RS50552B

RS50552B - Derivati pirolopiridina i njihova upotreba kao antagonista crth2

Info

Publication number: RS50552B
Application number: RSP-2007/0507A
Authority: RS
Inventors: Kamlesh Bala; Catherine Leblanc; David Andrew Sandham; Katharine L. Turner; Simon James Watson; Lyndon Nigel Brown; Brian Cox
Original assignee: Novartis-Pharma Gmbh.; Novartis Ag.
Priority date: 2004-06-17
Filing date: 2005-06-16
Publication date: 2010-05-07
Also published as: ECSP067077A; US20080114022A1; WO2005123731A3; PL1761529T3; CY1107851T1; BRPI0512060B8; RU2379309C2; US8791256B2; US7666878B2; MA28666B1; EP1761529B3; US20100210610A1; DE602005003365T2; WO2005123731A2; ATE378338T1; TW200617009A; US20100204225A1; NO20070323L; HRP20080022T3; PT1761529E

Abstract

Jedinjenje formule (I) u slobodnom obliku ili u obliku soli, gdeQ predstavlja vezu ili C1-C10-alkilensku grupu po slobodnom izboru supstituisanu sa halogenom;gde R1 i R2 svaki za sebe nezavisno predstavalju H, halogen, ili C1-C8-alkil, ili gde R1 i R2 zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, grade dvovalentnu C3-C8-cikloalifatičnu grupu;gde R3 predstavlja H, C1-C8-alkil, C3-C15-karbocikličnu grupu, C1-C8-haloalkil, alkoksi C1-C8 alkil, C1-C8-hidroksialkil; gde R4 i R5 svaki za sebe nezavisno, predstavljaju halogen, C1-C8-alkil, C1-C8-haloalkil, C3-C15-karbocikličnu grupu, nitro, cijano, C1-C8-alkilsulfonil, C1-C8-alkilsulfinil, C1-C8-alkilkarbonil, C1-C8-alkoksikarbonil,C1-C8C1-C8-alkoksi, C1-C8-haloalkoksi, karboksi, karboksi-C1-C8-alkil, amino, C1-C8-alkilamino, di(C1-C8-alkil)amino, SO2NH2, (C1-C8-alkilamino)sulfonil, di(C1-C8-alkil)aminosulfonil, aminokarbonil, C1-C8-alkilaminokarbonil, di(C1-C8-alkil)aminokarbonil ili 4-očlanu do 10-očlanu heterocikličnu grupu sa jednim ili više heteroatoma odabranim iz grupe koju čine kiseonik, azot i sumpor; gde R6 predstavlja H ili C1-C8-alkil; W je C6-C15 aromatična karbociklična grupa ili 4-očlana do 10-očlana heterociklična grupa koja sadrži najmanje jedan prsten sa heteroatomom koji je odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor; X je -SO2, -CH2-, -CON(C1-C8-alkil)-, -CH(C1-C8-alkil)- ili veza; gde m i n svaki za sebe predstavljaju srednji broj od 0-3, i gde je p 1. Prijava sadrži još 9 patentnih zahteva.

Description

OPIS PRONALASKA

Dati pronalazak odnosi se na organska jedinjenja, njihovo dobijanje i njihovu upotrebu kao farmaceutskih jedinjenja.

U prvom aspektu, dati pronalazak odnosi se na jedinjenja formule (I)

u slobodnom obliku ili u obliku soli, gde

Q predstavlja vezu ili Ci-Cio-alkilensku grupu po slobodnom izboru supstituisanu sa halogenom;

gde R<1>i R<2>svaki za sebe nezavisno predstavalju H, halogen, ili Ci-Cg-alkil, ili R' i R<2>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, grade dvovalentnu C3-C8-cikloalifatičnu grupu;

gde R<3>predstavlja H, CpCg-alkil, C3-Ci5-karbocikličnu grupu, Ci-Cg-haloalkil, alkoksi Ci-Cg alkil, Ci-Cg-hidroksialkil;

gdeR<4>i R<5>svaki za sebe nezavisno, predstavljaju halogen, Ci-Cg-alkil, Ci-Cg-haloalkil, C3-Ci5-karbocikličnu grupu, nitro, cijano, Ci-Cg-alkilsulfonil, Cj-Cg-alkilsulfmil, Ci-Cs-alkilkarbonil, Ci-Cs-alkoksikarbonil, Ci-Cg-alkoksi, Ci-Cs-haloalkoksi, karboksi, karboksi-Ci-C8-alkil, amino, Ci-Cg-alkilamino, di(C]-Cg-alkiljamino, SO2NH2, (Ci-Cg-alkilamino)sulfonil, di(C]-Cg-alkil)aminosulfonil, aminokarbonil, Ci-Cs-alkilaminokarbonil, di(Ci-Cg-alkil)aminokarbonil ili 4-očlanu do 10-očlanu heterocikličnu grupu sa jednim ili više heteroatoma odabranim iz grupe koju čine kiseonik, azot i sumpor;

R*je H ili C,-C8-alkil;

W je C6-Ci5-aromatična karbociklična grupa ili 4-očlana do 10-očlana heterociklična grupa koja sadrži najmanje jedan prsten sa heteroatomom koji je odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor;

X je -S02, -CH2-, -CON(C,-C8-alkil)-, -CH(CrC8-alkil)- ili veza;

gde m i n svaki za sebe predstavljaju srednji broj od 0-3, i gde je p 1.

Pojmovi koji se koriste u opisu imaju sledeća značenja:

Pojam " po slobodnom izboru supstituisan/ i " kako se koristi u ovom tekstu, označava grupu koja može da bude supstituisana u jednom ili više položaja pomoću jedne ili više kombinacija radikala koje su navedene u kasnijem delu teksta.

Pojam " Halogen " ili " halo " može da predstavlja fluor, hlor, brom ili jod; po mogućstvu to je brom ili hlor ili fluor.

Pojam " Ci-Cg-alkil " označava ravnočlani lanac ili razgranati Ci-Cć-alkil , koji može da bude na primer, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, ravnočlani ili razgranati pentil, ravnočlani ili razgranati heksil, ravnočlani ili razgranati heptil ili ravnočlani ili razgranati oktil. Po mogućstvu, Ci-Csalkii je C1-C4-alkil.

Pojam " C3-Ci5-karbociklična grupa " koji se koristi u ovom tekstu, označava karbocikličnu grupu sa prstenom koji ima od 3- do 15-atoma ugljenika, kao što je na primer, monociklična grupa, ili cikloalifatična grupa, kao što C3-Cg-cikloalkil, na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil ili ciklooktil; ili aromatičnu grupu, kao što je fenil; ili biciklična grupa poput biciklooktil, biciklononil koja obuhvata indanil i indenil, i biciklodecil koji obuhvata naftil. Po mogućstvu, C3-C|5-karbociklična grupa je C3-Cio-karbociklična grupa , na primer, fenil ili naftil. C3-Cis-karbođklična grupa može da bude supstituisana sa 1-3 supstituenta ili je nesupstituisana. Poželjni supstituenti uključuju halo, cijano, amino, nitro, karboksi, Ci-Cg-alkil, Ci-Cs-haloalkil, Ci-Cg-alkoksi, Ci-Cg-alkilkarbonil, Ci-Cg-alkilsulfonil, - S02NH2,(Ci-Cs-alkilamino)sulfonil, di(Ci-C8-alkil)aminosulfonil, aminokarbonil, C|-Cg-alkilaminokarbonil i di(Ci-Cs-alkil)aminokarbonil, C3-C10-karbociklična grupa i heterociklična grupa sa 5 do 12 atoma sa jednim ili više heteroatoma odabranim od kiseonika, azota i sumpora.

