester

(80 mg, 0,20 mmol) i 1:1 dioksan/vann (2 ml). Etter 2,5 timer surgjøres reaksjonsblandingen til pH 1 med IM HC1 som leder til dannelsen av en utfelling. Faststoffet fraskilles ved filtrering, vaskes med vann og tørkes for å gi [1-(3-klor- 4-metyl-benzensulfonyl)-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; MH<+>= 379.

Eksemplene 33 og 46

Disse eksemplene, nemlig, [2-Metyl-l-(4-trifluormetyl-benzensulfonyl)-li/-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; og l-(2-Klor-4-fluor-benzensulfonyl)-2-metyl-li/-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre, fremstilles etter samme metode som den beskrevet for Eksempel 36, ved anvendelse av det passende benzensulfonylhalidet.

Eksempel 40

2- [l-(3,4-Diklor-benzensulfonyl)-2-metyl-lfl-pyrrol [2,3-6] pyridin-3-yl] - propionsyre

40a) Til en omrørt oppløsning av diisopropylamin (34 ul, 0,24 mmol) i THF (lml), ved -78 °C, tilsettes en 2,5M oppløsning av «-BuLi i heksaner (105 ul, 0,26 mmol). Etter 20 minutter, tilsettes en oppløsning av [l-(3,4-diklor-benzensulfonyl)-2-metyl-li7-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyremetylester (Metode B; 100 mg, 0,24 mmol) og Mel (15,2 ul, 0,24 mmol) i THF (lml). Reaksjonen fortsettes i 30 minutter, lar den deretter varmes til romtemperatur. Reaksjonsblandingen avdampes til tørrhet og renses ved flash-kromatografi (4:1 iso-heksan/EtOAc eluering), for å gi 2-[l-(3,4-diklor-benzensulfonyl)-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-propionsyremetylester; MH* = 427.

40b) IM vandig NaOH (0,25 ml) tilsettes til en omrørt oppløsning av 2-[l-(3,4-diklor-benzensulfonyl)-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-propionsyremetylester (17 mg, 0,04 mmol) i 1:1 THF/MeOH (1 ml). Etter 4 timer, avdampes reaksjonen og residuumet løses i vann. Den vandige oppløsningen surgjøres til pH 1, og den resulterende utfellingen samles ved filtrering. Råproduktet renses ved flash-kromatografi (10:1 EtOAc/MeOH), etterfulgt av triturering med iso-heksan, for å gi 2-[l-(3,4-diklor-benzensulfonyl)-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-propionsyre; MH<+>= 413.

Eksempel 54

[l-(3-Cyano-4-fluor-benzensulfonyl)-2-metyl-llf-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre

54a) Til en oppløsning av (2-metyl-li/-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl)-eddiksyremetylester (0,5 g, 2,45 mmol) i DMF (3 ml) tilsettes BEMP (1,13 ml, 3,92 mmol). Etter 1 time, tilsettes en oppløsning av 3-cyano-4-fluor-benzensulfonylklorid (0,86 g, 3,92 mmol) i DMF (3 ml). Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur over natten, konsentreres deretter under redusert trykk til et minstevolum. Residuumet fylles på en for-pakket Isolute™ silikakolonne og elueres ved anvendelse av en gradientløsning fra 100 % iso-heksan til 50 % EtOAc i iso-heksan for å gi [l-(3-cyano-4-fluor-benzensulfonyl)-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyremetylester; MH<+>= 388.

54b) IM BBr3 i CH2CI2 (7,66 ml, 7,66 mmol) tilsettes til en oppløsning av [l-(3-cyano-4-fluor-benzensulfonyl)-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyremetylester (0,495 g, 1,27 mmol) i CH2CI2(2 ml). Reaksjonsblandingen eksponeres for mikrobølgebestråling ved 60 °C i 45 minutter. Vann tilsettes reaksjonsblandingen, som omrøres i ytterligere 20 minutter. Det organiske sjiktet fraskilles ved anvendelse av Isolute™ faseskillerinnsats og avdampes. Residuumet fylles på en for-pakket Isolute™ silikakolonne og elueres ved anvendelse av en gradientløsning fra 100 % CH2CI2til 5 % metanol i CH2CI2for å gi forbindelsen i overskriften; MH<+>= 374.

Eksemplene 41- 45, 47- 53, 55, 56, 58 og 60

Disse eksemplene, nemlig, [l-(4-Cyano-benzensulfonyl)-2-metyl-li/-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [l-(2,4-Diklor-benzensulfonyl)-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [2-Metyl-l-(3-trifluormetoksy-benzensulfonyl)-li7-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [l-(2,5-Difluor-benzensulfonyl)-2-metyl-l//- pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [l-(2-Cyano-benzensulfonyl)-2-metyl-li7-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [2-Metyl-1 -(2,3,4-trifluor-benzensulfonyl)- IH-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; 3-(3-Carboksymetyl-2-metyl-pyrrol[2,3-6]pyridin-l-sulfonyl)-tiofen-2-karboksylsyre metylester; [l-(3,5-Difluor-benzensulfonyl)-2-metyl-l#-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [l-(2,5-Diklor-tiofen-3-sulfonyl)-2-metyl-l#-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [l-(3-Klor-benzensulfonyl)-2-metyl-li7-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [l-(3,5-Diklor-benzensulfonyl)-2-metyl-l//- pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [ 1 -(2,3-Diklor-benzensulfonyl)-2-metyl- 1H-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [l-(3-Klor-4-fluor-benzensulfonyl)-2-metyl-l//- pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [l-(3-Fluor-4-metyl-benzensulfonyl)-2-metyl-l//- pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [l-(2,4-Difluor-benzensulfonyl)-2-metyl-l//- pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; og [2-Metyl-l-(pyridin-3-sulfonyl)-l#-pyrrol[2,3- 6]pyridin-3-yl]-eddiksyre, fremstilles ved samme metode som den beskrevet for Eksempel 54, ved anvendelse av det passende benzensulfonylhalidet.

Eksempel 57

1- (4-Klor-fenyl)-2-metyl-lfl-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre 57a) En blanding av (2-metyl-li/-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl)-eddiksyremetylester (100 mg, 0,49 mmol), l-klor-4-jod-benzen (117 mg, 0,49 mmol), Cul (5 mg, 0,03 mmol), sykloheksan-l,2-diamin (6 ul, 0,05 mmol), kaliumfosfat (218 mg, 1,0 mmol) og 1,4-dioksan (0,5 ml) varmes ved 160 °C i 140 minutter. Reaksjonsblandingen avkjøles, fortynnes med EtOAc, filtreres gjennom silika og avdampes til tørrhet. Residuumet renses ved flash-kolonnekromatografi (5:1 iso-heksan/EtOAc eluering) for å gi [l-(4-klor-fenyl)-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyremetylester; MH<+>= 315.

57b) IM vandig NaOH (0,5 ml) tilsettes til en omrørt oppløsning av [l-(4-klor-fenyl)-2- metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyremetylester (4 mg, 0,013 mmol) i 1:1 THF/MeOH (2 ml). Etter 18 timer, avdampes reaksjonen og residuumet løses i vann. Den vandige oppløsningen surgjøres til pH 1, og ekstraheres med etylacetat. Det organiske sjiktet vaskes med vann, deretter med saltlake, tørkes (MgS04) og deretter avdampes for å gi [l-(4-klor-fenyl)-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; MH<+>= 301.

Eksempel 59

[l-(3,4-Dilfuor-benzensulfonyl)-2-metyl-lfl-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre 59a) Til en oppløsning av (2-metyl-li7-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl)-eddiksyremetylester (0,8 g, 3,92 mmol) i DMF (3 ml) tilsettes BEMP (1,81 ml, 6,27 mmol). Etter 1 time, avkjøles reaksjonsblandingen til 0 °C og en oppløsning av 3,4-difluor-benzensulfonylklorid (0,83 ml, 6,27 mmol) i DMF (3 ml) tilsettes. Reaksjonsblandingen tillates å varmes til romtemperatur, omrøres ved romtemperatur over natten og konsentreres deretter under redusert trykk til et minstevolum. Residuumet fylles på en for-pakket Isolute™ silikakolonne og elueres ved anvendelse av en gradientløsning fra 100 % iso-heksan til 30 % EtOAc i iso-heksan for å gi [l-(3,4-difluor-benzensulfonyl)-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyremetylester; MH<+>= 381.

59b) IM vandig LiOH (0,52 ml) tilsettes ved 0 °C til en omrørt oppløsning av [l-(3,4-difluor-benzensulfonyl)-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyremetylester (200 mg, 0,526 mmol) i 1:1 dioksan/vann (4 ml). Reaksjonsblandingen omrøres ved

0 °C i 15 minutter, tillates deretter å varmes til romtemperatur. Etter 2,5 timer nøytraliseres reaksjonsblandingen til pH 7 med IM HC1 og løsningsmiddelet fjernes under redusert trykk. Residuumet fylles på en for-pakket Isolute™ silikakolonne og elueres ved anvendelse av en gradientløsning fra 100 % CH2CI2til 5 % metanol i CH2CI2for å gi [l-(3,4-difluor-benzensulfonyl)-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; MH<+>= 367.

Eksempel 72

[l-(4-Klor-3-metyl-benzensulfonyl)-2-metyl-lfl-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre

Dette eksempelet, fremstilles etter samme metode som Eksempel 59, ved anvendelse av det passende benzensulfonylhalidet.

Eksempel 61

(l-Furan-3-ylmetyl-2-metyl-lfl-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl)-eddiksyre 61a) BEMP (182 ul, 0,63 mmol) tilsettes til en omrørt oppløsning av (2-metyl-li7-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl)-eddiksyremetylester (80 mg, 0,39 mmol) i DMF (1,2 ml). Etter 30 minutter tilsettes en oppløsning av toluen-4-sulfonsyre furan-3-ylmetylester i THF (1,4 ml, 0,45 mmol). Etter 18 timer, fordeles reaksjonen mellom vann og eter. Det organiske sjiktet vaskes med saltlake reduseres deretter under vakuum. Residuumet renses ved flash-kolonnekromatografi (3:1 iso-heksan/EtOAc eluering) for å gi (1-furan-3-ylmetyl-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl)-eddiksyremetylester; MH<1>= 285.

61b) IM vandig NaOH (0,25 ml) tilsettes til en omrørt oppløsning av (1 -furan-3-ylmetyl-2-metyl-li/-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl)-eddiksyremetylester (7,5 mg,

0,026 mmol) i 1:1 THF/MeOH (1 ml). Etter 18 timer avdampes reaksjonen og residuumet løses i vann. Den vandige oppløsningen surgjøres til pH 3 - 4 og ekstraheres med EtOAc. Det organiske sjiktet vaskes med vann, deretter saltlake, tørkes (MgS04), og avdampes deretter for å gi (l-furan-3-ylmetyl-2-metyl-li/-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl)-eddiksyre; MH<4>= 271.

Eksempel 64

Dette eksempelet, nemlig, (l-furan-2-ylmetyl-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl)-eddiksyre fremstilles etter samme metode som det beskrevet for Eksempel 61, ved anvendelse av den passende furanmetylesteren.

Eksempel 62

[4-Klor-l-(3,4-diklor-benzensulfonyl)-2-metyl-llf-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre

62a)/w-Klorperoksybenzosyre (1,35 g, 7,8 mmol) tilsettes til en oppløsning av (2-metyl-li/-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl)-eddiksyremetylester (1 g, 4,9 mmol) i 1,2-dimetoksyetan (15 ml) og omrøres ved omgivelsestemperatur i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen helles nedi vann og alkaliseres til pH 9-10 med vandig mettet kaliumkarbonat. Utfellingen filtreres fra og filtratet ekstraheres med CH2CI2, deretter tørkes (Na2SC>4) og avdampes til tørrhet under vakuum. Det oppnådde residuumet renses ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av 10:1 CH2Cl2/MeOH som elueringsløsning for å gi (2-metyl-7-oksy-l#-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl)-eddiksyremetylester; MH<+>= 221.

62b) Til (2-metyl-7-oksy-li/-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl)-eddiksyremetylester (250 mg, 1,14 mmol) tilsettes et overskudd av POCI3(20 ml) med avkjøling i et isbad. Reaksjonsblandingen varmes ved tilbakeløp i 5 timer. POCI3fjernes under vakuum. Residuumet løses i CH2CI2, vaskes med vann, saltlake, tørkes deretter (Na2SC>4) og konsentreres til tørrhet under vakuum. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av 10:1 CEkCk/MeOH som elueringsløsning for å gi(4-klor-2-metyl-li/-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl)-eddiksyremetylester; MH<+>= 239.

62c) Til en oppløsning av (4-klor-2-metyl-li/-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl)-eddiksyremetylester (58 mg, 0,24 mmol) i DMF (1,2 ml) tilsettes BEMP (113 ul, 0,39 mmol). Reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 40 minutter. 3,4-Diklor-benzensulfonylklorid (60 ul, 0,39 mmol) tilsettes og reaksjonsblandingen omrøres i 10 minutter ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen helles nedi iskaldt vann, ekstraheres med EtOAc, vaskes med saltlake, tørkes (Na2S04) og avdampes. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av 1:8 EtOAc/iso-heksan som elueringsløsning for å gi[4-klor-l-(3,4-diklor-benzensulfonyl)-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyremetylester; MH<+>= 449.

62d) Til en oppløsning av [4-klor-l-(3,4-diklor-benzensulfonyl)-2-metyl-li7-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyremetylester (40 mg, 0,09 mmol) i CH2CI2(1 ml), tilsettes IM BBr3i CH2CI2(536 ul, 0,54 mmol). Oppløsningen eksponeres for mikrobølgebestråling i et tett lukket reaksjonskar med omrøring ved 60 °C gjennom 45 minutter. Reaksjonsblandingen avdampes til tørrhet under vakuum. Vann tilsettes og suspensjonen ultralydbehandles, deretter filtreres, vaskes med vann og tørkes under

vakuum, for å gi [4-klor-l-(3,4-diklor-benzensulfonyl)-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; MH<+>= 433.

Eksempel 71

[l-(2,5-Dimetyl-2fl-pyrazol-3-ylmetyl)-2-meryl-llf-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre

71a) Til en omrørt oppløsning av (2,5-dimetyl-2//-pyrazol-3-yl)-metanol (100 mg, 0,79 mmol) i dietyleter (3 ml) tilsettes PBr3(25 ul, 0,26 mmol). Reaksjonen omrøres ved romtemperatur i 18 timer, deretter tilsettes vann. Dietyletersjiktet fraskilles og oppbevares over fast NaOH og anvendes i Trinn 71b uten ytterligere karakterisering.