Pojam " C6-Ci5-aromatična karbociklična grupa " kako se ovde koristi, označava aromatičnu grupu sa 6 do 15-atoma ugljenika u prstenu, poput fenilenske, naftilenske ili antrilenske grupe. C6-Ci5-aromatična grupa može da bude supstituisana sa 1-3 supstituenta ili može da bude nesupstituisana. Poželjni supstituenti obuhvataju

halo, cijano, amino, nitro, karboksi, Ci-Cs-alkil, halo-Ci-Cg-alkil, Ci-Cg-alkoksi, Cj-Cg-alkilkarbonil, Ci-C8-alkilsulfonil, -S02NH2,(Ci-C8-alkilamino)sulfonil, di(Ci-C8-alkil)aminosulfonil, aminokarbonil, Ci-C8-alkilaminokarbonil i di(Ci-C8-alkiljaminokarbonil, C3-Ci5-karbocikličnu grupu i heterocikličnu grupu sa 5 do 12 atoma sa sa jednim ili više heteroatoma odabranim od kiseonika, azota i sumpora.

Pojam " dvovalentna Cs-Cg-cikloalifatična grupa " označava cikloalkilensku grupu sa 3- do 8- atoma ugljenika u prstenu, poput monociklične grupe, kao što je ciklopropilen, ciklobutilen, ciklopentilen, cikloheksilen, cikloheptilen ili ciklooktilen, od kojih bilo koja od njih može da bude supstituisana sa jednim ili vise, obično jednom ili dve Ci-Cralkil grupe; ili sa bicikličnom grupom kao što je bicikloheptilen ili biciklooktilen. Po mogućstvu, pojam " C^-Cg-cikloalkilen " odnosi se na C3-C8-cikloalkilen, na primer, ciklopropilen, ciklobutilen ili ciklopentilen.

Pojam " Ci-C8-alkoksi " označava ravnočlanu ili razgranatu Ci-Cg-alkoksi grupu koja može da bude na primer, metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, ravnočlana ili razgranata pentoksi grupa, ravnočlana ili razgranata heksiloksi grupa, ravnočlana ili razgranata heptiloksi grupa ili ravnočlana ili razgranata oktiloksi grupa. Po mogućstvu, d-Cg alkoksi je C1-C4-alkoksi.

Kako je ovde ranije definisano, pojmovi " Ct-Cg-haloalkil " i " Ci-Cg-haloalkoksi " označavaju Ci-Cg-alkil i Ci-C8-alkoksi grupu koje su supstituisane sa jednim ili više atoma halogena, po mogućstvu sa jednim, dva ili tri atoma halogena, poput atoma fluora, broma, ili hlora. Po mogućstvu , Ci-C8-haloalkil je CrC4-alkil supstituisan sa jednim , dva ili tri atoma fluora, broma ili hlora. Po mogućstvu , C,-Cg-haloalkoksi je G-C4-alkoksi supstituisan sa jednim , dva ili tri atoma fluora, broma ili hlora. Kako je ovde ranije definisano, pojam " Ci-Cg-alkilsulfonil " označava Ci-Cg-alkil vezan za -SO2- . Poželjno je da je Ci-Cg-alkilsulfonil Ci-C4-alkilsulfmil, naročito metilsulfonil.

Kako je ovde ranije definisano, pojam " Ci-C8-alkilsulfinil " označava Ci-Cg-alkil vezan za -SO- . Poželjno je da je Ci-Cg-alkilsulfinil Ci-C4-alkilsulfinil, naročito metilsulfinil.

Pojmovi " Amino-Cj-Cs-alkil " i " aminio-Ci-Cg-alkoksi " koji označavaju amino grupu koja je preko atoma azota vezana za Ci-Cg-alkil, na primer, NH2-(Ci-C8)-, ili za Ci-Cg-alkoksi, na primer NH2-(Ci-Cg)-0-, definisane su ranije u ovom tekstu. Po mogućstvu, amino-Ci-Cg-alkil i amino-Ci-Cg-alkoksi su amino-Ci-C4-alkil odnosno amino-Ci-C4-alkoksi.

Pojam " Amino-(hidroksi)-Ci-C8-alkil "označava amino grupu vezanu preko atoma azota za CYCg-alkil i hidroksi grupu vezanu preko atoma kiseonika za istu Ci-C8-alkil grupu. Poželjno je daje amino-(hidroksi)-Ci-Cg-alkil, amino-(hidrokosi)-C2-C4-alkil.

Kako je ovde ranije definisano, pojmovi " Karboksi-Ci-C8-alkil " i " karboksi-Ci-Cg-alkoksi " označavaju karboksi grupu vezanu preko atoma ugljenika za Ci-Cg-alkil ili Ci-Cg-alkoksi. Po mogućstvu, karboksi-Ci-Cg-alkil ili karboksi-Ci-Cg-alkoksi predstavljaju karboksi-Ci-C4-alkil i karboksi-Ci-C4-alkoksi.

Pojmovi " d-Cg-alkilkarbonil " , " Ci-Cg-alkoksikarbonil " i " C,-C8-haloalkilkarbonil " označavaju Ci-Cg-alkil, Ci-Cg-alkoksi ili Ci-Cg-haloalkil koji su ranije definisani u ovom tekstu i koji su spojeni pomoću atoma ugljenika za karbonilnu grupu. Kako je ranije definisano, pojam " Ci-Cg-alkoksikarbonil " označava C]-Cg-alkoksi grupu, gde je kiseonik iz alkoksi grupe vezan za atom ugljenika. Poželjno je da Ci-Cg-alkilkarbonil, CrC8-alkoksikarbonil i CrCg-haloalkilkarbonil svaki za sebe u vezi sa drugim predstavljaju Ci-C4-alkilkarbonil, Ci-C4-alkoksikarbonil i C[-C4-haloalkilkarbonil.

Kako je ovde ranije definisano, pojmovi " Ci-C8-alkilamino " i " di(Ci-Cg-alkil)amino " označavaju Ci-Cg-alkil koji je vezan preko atoma ugljenika za amino grupu. Ci-Cg-alkil grupe u di-(Ci-Cg-alkil)amino grupi mogu da budu iste ili različite. Poželjno je da Cj-Cg-alkilamino i di(C|-Cg-alkil)amino predstavljaju, C1-C4-alkilamino i di(Ci-C4-alkil)amino.

Kako je ovde ranije definisano, pojmovi " Ci-Cg-alkilaminokarbonil " i " di(Ci-Cs-alkil)aminokarbonil " koji označavaju Ci-Cg-alkilamino i di(Ci-Cg-alkil)amino, vezani su preko atoma azota za atom ugljenika iz karbonilne grupe. Poželjno je da Ci-Cs-alkilamino-karbonil i di(C]-Cg-alkil)-aminokarbnoil, predstavljaju Cj-C4-alkilaminokarbonil i di(Ci-C4-alkil)-aminokarbonil.

Kako je raniie definisano, " di(Ci-C8-alkil)amino-Ci-Cgalkil " i " di(Ci-Cg-alkil)amino-Ci-C8-alkoksi koji označavaju di-(Ci-C<g->alkil)amino grupu, vezani su preko atoma azota za atom ugljenika Ci-Cg-alkil ili Ci-Cg-alkoksi grupe. Poželjno je da di(Ci-C8-alkil)amino-Ci-C8-alkil " i " di(Ci-C8-alkil)amino-Ci-C8-alkoksi, predstavljaju di(Ci-C4-alkil)amino-Ci-C4alkil i di(Ci-C4-alkil)amino-Ci-C4-alkoksi.

Kako se ovde koristi, pojam " Heterociklična grupa koja se sastoji od 4 do 10 atoma, koja sadrži barem jedan heteroatom u prstenu koji je odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor " , može da bude monociklična ili biciklična, kao što je na primer, furan, tetrahidrofuran, pirol, piridin, pirazol, imidazol, triazol, izotriazol, tetrazol, tiadiazol, izotiazol, oksadiazol, piridin, oksazol, izoksazol, pirazin, piridazin, pirimidin, piperidin, piperazin, morfolin, triazin, oksazin, tiazol, hinolin, izohinolin, benzotiofen, benzoksazol, benzizoksazol, benztiazol, benzizotiazol, benzofuran, indol, indazol ili benzimidazol. Poželjne heterociklične grupe čine piperazin, morfolin, imidazol, izotriazol, pirazol, piridin, furan, oksazol, izoksazol, tiazol, tetrazol, benzotiofen, benzoksazol, benzotiazol i benzofuran. Heterociklična grupa koja se sastoji od 4 do 10 atoma može da bude nesupsitutisana ili supstituisana. Poželjni supstituenti koji obuhvataju halo, cijano, okso, hidroksi, karboksi, nitro, C,-Cg-alkil, Ci-Cg-alkilkarbonil, hidroksi-CrCg-alkil, CrC8-haloalkil, amino-Ci-Cg-alkil, amino(hidroksi)Ci-C8-alkil i Ci-Cg-alkoksi, po slobodnom izboru supstituisani su sa aminokarbonil grupom. Naročito poželjni supstituenti obuhvataju halo, okso, C1-C4-alkil,, Ci-C4-alkilkarbonil, hidroksi-Ci-C4-alkil,, C]-C4-haloalkil, amino-C1-C4-alkil i amino(hidroksi)C 1-C4-alkil.

U ovom opisu kao i u patentnim zahtevima koji slede, ukoliko kontekst ne zahteva drugačije, podrazumevaće se da izraz " obuhvataju " ili varijacije istog, poput " obuhvata " ili " obuhvatajući " , znači obuhvatanje sadržine navedene celine (celog broja) ili korak ili grupu koja pripada celini ili korake ali ne i izuzimanje bilo koje druge celine (celog broja) ili koraka ili grupe koja pripada celini ili korake.

Kada su u formuli (I), m ili n 2, dva supstituenta mogu da budu isti ili različiti. Kada su m ili n 3, dva ili svi supstituenti mogu da budu isti, ili sva tri mogu da budu različita.

Prema drugom aspektu, dati pronalazak odnosi se na jedinjenja formule (I) u slobodnom obliku ili u obliku solu, gde

Q predstavlja vezu ili Cj-Cio-alkilensku grupu po slobodnom izboru supstituisanu sa halogenom;

R<1>i R<2>su svaki za sebe, H, halogen, ili Ci-Cg-alkil, ili

R<1>i R<2>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, grade dvovalentnu C3-C8-cikloalifatičnu grupu;

gde R<3>predstavlja H, Ci-Cg-alkil, C3-Ci5-karbocikličnu grupu, Ci-Cg-haloalkil, alkoksi Ci-Cg alkil Ci-Cg-hidroksialkil;

gde R<4>i R<5>svaki za sebe nezavisno, predstavljaju halogen, Ci-Cg-alkil, CpCg-haloalkil, C3-Cl5-karbocikličnu grupu, nitro, cijano, CrC8-alkilsulfonil, CrC8-alkilsulfinil, Ci-Cg-alkilkarbonil.C,-C8-alkoksikarbonil, Ci-Cg-alkoksi, CpCg-haloalkoksi, karboksi, karboksi-CVCg-alkil, amino, Ci-Cg-alkilamino, di(Ci-Cg-alkil)amino, S02NH2, (CrCs-alkilamino)sulfonil, di(Ci-C8-alkil)aminosulfonil, aminokarbonil, Ci-Cg-alkilaminokarbonil, di(Ci-C8-alkil)aminokarbonil ili 4-očlanu do 10-očlanu heterocikličnu grupu sa jednim ili više heteroatoma odabranim iz grupe koju čine kiseonik, azot i sumpor;

R6 je H ili C-Cs-alkil;

W je Cfi-Ci5-aromatična karbociklična grupa ili 4-očlana do 10-očlana heterociklična grupa koja sadrži najmanje jedan prsten sa heteroatomom koji je odabran iz grupe koju čine azot. kiseonik i sumpor;

X je -S02, -CH2-. -CON(C,-C8-alkil)-. -CH(CrC8-alkil)- ili veza;

gde m i n svaki za sebe predstavljaju srednji broj od 0-3, i p je 1.

Prema još jednom aspektu, dati pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I) u slobodnom obliku ili u obliku solu, gde

Q predstavlja vezu;

R<1>i R<2>su svaki za sebe, H ili Ci-C8-alkil, ili

gdeR<3>predstavlja Ci-Q-alkil;

gde R4 i R5 svaki za sebe nezavisno, predstavljaju halogen, Ci-Cs-alkil, Ci-C8-haloalkil, C3-Ci5-karbocikličnu grupu, nitro, cijano, Ci-Cg-alkilsulfonil, Ci-C8-alkoksikarbonil, Ci-C8-alkoksi ili Ci-Cg-haloalkoksi;

R<6>jeHiliC,-C8-alkil;

W je grupa sa formulom (Wai) ili (Wa2)

u kojoj je A svaki za sebe C ili N, ili W je grupa formule (Wt>);

gde je Y svaki za sebe C ili N; i

ZjeR O ili S; ili

W je grupa formule (Wc)

gde je Y svaki za sebe C ili N; i

Zje O ili S;

X je -S02-, -CH2-, -CH(C,-C8-alkil)-, -CON(C,-Cs-alkil)- ili veza;

m i n su svaki za sebe nezavisno, celi broj od 0-3: i Pjel.

Prema još jednom aspektu, dati pronalazak odnosi se na jedinjenja formule (I) u slobodnom obliku ili u obliku solu, gde

Q predstavlja vezu;

R<1>i R<2>su svaki za sebe, H ili Ci-C4-alkil, ili

gdeR<3>predstavlja Ci-C4-alkil;

gde R<4>i R<5>svaki za sebe nezavisno, predstavljaju halogen, C]-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, cijano, C3-Cio-karbocikličnu grupu, Ct-C4-alkoksikarbonil, C1-C4-alkilsulfonil, Ci-C4-alkoksi ili Ci-C4-haloalkoksi;

R6jeHiliCi-C4-alkil;

W je grupa sa formulom (Wai) ili (Wa2)

u kojoj je A C ili N, i

gde su druge dve grupe svaka za sebe C, ili je W grupa formule (Wt>);

gde je Y svaki za sebe C ili N; i

ZjeN. Oili S;

X je -SO2-, -CH2-, ili -CH(Ci-C,-alkil)-;

minsu svaki za sebe nezavisno, celi broj od 0-3: i<p>je 1.

Prema još jednom aspektu, dati pronalazak odnosi se na upotrebu jedinjenja formule (I) u bilo kojem od gorepomenutih izvodjenja, u slobodnom obliku ili u obliku soli, za proizvodnju leka za lečenje upala ili alergijskih stanja, naročito upala ili obstruktivnog oboljenja respiratornih puteva.

Soli i izomeri

Mnoga od jedinjenja koja su predstavljena formulom (I) mogu da formiraju kisele soli, naročito farmaceutski prihvatljive kisele soli. Farmaceutski prihvatljive kisele soli jedinjenja formule (I) obuhvataju one neorganske kiseline koje pripadaju grupi halogenovodoničnih kiselina, poput hlorovodonične kiseline ili bromovodonične kiseline; azotne kiseline; sumporne kiseline; fosforne kiseline; kao i organske kiseline poput, alifatičnih monokarboksilnih kiselina, kao što su mravlja kiselina, sirćetna kiselina, difenilsirćetna kiselina, trifenilsirćetna kiselina, kaprilna kiselina, dihlorosirćetna kiselina, triflorosirćetna kiselina, hipurna kiselina, propionska kiselina i buterna kiselina; alifatične hidroksi kiseline, kao što su mlečna kiselina, limunska kiselina, glukonska kiselina, bademova kiselina, vinska kiselina ili jabučna kiselina; dikarboksilne kiseline kao što su adipinska kiselina, asparaginska kiselina, fumarna kiselina, glutaminska kiselina, maleinska kiselina, sebacinska kiselina ili ćilibarna kiselina; aromatične karboksiline kiseline, kao što je benzoeva, p-hlorobenzoeva kiselina ili nikotinska kiselina; aromatične hidroksi kiseline kao što je o-hidroksibenzoeva kiselina, p-hidroksibenzoeva ksielina, 1 -hidroksi-naftalen-2-karboksilna kiselina ili 3-hidroksinaftalen-2-karboksilna kiselina, i sulfonske kiseline, kao što je etansulfonska kiselina, etan-l,2-disulfonska kiselina, 2-hidroksietan-sulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, (+)-kamfor-10-sulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, naftalen-2-sulfonska kiselina, naftalen-l,5-disulfonska kiselina ili p-toluensulfonska kiselina. Ove soli mogu da se dobijaju iz jedinjenja formule (I) pomoću poznatih postupaka za njihovo dobijanje.