71b) BEMP (137 ul, 0,47 mmol) tilsettes til en oppløsning av (2-metyl-l#-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl)-eddiksyremetylester (60 mg, 0,29 mmol) i DMF (0,8 ml). Etter 35 minutter tilsettes dietyletersjiktet fra Trinn 71a (1,8 ml). Etter 3 døgn fordeles reaksjonen mellom vann og 1:1 EtOAc/eter. Det organiske sjiktet vaskes med saltlake og avdampes deretter. Residuumet renses ved flash-kolonnekromatografi (49:1 EtOAc/MeOH eluering) for å gi [l-(2,5-dimetyl-2//-pyrazol-3-ylmetyl)-2-metyl-l//- pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyremetylester; MH<+>= 313.

71c) IM vandig NaOH (0,5 ml) tilsettes til en omrørt oppløsning av [l-(2,5-dimetyl-2i/-pyrazol-3 -ylmetyl)-2-metyl-1 i/-pyrrol [2,3 - b] pyridin-3 -yl] -eddiksyremetylester (29 mg, 0,09 mmol) i 1:1 THF/MeOH (2 ml). Etter 18 timer avdampes reaksjonen og residuumet løses i vann. Den vandige oppløsningen surgjøres til pH 1 og den resulterende utfellingen samles ved filtrering for å gi [l-(2,5-dimetyl-2//-pyrazol-3-ylmetyl)-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; MH<4>= 299.

Eksemplene 73- 76 og 83- 84

Disse eksemplene, nemlig, [l-(3,5-Dimetyl-isoksazol-4-ylmetyl)-2-metyl-li7-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [2-Metyl-l-(5-metyl-2-trifluormetyl-furan-3-ylmetyl)-li7-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [2-Metyl-l-(5-metyl-isoksazol-3-ylmety 1)- l#-pyrrol [2,3- b] pyridin-3 -yl] -eddiksyre; [ 1 -(2,4-Dimetyl-tiazol- 5 -y lmety l)-2-metyl-li/-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; (l-Benzofuran-2-ylmetyl-2-metyl-li7-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl)-eddiksyre; og {l-[l-(4-Klor-fenyl)-etyl]-2-metyl-l//- pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl}-eddiksyre, fremstilles etter samme metode som Eksempel 71, ved anvendelse av den passende heterosykliske metanolen.

Eksempel 81

[l-(3,4-Diklor-benzyl)-lfl-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre 81a) li/-Pyrrol[2,3-6]pyridin (0,500 g, 4,2 mmol) tilsettes til en omrørt suspensjon av aluminiumklorid (2,8 g, 21 mmol) i CH2CI2(100 ml) ved 25 °C. Suspensjonen omrøres ved 25 °C i 1 time. Metyloksalylklorid (1,93 ml, 21 mmol) tilsettes dråpevis til reaksjonsblandingen og den resulterende suspensjonen omrøres ved 25 °C i 72 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til 0 °C i et isbad. MeOH (20 ml) tilsettes dråpevis, deretter avdampes reaksjonsblandingen til tørrhet under vakuum. Råmaterialet tritureres med 10:1 EtOAc/MeOH og filtreres. Det oppsamlede faststoffet tritureres ytterligere med vann og tørkes under vakuum for å gi okso-(li/-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl)-eddiksyremetylester; MH<*>= 335.

81b) En blanding av okso-(l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl)-eddiksyremetylester (0,300 g, 1,47 mmol) varmes med tilbakeløp i hydrazinmonohydrat (10 ml) i 1 time for å gi en oppløsning. KOH-perler (0,300 g, 5,35 mmol) tilsettes og varming med tilbakeløp fortsetter i 1 time. Reaksjonsblandingen avdampes til tørrhet under vakuum. Til residuumet tilsettes tørr MeOH (10 ml) og oppløsningen avkjøles i et isbad. Konsentrert H2SO4(0,5 ml) tilsettes varsomt og reaksjonsblandingen varmes med tilbakeløp ved 80 °C i 1 time. Reaksjonsblandingen avdampes til tørrhet under vakuum, fordeles deretter mellom mettet vandig NaHC03og EtOAc. EtOAc-sjiktet fraskilles og vannfasen ekstraheres med en ytterligere porsjon av EtOAc. De organiske stoffene forenes, tørkes (Na2S04) og avdampes under vakuum. Råproduktet renses ved flash-kromatografi på en for-pakket Isolute™ silikakolonne, ved eluering med 1:8 EtOAc/iso-heksan-ufortynnet EtOAc gradient for å gi (li/-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl)-eddiksyremetylester; MH<+>= 191.

81c) Til en iskald oppløsning av (l#-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl)-eddiksyremetylester (50 mg, 0,26 mmol) i DMF (1 ml), tilsettes BEMP (0,122 ml, 0,42 mmol). Reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 40 minutter, deretter tilsettes 3,4-diklorbenzylbromid (0,101 g, 0,42 mmol) og reaksjonsblandingen omrøres i 16 timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen helles nedi iskaldt vann (40 ml) og ekstraheres med EtOAc, vaskes med saltlake, tørkes (Na2S04), filtreres og avdampes under vakuum. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av en for-pakket Isolute™ silikakolonne (2 g) ved eluering med 1:20 EtOAc/iso-heksan, for å gi [l-(3,4-diklor-benzyl)-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyremetylester; MH<+>= 349.

81d) Til en oppløsning av [l-(3,4-diklor-benzyl)-l#-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyremetylester (23 mg, 0,066 mmol) i MeOH (0,5 ml), tilsettes 4N NaOH (0,25 ml). Reaksjonsblandingen omrøres ved 25 °C i 5 minutter. Reaksjonsblandingen avdampes under vakuum, for å fjerne MeOH, kjøles deretter i et isbad og surgjøres med konsentrert HC1. Det resulterende faststoffet samles ved filtrering og tritureres i CHCI3for å gi [l-(3,4-diklor-benzyl)-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-y]-eddiksyre; MH<+>= 335.

Eksempel 87

[2-Ethyl-l-(4-trilfuormetyl-benzyl)- lH-pyrrol [2,3-b] py ridin-3-yl] -eddiksyre

87a) 2-Ethyl-1 H-pyrrol[2,3-b]pyridin:

Til en oppløsning av 2-metyl-7-azaindol (1,32 g, 10 mmol) i tørr dietyleter (60 ml) ved romtemperatur under en inert atmosfære tilsettes «-BuLi (18,8 ml av en 1,6 M oppløsning i heksaner, 30 mmol) etterfulgt av 7-BuOK (2,24 g, 20 mmol). Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 40 minutter og kjøles deretter til 70 °C hvoretter metyljodid (1,25 ml, 20 mmol) tilsettes dråpevis. Omrøring fortsettes i ytterligere 2 timer, etter den tiden, bråfryses reaksjonsblandingen med vann (2 ml) og tillates å langsomt varmes til romtemperatur. Den avkjølte oppløsningen helles nedi vann (200 ml), nøytraliseres med 1 N HC1 og ekstraheres deretter med dietyleter (80 ml). Den organiske delen vaskes med vann (2 x 60 ml), tørkes (Na2S04) og konsentreres under vakuum for å gi forbindelsen i overskriften, som oransje krystaller.

[MH + CH3CN]+= 188)

87b) (2-Ethyl-1 H-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl)-okso-eddiksyremetylester:

En suspensjon av aluminiumklorid (1,87 g, 14 mmol) i DCM (100 ml) under en inert atmosfære ved romtemperatur behandles med 2-etyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin (0,415 g, 14 mmol). Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time, tilsettes metyloksalylklorid (1,29 ml, 14 mmol) dråpevis til reaksjonsblandingen og omrøring fortsettes over natten. Reaksjonsblandingen avkjøles i et isbad og metanol tilsettes dråpevis. Blandingen helles deretter nedi isvann (200 ml) og omrøres. Den organiske delen atskilles, tørkes (Na2S04) og konsentreres under vakuum. Det resulterende råmaterialet tritureres med iskaldt vann (20 ml) og behandles med ultralyd. Faststoffet filtreres fra og tørkes under vakuum ved 50 °C for å gi forbindelsen i overskriften. (MH+ 233)

87c) (2-Ethyl-1 H-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl)-eddiksyremetylester:

Til en oppløsning av trietylsilan (818 ul, 5,12 mmol) i TFA (1,6 ml) ved -10 °C tilsettes porsjonsvis (2-etyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl)-okso-eddiksyremetylester (0,34 g, 1,46 mmol). Etter omrøring ved romtemperatur over natten, fjernes løsningsmiddelet under vakuum og det resulterende residuumet nøytraliseres med mettet natrium-bikarbonatoppløsning. Oppløsningen ekstraheres med DCM (3 x 20 ml) og de organiske porsjonene slås sammen, tørkes (Na2S04) og konsentreres under vakuum. Residuumet fylles på en for-pakket Isolute™ silikakolonne og elueres med DCM/MeOH (100:0 økende til 98:2) for å gi forbindelsen i overskriften, som et gult pulver. (MH+219) 87d) [2-Ethyl-1 -(4-trifluormetyl-benzyl)-1 H-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyremetylester: Til en isavkjølt, omrørt oppløsning av (2-etyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl)-eddiksyremetylester (80 mg, 0,37 mmol) i DMF (1 ml) tilsettes BEMP (171 ul, 0,59 mmol). Oppløsningen omrøres ved romtemperatur i 40 minutter og kjøles deretter på nytt. 4-(Trifluormetyl)benzylbromid (91 ul, 0,59 mmol) tilsettes og omrøring fortsettes mens reaksjonsblandingen gradvis varmes opp til romtemperatur over natten. Den resulterende blandingen helles nedi vann (30 ml) og ekstraheres med 1: 1 EtOAc/eter. Det organiske sjiktet vaskes med saltlake, tørkes (Na2S04) og konsentreres under vakuum. Residuumet fylles på en for-pakket Isolute™ silikakolonne og elueres med DCM for å gi forbindelsen i overskriften, som en blekgul olje. (MH+ 377)

87e) [2-Ethyl-l-(4-trifluormetyl-benzyl)-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre:

0,5 M vandig NaOH (1,0 ml) tilsettes til en oppløsning av [2-etyl-l-(4-trifluormetyl-benzyl)-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyremetylester (48 mg, 0,13 mmol) i 1:1 THF/MeOH (1 ml). Etter 3 timer konsentreres reaksjonen under vakuum, og residuumet løses i vann. Den vandige oppløsningen avkjøles i et isbad og surgjøres til pH 2 ved anvendelse av konsentrert HC1. Den resulterende utfellingen filtreres og tørkes under høyvakuum ved 50 °C for å gi forbindelsen i overskriften, som et hvitt pulver. (MH+ 363)

Eksempel 88

[l-(4-Etansulfonyl-benzyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre

88a) BEMP (182 ul, 0,64 mmol) tilsettes til en omrørt oppløsning av (2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl)-eddiksyremetylester (fremstilt som beskrevet i US Patent

3320268, 82 mg, 0,40 mmol) i DMF (2,6 ml). Etter 80 minutter tilsettes 1-brommetyl-4-etansulfonyl-benzen (75 ul, 0,63 mmol) og reaksjonen omrøres i 2 timer før fordeling mellom vann og 1:1 EtOAc/dietyleter. Det organiske sjiktet vaskes med saltlake og reduseres deretter under vakuum. Residuumet renses ved flash-kolonnekromatografi (1:1 zso-heksan/EtOAc eluering) for å gi [l-(4-etansulfonyl-benzyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyremetylester som et faststoff.

88b) IM vandig NaOH (1 ml) tilsettes til en omrørt oppløsning av [l-(4-etansulfonyl-benzyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyremetylester (89 mg, 0,23 mmol) i 1:1 THF/MeOH (4 ml). Etter 1 time avdampes reaksjonen og den resulterende oljen løses i vann (8 ml) og surgjøres til pH 3. Den resulterende utfellingen samles ved filtrering og tørkes under vakuum for å gi [l-(4-etansulfonyl-benzyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre (MH+ 373)

Eksempel 89

[4-Klor-l-(4-metansulfonyl-benzyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre

89 a) (2-Metyl-7-oksy-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl)-eddiksyremetylester:

En omrørt oppløsning av (2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl)-eddiksyremetylester (5 g, 24,5 mmol) i 1,2-dimetoksyetan (100 ml) ved romtemperatur under en inert atmosfære av argon behandles porsjonsvis med/w-klorperoksybenzosyre (9,7 g, av et 77 % vekt/vekt faststoff, 39,2 mmol). På grunn av den eksoterme karakteren ved tilsatsen av syre, opprettholdes reaksjonstemperaturen ved romtemperatur ved anvendelse av et isbad.

Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 3 timer og helles deretter nedi vann (400 ml) og alkaliseres til pH 9-10 ved anvendelse av mettet kaliumkarbonat-oppløsning. Vannløsningen ekstraheres med DCM (2x100 ml) og de organiske porsjonene forenes, tørkes (NføSO^ og konsentreres under vakuum for å gi (2-metyl-7-oksy-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl)-eddiksyremetylester. (MH+ 221)

89b) (4-Klor-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl)-eddiksyremetylester:

En suspensjon av (2-metyl-7-oksy-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl)-eddiksyremetylester (360 mg, 1,63 mmol) i fosforoksyklorid (5 ml) omrøres og varmes ved anvendelse av mikrobølgebestråling i en Personal Chemistry Emrys™ Optimizer mikrobølgereaktor ved 160 °C i 5 minutter. Etter henstand ved romtemperatur over natten, helles reaksjonsblandingen forsiktig nedi isvann og ekstraheres med DCM (3 x 40ml). De organiske porsjonene forenes, vaskes med saltlake, tørkes (Na2S04) og konsentreres under vakuum. Det resulterende mørkebrune residuumet fylles på en for-pakket Isolute™ silikakolonne og elueres med DCM:metanol (10:1) for å gi forbindelsen i overskriften, som et kremaktig faststoff. (MH+ 239)

89c) [4-Klor-1 -(4-metansulfonyl-benzyl)-2-metyl-1 H-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyremetylester: Til en avkjølt (0 °C), omrørt oppløsning av (4-klor-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl)-eddiksyremetylester (0,1 g, 0,42 mmol) i tørr DMF (2.5 ml) tilsettes natriumhydrid (0,019 g av en 60 % dispersjon i mineralolje, 0,47 mmol). Etter omrøring ved romtemperatur i 5 timer, avkjøles reaksjonsblandingen på nytt til 0 °C og behandles med 4-metylsulfonylbenzylbromid (0,105 g, 0,42 mmol). Den resulterende blandingen omrøres og tillates å varmes til romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann (3 ml) og ekstraheres med eter (3x15 ml). De organiske porsjonene forenes, vaskes med vann, tørkes (Na2SC>4) og konsentreres under vakuum. Det resulterende råresidumet fylles på en for-pakket Isolute™ silikakolonne og elueres med/50-heksan:etylacetat (1:8) for å gi forbindelsen i overskriften, som et hvitt pulver.

(MH+ 407).