Jedinjenja formule (I) koja sadrže kiselinske grupe, na primer karboksilne grupe, takodje mogu da formiraju soli sa bazama, i to naročito sa farmaceutski prihvatljivim bazama, kao što su one koje su dobro pozante u stanju tehnike; te soli obuhvataju metalne soli, naročito soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala, kao što su natrijumove, kalijumove, magnezij umove, kalcijumove ili cinkove soli; ili soli sa amonijakom ili farmaceutski prihvatljivim organskim aminima ili heterocikličnim bazama kao što su benetamin, benzatin, dietanolamin, etanolamin, 4(2-hidrkosi-etil)morfolin, l-(2-hidroksietil)pirolidin, N-metil glikamin, piperazin, trietanolamin ili trometanin. Ove soli mogu da se dobiju iz jedinjenja formule (I) pomoću poznatih postupaka za njihovo dobijanje.

U ovim jedinjenjima gde postoji asimetrični atom ugljenika ili osa hiralnosti, jedinjenja postoje u pojedinačnim optički aktivnim izomemim oblicima ili njihovim smešama, na primer u obliku racemskih ili diaesteroizomernih smeša. Dati pronalazak uključuje i pojedinačne optički aktivne R i S izomere, kao i smeše, njihovih racemskih ili diastereoizomernih smeša.

Specifična poželjna jedinjenja formule (I) opisana su ovde kroz primere.

Pronalazak takodje obezbedjuje postupak za pripremanje jedinjenja formule (I), u slobodnom obliku ili u obliku soli, koji obuhvata faze: (i) (A) dobijanja jedinjenja formule (I), u kojoj R<6>predstavlja H, cepanjem estarske grupe -COOR<6>u jedinjenju formule (I),

gde su R<6>Ci-Cg-alkil i gde su

Q. R\ R\ R , R , R\ W, X, m, n i p, ranije defmisani u ovom tekstu; ili

(B) pripremanja jedinjenja formule (I), gde je R<6>Ci-C6-alkiI,

koje reaguje sajedinjenjem formule (II)

gde je R<6>CrC6-alkil; dok su

Q,R1, R<2>, R<3>, R , m, n i p ranije defmisani,

sa jedinjenjem formule (III)

gde je

G odlazeća grupa, na primer, atom halogena ili arilsulfonatna grupa; i

R<5>, W, X i n su ranije definisani; ili

(C) za dobijanje jedinjenja formule (I),

gde je

R<6>Ci-Cs-alkil;

R<1>jeHilid-Cg-alkil;

R2 je d-Cg-alkil; i

p je 1, reaguje sa jedinjenjem formule (I),

u kojoj je

R, H ili Ci-Cs-alkil; i

R2je H, sa jedinjenjem formuleR<A>G,

gde je v"

R<A>C,-C8-alkil;i

G je ranije definisana; i

(II) ponovno dobijanje rezultujućeg jedinjenja formule (I) u slobodnom obliku ili u obliku soli.

Varijanta postupka (A) može da se izvede korišćenjem poznatih postupaka (ili na sličan način kako je posle opisano u primerima) za cepanje karbocikličnih estarskih grupa i može da se izvede in situ nakon pripremanja jedinjenja formule (I), gde R<5>predstavlja Ci-Cg-alkil. Jedinjenje formule (I), u kojoj je R<ć>predstavlja Ci-Cg-alkil. u rastvoru koji čine polarni organski rastvarač ili njihova smeša sa vodom, može da reaguje sa neorganskom bazom, kao što je NaOH ili LiOH da bi se hidrolizovala estarska grupa; kada je baza NaOH, reakcija može da se vrši na temperaturi od 10-40 °C, poželjno na okolnoj temperaturi, dok u slučaju kada je baza LiOH, reakcija započinje na temperaturi od -5°C do 5°C i nakon toga se nastavlja na 10-40°C, poželjno na okolnoj temperaturi. Alternativno, jedinjenje formule (I), u kojoj je R<6>Ci-Cg-alkil, koje se nalazi u rastvoru sa organskim rastvaračem, kao što je CH2CI2, može da reaguje sa Luisovom kiselinom, kao što je bor tribromid da bi se izazvalo cepanje estarske grupe; reakcija se obično odigrava na temperaturi od 50-60°C, uz pomoć mikrotalasnog zračenja.

Varijanta postupka (B) može da se odigrava korišćenjem poznatih postupaka ili analogno kako je opisano u primerima . Jedinjenje formule (II) može na primer da reaguje sa sulfonil halidom formule (III),

gde je

G halogen;

X -SO2-;

i R^, W i n su ranije opisani,

u prisustvu organske baze, kao što je 2-terc-butilimino-l ,3-dimetil-2 lambda<*>5<*>-

[l,3,2]diazafosfinan-2-il)-dietil-amin (BEMP); reakcija može da se vrši u organskom rastvaraču, na primer polarnom aprotičnom rastvaraču, kao što je N,N-dimetilformamid (DMF) i može da se odigrava na 10-40°C, po mogućstvu na okolnoj temperaturi. U još jednom primeru, jedinjenje formule (II) može da reaguje sa jedinjenjem formule (III), gde

G predstavlja halogen;

Xje-CH2-;i

R<5>, W i n su ranije opisani,

u prisustvu organske baze, kao što je BEMP, na primer, u polarnom aprotičnom rastvaraču, kao što je N,N-DMF; reakcija se odigrava na 10-40°C, po mogućstvu na okolnoj temperaturi. U još jednom primeru, jedinjenje formule (II) može da reaguje sa jedinjenjem formule (III), gde

G predstavlja halogen; i

Xje-CH2-;

W ima formulu (Wa),

gde je jedno A N;i

R<5>, W i n su ranije opisani,

u obliku soli, kao što je hidrohalid, u prisustvu neorganske baze, poput NaH ili organske baze poput BEMP, na primer, u polarnom aprotičnom rastvaraču, kao što je N,N-DMF; reakcija se odigrava na 10-40°C, po mogućstvu na okolnoj temperaturi. U još jednom primeru, jedinjenje formule (II) može da reaguje sa jedinjenjem formule (MI), gde

G predstavlja arilsulfonat;

Xje-CH2-; i

R5, W i n su ranije opisani,

u prisustvu organske baze, kao što je BEMP, na primer, u smeši polarnog aprotičnog rastvarača, kao što je N,N-DMF i etarskog rastvarača; reakcija se odigrava na 10-40°C, po mogućstvu na okolnoj temperaturi. U još jednom primeru, jedinjenje formule (II) može da reaguje sa jedinjenjem formule (III), gde

G predstavlja halogen; X predstavlja vezu;

W je fenilen ili naftilen; i

R<5>i n su ranije definisani,

u prisustvu metalnog katalizatora jedinjenja, formira se in situ iz metalne soli, kao što je CuJ i diamina i organske baze, kao što je natrijum fosfat, kompleks prelaznog metala, reakcija se po mogućstvu odigrava u organskom rastvaraču, na primer, polarnom aprotičnom rastvaraču, kao što je dioksan, reakciona temperatura može da bude od 140-180<0>C, po mogućstvu od 150°C-170°C.

Varijanta postupka (C) može da se izvede korišćenjem poznatih postupaka za a-alkilaciju karboksilnih estara ili na analogan način, kako je kasnije opisano u primerima. Reakcija se vrši u prisustvu neorganske baze, na primer, litijum diizopropil amida, uz dodatak alkil jodida, na primer, metil jodida. Reakciona temperatura može da bude od oko -90°C do oko -60°C, ali je poželjno da bude -78°C.

Jedinjenja formule (II) poznata su ili se mogu dobiti pomoću poznatih postupaka, kao što su oni opisani u američkom patentu br. 3, 320, 268, ili na analogan način koji je ovde kasnije opisan u primerima. Jedinjenja formule (III) su poznata ili se mogu dobiti poznatim postupcima, ili na analogan način, koji je ovde kasnije opisan u primerima.

Jedinjenja formule (I) u slobodnom obliku, mogu se na uobičajeni način prevesti u oblik soli, i obrnuto. Jedinjenja u slobodnom obliku ili u obliku soli mogu da se dobiju u obliku hidrata ili solvata koji sadrže rastvarač koji se koristi za kristalizaciju. Jedinjenja formule (I) i (II) mogu da se ponovo dobiju iz reakcionih smeša i da se prečišćavaju na uobičajeni način. Izomeri, kao što su enantiomeri, mogu da se dobiju na uobičajeni način, na primer, frakcionom kristalizacijom, hiralnom HPLC rezolucijom ili asimetričnom sintezom iz istovetnog asimetričnog i optički aktivnog polaznog materijala.

Farmaceutska upotreba i ogled

Jedinjenja formule (I) i (II) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, koja se u ovom tekstu kasnije pominju, alternativno se odnose na " sredstva iz pronalaska " , koja su korisna kao farmaceutska sredstva. Jedinjenja imaju dobru aktivnost kao antagonisti za CRTh2 receptor i mogu da se testiraju u ogledima koji slede.

Protokol eksperimenta za odredjivanje vezivanja za receptor metodom filtracije

Vezivanje antagonista za CRTh2 receptor se testira na membranama pripremljenim iz humanih CHO ćelija koje eksprimiraju CRTh2 receptor (CHO.Kl-CRTh2). Za proizvodnju ćelijskih membrana, CHO.Kl-CRTh2 ćelije gajene u bocama u šejkeru se prikupljaju pomoću pufera za disocijaciju ćelija (Invitrogen). Ćelije se talože centrifugiranjem (167g,5 min). Ćelijski pelet se inkubira u hipotoničnom puferu (15 mM Tris-OH, 2 mM MgCl2, 0,3 mM EDTA, 1 mM EGTA, lx Complete™ tableta) na 4°C u toku 30 min. Ćelije se homogenizuju na 4°C Polvtron® (IKA Ultra Turrax T25) mikserom 5 puta po 1 sekund. Homogenat se zatim centrifugira (Beckman Optima TM TL ultracentrifuga, 48000 g, 30 min na 4°C). Supernatant se odstranjuje i membranski pelet se resuspenduje u puferu za homogenizaciju (75 mM Tris-OH, 12,5 mM MgCl2, 0,3 mM EDTA, 1 mM EGTA, 250 mM saharoza, lx Complete™ tableta). Ovako pripremljene membrane su alikvotirane i čuvane na - 80°C. Sadržaj proteina je odredjen metodom po Bradfordu (Bio Rad).

Vezivanje [<3>H]-PGD2(157 Ci/mmol) na CHO.Kl-CRTh2 membranama je odredjivano u odsustvu (ukupno vezivanje) i u prisustvu (nespecifično vezivanje) neobeleženog PGD2(1 uM). Rezultat oduzimanja broja cpm (broj otkucaja u minuti) vezivanja [<3>H]-PGD2u prisustvu viška neobeleženog PGD2od broja cpm izmerenog u odsustvu viška neobeleženog PGD2 se definiše kao specifično vezivanje. Aktivni antagonisti CRTh2 receptora mogu da se takmiče sa [<3>H]-PGD2za vezivna mesta na CRTh2 receptorima i identifikuju se kroz smanjenje broja vezanih cpm.

Eksperiment se izvodi na Greiner pločama sa 96 bunarčića U-oblika, u finalnoj zapremini od 100 uL po bunarčiću. CHO.Kl-CRTh2 membrane su razblažene u puferu (10 mM HEPES-KOH (pH 7,4), lmM EDTA i 10 mM MnCl2) i po 10 ug ove suspenzije dodato u svaki bunarčić. [<3>H]-PGD2je razblažen u istom puferu i dodat u svaki bunarčić u finalnoj koncentraciji od 2,5 nM. Da bi se odredilo nespecifično vezivanje, dodaje se neobeleženi PGD2u finalnoj koncentraciji u bunarčiću od 1 uM, i on se takmiči sa [<3>H]-PGD2za mesta vezivanja za CRTh2 receptor. Eksperiment se radi u triplikatu, a reagensi se u bunarčiće dodaju sledećim redosledom :

25 uL pufera za ukupno vezivanje ili

25 uL PGD2za odredjivanje nespecifičnog vezivanja

- 25 uL [<3>H]-PGD2

50 uL membrana

25 uE jedinjenja koje se testira, u rastvoru DMSO/pufer

Ploče se inkubiraju na sobnoj temperaturi na šejkeru 1 sat, a zatim se sakupljaju (Tomtec Harvester 9600) na GF/C filter pločama pomoću pufera za ispiranje (10 mM HEPES-KOH, pH 7,4). Ploča se suši 2 sata, pre nego što se doda Micro-Scint 20™

(50 uL) i zatvori TopSeal-S<rM>folijom. Ploče se zatim stavljaju u brojač Packard Top Count, i rezultat očitava na Packard Topcount-u u 3H Scintillation programu (1 min po bunarčiću).

Vrednosti Ki (inhibitorna konstanta disocijacije) za antagoniste CRTh2 receptora su objavljene. Ki vrednosti se odredjuju pomoću Sigma Plot1 M softvera, koristeći Čeng-Prusofovu jednačinu.

Ki = IC50/l+[S]/Kd

gde je S koncentracija radioliganda a Kd konstanta disocijacije.

Protokol za CRTh2 - cAMP funkcionalni esej

Ovaj eksperiment se izvodi u CHO.Kl-CRTh2 ćelijama. cAMP se generiše u ćeliji stimulisanjem ćelije 5 uM forskolinom, aktivatorom adenilat-ciklaze. PGD2se dodaje da bi se aktivirao CRTh2 receptor, što ima za posledicu atenuaciju akumulacije cAMP indukovanog forskolinom. Potencijalni antagonisti CRTh2 receptora se testiraju na osnovu njihove sposobnosti da inhibiraju PGD2-posredovanu atenuaciju akumulacije cAMP indukovanog forskolinom u CHO.Kl-CRTh2 ćelijama.

Za svaku vrednost koncentracije na dozno-zavisnoj krivoj, test-jedinjenja se pripremaju u puferu za stimulaciju (HBSS, 5 mM HEPES, 10 uM IBMX ± 0,1% humanog serumskog albumina) koji sadrži DMSO (3% v/v) i 5 uL / bunarčić se dodaje na test-ploču (bela optiplate ploča sa 384 bunarčića).

CHO.Kl-CRTh2 gajene u flaskovima za ćelijske kulture se ispiraju PBS puferom i prikupljaju pomoću pufera za disocijaciju. Ćelije se ispiraju u PBS-u i resuspenduju u puferu za stimulaciju do koncentracije od 0,4 x IO<6>/ mL i dodaju na test-ploču (10 uL/bunarčić).

Test-ploča se inkubira na sobnoj temperaturi na šejkeru tokom 15 minuta.

Mešavina agonista (10 mM Prostaglandin D2) i 5 uM forskolina se priprema u puferu za stimulaciju i dodaje na test-ploču (5 uL/bunarčić).

Dodatno, cAMP standard se serijski razblaži u puferu za stimulaciju i dodaje tako da razdvaja prazne bunarčiće na test ploči (20 uL/bunarčić). cAMP standard omogućava kvantifikovanje cAMP stvorenog u CHO.Kl-CRTh2 ćelijama.

Test-ploča se inkubira na sobnoj temperaturi na šejkeru tokom 60 minuta. Pufer za iizu ćelija (Pufer za lizu: Mili-Q H20, 5 mM HEPES, 0,3% Tween-20, 0,1% humanog serumskog albumina) se dodaje u mešavinu perli (koja sadrži Alphascreen™ anti-cAMP akceptorske perle 0,06 jedinica /u,L, Alphascreen™ donorske perle omotane streptavidinom 0,06 jedinica/uL, biotinilovane cAMP 0,06 jedinica/uL, 10 uM 1BMX) , koje se pripremaju u zamračenoj sredini 60 minuta pre dodavanja na test-ploču. Dobijena mešavina za lizu se dodaje u sve bunarčiće na test-ploči (40 uL/bunarčić).