89d) IM vandig NaOH (0,5 ml) tilsettes til en omrørt oppløsning av [4-klor-l-(4-metansulfonyl-benzyl)-2-metyl-1 H-pyrrol [2,3 -b]pyridin-3 -yl] -eddiksyremetylester (3 8 mg, 0,093 mmol) i 1:1 THF/MeOH (1 ml). Etter omrøring ved romtemperatur i 4 timer, filtreres reaksjonsblandingen for å fjerne alt uoppløst stoff og avdampes til tørrhet. Den resulterende oljen løses i vann (1 ml) og surgjøres til pH 2. Den resulterende utfellingen samles ved filtrering og tørkes under vakuum for å gi [4-klor-l-(4-metansulfonyl-benzyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre. (MH+ 393)

Eksempel 90

[l-(2-Klor-4-metansuIfonyl-benzyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yI]-eddiksyre

90a) 2-Klor-4-metansulfonyl-benzaldehyd:

En suspensjon av 2-klor-4-fluorbenzaldehyd (24,9 g, 0,16 mol) og tørr natriummetansulfinat (17,9 g, 0,175 mmol) i tørr DMSO (60 ml) omrøres ved 90 °C over natten. Reaksjonsblandingen tillates å avkjøles til romtemperatur og helles deretter nedi isvann (400 ml). Den resulterende utfellingen samles ved filtrering og tørkes under høyvakuum for å gi forbindelsen i overskriften, som et gult pulver.

90b) (2-Klor-4-metansulfonyl-fenyl)-metanol

Til en omrørt dispersjon av 2-klor-4-metansulfonyl-benzaldehyd (25 g, 0,11 mol) i ren etanol (120 ml) tilsettes natriumborhydrid (4,6 g, 0,12 mol) under avkjøling på isbad for å opprettholde romtemperatur. Etter omrøring ved romtemperatur i 3 timer, helles reaksjonsblandingen forsiktig nedi isvann (600 ml) og surgjøres til pH 1-2 med 1 N HC1. Den resulterende suspensjonen ekstraheres med etylacetat (400 ml) og de organiske porsjonene forenes, vaskes med saltlake, tørkes (MgS04) og konsentreres under vakuum. Det resulterende råproduktet tørkes i en vakuumovn ved 40 °C over natten for å gi forbindelsen i overskriften, og som benyttes ubearbeidet i det neste trinnet.

90c) 1 -Brommetyl-2-klor-4-metansulfonyl-benzen

En avkjølt (0 °C), omrørt suspensjon av (2-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-metanol (19,1 g, 0,087 mol) i dietyleter (250 ml) under en inert atmosfære, behandles med fosfortribromid (5,2 ml, 0,029 mol) og tillates å omrøres og varmes til romtemperatur over natten. Den resulterende blandingen fortynnes med vann (100 ml) og de organiske porsjonene atskilles og tørket over NaOH-perler i 5 minutter. Løsningsmiddelet fjernes under vakuum og det resulterende råresidumet fylles på en for-pakket Isolute™ silikakolonne og elueres med zso-heksan/etylacetat (4:1) for å gi forbindelsen i overskriften, som et hvitt pulver.

90d) [l-(2-Klor-4-metansulfonyl-benzyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyremetylester: Til en isavkjølt (0 °C) omrørt oppløsning av (2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl)-eddiksyremetylester (2,25 g, 1,1 mmol) i tørr DMF (15 ml) tilsettes natriumhydrid (0,484 g av en 60 % dispersjon i mineralolje, 12,1 mmol). Etter omrøring ved romtemperatur i 3 timer, avkjøles reaksjonsblandingen på nytt til 0 °C og behandles med l-brommetyl-2-klor-4-metansulfonyl-benzen (5,0 g, 17,6 mmol) og natriumjodid (2,64 g, 17,6 mmol). Den resulterende blandingen omrøres og tillates å varmes til romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen helles nedi vann (300 ml) og ekstraheres med 1:1 etylacetat/dietyleter. De organiske porsjonene vaskes med saltlake, tørkes (Na2SC>4) og konsentreres under vakuum og det resulterende råproduktet renses ved kromatografi på silika ved eluering med etylacetat/zso-heksan (1:4 økende til 1:2) for å gi forbindelsen i overskriften. (MH+ 407)

90e) [ 1 -(2-Klor-4-metansulfonyl-benzyl)-2-metyl- lH-pyrrol[2,3 -b] pyridin-3 -yl] - eddiksyre

IM vandig NaOH (15 ml) tilsettes til en omrørt suspensjon av [l-(2-klor-4-metansulfonyl-benzyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyremetylester (2,6 g, 6,39 mmol) i 1:1 THF/MeOH (40 ml). Etter omrøring ved 45 °C i 1 time, filtreres reaksjonsblandingen for å fjerne alt uoppløst stoff og avdampes til tørrhet. Det resulterende faststoffet løses i vann (30 ml) og surgjøres til pH 2-3 ved anvendelse av konsentrert HC1. Den resulterende suspensjonen samles ved filtrering og tørkes under vakuum ved 50 °C for å gi et faststoff som renses ved rekrystallisering fra IPA/vann (1:3), for å gi forbindelsen i overskriften. (MH+ 393)

Eksempel 91

[l-(4-Amino-benzyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre

91a) [2-Metyl-1 -(4-nitro-benzyl)-1 H-pyrrol[2,3 -b]pyridin-3 -yl] -eddiksyremetylester: Til en omrørt oppløsning av (2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl)-eddiksyremetylester (0,78 g, 3,8 mmol) i tørr DMF (10 ml) tilsettes dråpevis, BEMP (1,21 ml, 4,2 mmol) i løpet av to minutter. Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time, behandles den resulterende oppløsningen med 4-nitrobenzylbromid (1,0 g, 4,6 mmol) i en porsjon og omrøring fortsettes over natten. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum med toluen og den resulterende oljen renses ved kromatografi på silika ved eluering med zso-heksan/etylacetat (3:1) for å gi [2-metyl-l-(4-nitro-benzyl)-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyremetylester. (MH+ 340)

91b) [2-Metyl-1 -(4-nitro-benzyl)-1 H-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre:

IM vandig NaOH (1,18 ml) tilsettes til en omrørt suspensjon av [2-metyl-l-(4-nitro-benzyl)-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyremetylester (0,2 g, 0,54 mmol) i 4:1 THF/MeOH (5 ml). Reaksjonsblandingen tillates å omrøres ved romtemperatur i 4 timer og deretter fjernes løsningsmiddelet under vakuum. Råresidumet løses i 1:1 THF/vann og surgjøres til pH 3-4 ved anvendelse av 6M HC1. Etter omrøring i 30 minutter filtreres den resulterende suspensjonen og tørkes under vakuum ved 110 °C for å gi forbindelsen i overskriften, som et gult faststoff. (MH+ 326) 91 c) [ 1 -(4-Amino-benzyl)-2-metyl-1 H-pyrrol [2,3 -b] pyridin-3 -yl] -eddiksyre: [2-Metyl-l-(4-nitro-benzyl)-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre løses i 25:3 metanol/eddiksyre under en inert atmosfære av argon og behandles deretter med palladium på karbon (10 % vekt/vekt). Den resulterende suspensjonen omrøres under

en atmosfære av hydrogen i 4 timer og filtreres deretter. Løsningsmiddelet fjernes under vakuum for å gi forbindelsen i overskriften, som et gult faststoff. (MH+ 296)

Eksempel 92

[l-(4-MetansuIfonyl-3-trifluormetyl-benzyI)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre

92a) 1 -Brommetyl-4-metansulfonyl-3-trifluormetyl-benzen:

Forbindelsen i overskriften fremstilles tilsvarende til l-brommetyl-2-klor-4-metansulfonyl-benzen ved å bytte ut 2-klor-4-fluorbenzaldehyd (trinn 90a) med 4-fIuor-3 -trifluormethylbenzaldehy d. 92b) 1 -(4-Metansulfonyl-3 -trifluormetyl-benzyl)-2-metyl-1 H-pyrrol[2,3 -b]pyridin-3 - yl]-eddiksyremetylester: Til en omrørt oppløsning av (2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl)-eddiksyremetylester (2,8 g, 62,8 mmol) i tørr DMF (200 ml) under en inert atmosfære av argon tilsettes dråpevis, BEMP (19,9 ml, 69,1 mmol) i løpet av fem minutter. Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time, tilsettes den resulterende oppløsningen dråpevis til en omrørt oppløsning avl-brommetyl-4-metansulfonyl-3-trifluormetyl-benzen (23,9 g, 75,4 mmol) og omrøres i 18 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum med to luen og den resulterende oljen renses ved kromatografi på silika ved eluering med zso-heksan/aceton (15:1). Råproduktet renses ytterligere ved oppløsning i varm etylacetat og varmes med tilbakeløp i nærværet av trekull i 5 minutter. Oppløsningen filtreres og løsningsmiddelet fjernes under vakuum. Det resulterende faststoffet rekrystalliseres fra etylacetat/zso-heksan for å gi forbindelsen i overskriften, som et hvitt faststoff. (MH+ 441) 92c) [l-(4-Metansulfonyl-3-trifluormetyl-benzyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre 1 -(4-MetansuIfonyl-3 -trifluormetyl-benzyl)-2-metyl-1 H-pyrrol [2,3 -b] pyridin-3 -yl] - eddiksyremetylester (14,1 g, 32 mmol) i THF (150 ml) behandles dråpevis med IM NaOH (64 ml) ved romtemperatur og etter oppvarming til 50 °C, behandles suspensjonen med metanol (50 ml). Reaksjonsblandingen omrøres ved 50 °C i 2 timer og deretter fjernes løsningsmiddelet under vakuum. Råproduktet tritureres med etylacetat (200 ml) og det resulterende faststoffet filtreres og oppløses i vann/dioksan (250 ml av en 2:1 blanding). Oppløsningen surgjøres til pH 3-4 ved anvendelse av konsentrert HC1 og den resulterende suspensjonen filtreres, vaskes med vann og tørkes deretter under vakuum. Ytterligere rensing av faststoffet ved rekrystallisering fra IPA/vann (1:3) gir forbindelsen i overskriften. (MH+ 427)

Eksempel 93

[l-(4-EtansuIfonyl-2-trifluormetyl-benzyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre

93a) 1 -Brommetyl-4-etansulfonyl-2-trifluormetyl-benzen:

Forbindelsen i overskriften fremstilles tilsvarende til l-brommetyl-2-klor-4-metansulfonyl-benzen ved å erstatte 2-klor-4-fluorbenzaldehyd (trinn 90a) med 4-fluor-3-trifluormetylbenzaldehyd og ved å erstatte natriummetansulfinat med natriumetansulfinat. 93b) [l-(4-Ethansulfonyl-2-trifluormetyl-benzyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyremetylester: Til en omrørt oppløsning av (2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl)-eddiksyremetylester (0,77 g, 3,78 mmol) i tørr DMF (12 ml) under en inert atmosfære av argon tilsettes dråpevis, BEMP (1,75 ml, 6,04 mmol). Blandingen ble tillatt omrørt ved romtemperatur i 1 time og behandles deretter med l-brommetyl-4-etansulfonyl-2-trifluormetyl-benzen (2 g, 6,04 mmol). Omrøring fortsettes for ytterligere 2 timer og deretter fordeles reaksjonsblandingen mellom etylacetat/dietyleter (80 ml av en 1:1 blanding) og vann (100 ml). Den organiske porsjonen atskilles og vaskes med saltlake og konsentreres under vakuum. Rensing av råproduktet ved kromatografi på silika ved eluering med zso-heksan/etylacetat (3:1 økende til 2:1) gir forbindelsen i overskriften.

(MH+ 455)

93c) [l-(4-Etansulfonyl-2-trifluormetyl-benzyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre

Til en omrørt oppløsning av [l-(4-etansulfonyl-2-trifluormetyl-benzyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyremetylester (0,6 g, 1,32 mmol) i metanol/THF (8 ml av en 1:1 blanding) tilsettes IM NaOH (3 ml). Etter omrøring ved romtemperatur i 1,5 timer, fjernes løsningsmiddelet under vakuum og residuumet løses i vann (3 ml). Oppløsningen surgjøres til pHl ved anvendelse av 6M HC1 og den resulterende suspensjonen filtreres og tørket for å gi forbindelsen i overskriften. (MH+ 441)

Eksempel 94

[l-(2-Klor-4-etansulfonyI-benzyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yI]-eddiksyre

94a) 1 -Brommetyl-2-klor-4-etansulfonyl-benzen:

Forbindelsen i overskriften fremstilles tilsvarende til l-brommetyl-2-klor-4-metansulfonyl-benzen ved å erstatte natrium metansulfinat med natrium etansulfinat. 94b) [l-(2-Klor-4-etansulfonyl-benzyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyremetylester: Til en isavkjølt (0 °C) omrørt oppløsning av (2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl)-eddiksyremetylester (2,68 g, 13,1 mmol) i tørr DMF (95 ml) tilsettes natriumhydrid (577 mg av en 60 % dispersjon i mineralolje, 14,41 mmol). Etter omrøring ved romtemperatur i 1,5 timer, avkjøles reaksjonsblandingen på nytt til 0 °C og behandles med l-brommetyl-2-klor-4-etansulfonyl-benzen (6,6 g, 22,2 mmol) og natriumjodid (3,3 g, 22,2 mmol). Den resulterende blandingen omrøres og tillates å varmes til romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen helles nedi vann (600 ml) og ekstraheres med 1:1 etylacetat/dietyleter (4 x 300 ml). De organiske porsjonene vaskes med saltlake, tørkes (MgS04) og konsentreres under vakuum og det resulterende råproduktet renses ved kromatografi på silika ved eluering med etylacetat/zso-heksan (1:8 økende til 1:2) for å gi forbindelsen i overskriften. (MH+ 421)

94c) [ 1 -(2-Klor-4-etansulfonyl-benzyl)-2-metyl-1 H-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre

Til en omrørt oppløsning av [l-(2-klor-4-etansulfonyl-benzyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyremetylester: (3,32 g, 7,89 mmol) i metanol/THF (30 ml av en 1:1 blanding) tilsettes IM NaOH (15 ml). Etter omrøring ved romtemperatur over natten, fjernes løsningsmiddelet under vakuum og residuumet løses i vann (20 ml). Oppløsningen surgjøres til pHl ved anvendelse av 6M HC1 og den resulterende suspensjonen filtreres og rekrystalliseres fra IPA/vann for å gi forbindelsen i overskriften. (MH+ 407)

Eksempel 95

[l-(4-Metansulfonyl-2-trifluormethyl-benzyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre

95a) 1 -Brommetyl-4-metansulfonyl-2-trifluormetyl-benzen:

Forbindelsen i overskriften fremstilles tilsvarende til l-brommetyl-2-klor-4-metansulfonyl-benzen ved å erstatte 2-klor-4-fluorbenzaldehyd (trinn 90a) med 4-fIuor-2-trifluormethyIbenzaIdehyd. 95b) [l-(4-Metansulfonyl-2-trifluormetyl-benzyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyremetylester: Til en isavkjølt oppløsning av (2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl)-eddiksyremetylester (12,8 g, 62,8 mmol) i tørr DMF (400 ml) under en inert atmosfære av argon tilsettes dråpevis, BEMP (18,1 ml, 62,8 mmol) i løpet av to minutter. Etter omrøring ved 10 °C i 40 minutter, behandles den resulterende oppløsningen dråpevis med l-brommetyl-4-metansulfonyl-2-trifluormetyl-benzen (23,8 g, 75,4 mmol) og tillates å varmes til romtemperatur mens den omrøres over natten. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum med toluen azeotroping og den resulterende oljen fordeles mellom vann (400 ml) og DCM (500 ml) og ekstraheres med DCM (500 ml). De organiske porsjonene forenes og vaskes med vann (2 x 200 ml). Den resulterende suspensjonen filtreres og konsentreres under vakuum med toluen azeotropbehandling. Råproduktet renses ved kromatografi på silika ved eluering med zso-heksan/aceton (16:4) for å gi forbindelsen i overskriften. (MH+ 441) 95c) [l-(4-Metansulfonyl-2-trifluormetyl-benzyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre Til en blanding som omfatter [l-(4-metansulfonyl-2-trifluormetyl-benzyl)-2-methyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyremetylester: (11,8 g, 26,8 mmol) i vann (100 ml) og THF (250 ml) tilsettes dråpevis NaOH (53,6 ml av en IM vandig oppløsning) ved romtemperatur og to-fasesuspensjonen tillates å omrøres over natten. Løsningsmiddelet fjernes under vakuum og råproduktet tritureres med dietyleter, DCM og etylacetat. Det resulterende faststoffet løses i varmt vann (150 ml) og justeres til pH 3-4 ved anvendelse av 6M HC1. Suspensjonen som dannes filtreres og renses ytterligere ved oppløsning i varm IPA (250 ml) og oppvarming med tilbakeløp i nærværet av trekull i 5 minutter. Oppløsningen filtreres og forbindelsen i overskriften rekrystalliseres fra vann/IPA som hvite/blekgrønne krystaller. (MH+ 427) Eksempel 96 l-(4-Metansulfonyl-benzyl)-2-metyl- lH-pyrrol [2,3-b] pyridin-3-yl] -eddiksyre 96a) [ 1 -(4-Metansulfonyl-benzy l)-2-metyl-1 H-pyrrol [2,3 -b] pyridin-3 -yl] - eddiksyremetylester: En oppløsning av (2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl)-eddiksyremetylester (6,8 g, 33,5 mmol) i tørr DMF (150 ml) under en inert atmosfære av argon behandles med BEMP (10,5 ml, 36,5 mmol) dråpevis, i løpet av to minutter. Oppløsningen omrøres ved romtemperatur i 1 time og deretter tilsettes en oppløsning av 4-metylsulfonyl benzylbromid (10,0 g, 40,2 mmol) i DMF (60 ml) dråpevis i løpet av 5 minutter. Etter omrøring ved romtemperatur over natten, fjernes løsningsmiddelet under vakuum og azeotropbehandles med toluen (200 ml). Det resulterende råproduktet renses ved kromatografi på silika ved eluering med etylacetat/zso-heksan (20-100 % etylacetat) for å gi forbindelsen i overskriften, som en grønn olje. (MH+ 373) 96b) 1 -(4-Metansulfonyl-benzyl)-2-metyl-1 H-pyrrol[2,3 -b]pyridin-3 -yl] -eddiksyre Til en oppløsning av [l-(4-metansulfonyl-benzyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyremetylester (6,54 g, 17,6 mmol) i THF (100 ml) tilsettes dråpevis, IM NaOH (35,2 ml). Den uklare oppløsningen varmes til 40 °C og metanol (10 ml) tilsettes for å gi en klar oppløsning. Etter omrøring ved romtemperatur i 4 timer, fjernes løsningsmiddelet under vakuum og råproduktet tritureres med etylacetat. Det resulterende faststoffet filtreres og løses i vann/THF (200 ml av en 3:1 blanding) og surgjøres deretter til pH 3. Løsningsmiddelet fjernes under vakuum og det resulterende faststoffet rekrystalliseres fra etanol/vann for å gi forbindelsen i overskriften. (MH+ 359) Eksempel 97 {l-[l-(4-MetansuIfonyl-fenyl)-etyl]-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl}-eddiksyre - Enantiomer 1 og 2 97a) {1 - [ 1 -(4-Metansulfonyl-fenyl)-etyl]-2-metyl- lH-pyrrol[2,3 -b] pyridin-3 -yl} - eddiksyremetylester: En oppløsning av (2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl)-eddiksyremetylester (2,37 g, 11,12 mmol) i tørr DMF (38 ml) ved romtemperatur behandles dråpevis med BEMP (4,39 ml, 15,19 mmol). Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 35 minutter og deretter tilsettes l-(l-brom-etyl)-4-metansulfonyl-benzen (4,00 g, 15,18 mmol) og natriumjodid (12,29 g, 15,28 mmol). Etter omrøring ved 60 °C i 1 time, tillates reaksjonsblandingen å avkjøles til romtemperatur og deretter fortynnes med etylacetat/eter (200 ml av en 1:1 blanding) og vann (150 ml). Den organiske porsjonen vaskes med saltlake, tørkes (Na2SC>4) og konsentreres under vakuum og det resulterende råproduktet renses ved kromatografi på silika ved eluering med etylacetat/zso-heksan (2:3 økende til 1:1 etylacetat) for å gi forbindelsen i overskriften, som en racemisk blanding. Enantiomerene oppløses ved anvendelse av en chiralcel OD kolonne ved eluering med 30 % IPA i heksaner for å gi enantiomer A (retensjonstid =14,33 minutter) og Enantiomer B (retensjonstid= 17,68 minutter)

97b) {l-[l-(4-Metansulfonyl-fenyl)-etyl]-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl}-eddiksyre - Enantiomer 1

En oppløsning av {l-[l-(4-metansulfonyl-fenyl)-etyl]-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl}-eddiksyremetylester (enantiomer A) (22 mg, 0,05 mmol) i THF (0,5 ml) og metanol (0,5 ml) behandles med 2M litiumhydroksid (0,2 ml) og omrøres ved romtemperatur i 30 minutter. Løsningsmiddelet fjernes under vakuum og råproduktet løses i vann (10 ml) og surgjøres til pHl ved anvendelse av konsentrert HC1. Blandingen ekstraheres deretter med etylacetat (2x10 ml) og de organiske porsjonene vaskes med saltlake, tørkes (MgS04) og konsentreres under vakuum for å gi forbindelsen i overskriften, som et fargeløst glassaktig faststoff. (MH+ 373) Enantiomeren fra forbindelsen i overskriften (Enantiomer 2) fremstilles tilsvarende ved anvendelse av den ovennevnte fremgangsmåten ved å erstatte Enantiomer A med Enantiomer B. (MH+ 373)

Eksempel 98

[l-(4-Metansulfinyl-benzyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-

eddiksyre:

98a) [l-(4-Metansulfinyl-benzyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre metylester: En oppløsning av (2-metyl-H-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl)-eddiksyremetylester (0,512g, 2,51 mmol) i tørr DMF (5,6 ml) ved romtemperatur behandles dråpevis med BEMP (1,17 ml, 4,01 mmol). Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 80 minutter og behandles deretter med l-brommetyl-4-metansulfinyl-benzen (0,934 g, 4,01 mmol). Etter omrøring ved romtemperatur i ytterligere2 timer, fordeles reaksjonsblandingen mellom etylacetat/eter (300 ml av en 1:1 blanding) og vann (30 ml). Den organiske porsjonen atskilles og vaskes med saltlake, tørkes (Na2S04) og konsentreres under vakuum. Det resulterende råproduktet renses ved kromatografi på silika ved eluering med DCM/metanol (10:1) for å gi forbindelsen i overskriften. (MH+ 357)

98b) [ 1 -(4-Metansulfinyl-benzyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-

eddiksyre:

Til en omrørt oppløsning av [l-(4-metansulfinyl-benzyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyremetylester (0,340 g, 0,95 mmol) i THF/MeOH (8 ml av en 1:1 blanding) tilsettes IM NaOH (2 ml) og reaksjonsblandingen omrøres i 2 timer. Løsningsmiddelet fjernes under vakuum og den resulterende oljen løses i vann og surgjøres til pH 2 ved anvendelse av konsentrert HC1. En utfellingen som dannes, filtreres, vaskes med vann og tørkes under vakuum for å gi forbindelsen i overskriften.

(MH+ 343)

Eksempel 99

[6-Klor-l-(4-metansuIfonyl-benzyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yI]-eddiksyre

99a) 2-Metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin 7-oksid:

Til en avkjølt (0 °C) oppløsning av 2-metyl-7-azaindol (5 g, 37,8 mmol) i 1,2-dimetoksyetan (40 ml) tilsettes m-klorperoksybenzosyre (10,4 g, av en 77 % vekt/vekt faststoff, 46,6 mmol). Reaksjonsblandingen omrøres ved 0 °C i 30 minutter, ved romtemperatur i 3 timer og helles deretter nedi vann (400 ml). Oppløsningen alkaliseres til pH 9-10 ved anvendelse av mettet kaliumkarbonatoppløsning. Vannløsningen ekstraheres med DCM (2x100 ml) og de organiske porsjonene forenes, tørkes (MgS04) og konsentreres under vakuum. Rensing av det resulterende råproduktet ved kromatografi på silika ved eluering først med ufortynnet etylacetat etterfulgt av DCM/MeOH (10:1) gir forbindelsen i overskriften, som et gult pulver. (MH+ 297 fremkommer som en dimer)

99b) 6-Klor-2-metyl-pyrrol[2,3-b]pyridin-l-karboksylsyre metylester:

Til en oppløsning av 2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin 7-oksid: (0,89 g, 6 mmol) i THF (20 ml) under en inert atmosfære av argon tilsettes HMDS (1,25 ml, 6 mmol) ved romtemperatur. Oppløsningen avkjøles (0 °C) og behandles med metylklorformat (1,16 ml, 15 mmol). Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur over natten og løsningsmiddelet fjernes deretter under vakuum. Residuumet løses i etylacetat (30 ml) og vaskes med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Den vandige fasen tilbakeekstraheres med etylacetat (2 x 20 ml) og de organiske porsjonene forenes, tørkes (MgS04) og konsentreres under vakuum. Rensing av det resulterende råproduktet ved kromatografi på silika ved eluering med etylacetat/zso-heksan (1:8) gir forbindelsen i overskriften. (MH+ 225).

99c) 6-Klor-2-metyl- lH-pyrrol[2,3-b]pyridin: 6-Klor-2-metyl-pyrrol[2,3-b]pyridin-l-karboksylsyre metylester (0,225 g, 1 mmol) løses i metanol (30 ml) og IM NaOH (10 ml) og omrøres ved romtemperatur over natten. Metanolen fjernes under vakuum og den resulterende hvite suspensjonen ekstraheres med kloroform (3 x 20 ml), tørkes (MgS04) og konsentreres under vakuum for å gi et hvitt pulver som tørkes under høyvakuum for å gi forbindelsen i overskriften.

(MH+ 167).

99d) (6-Klor-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl)-okso-eddiksyremetylester:

En omrørt suspensjon av aluminiumklorid (0,56 g, 4,2 mmol) i DCM (10 ml) ved romtemperatur under en inert atmosfære av argon, behandles med en oppløsning av 6-klor-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin: (0,14 g, 0,84 mmol) og omrøres i 1 time. Metyl oksalylklorid (0,386 ml, 4,2 mmol) tilsettes og den resulterende suspensjonen omrøres ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen avkjøles (0 °C) og dempes dråpevis med metanol (10 ml). Den resulterende oppløsningen helles nedi isvann (100 ml) og det organiske sjiktet fraskilles, tørkes (Na2S04) og konsentreres under vakuum. Det resulterende råproduktet tritureres med iskaldt vann, behandles med ultralyd og filtreres deretter for å gi et faststoff, som etter tørking under høyvakuum gir forbindelsen i overskriften. (MH+ 253).

99e) (6-Klor-2-metyl-1 H-pyrrol[2,3-b]pyridin-3 -yl)-eddiksyremetylester:

Til en oppløsning av trietylsilan (0,343 ml, 2,15 mmol) i TFA (2 ml) avkjølt til -10 °C tilsettes porsjonsvis (6-klor-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl)-okso-eddiksyremetylester (0,155 g, 0,61 mmol). Reaksjonsblandingen omrøres ved -10 °C i 1 time og løsningsmiddelet fjernes under vakuum. Residuumet vaskes med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og den vandige andelen ekstraheres med DCM (3 x 10 ml). De organiske forbindelsene samles, tørkes (Na2S04) og konsentreres under vakuum og det resulterende råproduktet renses ved kromatografi på silika ved eluering med metanol/DCM (0-0,5 % metanol) for å gi forbindelsen i overskriften, som et beige-hvitt pulver. (MH+ 239). 99f) 6-Klor-1 -(4-metansulfonyl-benzyl)-2-metyl-1 H-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyremetylester: Til en omrørt, isavkjølt oppløsning av (6-klor-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl)-eddiksyremetylester (0,045 g, 0,19 mmol) i DMF (1,5 ml) under en inert atmosfære av argon, tilsettes natriumhydrid (0,008 g av en 60 % dispersjon i mineralolje, 0,21 mmol). Etter omrøring ved 0 °C i 30 minutter, omrøres reaksjonsblandingen ved romtemperatur i to timer og kjøles deretter på nytt til 0 °C. 4-Metylsulfonylbenzylbromid (0,076 g, 0,3 mmol) i DMF (1,5 ml) tilsettes, etterfulgt av natriumjodid (0,076 g, 0,30 mmol) og den resulterende oppløsningen omrøres ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen helles nedi vann (20 ml) og ekstraheres med 1:1 etylacetat/dietyleter. De organiske porsjonene vaskes med saltlake, tørkes (MgS04) og konsentreres under vakuum. Det resulterende råproduktet renses ved kromatografi på silika ved eluering med etylacetat/zso-heksan (1:8 økende til 1:4) for å gi forbindelsen i overskriften. (MH+ 407) 99g) [6-Klor-1 -(4-metansulfonyl-benzyl)-2-metyl-1 H-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre IM vandig NaOH (0,25 ml) tilsettes til en omrørt suspensjon av (6-klor-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl)-eddiksyremetylester (0,018 g, 0,044 mmol) i 1:1 THF/MeOH (1 ml). Etter omrøring ved romtemperatur i 20 minutter, avdampes reaksjonsblandingen til tørrhet. Det resulterende faststoffet løses i vann (1 ml) og ekstraheres med etylacetat for å fjerne en hver rest av 4-metylsulfonylbenzylbromid. Vannfasene surgjøres til pH 2-3 ved anvendelse av 2M HC1 og ekstraheres med etylacetat. Den organiske porsjonen konsentreres under vakuum og det resulterende råproduktet renses på silika ved eluering med DCM/MeOH (20:1) for å gi forbindelsen i overskriften. (MH+ 393) Eksempel 100 [6-Klor-l-(4-metansuIfonyl-2-trifluormethyI-benzyI)-2-meryl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre: 100a) [6-Klor-l-(4-metansulfonyl-2-trifluormetyl-benzyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b] pyridin-3 -yl] -eddiksyremetylester: Til en omrørt, isavkjølt oppløsning av (6-klor-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl)-eddiksyremetylester (Eksempel 99e) (0,03 g, 0,13 mmol) i DMF (1,0 ml) under en inert atmosfære av argon, tilsettes natriumhydrid (0,006 g av en 60 % dispersjon i mineralolje, 0,14 mmol). Reaksjonsblandingen omrøres ved 0 °C i 45 minutter og behandles deretter med l-brommetyl-4-metansulfonyl-2-trifluormetyl-benzen (Eksempel 95a) (0,067 g, 0,21 mmol) etterfulgt av natriumjodid (0,031 g, 0,21 mmol). Omrøring fortsettes ved 0 °C i 2 timer og deretter helles reaksjonsblandingen nedi vann (15 ml) og ekstraheres med DCM (5 ml). Den organiske porsjonen fraskilles og konsentreres under vakuum. Det resulterende råproduktet renses ved kromatografi på silika ved eluering med etylacetat/zso-heksan (1:8 økende til 1:4) for å gi forbindelsen som ytterligere ble renset ved triturering med etylacetat/zso-heksan for å gi forbindelsen i overskriften. (MH+ 475).