Test-ploča se zatvara Topseal-S™ folijom i inkubira u mraku na sobnoj temperaturi na šejkeru 45 minuta. Ploča se zatim stavlja u brojač Packard Fusion™, u kome se vrši merenje.

Dobijeni otkucaji u minuti (cpm) se konvertuju u nM cAMP pomoću pripremljene standardne krive za cAMP. IC50vrednosti (koncentracija antagonista CRTh2 receptora potrebna za inhibiciju 50% PGD2-posredovane atenuacije akumulacije cAMP indukovanog forskolinom u CHO.Kl-CRTh2 ćelijama) se zatim odredjuju pomoću Prism<1M>softvera.

Jedinjenja iz ovde sadržanih Primera generalno imaju Ki vrednosti u SPA testu vezivanja ispod 1 uM. Na primer, jedinjenja iz Primera 3, 18, 31, 54, 59, 84, 90, 92, 93,94, 95,96, 97, 99, 100, 102, 103, 105, 112, 115, 117, 119, 122, 125, 127, 129, 130 i 148 imaju vrednosti Ki koje iznose redom 0,048, 0,090, 0,122, 0037, 0,033, 0,10, 0,003, 0,022, 0,008, 0,007, 0,004, 0,029, 0,011, 0,012, 0,005, 0,056, 0,035, 0,098, 0,031, 0,045, 0,025, 0,029, 0,147, 0,027, 0,043, 0,043, 0,050 i 0,064 uM.

Jedinjenja iz ovde sadržanih Primera generalno imaju vrednosti IC50u funkcionalnom testu ispod 1 uM. Na primer, jedinjenja iz Primera 3, 18, 31, 54, 59 i 84 imaju IC50vrednosti koje iznose redom 0,276, 0,171, 0,178, 0,168, 0,150, 0,084, 0,014, 0,040, 0,022, 0,016, 0,019, 0,021, 0,013, 0,019, 0,009, 0,091, 0,041, 0,046, 0,026, 0,080, 0,021, 0,064, 0,144, 0,095, 0,031, 0,143, 0,060 i 0,131 uM.

Jedinjenja formula (I) i (II), u slobodnom ili u obliku soli, su antagonisti receptora kuplovanog sa G-proteinima (GPCR receptora), hemoatraktantnog receptora CRTh2, koji je eksprimiran na Th2 ćelijama, eozinofilima i bazofiiima. PGD2je prirodni ligand CRTh2 receptora. Stoga su antagonisti, koji inhibiraju vezivanje PGD2za CRTh2, korisni u tretmanu alergijskih i protivupalnih stanja. Tretman u skladu sa ovim pronalaskom može biti simptomatski ili profilaktički.

U skladu sa tim, sredstva iz ovog pronalaska su korisna u tretmanu upala ili opstruktivnih oboljenja respiratornih puteva, delujući npr. na smanjenje stepena oštećenja tkiva, na upalne reakcije respiratornih puteva, na smanjenje hiperreaktivnosti bronhija, kao i na remodelovanje i na sam tok bolesti. Upale ili opstruktivna oboljenja respiratornih puteva na koje je ovaj pronalazak primenjiv uključuju astmu bilo kog tipa ili geneze, uključujući urodjenu (ne-alergijsku) i astmu izazvanu spoljnim faktorima (alergijsku), blagu astmu, astmu srednjeg intenziteta, teže oblike astme, bronhijalnu astmu, astmu izazvanu naprezanjem, profesionalnu astmu i astmu indukovanu bakterijskom infekcijom. Ovakav tretman astme se takodje može primeniti i kao početni tretman kod pacijenata npr. mladjih od 4-5 godina, a koji pokazuju simptome otežanog (pištavog) disanja i kod kojih je postavljena ili se može uspostaviti dijagnoza "dece sa pištavim disanjem", što je ustanovljena kategorija pacijenata od velikog medicinskog značaja i danas često identifikovana kao astmatičari u početnoj fazi. (Iz praktičnih razloga ovo astmatično stanje se naziva "sindrom dece sa pištavim disanjem".)

Efikasnost profilakse u tretmanu astme se pokazuje u smanjenoj frekvenciji ili težini ispoljavanja simptoma astmatičnog napada, npr. akutnog astmatičnog ili bronhokonstriktornog napada, kao poboljšana funkcija pluća ili pak u vidu poboljšanja kod hiperaktivnosti disajnih puteva. Dalja efikasnost može biti ispoljena smanjenom potrebom za drugom, simptomatskom terapijom, npr. terapijom namenjenom za ograničavanje ili zaustavljanje simptomatskog napada kada se pojavi, npr. protivupalna (npr. kortikosteroidna) ili bronhodilatatorna terapija. Profilaktička korist kod astme može posebno biti vidljiva kod pacijenata sklonih Jutarnjem tonjenju". „Jutarnje tonjenje" je ustanovljeni astmatički sindrom zajednički za relativno veliki procenat astmatičara, koji se karakteriše astmatičnim napadom koji se javlja npr. izmedju 4 i 6 sati ujutro, tj. u vreme prilično daleko od bilo kog prethodnog vremena uzimanja simptomatske terapije za astmu.

Ostale upalne ili opstruktivne bolesti respiratornih puteva i stanja na koja se može primeniti ovaj pronalazak uključuju akutnu povredu pluća (ALI), respiratorni "distress" sindrom kod odraslih (ARDS), hroničnu opstruktivnu pulmonalnu, respiratornu ili plućnu bolest (COPD, COAD ili COLD), uključujući hronični bronhitis ili dispneju koja se uz njega javlja, emfizem, kao i egzacerbaciju hiperreaktivnosti respiratornih puteva kao posledicu druge medikamentozne terapije, posebno one inhalatorne. Pronalazak je takodje primenjiv u tretmanu bronhitisa bilo kojeg tipa i geneze, uključujući npr. akutni, arahidni, kataralni, krupus, hronični i ftinoidni bronhitis. Dalje upalne ili opstruktivne bolesti disajnih puteva na koje je ovaj pronalazak primenjiv uključuju pneumokoniozu (upalno, često profesionalno, oboljenje pluća, često praćeno opstrukcijom disajnih puteva, bilo da je hronična ili akutna, i izazivano ponovljenim udisanjem prašine) bilo kojeg tipa ili geneze uključujući npr. aluminozu, antrakozu, azbestozu, kalikozu, ptilozu, siderozu, silikozu, tabakozu i bizinozu.

Sredstva iz ovog pronalaska imaju protivupalni efekat koji se bazira na inhibiciji aktivacije eozinofila, te su stoga takodje korisna u tretmanu poremećaja povezanih sa eozinofilima, npr. kod eozinofilije, a posebno kod poremećaja disajnih puteva povezanih sa eozinofilima, koji npr. uključuju morbidnu infiltraciju eozinofila u pulmonalna tkiva uključujući hipereozinofiliju koja pogadja disajne puteve i/ili pluća, kao i npr. poremećaje disajnih puteva povezane sa eozinofilima, izazvane ili prateće Loffler-sindromu; kod eozinofilne pneumonije; kod parazitske, posebno kod invazije metazoama, uključujući tropsku eozinofiliju; kod bronhopulmonalne aspergiloze; kod nodoznog poliarteritisa uključujući Churg-Strauss-ov sindrom; kod eozinofilne granulome; i kod poremećaja povezanih sa eozinofilima koji pogadjaju disajne puteve a koji su izazvani reakcijom na medikamente.

Sredstva iz ovog pronalaska su takodje korisna u tretmanu upalnih ili alergijskih stanja kože, npr. kod psorijaze, kontaktnog dermatitisa, atopijskog dermatitisa, alopecia areata, eritema multiforma, dermatitis herpetiformis, skleroderme, vitiliga, hipersenzitivnog angiitisa, urtikarije, buloznog pemfigoida, lupus erythematosys-a, pemfizisa, epidermolvsis bullosa acquisita i ostalih upalnih ili alergijskih stanja kože. Sredstva iz ovog pronalaska mogu takodje biti korišćena za tretman ostalih oboljenja ili stanja, posebno onih koja sadrže upalnu komponentu, npr. tretman oboljenja i stanja oka, kao što su konjuktivitis, keratokonjuktivitis sika i vernalni konjuktivitis; oboljenja nosa uključujući alergijski rinitis; i upalna oboljenja koja uključuju autoimune reakcije ili koja imaju autoimunu komponentu ili etiologiju, uključujući autoimune hematološke poremećaje, npr. hemolitičku anemiju, aplastičnu anemiju, anemiju crvenih krvnih zrnaca i idiopatsku trombocitopeniju; sistemski lupus ervthematosus; polihondritis; sklerodermu; Wegener-ovu granulomatozu; dermatomiozitis; hronični aktivni hepatitis; miasteniju gravis; Steven-Johnson-ov sindrom; idiopatsku tropsku bolest sa zapaljenjem creva; autoimuna upalna oboljenja creva, npr. ulcerativni kolitis i Kronovu bolest; endokrinu oftalmopatiju; Grave-ovu bolest; sarkoidozu; alveolitis; hronični hipersenzitivni pneumonitis; multipnu sklerozu; primarnu bilijarnu cirozu; uveitis (anteriorni i posteriorni); keratokonjuktivitis sika i vernalni keratokonjuktivitis; intersticijalnu fibrozu pluća; psorijazni artritis; i glomerulonefritis, sa i bez nefrotičkog sindroma, npr. uključujući idiopatski nefrotički sindrom ili „minal change" nefropatiju.

Ostale bolesti i stanja koji mogu biti tretirani sredstvima iz ovog pronalaska uključuju septični šok; reumatoidni artritis; osteoartritis; proliferativna oboljenja, kao što su kancer; ateroskleroza; alograftno odbacivanje nakon transplantacije; moždani udar; gojaznost; restenozu; dijabetes, npr. dijabetes melitus tip 1 (juvenilni dijabetes) i dijabetes melitus tip II; dijareje; ishemične/reperfuzione povrede; retinopatiju, kao što je dijabetična retinopatija ili retinopatija indukovana hiperbaričnim kiseonikom; kao i stanja koja se karakterišu povišenim intraokularnim pritiskom ili sekrecijom okularne vodene tečnosti, kao što je glaukom.

Efikasnost sredstva iz pronalaska u inhibiranju upalnih stanja, na primer, kod upalnih oboljenja respiratornih puteva, može da se pokaže na modelu životinje, kao što je na primer model miša ili pacova, kod upalnih reakcija respiratornih puteva ili ostalih upalnih stanja, kao što su ona opisana od Szarka ii dr., J. Immunol Methods, Vol. 202, str. 49-57 (1997); Renzi i dr., Am Rev Respir Dis., Vol. 148, str. 932-939 (1993); Tzuyuki i dr.. J. CLin. Invest, Vol. 96, str. 2924-2931 (1995); Cernadas I dr., Am J. Respir Celi Mol Biol, Vol 20, str. 1-8 (1999); i Williams i Galli, .1 Exp Med. Vol. 192, str. 455-462 (2000).

Sredstva iz pronalaska su takodje korisna kao ko-terapijska sredstva za upotrebu u kombinaciji sa ostalim lekovima, kao što su lekovi protiv upala, bronhodilatatori ili antihistaminici, naročito za lečenje obstruktivnih ili upalnih oboljenja respiratornih puteva, kao što su ona ranije pomenuta u ovom tekstu, na primer, sredstva za pojačavanje efikasnosti terapeutske aktivnosti tih lekova ili kao sredstva za smanjenje standardne doze ili potencijalnih sporednih efekata tih lekova. Sredstvo prema pronalasku može da se meša sa ostalim lekovima u odredjenoj farmaceutskoj kompoziciji ili se može davati odvojeno, pre , istovremeno sa ili nakon ostalih lekova. Shodno tome pronalazak obuhvata ranije opisane kombinacije sredstva iz pronalaska sa antiinflamatornim lekovima, bronhodilatatorima, antihistaminicima ili an1itusicima,gde se pomenuto sredstvo prema pronalasku i pomenuti lek nalaze u istoj ili različitoj farmaceutskoj kompoziciji.

Takvi anti-mflamatorni lekovi obuhvataju steroide, posebno, glukokortikosteroide kao što su budesonid, beklametason dipropionat, flutikason propionat, ciklesonid ili mometason furoat; ili steroide koji su opisani u WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (posebno oni opisani u primerima 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 i 101), WO 03/035668, WO 03/048181, WO 03/062259, WO 03/064445 i WO 03/072592; nestcroidne agoniste receptora za glukokortikosteroiđ, kao što su oni opisani u WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/082280. WO 03/082787, WO 03/104195 i WO 04/005229Č antagonista LTB4, kao Što su oni opisani u američkom patentu br. 5, 451, 700; antagonisti ETD4, kao šio su montelukast I zafirlukast; PDB4 inhibitori, kao što jc ciklomilast (Ariflo (reg. žig) GlaxoSmithKline). Koflumilast (Byk Guldcn), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-35159I (Schering-Plough), Arofylline (Almirall Prođesfarma), PD189659 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Cclgene), SelCID (TM) CC-10004 (Celgene), KW-4490 (Kyowa Hakko JCogyo), WO 03-104204, WO 03/104205, WO 04/000814, WO 04/000839 I WO 04/005258 (Merck), kao i oni koji su opisani u WO 98/18796 i WO 03/39544; A2a agonisti, kao što su oni opisani u EP 1052264. EP 1241176, EP 409595A2, WO 94/17090, WO 96/02542, WO 96/0553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877. WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, VVO 02/96462 i WO 03/086408; A2b antagonisti, kao što su oni opisani u WO 02-42298; i agonisti bcta(|i)-2-adrenoreccptora, kao Što su albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalin, salmelerol, fenoterol, prokaterol, i naročito, formoterol i njene farmaceutski prihvatljive soli, i jedinjenja (u slobodnom obliku ili u obliku solvata) formule (I) iz WO 00-75114, koji je u potpunosti sadržan prema referenci, verovatno

jedinjenja iz primera, naročito jedinjenja formule

i njene farmaceutski prihvatljive soli, kao i jedinjenja (u slobodnom obliku ili u obliku soli) formule (I) iz WO 04/16601. Ostali agonisti |3-2-adrenoreceptora obuhvataju jedinjenja poput onih koja su opisana u WO 99/64035, WO 01/42193, WO 01/834462, WO 02/066422, WO 02/070490, WO 02/076933, WO 2004/011416 I US 2002/0055651.

Ti bronhodiletatori obuhvataju antioholinergikc ili antimuskarinska sredstva, posebno ipratropium bromid, oksitropium bromid, tiotropiumove soli CHF 4226 (Chiesi), ali su takodje opisani u WO 01/04118, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/33495, WO 03/53966, EP 0424021, US 5171744 i US 3714357.

Takvi koterapeutski antihistaminik obuhvata cetirizin hidrohlorid, acetaminofen, clemastin fumarat, prometazin, loratidin, dezloratidin, difenhidramin i feksofenadin hidrohlorid.

Kompozicije sredstava iz pronalaska i steroidi, |3-2-agonisti, inhibitori PDE4 ili antagonisti LTD4 mogu da budu korišćeni u lečenju COPD ili , naročito, astme. Kombinacije sredstava iz pronalaska i antiholinergijska ili antimuskarinska sredstva, inhibitori PDE4, agonisti dopaminskih receptora ili antagonisti LTB4 mogu da se koriste u lečenju astme ili naročito COPD.

Ostale korisne kombincije sredstava iz pronalaska sa lekovima koji se koriste protiv upala su one sa antagonistima za hemokinske receptore, na primer, sa CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9, CCR-9, CCR-10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 i CXCR5; gde su naročito korisni antagonisti CCR-3, kao što su oni opisani u WO 2002/026723, naročito 4-{3-f(S)-4-(3,4-dihlorobenzil)-morfolin-2-ilmetil]-ureidometil}-benzamid i oni opisani u WO 2003/077907, WO 2003/007939 I WO 2002/102775.