100b) [6-Klor-1 -(4-metansulfonyl-2-trifluormetyl-benzyl)-2-metyl-1 H-pyrrol[2,3 - b]pyridin-3-yl]-eddiksyre: IM vandig NaOH (0,25 ml) tilsettes til en omrørt suspensjon av [6-klor-l-(4-metansulfonyl-2-trifluormetyl-benzyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyremetylester: (0,01 g, 0,021 mmol) i 1:1 THF/MeOH (0,5 ml). Den resulterende suspensjonen behandles med ultralyd og tillates å omrøres ved romtemperatur over natten. Løsningsmiddelet fjernes under vakuum og råproduktet løses i vann (0,5 ml) og surgjøres til pH 2-3 ved anvendelse av IN HC1. Suspensjonen som dannes, filtreres, vaskes med vann (0,5 ml) og tørkes under høyvakuum for å gi forbindelsen i overskriften. (MH+ 461)

Eksempel 101

[2-Metyl-l-(3-metyl-3H-benzotriazol-5-ylmetyl)-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre

101a) 5 -Brommetyl-1 -metyl-1 H-benzotriazol:

Fosfortribromid (0,230 ml, 2,45 mmol) tilsettes til en omrørt oppløsning av (1-metyl-lH-l,2,3-benzotriazol-5-yl)metanol (0,4 g, 2,45 mmol) i dietyleter (25 ml) under en inert atmosfære av argon. Etter omrøring over natten ved romtemperatur, fortynnes reaksjonsblandingen med vann (5 ml) og omrøres kraftig i 10 minutter. Den organiske porsjonen fraskilles, vaskes med vann (2x5 ml), saltlake (2x5 ml) og konsentreres under vakuum for å gi forbindelsen i overskriften, og som anvendes ubehandlet i neste trinn. (MH+ 226). 101b) [2-Metyl-l-(3-metyl-3H-benzotriazol-5-ylmetyl)-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyremetylester: Til en oppløsning av (2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl)-eddiksyremetylester (0,025 g, 0,122 mmol) i tørr DMF (1 ml) under en inert atmosfære av argon tilsettes dråpevis BEMP (56,6 ul, 0,196 mmol). Blandingen rystes ved romtemperatur i 1 time før avkjøling til 0 °C på et isbad. En oppløsning av 5-brommetyl-l-metyl-lH-benzotriazol (0,044 g, 0,196 mmol) i DMF (1 ml) tilsettes den avkjølte oppløsningen og den resulterende blandingen rystes ved romtemperatur i 2 døgn. Løsningsmiddelet fjernes under vakuum og råproduktet renses ved kromatografi på silika ved eluering med zso-heksan/etylacetat (0 %- 20 % etylacetat) gir forbindelsen i overskriften. (MH+ 350).

101c) [2-Metyl-l-(3-metyl-3H-benzotriazol-5-ylmetyl)-lH-pyrrol[2,3-b] pyridin-3-yl]-eddiksyre 1 M Lithiumhydroksid (116 ul) tilsettes til en avkjølt (0 °C) oppløsning av [2-metyl-l-(3-metyl-3H-benzotriazol-5-ylmetyl)-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyremetylester (0,041 g, 0,116 mmol) i THF/vann (4ml av en 1:1 blanding). Etter omrøring ved romtemperatur i 4 timer, fortynnes reaksjonsblandingen med DCM (3 ml) og omrøres kraftig i 10 minutter. Den resulterende blandingen sendes gjennom en faseseparasjonsenhet og den vandige andelen surgjøres til pH 1-3 med IM HC1. Denne andelen ekstraheres med DCM (2x3 ml) og de organiske ekstraktene forenes og konsentreres under vakuum for å gi forbindelsen i overskriften, som et hvitt faststoff.

(MH+ 336)

Eksempel 102

[l-(4-FIuoro-3-metoksy-benzensuIfonyI)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre

102a) 4-Fluor-3-metoksy-benzensulfonylklorid:

4-Fluor-3-metoksyanilin (0,5 g, 3,55 mmol) i suspensjon i iseddik (15ml) behandles med konsentrert HC1 (5 ml). Den resulterende oppløsningen avkjøles deretter til omtrent 0 °C og behandles dråpevis med en oppløsning av natrium nitritt (0,245 g, 3,55 mmol) i vann (2 ml). Etter 10 minutter tilsettes reaksjonsblandingen til en omrørt oppløsning av SO2/ACOH/CUCI2/H2O (40 ml) (fremstillingen av reagenset er beskrevet under). Reaksjonsblandingen tillates å varmes til romtemperatur og omrøres over natten. Reaksjonsblandingen helles deretter nedi vann (250 ml) og ekstraheres med etylacetat (3 x 100 ml). De samlede organiske sjiktene vaskes med vann (2 x 100 ml) etterfulgt av saltlake (100 ml) og tørkes over MgSCU. Etter filtrering fjernes løsningsmiddelet under vakuum for å gi forbindelsen i overskriften, som anvendes ubehandlet i det neste trinnet.

Fremstilling av reagenset S02/AcOH/CuCI2/H20:

Ifølge den rapporterte prosedyren (E. E. Gilbert, Synthesis 1969, 1-10, p6), behandles iseddik (100 ml), som omrøres kraftig ved romtemperatur, med gjennombobling av SO2gass. Så fort en mettet oppløsning er oppnådd (omtrent 10 g per 100 ml), behandles oppløsningen med kobber(U)klorid (4 g) i vann (5 ml). Den resulterende blandingen tillates å bunnfelle for å gi en grønn oppløsning. 102b) [1 -(4-Fluor-3-metoksy-benzensulfonyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyremetylester: Til en omrørt, isavkjølt (0 °C) oppløsning av natriumhydrid (0,026 g av en 60 % dispersjon i mineralolje, 0,686 mmol) i THF (3 ml) under en inert atmosfære av argon, tilsettes dråpevis (2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl)-eddiksyremetylester (0,1 g, 0,49 mmol) i tørr THF (3 ml). Reaksjonsblandingen omrøres ved 0 °C i 1 time og behandles deretter med 4-fluor-3-metoksy-benzensulfonylklorid (0,154 g, 0,686 mmol) i tørr THF (3 ml). Omrøring fortsettes ved 0 °C i 30 minutter og deretter helles reaksjonsblandingen nedi vann (100 ml) og ekstraheres med etylacetat (3 x 50 ml). De organiske porsjonene fraskilles og vaskes med vann (2 x 50 ml), saltlake (50 ml), tørkes (MgS04) og konsentreres under vakuum. Det resulterende råproduktet renses ved kromatografi på silika ved eluering med zso-heksan/etylacetat (0 % -20 % etylacetat) og gir forbindelsen i overskriften. (MH+ 392).

102c) [ 1 -(4-Fluor-3-metoksy-benzensulfonyl)-2-metyl-1 H-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre

1 M Lithiumhydroksid (119 ul) tilsettes dråpevis til en avkjølt (0 °C) oppløsning av [1-(4-fluor-3-metoksy-benzensulfonyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyremetylester (0,044 g, 0,119 mmol) i THF/vann (4ml av en 1:1 blanding). Etter omrøring ved romtemperatur i 4 timer, fortynnes reaksjonsblandingen med DCM. Den resulterende blandingen sendes gjennom en faseseparasjonsenhet og den vandige andelen surgjøres til pH 1-3 med IM HC1. Denne andelen ekstraheres med DCM og de organiske ekstraktene forenes og konsentreres under vakuum for å gi forbindelsen i overskriften, som et blekgult faststoff. (MH+ 379)

Eksempel 103

[l-(4-Klor-3-cyano-benzensuIfonyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre

103a) 4-Klor-3-cyano-benzensulfonylklorid:

En suspensjon av 2-klor-5-aminobenzonitril (0,405 g, 2,66 mmol) i iseddik (20 ml) behandles med konsentrert HC1 (5 ml). Oppløsningen avkjøles til under 5 °C og behandles dråpevis med natriumnitritt (0,183 g, 2,66 mmol) i vann (2 ml). Etter 20 minutter tilsettes reaksjonsblandingen til en omrørt oppløsning av SO2/ACOH/CUCI2/H2O (40 ml) (fremstillingen av reagenset er beskrevet heri). Reaksjonsblandingen tillates å varmes til romtemperatur og omrøres over natten. Reaksjonsblandingen helles deretter nedi vann (150 ml) og ekstraheres med etylacetat (3 x 100 ml). De samlede organiske sjiktene vaskes med vann (2 x 100 ml) etterfulgt av saltlake (100 ml) og tørkes over MgS04. Etter filtrering fjernes løsningsmiddelet under vakuum for å gi forbindelsen i overskriften, som anvendes ubehandlet i det neste trinnet. 103b) l-(4-Klor-3-cyano-benzensulfonyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyremetylester: Til en omrørt, isavkjølt (0 °C) suspensjon av natriumhydrid (15,8 mg av en 60 % dispersjon i mineralolje, 0,411 mmol) i tørr THF (2 ml) under en inert atmosfære av argon, tilsettes dråpevis (2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl)-eddiksyremetylester (0,06 g, 0,294 mmol) i THF/DMF (4 ml av en 3:1 blanding). Reaksjonsblandingen omrøres ved 0 °C i 45 minutter og behandles deretter med 4-klor-3-cyano-benzensulfonylklorid (97,1 mg, 0,411 mmol) i tørr THF (3 ml). Omrøring fortsettes ved 0 °C i 15 minutter og deretter helles reaksjonsblandingen nedi vann (30 ml) og ekstraheres med etylacetat (100 ml). Den organiske andelen fraskilles og vaskes med saltlake (50 ml), tørkes (MgS04) og konsentreres under vakuum. Det resulterende råproduktet renses ved kromatografi på silika ved eluering med zso-heksan/etylacetat (0 % - 20 % etylacetat) for å gi forbindelsen i overskriften. (MH+ 404)

103c) [l-(4-Klor-3-cyano-benzensulfonyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre

IM Lithiumhydroksid (76 ul) tilsettes dråpevis til en avkjølt (0 °C) oppløsning av l-(4-klor-3 -cyano-benzensulfonyl)-2-metyl-1 H-pyrrol[2,3 -b]pyridin-3-yl] - eddiksyremetylester (0,026 g, 0,064 mmol) i THF/vann (4ml av en 1:1 blanding). Etter omrøring ved 0 °C i 10 minutter, tillates reaksjonsblandingen å varmes til romtemperatur over natten og fortynnes deretter med DCM (3 ml). Den resulterende blandingen føres gjennom en faseseparasjonsenhet og den vandige andelen surgjøres til pH 1-3 med IM HC1. Denne andelen ekstraheres med DCM (2x3 ml) og de organiske ekstraktene forenes, føres gjennom en faseseparasjonsenhet, og konsentreres under vakuum for å gi forbindelsen i overskriften, som et beige-hvitt faststoff. (MH+ 390)

Eksemplene 104- 105

Disse eksemplene, nemlig

[2-Metyl-1 -(4-trifluormetansulfonyl-benzyl)-1 H-pyrrol[2,3 - ]pyridin-3 -yl] -eddiksyre (Eksempel 104) og

{2-Metyl-l-[4-(propan-2-sulfonyl)-benzyl]-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl}-eddiksyre (Eksempel 105) fremstilles tilsvarende til Eksempel 90 ved anvendelse av det passende benzylhalidet. Fremstillingen av disse benzylhalidene er beskrevet heri.

Eksemplene 106- 111

Disse eksemplene, nemlig

[l-(3-Fluor-4-metoksy-benzyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre (Eksempel 106),

[l-(4-Fluor-3-metoksy-benzyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre (Eksempel 107),

[2-Metyl-l-(6-trifluormetyl-pyridin-3-ylmetyl)-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre (Eksempel 108),

[l-(3-Cyano-4-fluor-benzyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre (Eksempel 109),

[l-(2-Klor-5-fluor-benzyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre (Eksempel 110) og

[l-(4-Klor-3-metoksy-benzyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre (Eksempel 111),

fremstilles tilsvarende til Eksempel 96 ved anvendelse av det passende benzylhalidet. Benzylhalidene som anvendes til å fremstille disse eksemplene, er enten kommersielt tilgjengelige eller fremstilles etter metoder beskrevet heri.

Eksemplene 112- 126

Disse eksemplene, nemlig

[l-(4-Metansulfonyl-2-metyl-benzyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre (Eksempel 112),

[l-(4-Metoksy-benzyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre (Eksempel 113),

[l-(2-Metoksy-benzyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre (Eksempel 114),

{2-Metyl-1 -[ 1 -(4-trilfuormetyl-fenyl)-etyl]- lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl} -eddiksyre (Eksempel 115),

{1 - [ 1 -(3 -Klor-fenyl)-etyl] -2-metyl-1 H-pyrrol[2,3 -b] pyridin-3-yl} -eddiksyre (Eksempel 116),

{1 - [ 1 -(4-Metansulfony 1-fenyl)-etyl] -2-metyl-1 H-pyrrol [2,3 -b]pyridin-3 -yl} -eddiksyre (Eksempel 117), l-(4-Fluor-2-1rifluormetyl-benzyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre (Eksempel 118),

[ 1 -(2,4-Bis-trifluormetyl-benzyl)-2-metyl-1 H-pyrrol[2,3 -b]pyridin-3 -yl] -eddiksyre (Eksempel 119),

{2-Metyl-1 -[ 1 -(2-trilfuormetyl-fenyl)-etyl]- lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl} -eddiksyre (Eksempel 120),

[ 1 -(3 -Metansulfonyl-benzyl)-2-metyl-1 H-pyrrol [2,3 -b]pyridin-3 -yl] -eddiksyre (Eksempel 121),

[2-Metyl-1 -(4-nitro-benzyl)-1 H-pyrrol [2,3 -b]pyridin-3 -yl] -eddiksyre (Eksempel 122),

[ 1 -(4-Brom-benzyl)-2-metyl-1 H-pyrrol[2,3 -b]pyridin-3 -yl] -eddiksyre (Eksempel 123),

[2-Metyl-l-(4-[l,2,4]triazol-l-yl-benzyl)-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre (Eksempel 124),

[l-(3-Klor-4-metansulfonyl-benzyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre (Eksempel 125) og

[ 1 -(3 -Fluor-4-metansulfonyl-benzyl)-2-metyl-1 H-pyrrol[2,3 -b]pyridin-3 -yl] -eddiksyre (Eksempel 126) fremstilles tilsvarende til Eksempel 91 ved anvendelse av det passende

benzylhalidet. Benzylhalidene som anvendes til å fremstille disse eksemplene, er enten kommersielt tilgjengelige eller fremstilles etter metoder beskrevet heri.

4- Brommetyl- 2- fluor- 1 - metansulfonyl- benzen:

a) 3-Fluor-4-metansulfonyl-benzaldehyd:

Natriumsaltet av metansulfinsyre (20,1 g, 200 mmol) tilsettes til en omrørt oppløsning

av 3,4-difluorbenzaldehyd (22,5 g, 158 mmol) i tørr DMSO (200 ml) ved 75 °C. Etter 2 timer helles reaksjonen nedi isvann (200 ml). Utfellingen filtreres, vaskes med vann og løses i kloroform (400 ml). Det organiske ekstraktet vaskes med vann (2 x 200 ml), tørket over MgSC>4 og løsningsmiddelet fjernes under vakuum for å gi forbindelsen i overskriften, som et hvitt faststoff.

b) (3 -F luor-4-metansulfonyl-fenyl)-metanol:

Til en isavkjølt suspensjon av 3-fluor-4-metansulfonyl-benzaldehyd (1,3 g, 6,44 mmol)

i etanol (5 ml) under en inert atmosfære av argon, tilsettes natriumborhydrid (0,275 g, 7,27 mmol) porsjonsvis i løpet av 2-3 minutter. Etter omrøring i 4 timer, helles reaksjonsblandingen forsiktig nedi iskaldt vann og surgjøres til pH 1 ved anvendelse av IM HC1. Produktet ekstraheres nedi etylacetat (80 ml) og denne organiske andelen vaskes med saltlake, tørkes over MgSC>4 og løsningsmiddelet fjernes under vakuum for å gi en olje som fastner ved tørking og gir forbindelsen i overskriften.

c) 4-Brommetyl-2-fluor-1 -metansulfonyl-benzen:

Til en omrørt suspensjon av (3-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-metanol (0,269 g, 1,31

mol) i dietyleter (5 ml) under en inert atmosfære av argon tilsettes dråpevis fosfortribromid (46 ul, 0,434 mmol). Etter omrøring ved romtemperatur over natten, fortynnes reaksjonsblandingen med vann (2 ml) og sjiktet av dietyleter fraskilles. Denne organiske andelen anbringes over NaOH-perler, og anvendes etter 20 minutter som et reagens i løsning i dietyleter.

l- Brommetvl- 4- metansuIfonyl- 2- metvl- benzen:

Forbindelsen i overskriften fremstilles tilsvarende til 4-brommetyl-2-fluor-l-metansulfonyl-benzen ved å erstatte 3,4-difluorbenzaldehyd med 4-fluor-2-metyl-benzaldehyd.

l- Brommetyl- 4- trifluormetansuIfonvl- benzen:

Forbindelsen i overskriften fremstilles tilsvarende til 4-brommetyl-2-fluor-l-metansulfonyl-benzen ved å erstatte 3-fluor-4-metansulfonyl-benzaldehyd med 4-trifluormetansulfonyl-benzaldehyd.

4-Brommetyl-2-klor-1 -metansulfonyl-benzen:

Forbindelsen i overskriften fremstilles tilsvarende til 4-brommetyl-2-fluor-l-metansulfonyl-benzen ved å erstatte 3,4-difluorbenzaldehyd med 3-klor-4-fluorbenzaldehyd.

l- Brommetvl- 4-( propan- 2- sulfonyl)- benzen:

Forbindelsen i overskriften fremstilles tilsvarende til 4-brommetyl-2-fluor-l-metansulfonyl-benzen ved å erstatte 3,4-difluorbenzaldehyd med 4-fluorbenzaldehyd og ved å erstatte natriumsaltet av metansulfinsyre med natriumsaltet av 2-propansulfinsyre.

Eksemplene 127

[l-(4-Cyano-3-etoksy-benzensuIfonyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yI]-eddiksyre

127a) 2-Etoksy-4-nitro-benzonitril:

Til en oppløsning av 2-hydroksy-4-nitrobenzonitril (0,5 g, 3,04 mmol) i DMF (5 ml) tilsettes kaliumkarbonat (0,631 g, 4,56 mmol) etterfulgt av brometan (0,238 ml, 3,19 mmol) og reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 5 døgn. Løsningsmiddelet fjernes under vakuum og råproduktet fordeles mellom etylacetat (100 ml) og vann (100 ml). Det organiske sjiktet fraskilles, vaskes med vann (2 x 100 ml), mettet natrium-hydrogenkarbonatoppløsning (100 ml) og konsentreres under vakuum for å gi forbindelsen i overskriften, som et blekgult faststoff, som anvendes ubehandlet i det neste trinnet.

127b) 4-Amino-2-etoksy-benzonitril:

Til en suspensjon av 2-etoksy-4-nitro-benzonitril (0,49 g, 2,54 mmol) i etanol (50 ml) tilsettes tin(JJ)klorid dihydrat (2,87 g, 12,7 mmol) og suspensjonen omrøres ved 70 °C i 2 timer og ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen helles nedi isvann og oppløsningens pH-justeres til pH 7-8 ved tilsats av natriumhydrogenkarbonatoppløsning (5 % oppløsning i vann). Den vandige emulsjonen filtreres under vakuum og produktet ekstraheres med etylacetat (2 x 150 ml). De organiske porsjonene forenes, vaskes med saltlake (100 ml), tørkes (MgSC>4) og konsentreres under vakuum for å gi forbindelsen i overskriften, som et blekgult faststoff, som anvendes i det neste trinnet uten ytterligere rensing.

127c) 4-Cyano-3 -etoksy-benzensulfonylklorid:

Forbindelsen i overskriften fremstilles tilsvarende til 4-fluor-3-metoksy-benzensulfonylklorid (mellomprodukt 102a) ved å erstatte 4-fluor-3-metoksyanilin med 4-amino-2-etoksy-benzonitril. 127d) [l-(4-Cyano-3-etoksy-benzensulfonyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyremetylester: Til en omrørt, isavkjølt (0 °C) suspensjon av natriumhydrid (26,3 mg av en 60 % dispersjon i mineralolje, 0,686 mmol) i tørr THF (10 ml) under en inert atmosfære av argon, tilsettes dråpevis (2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl)-eddiksyremetylester (0,1 g, 0,49 mmol) i THF/DMF (4 ml av en 3:1 blanding). Reaksjonsblandingen omrøres ved 0 °C i 1 time og behandles deretter med 4-cyano-3-etoksy-benzensulfonylklorid (168 mg, 0,686 mmol) i tørr THF (1 ml). Omrøring fortsettes ved 0 °C i 10 minutter og ved romtemperatur i 10 minutter og deretter helles reaksjonsblandingen nedi vann (50 ml). Blandingen ekstraheres med etylacetat (2 x 50 ml) og de organiske porsjonene forenes, vaskes i saltlake (50 ml), tørkes (MgS04) og konsentreres under vakuum. Det resulterende råproduktet renses ved kromatografi på silika ved eluering med zso-heksan/etylacetat (0 % - 20 % etylacetat) for å gi forbindelsen i overskriften. (MH+ 414).

127e) [ 1 -(4-Cyano-3-etoksy-benzensulfonyl)-2-metyl-1 H-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre

IM Lithiumhydroksid (57 ul) tilsettes dråpevis til en avkjølt (0 °C) oppløsning av [l-(4-cyano-3-etoksy-benzensulfonyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyremetylester (0,024 g, 0,057 mmol) i THF/vann (4ml av en 1:1 blanding). Etter omrøring ved 0 °C i 10 minutter, omrøres reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 2,5 timer og fortynnes deretter med DCM (4 ml). Den resulterende blandingen sendes gjennom en faseseparasjonsenhet og den vandige andelen surgjøres til pH 4 med IM HC1. Denne andelen ekstraheres med DCM (2x4 ml) og de organiske ekstraktene forenes, sendes gjennom en faseseparasjonsenhet og konsentreres under vakuum. Det resulterende faststoffet løses i etylacetat (2 ml) og tritureres med zso-heksan (7 ml) for å gi forbindelsen i overskriften, som et hvitt faststoff. (MH+ 400)

Eksemplene 128 - 150

Disse eksemplene, nemlig

[ 1 -(3 -Fluor-2-metyl-benzensulfonyl)-2-metyl-1 H-pyrrol[2,3 -b]pyrid in-3 -yl] -eddiksyre (Eksempel 128),

[l-(4-Cyano-3-metoksy-benzensulfonyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre (Eksempel 129),

[l-(4-Cyano-3-propoksy-benzensulfonyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre (Eksempel 130),

[l-(3-Butoksy-4-cyano-benzensulfonyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre (Eksempel 131),

[ 1 -(4-Cyano-3 -pentyloksy-benzensulfonyl)-2-metyl-1 H-pyrrol[2,3 -b]pyridin-3 -yl] - eddiksyre (Eksempel 132),

[l-(6-Cyano-pyridin-3-sulfonyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre (Eksempel 133),

[ 1 -(2-Klor-5-cyano-benzensulfonyl)-2-metyl-1 H-pyrrol[2,3 -b] pyridin-3 -yl] -eddiksyre (Eksempel 134),

[ 1 -(4-Cyano-3 -metyl-benzensulfonyl)-2-metyl-1 H-pyrrol [2,3 -b]pyridin-3 -yl] -eddiksyre (Eksempel 135),

[l-(4-Klor-2-fluor-5-metoksy-benzensulfonyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre (Eksempel 136),

[l-(5-Cyano-2-metoksy-benzensulfonyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre (Eksempel 137),

[ 1 -(5-Klor-2-cyano-benzensulfonyl)-2-metyl-1 H-pyrrol[2,3 -b] pyridin-3 -yl] -eddiksyre (Eksempel 138),

[ 1 -(2-Klor-4-cyano-benzensulfonyl)-2-metyl-1 H-pyrrol[2,3 -b] pyridin-3 -yl] -eddiksyre (Eksempel 139),

[ 1 -(2-Klor-5-metoksy-benzensulfonyl)-2-metyl-1 H-pyrrol[2,3 -b]pyridin-3 -yl] -eddiksyre (Eksempel 140),

[ 1 -(5-Klor-2-metoksy-benzensulfonyl)-2-metyl-1 H-pyrrol[2,3 -b]pyridin-3 -yl] -eddiksyre (Eksempel 141),

[2-Metyl-1 -(tiofen-2-sulfonyl)-1 H-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre (Eksempel 142),

[ 1 -(4-Cyano-3 -trifluormetyl-benzensulfonyl)-2-metyl-1 H-pyrrol[2,3 -b]pyridin-3 -yl]-eddiksyre (Eksempel 143),

[ 1 -(3 -Klor-4-cyano-benzensulfonyl)-2-metyl-1 H-pyrrol[2,3 -b] pyridin-3 -yl] -eddiksyre (Eksempel 144),

[l-(4-Klor-3-fluor-benzensulfonyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre (Eksempel 145),

[l-(3-Klor-4-1rifluorme1yl-benzensidfonyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre (Eksempel 146),

[l-(3-Fluor-4-trifluormetyl-benzensu[fonyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyirdin-3-yl]-eddiksyre (Eksempel 147),

[ 1 -(4-Klor-3 -metoksy-benzensuIfonyl)-2-metyl-1 H-pyrrol [2,3 -b] pyridin-3 -yl] - eddiksyre (Eksempel 148),

[l-(3,4-Dicyano-benzensulfonyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre (Eksempel 149) og

[l-(4-Klor-3-trifluormetyl-benzensulfonyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre (Eksempel 150) fremstilles tilsvarende til Eksempel 127 ved anvendelse av det passende sulfonylkloridet. Benzylhalidene som anvendes til å fremstille disse eksemplene er enten kommersielt tilgjengelige eller fremstilles etter metoder beskrevet heri.

4- Cvano- 3- metoksv- benzensulfonylklorid:

Forbindelsen i overskriften ble fremstilt tilsvarende til 4-cyano-3-etoksy-benzensulfonylklorid (Mellomprodukt 127c) ved å erstatte 2-etoksy-4-nitro-benzonitril med 2-metoksy-4-nitro-benzonitril.

4- Cvano- 3- propoksv- benzensulfonylklorid:

Forbindelsen i overskriften ble fremstilt tilsvarende til 4-cyano-3-etoksy-benzensulfonylklorid (Mellomprodukt 127c) ved å erstatte brometan med 1-brompropan.

3- Butoksv- 4- cvano- benzensulfonylklorid:

Forbindelsen i overskriften ble fremstilt tilsvarende til 4-cyano-3-etoksy-benzensulfonylklorid (Mellomprodukt 127c) ved å erstatte brometan med 1-brombutane.

4- Cvano- 3- pentvloksv- benzensulfonylklorid

Forbindelsen i overskriften ble fremstilt tilsvarende til 4-cyano-3-etoksy-benzensulfonylklorid (Mellomprodukt 127c) ved å erstatte brometan med 1-brompentan.

6- Cyano- pyridin- 3 - sulfonyl klorid:

Forbindelsen i overskriften fremstilles tilsvarende til 4-fluor-3-metoksy-benzensulfonylklorid (Mellomprodukt 102a) ved å erstatte 4-fluor-3-metoksyanilin med 5- amino-pyridin-2-carbonitril.

2- Klor- 5- cvano- benzensulfonylklorid:

Forbindelsen i overskriften fremstilles tilsvarende til 4-fluor-3-metoksy-benzensulfonylklorid (Mellomprodukt 102a) ved å erstatte 4-fluor-3-metoksyanilin med 3 -amino-4-klor-benzonitril.

4- Cvano- 3- metvl- benzensulfonylklorid:

Forbindelsen i overskriften ble fremstilt tilsvarende til 4-cyano-3-etoksy-benzensulfonylklorid (Mellomprodukt 127c) ved å erstatte 2-etoksy-4-nitro-benzonitril med 2-metyl-4-nitro-benzonitril.

4- Klor- 2- fluor- 5- metoksv- benzensuIfonylklorid:

Forbindelsen i overskriften ble fremstilt tilsvarende til 4-cyano-3-etoksy-benzensulfonylklorid (Mellomprodukt 127c) ved å erstatte 2-etoksy-4-nitro-benzonitril med 1 -klor- 5-fIuor-2-metoksy-4-nitro-benzen.

5- Cvano- 2- metoksv- benzensulfonylklorid:

Forbindelsen i overskriften ble fremstilt tilsvarende til 4-cyano-3-etoksy-benzensulfonylklorid (Mellomprodukt 127c) ved å erstatte 2-etoksy-4-nitro-benzonitril med 4-metoksy-3 -nitro-benzonitril.

5- Klor- 2- cvano- benzensulfonylklorid:

Forbindelsen i overskriften fremstilles tilsvarende 4-fluor-3-metoksy-benzensulfonylklorid (Mellomprodukt 102a) ved å erstatte 4-fluor-3-metoksyanilin med 2-amino-4-klor-benzonitril.

2- Klor- 5- metoksv- benzensulfonylklorid:

Forbindelsen i overskriften fremstilles tilsvarende til 4-fluor-3-metoksy-benzensulfonylklorid (Mellomprodukt 102a) ved å erstatte 4-fluor-3-metoksyanilin med 2- klor- 5 -metoksy-feny lamin.

4- Cvano- 3- trifluormetvl- benzensuIfonyIklorid:

Forbindelsen i overskriften fremstilles tilsvarende til 4-fluor-3-metoksy-benzensulfonylklorid (Mellomprodukt 102a) ved å erstatte 4-fluor-3-metoksyanilin med 4-amino-2-trifluormetyl-benzonitril.

3- Klor- 4- cvano- benzensulfonylklorid:

Forbindelsen i overskriften fremstilles tilsvarende til 4-fluor-3-metoksy-benzensulfonylklorid (Mellomprodukt 102a) ved å erstatte 4-fluor-3-metoksyanilin med 4- amino-2-klor- benzonitril.

4- Klor- 3- fluor- benzensulfonylklorid:

Forbindelsen i overskriften fremstilles tilsvarende til 4-fluor-3-metoksy-benzensulfonylklorid (Mellomprodukt 102a) ved å erstatte 4-fluor-3-metoksyanilin med 4-klor-3 -fluor-fenylamin.

3- Klor- 4- trifluormetvl- benzensuffonyIklorid:

Forbindelsen i overskriften fremstilles tilsvarende til 4-fluor-3-metoksy-benzensulfonylklorid (Mellomprodukt 102a) ved å erstatte 4-fluor-3-metoksyanilin med 3 -klor-4-trifluormetyl-feny lamin.

3 - FIuoro- 4- trifluormetyl- benzensuIfonvl klorid:

Forbindelsen i overskriften fremstilles tilsvarende til 4-fluor-3-metoksy-benzensulfonylklorid (Mellomprodukt 102a) ved å erstatte 4-fluor-3-metoksyanilin med 3 -fluor-4-trifluormetyl-feny lamin.

4- Klor- 3- metoksv- benzensulfonylklorid:

Forbindelsen i overskriften fremstilles tilsvarende til 4-fluor-3-metoksy-benzensulfonylklorid (Mellomprodukt 102a) ved å erstatte 4-fluor-3-metoksyanilin med 4-klor-3-metoksy-feny lamin.

4- Klor- 3- trifluormethvI- benzensuffonyIklorid:

Forbindelsen i overskriften fremstilles tilsvarende til 4-fluor-3-metoksy-benzensulfonylklorid (Mellomprodukt 102a) ved å erstatte 4-fluor-3-metoksyanilin med 4-klor-3 -trifluormetyl-feny lamin.

3, 4- Dicyano- benzensulfonylklorid:

Forbindelsen i overskriften fremstilles tilsvarende til 4-fluor-3-metoksy-benzensulfonylklorid (Mellomprodukt 102a) ved å erstatte 4-fluor-3-metoksyanilin med 4-amino-ftalonitril. Eksempel 151 [l-(3-Cyano-4-morfolin-4-yl-benzensulfonyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre 151a) [ 1 -(3-Cyano-4-morfolin-4-yl-benzensulfonyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b] pyridin-3 -yl] -eddiksyremetylester: Til en oppløsning av [l-(3-cyano-4-fluor-benzensulfonyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyremetylester (Eksempel 54a) (60,7 mg, 0,157 mmol) i acetonitril (3 ml) tilsettes kaliumkarbonat (43,3 mg, 0,314 mmol) etterfulgt av morfolin (27,6 ul, 0,314 mmol). Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer og filtreres deretter og konsentreres under vakuum for å gi forbindelsen i overskriften, som en oransje olje som anvendes ubehandlet i det neste trinnet. (MH+ 455).

151b) [ 1 -(3-Cyano-4-morfolin-4-yl-benzensulfonyl)-2-metyl-1 H-pyrrol[2,3-b] pyridin-3 -yl] -eddiksyre

Forbindelsen i overskriften fremstilles tilsvarende til [l-(4-fluor-3-metoksy-benzensulfonyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre (Eksempel 102) ved å erstatte [l-(4-fluor-3-metoksy-benzensulfonyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyremetylester med [ 1 -(3-cyano-4-morfolin-4-yl-benzensulfonyl)-2-metyl- 1H-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyremetylester. (MH+ 441)

Eksempel 152

[l-(3-FIuoro-4-morfolin-4-yI-benzensuIfonyI)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre

Forbindelsen i overskriften fremstilles tilsvarende til [l-(3-cyano-4-morfolin-4-yl-benzensulfonyl)-2-metyl-1 H-pyrrol[2,3 -b]pyridin-3 -yl] -eddiksyremetylester (Mellomprodukt 151b) ved å erstatte [l-(3-cyano-4-fluor-benzensulfonyl)-2-metyl-lH-pyrrol [2,3 -b] pyridin-3 -yl] -eddiksyremetyl ester med [ 1 -(3,4-difluor-benzensulfonyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre (Eksempel 59) og med oppvarming ved anvendelse av mikrobølgestråling i en Personal Chemistry Emrys™ Optimizer mikrobølgereaktor ved 60-80 °C i 4 timer. (MH+ 434)

Eksempel 153

[l-(4-Klor-3-cyano-benzensuIfonyI)-2-etyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre Forbindelsen i overskriften fremstilles tilsvarende til [l-(4-klor-3-cyano-benzensulfonyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre (Eksempel 103) ved å erstatte (2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl)-eddiksyremetylester med (2-etyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl)-eddiksyremetylester (Mellomprodukt 87c). (MH+ 404)

Claims

1. Forbindelse,karakterisert vedformel (I)

i fri eller saltform, hvori Q er en binding; R 1 og R 2 er uavhengig, H, halogen eller Ci-Cs-alkyl, eller R 1 og R"2, sammen med karbonatomet som de er bundet til, danner en divalent C3-C8-sykloalifatisk gruppe; R<3>erHellerCi-C8-alkyl; R<4>er H eller halogen; R5 er halogen, Ci-Cs-alkyl, Ci-Cs-haloalkyl, en C3-Ci5-karbosyklisk gruppe, nitro, cyano, Ci-Cs-alkylsulfonyl, Ci-Cs-alkylsulfinyl, Ci-Cs-alkylkarbonyl, Ci-C8-alkoksykarbonyl, Ci-Cg-alkoksy, Ci-Cg-haloalkoksy, karboksy, karboksy-Ci-Cg-alkyl, amino, Ci-Cg-alkylamino, di(Ci-C8-alkyl)amino, SO2NH2, (Ci-C8-alkylamino)sulfonyl, di(Ci-C8-alkyl)aminosulfonyl, aminokarbonyl, Ci-C8-alkylaminokarbonyl, di(Ci-C8-alkyl)aminokarbonyl eller en 4- til 10-tallig heterosyklisk gruppe som har en eller flere heteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen, nitrogen og svovel; R<6>erHellerCi-C8-alkyl; W er en C6-Ci5-aromatisk karbosyklisk gruppe eller en 4- til 10-tallig heterosyklisk gruppe som inneholder minst ett innesluttet heteroatom utvalgt fra gruppen som består av nitrogen, oksygen og svovel; X er -SO2-, -CH2-, -CON(Ci-C8-alkyl)-, -CH(Ci-C8-alkyl)- eller en binding; m og n er hver uavhengig, et helt tall fra 0 - 3; og p er 1.

2. Forbindelse av formel (I) ifølge til krav 1, i fri eller saltform,karakterisert vedat Q er en binding; R 1 og R 2 er uavhengig, H eller Ci-Cg-alkyl; R<3>er Ci-Cg-alkyl; R<4>er H eller halogen; R<5>er halogen, Ci-Cg-alkyl, Ci-Cg-haloalkyl, a C3-Cis-karbosyklisk gruppe, nitro, cyano, Ci-Cg-alkylsulfonyl, Ci-Cg-alkoksykarbonyl, Ci-Cg-alkoksy eller Ci-Cg-haloalkoksy; R<6>erHellerCi-C8-alkyl; W er en gruppe med formel (Wai) eller (Wa2)

hvori A er uavhengig, C eller N, eller W er en gruppe med formel (Wb);

hvori Y er uavhengig, C eller N; og Z er N, O eller S, eller W er en gruppe med formel (Wc)

hvori Y er uavhengig, C eller N; og Z er O eller S; X er -S02-, -CH2-, -CH(Ci-C8-alkyl)-, -CON(Ci-C8-alkyl)- eller en binding; m og n er hver uavhengig, et helt tall fra 0-3; og p er 1.

3. Forbindelse av formel 0) ifølge krav 2, i fri eller saltform, karakterisert vedat Q er en binding; R 1 og R 2 er uavhengig, H eller Ci-C4-alkyl; R<3>er Ci-C4-alkyl; R<4>er H eller halogen; R5 er halogen, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-haloalkyl, cyano, C3-Cio-karbosyklisk gruppe, Ci- C4-alkoksykarbonyl, Ci-C4-alkylsulfonyl, Ci-C4-alkoksy eller Ci-C4-haloalkoksy; R<6>erHellerCi-C4-alkyl; W er en gruppe med formel (Wai) eller (W&) som angitt i krav 2, eller W er en gruppe med formel (Wb) som angitt i krav 2; X er -S02-, -CH2- eller -CH(Ci-C4-alkyl)-; m og n er hver uavhengig, et helt tall fra 0-3; og p er 1.

4. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er utvalgt fra: (l-Benzyl-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl)-eddiksyre; [ 1 -(3,4-Diklor-benzyl)-2-metyl-1 //-pyrrol[2,3 -6]pyridin-3 -yl] -eddiksyre; [2-Metyl-1 -(2-metyl-benzyl)- l//-pyrrol[2,3 -6]pyridin-3-yl] -eddiksyre; [ 1 -(4-Klor-benzyl)-2-metyl- l//-pyrrol [2,3-6]pyridin-3 -yl]-eddiksyre; [ 1 -(3 -Cyano-benzyl)-2-metyl- l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3 -yl]-eddiksyre; [l-(3-Klor-benzyl)-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [l-(4-Cyano-benzyl)-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [2-Metyl-1 -(3 -metyl-benzyl)- l//-pyrrol[2,3 -6]pyridin-3-yl] -eddiksyre; [2-Metyl-l-(3-trifluormetyl-benzyl)-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [l-(4-Fluor-benzyl)-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [ 1 -(2-Klor-benzyl)-2-metyl- l//-pyrrol [2,3-6]pyridin-3 -yl]-eddiksyre; [2-Metyl-l-(4-trifluormetyl-benzyl)-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [l-(3-Fluor-benzyl)-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [ 1 -(3,4-Difluor-benzyl)-2-metyl- l//-pyrrol[2,3 -6]pyridin-3 -yl]-eddiksyre; [2-Metyl-1 -(4-metyl-benzyl)- l//-pyrrol[2,3 -6]pyridin-3-yl] -eddiksyre; [l-(4-Fluor-3-metyl-benzyl)-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [l-(3-Fluor-4-metyl-benzyl)-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [l-(3-Klor-4-fluor-benzyl)-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [l-(3-Fluor-4-trifluormetyl-benzyl)-2-metyl^^ [ 1-(4-Klor-3-tofluormetyl-benzyl)-2-m [l-(2-Fluor-benzyl)-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [2-Metyl-l-(2-trifluormetyl-benzyl)-l#-pyr^ [l-(3-Metoksy-benzyl)-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [l-(2-Cyano-benzyl)-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [2-Metyl-l-(l-fenyl-etyl)-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [l-(4-Metoksy-benzyl)-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [l-(2-Metoksy-benzyl)-2-rnetyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre, [2-Metyl-l-(toluen-4-sulfonyl)-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; 2-Me1yl-l-(4-nitro-benzensulfonyl)-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]eddiksyre; [2-Me1yl-l-(nafUlen-2-sulfon<y>l)-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]eddiksyre; [l-(4-Fluor-benzensulfonyl)-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]eddiksyre; [ 1 -(4-lsopropyl-benzensulfonyl)-2-metyl- li/-pyrrol [2,3-6] pyridin-3 -yl] eddiksyre; [l-(3-Brom-benzensulfonyl)-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]eddiksyre, [2-Metyl-1 -(3-trifluormetyl-benzensulfonyl)- l//-pyrrol[2,3 -6]pyridin-3 -yl] eddiksyre; [l-(4-Metan-sulfonyl-benzensulfonyl)-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]eddiksyre; [l-(3-Metoksy-benzensulfonyl)-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]eddiksyre; [l-(Bifenyl-4-sulfonyl)-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]eddiksyre; [l-(3-Fluor-benzensulfonyl)-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]eddiksyre; [l-(2-Fluor-benzensulfonyl)-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]eddiksyre; [l-(4-Metoksy-benzensulfonyl)-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]eddiksyre; [l-(4-Difluormetoksy-benzensulfonyl)-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [ 1-(3-Klor-2-metyl-benzensulfon^^ [ 1 -(2-Klor-benzensulfonyl)-2-metyl-1 //-pyrrol[2,3 -6]pyridin-3 -yl] -eddiksyre; [l-(3-Cyano-benzensulfonyl)-2-me1yl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre;

1 -(2,5-Diklor-benzensulfonyl)-2-metyl- l//-pyrrol[2,3 -6]pyridin-3 -yl] -eddiksyre; [l-(3,4-Diklor-benzensulfonyl)-2-me1yl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; (l-Benzenesulfonyl-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl)eddiksyre; [ 1 -(4-Klor-benzensulfonyl)-2-metyl-1 //-pyrrol[2,3 -6]pyridin-3 -yl] -eddiksyre; (2-Metyl-l-pyridin-3-ylmetyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl)-eddiksyre; (2-Metyl-1 -pyridin-2-ylmetyl- l#-pyrrol[2,3-6]pyridin-3 -yl)-eddiksyre; (2-Metyl-1 -pyridin-4-ylmetyl- l#-pyrrol[2,3-6]pyridin-3 -yl)-eddiksyre;

1- (3-Klor-4-metyl-benzensulfonyl)-2-metyl-l^ [2-Metyl-1 -(4-trifluormetyl-benzensulfonyl)- l//-pyrrol[2,3 -6]pyridin-3 -yl]-eddiksyre;

1 -(2-Klor-4-fluor-benzensulfonyl)-2-metyl- l//-pyrrol [2,3 -6]pyridin-3 -yl] -eddiksyre;

2- [ 1 -(3,4-Diklor-benzensulfonyl)-2-metyl- li/-pyrrol[2,3-6] pyridin-3 -yl] -propionsyre; [l-(3-Cyano-4-fluor-benzensulfonyl)-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [l-(4-Cyano-benzensulfonyl)-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [l-(2,4-Diklor-benzensulfonyl)-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [2-Metyl-1 -(3 -trifluormetoksy-benzensulfonyl)- l//-pyrrol [2,3 -6]pyridin-3 -yl] -eddiksyre; [ 1 -(2,5-Dilfuor-benzensulfonyl)-2-metyl-1 i/-pyrrol [2,3-6] pyridin-3 -yl] -eddiksyre; [l-(2-Cyano-benzensulfonyl)-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [2-Me1yl-l-(2,3,4-trilfuor-benzensulfonyl)-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre;

3- (3-Carboksymetyl-2-metyl-pyrrol[2,3-6]pyridin-l-sulfonyl)-tiofen-2-karboksylsyre metylester; [ 1 -(3,5-Difluor-benzensulfonyl)-2-metyl-1 //-pyrrol [2,3-6] pyridin-3 -yl] -eddiksyre; [ 1 -(2,5-Diklor-tiofen-3 -sulfonyl)-2-metyl- l//-pyrrol [2,3-6] pyridin-3 -yl] -eddiksyre; [ 1 -(3 -Klor-benzensulfonyl)-2-metyl-1 i/-pyrrol[2,3 -6]pyridin-3 -yl] -eddiksyre; [l-(3,5-Diklor-benzensulfonyl)-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [l-(2,3-Diklor-benzensulfonyl)-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [ 1 -(3 -Klor-4-fluor-benzensulfonyl)-2-metyl- li/-pyrrol[2,3-6]pyridin-3 -yl]-eddiksyre; [ 1 -(3 -Fluor-4-metyl-benzensulfonyl)-2-metyl- l//-pyrrol [2,3 -6]pyridin-3 -yl] -eddiksyre; [ 1 -(2,4-Dilfuor-benzensulfonyl)-2-metyl-1 i/-pyrrol [2,3-6] pyridin-3 -yl] -eddiksyre; [2-Metyl-l-(pyridin-3-sulfonyl)-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; l-(4-Klor-fenyl)-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [ 1 -(3,4-Dilfuor-benzensulfonyl)-2-metyl-1 //-pyrrol [2,3-6] pyridin-3 -yl] -eddiksyre; [l-(4-Klor-3-me1yl-benzensulfonyl)-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; (l-Furan-3-ylme1yl-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl)-eddiksyre; (l-Furan-2-ylme1yl-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl)-eddiksyre; [4-Klor-l-(3,4-diklor-benzensulfonyl)-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [ 1 -(2,5-Dimetyl-2i/-pyrazol-3 -ylmetyl)-2-metyl- li/-pyrrol [2,3 -6]pyridin-3 -yl] -eddiksyre; [ 1 -(3,5-Dimetyl-isoksazol-4-ylmetyl)-2-metyl-1 i/-pyrrol [2,3-6] pyridin-3 -yl] -eddiksyre; [2-Metyl-1-(5-metyl-2-tofluormetyl-fur^ eddiksyre; [2-Metyl-l-(5-metyl-isoksazol-3-ylmetyl)-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [l-(2,4-Dimetyl-tiazol-5-ylmetyl)-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl]-eddiksyre; (l-Benzofuran-2-ylmetyl-2-metyl-lÆ-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl)-eddiksyre;

{1 -[1 -(4-Klor-fenyl)-etyl]-2-metyl-l//-pyrrol[2,3-6]pyridin-3-yl} -eddiksyre; [ 1 -(3,4-Diklor-benzyl)- li/-pyrrol [2,3-6] pyridin-3 -yl] -eddiksyre; [2-Ethyl-1 -(4-trifluormetyl-benzyl)-1 H-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl] -eddiksyre; [ 1 -(4-Etansulfonyl-benzyl)-2-metyl- lH-pyrrol[2,3 -b]pyridin-3 -yl]-eddiksyre; [4-Klor-1 -(4-metansulfonyl-benzyl)-2-metyl-1 H-pyrrol[2,3-b]pyridin-3 -yl]-eddiksyre; [ 1-(2-Klor-4-metansulfonyl-benzyty [ 1 -(4-Amino-benzyl)-2-metyl-1 H-pyrrol[2,3 -b] pyridin-3 -yl] -eddiksyre; [ 1 -(4-Metansulfonyl-3 -trifluormetyl-benzyl)-2-metyl-1 H-pyrrol[2,3 -b]pyridin-3 -yl] - eddiksyre; [1-(4-EtansuIfonyl-2-trifluorme^ eddiksyre; [l-(2-Klor-4-etansulfonyl-benzyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [l-(4-Metansulfonyl-2-1rifluorme1yl-benzyl)-2-me1yl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre;

1 -(4-Metansulfonyl-benzyl)-2-metyl-1 H-pyrrol [2,3 -b]pyridin-3 -yl] -eddiksyre;

{1 - [ 1 -(4-Metansulfonyl-fenyl)-etyl] -2-metyl-1 H-pyrrol [2,3 -b]pyridin-3 -yl} -eddiksyre - Enantiomer 1 og 2; [l-(4-Metansulfinyl-benzyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [6-Klor-1 -(4-metansulfonyl-benzyl)-2-metyl-1 H-pyrrol[2,3-b]pyridin-3 -yl]-eddiksyre; [6-Klor-l-(4-metansulfonyl-2-trifluorme1yl-benzyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [2-Me1yl-l-(3-metyl-3H-benzotriazol-5-ylme1yl)-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [ 1 -(4-Fluor-3 -metoksy-benzensulfonyl)-2-metyl-1 H-pyrrol [2,3 -b]pyridin-3 -yl] -eddiksyre; [l-(4-Klor-3-cyano-benzensulfonyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [2-Metyl-1 -(4-trifluormetansulfonyl-benzyl)- lH-pyrrol[2,3 -b]pyridin-3 -yl]-eddiksyre; {2-Metyl-1 - [4-(propan-2-sulfonyl)-benzyl] -1 H-pyrrol[2,3 -b] pyridin-3 -yl} -eddiksyre; [ 1 -(3 -Fluor-4-metoksy-benzyl)-2-metyl-1 H-pyrrol[2,3-b]pyridin-3 -yl]-eddiksyre; [ 1 -(4-Fluor-3 -metoksy-benzyl)-2-metyl-1 H-pyrrol[2,3-b]pyridin-3 -yl]-eddiksyre; [2-Metyl-1 -(6-trifluormetyl-pyridin-3 -ylmetyl)-1 H-pyrrol [2,3 -b] pyridin-3 -yl] -eddiksyre; [l-(3-Cyano-4-fluor-benzyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [l-(2-Klor-5-fluor-benzyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [ 1 -(4-Klor-3 -metoksy-benzyl)-2-metyl-1 H-pyrrol[2,3 -b]pyridin-3 -yl] -eddiksyre; [ 1 -(4-Metansulfonyl-2-metyl-benzyl)-2-metyl-1 H-pyrrol [2,3 -b]pyridin-3 -yl] -eddiksyre; [ 1 -(4-Metoksy-benzyl)-2-metyl-1 H-pyrrol[2,3 -b]pyridin-3 -yl]-eddiksyre; [ 1 -(2-Metoksy-benzyl)-2-metyl-1 H-pyrrol[2,3 -b]pyridin-3 -yl]-eddiksyre; {2-Metyl-l-[l-(4-trilfuormetyl-fenyl)-etyl]-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl}-eddik^ {1 -[1 -(3-Klor-fenyl)-etyl]-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl} -eddiksyre;

{1 - [ 1 -(4-Metansulfonyl-fenyl)-etyl] -2-metyl-1 H-pyrrol [2,3 -b]pyridin-3 -yl} -eddiksyre;

1 -(4-Fluor-2-trifluormetyl-benzyl)-2-metyl-1 H-pyrrol [2,3 -b] pyridin-3 -yl] -eddiksyre; [l-(2,4-Bis-trifluormetyl-benzyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre; {2-Metyl-1-[ 1-(2-trilfuormetyl-fenyl)-e^ [ 1 -(3 -Metansulfonyl-benzyl)-2-metyl-1 H-pyrrol [2,3 -b]pyridin-3 -yl] -eddiksyre; [2-Metyl-l-(4-nitro-benzyl)-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [l-(4-Brom-benzyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [2-Metyl-l-(4-[l,2,4]triazol-l-yl-ber^yl)-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [ 1 -(3 -Klor-4-metansulfonyl-benzyl)-2-mety 1-1 H-pyrrol[2,3 -b]pyridin-3 -yl] -eddiksyre; [l-(3-Fluor-4-metansulfonyl-benzyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [l-(4-Cyano-3-etoksy-benzensulfonyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [ 1 -(3 -Fluor-2-metyl-benzensulfonyl)-2-metyl-1 H-pyrrol [2,3 -b]pyirdin-3 -yl] -eddiksyre; [ 1 -(4-Cyano-3 -metoksy-benzensulfonyl)-2-metyl-1 H-pyrrol [2,3 -b]pyridin-3 -yl] -eddiksyre; [ 1 -(4-Cyano-3 -propoksy-benzensulfonyl)-2-metyl-1 H-pyrrol [2,3 -b]pyridin-3 -yl] - eddiksyre; [ 1 -(3 -Butoksy-4-cyano-benzensulfonyl)-2-metyl-1 H-pyrrol[2,3 -b]pyridin-3 -yl] -eddiksyre; [l-(4-Cyano-3-pentyloksy-benzensulfonyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [ 1 -(6-Cyano-pyridin-3 -sulfonyl)-2-metyl-1 H-pyrrol [2,3 -b]pyridin-3 -yl] -eddiksyre; [l-(2-Klor-5-cyano-berizensulfonyl)-2-me1yl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [ 1 -(4-Cyano-3 -metyl-benzensulfonyl)-2-metyl-1 H-pyrrol[2,3 -b] pyridin-3 -yl] -eddiksyre; [l-(4-Klor-2-fluor-5-metoksy-benzensulfonyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [ 1 -(5 -Cyano-2-metoksy-benzensulfonyl)-2-metyl-1 H-pyrrol [2,3 -b]pyridin-3 -yl] -eddiksyre; [l-(5-Klor-2-cyano-benzensulfonyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [l-(2-Klor-4-cyano-benzensulfonyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [l-(2-Klor-5-metoksy-benzensuIfonyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [l-(5-Klor-2-metoksy-benzensulfonyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [2-Metyl-l-(tiofen-2-sulfonyl)-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [ 1 -(4-Cyano-3 -trifluormetyl-benzensulfonyl)-2-metyl-1 H-pyrrol[2,3 -b]pyridin-3 -yl] - eddiksyre; [l-(3-Klor-4-cyano-benzensulfonyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [l-(4-Klor-3-fluor-benzensulfonyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre; [ 1 -(3 -Klor-4-trifluormetyl-benzensulfonyl)-2-metyl-1 H-pyrrol[2,3 -b] pyridin-3 -yl] - eddiksyre; [ 1 -(3 -Fluor-4-trifluormetyl-benzensuIf6nyl)-2-metyl-1 H-pyrrol [2,3 -b]pyridin-3 -yl] - eddiksyre; [l-(4-Klor-3-metoksy-benzensuIfonyl)-2-metyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyirdin-3-yl]-eddiksyre; [ 1 -(3,4-Dicyano-benzensulfonyl)-2-metyl-1 H-pyrrol [2,3 -b]pyrid in-3 -yl] -eddiksyre; [ 1 -(4-Klor-3 -trifluormetyl-benzensuIibnyl)-2-metyl-1 H-pyrrol[2,3 -b] pyridin-3 -yl] - eddiksyre; [ 1 -(3 -Cyano-4-morfolin-4-yl-benzensulfonyl)-2-metyl-1 H-pyrrol [2,3 -b]pyridin-3 -yl] - eddiksyre; [ 1 -(3 -Fluor-4-morfolin-4-yl-benzensulfonyl)-2-metyl-1 H-pyrrol [2,3 -b]pyridin-3 -yl] - eddiksyre; og [l-(4-Klor-3-cyano-benzensulfonyl)-2-etyl-lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre;

5. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er [l-(4-metansulfonyl-2-trifluormetyl-benzyl)-2-metyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-eddiksyre:

6. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5 for anvendelse som et legemiddel.

7. Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det består av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5.

8. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5 i fremstillingen av et legemiddel for behandling av en betennelses- eller allergisk tilstand, særlig en betennelses- eller obstruktiv luftveissykdom.

9. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel (I) som angitt i krav 1, i fri eller saltform,karakterisert vedat den inneholder følgende trinn: (i) (A) for fremstillingen av forbindelser av formel I hvor R<6>er H, spalting av ester gruppen -COOR<6>i en forbindelse av formel (I), hvori R<6>er Ci-C8-alkyl; og Q,R<1>,R2, R<3>, R<4>, R<5>, W, X, m, n og p er som angitt i det foregående; eller (B) for fremstillingen av forbindelser av formel (T), hvori R<6>er Ci-Cs-alkyl, reagere en forbindelse av formel (TJ)

hvori R<6>er Ci-C8-alkyl; og Q, R<1>, R2, R3,R<4>, m, n og p er som angitt i det foregående med en forbindelse av formel (UT)

hvori G er en avspaltbar enhet; og R<5>, W, X og n er som angitt i det foregående; eller (C) for fremstillingen av forbindelser av formel (I), hvori R<6>er Ci-C8-alkyl; r<V>heller Ci-C8-alkyl; R<2>er Ci-Cg-alkyl; og p er 1, reagerer med en forbindelse av formel (I), hvor R<1>er H eller Ci-Cg-alkyl; og R<2>er H, med en forbindelse av formel RA G, hvor RA er Ci-Cg-alkyl; og G er som angitt i det foregående; og (ii) gjenvinner den resulterende forbindelsen av formel I i fri- eller saltform.