Takodje su naročito korisni antagonisti CCR-5, kao što su Šering-Plugovi antagonisti (Schering-Plough) SC-351 125, SCH-55700 I SCH-D; Takeda antagonisti, kao što je

N-[[4-[[[6,7-dihidro-2-(4-metilfenil)-5H-benzo-ciklohepten-8-il]karbonil]amino]fenil]-metil]tetrahidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-amoniju^hlorid (TAK-770); i CCR-5- antagonisti, opisani i US 6166037, WO00/66558 i WO 00/66559. Sredstva prema pronalasku primenjuju se preko bilo kojeg od uobičajenih načina davanja na primer, oralno, u obliku tablete ili kaspule; parentalno, na primer, intravenozno; inhalacijom, u lečenju upalnih ili obstruktivnih oboljenja respiratornih puteva; intranazalno, na primer za lečenje alergijskog rinitisa; lokalno na koži, za lečenje atopičnog dermatitisa; ili rektalno, na primer, za lečenje upalnog oboljenja creva.

Dati pronalazak takodje obezedjuje farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata jedinjenje formule (I) u slobodnom obliku ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli, po slobodnom izboru zajedno sa farmaceutski prihvatljim diluentom ili nosačem. Kompozicija može da sadrži ko-terapeutsko sredstvo, kao što je već ranije pomenuti lek protiv upala, bronhodiletator ili antihistaminik. Te kompozicije mogu da se dobiju korišćenjem uobičajenih diluentata ili ekscipijenata i poznatih galenskih tehnika. Oralne doze obuhvataju tablete i kaspule. Formulacije za lokalnu primenu mogu da budu u obliku krema, tinktura, gelova ili sistema za transdermalno oslobadjanje supstance, kao što su na primer, flasteri. Kompozicije za inhaliranje mogu da obuhvate aerosol ili ostale fino usitnjene formulacije ili formulacije u prahu.

Kada kompozicija obuhvata formulacije aerosola, poželjno je da sadrži, na primer potisni gas kao što je hidro-fluoro-alkan (FIFA), na primer HFA134a ili HFA227 ili njihove smeše, i koja može da sadrži jedan ili više korastvarača poznatih u stanju tehnike, kao što je etanol (do 20% težine) i/ili jedan ili više surfaktanata, kao što je oleinska kiselina ili sorbitan trioleat; i/ ili jedan ili više punilaca poput laktoze. Kada kompozicija obuhvata formulaciju u praškastom obliku, ona po mogućstvu sadrži, na primer, jedinjenje formule (I) sa veličinom čestice do 10 mikrona, po slobodnom izboru sa diluentom ili nosačem, kao što je laktoza, ili željene veličine Čestice i jedinjenje koje pomaže da ne dodje do razgradnje proizvoda usled vlage. Kada kompozicija obuhvata formulaciju u obliku spreja, poželjno je da sadrži jedinjenje formule (l) ili u rastvorenom ili suspendovanom obliku, u sredstvu koje sadrži vodu, korastvarač kao što je etanol ili propilen glikol i stabilizator, koji može da bude surfaktant.

Pronalazak obuhvata:

(a) sredstvo iz pronalaska u obliku pogodnom za inhaliranje, kao što je aerosol ili

neki drugi oblik

(b) lek za inhalaciju koji obuhvata sredstvo prema pronalasku u obliku pogodnom

za inhaliranje

(c) farmaceutski proizvod koji obuhvata sredstvo prema pronalasku u obliku

pogodnom za inhaliranje zajedno sa urcdjajem za inhaliranje; i

(d) uredjaj za inhaliranje koji sadrži sredstvo iz pronalaska u obliku pogodnom za

inhalaciju.

Doze u kojima se sredstva iz pronalaska upotrebljavaju, mogu da variraju u zavisnosti od stanja koja se lece, željenog efekta i načina primene. Generalno , pogodne dnevne doze za oralnu primenu su od 0.01-100 mg/kg.

PRIMERI

R2 = H izuzev u primeru 40, gde je R<2>= CH3.

R<3>= CH3izuzev u primeru 81, gde je R<J=>H i izuzev u primerima 87 i 153, gde je R3= CH2CH3. R4 = H izuzev u primerima 62 i 89, gde je R<4>= Ci.

R<x>= H izuzev u primerima 99 i 100, gde je R<6>= Cl

Pobijanje specifičnih primera- opšti eksperimentalni uslovi

Ukoliko drugačije nije naznačeno. NMR spektri su snimani na 400 MHz u CDCI3. LCMS su snimani na Agilent 1100 LC sistemu sa Waters Xterra MS Cl8 4.6 x 100 5 mM kolonom, eluirani sa 5-95% 10 mM vodenim rastvorom amonijum bikarbonata u acetoritrilu tokom 10 minuta, uz jonizaciju negativnog jona elektrosprejom ili sa 5-95% vode + 0.1 % TFA u acetonitrilu uz jonizaciju pozitivnog jona elektrosprejom. MH+ i [M-H]" odnose se na monoizotopske molekulske težine.

Emrvs<mi>Optimiser nikrotalasni uredjaj (PersonalChemistrv AB) se koristi u standardnoj konfiguraciji kako je isporučen.

Primer 4

(l-Benzil-2-raetil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-sirćetna kiselina

4a) U mešani rastvor metil estra (2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-sirćetne kiseline, koji se dobija prema američkom patentu br. 3, 320, 268 (80 mg, 0.39 mmol) u DMF (2.4 mlL) dodaje se BEMP (182 pL, 0.63 mmol). Nakon 30 minuta, dodaje se benzil bromid (75 uL, 0.63 mmol) i reakciona smeša se meša 3 dana, pre nego što izvrši njeno razdvajanje izmedju vode i smeše rastvarača EtOAc/etar (1: 1). Organski sloj se ispira sa koncentrovanim rastvorom soli i nakon toga se vrši smanjenje zapremine na vakuumu. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni (3:1, izo-heksan/EtOAc elucija) da bi se dobio metil estar (l-benzil-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il) sirćetne kiseline, MH+ = 295.

4b) IM Vodeni rastvor NaOH (364 u.L, 0.364 mmol) dodaje se u mešani rastvor metil estra (l-benzil-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il) sirćetne kiseline (65 mg, 0.22 mmol) u smeši rastvarača THF/MeOH (u odnosu 5: 1 , 2.4 mL). Nakon 5,5 sati, reakciona smeša isparava i vrši se njeno razdvajanje izmedju vode i EtOAc. Vodeni sloj se zakišeljava do pH 3, i rezultujući precipitiat se sakuplja filtracijom da bi se dobila l-benzil-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il) sirćetna kiselina; MH+ = 281.

Primeri 18, 19, 23- 32. 63, 65- 70, 77- 80, 82 i 85- 86

Ovi primeri, odnosno [ l-(3,4-Dihloro-benzil)-2-meLil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [2-Metil-l-(2-metil-benzil)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina;[l-(4-Hloro-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina;[l-(3-Cijano-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina;[l-(3-Hloro-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(4-Cijano-benzil)-2-metil-1 H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [2-Metil-1 -(3-metil-benzil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [2-Metil-1 -(3-trifluorometil-benzil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(4-Fluoro-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [ 1 -(2-Hloro-benzil)-1 H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [2-Metil-1 -(4-trifluorometil-benzil)-1 H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(3-Fluoro-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(3,4-Difluoro-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [2-Metil-(l-4-metil-benzil)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(4-Fluoro-3-metil-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(3-Fluoro-4-metil-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [ 1 -(3-Hloro-4-fluoro-benzil)-2-metil-1 H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; ; [l-(3-Fluoro-44rifluorometil-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; fl-(4-hloro-3-trifluorometil-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [1 -(2-Fluoro-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [2-Metil-l-(2-trifluorometil-benzil)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(3-Metoksi-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(2-Cijano-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [2-Metil-l-(l-fenil-etil)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(4-Metoksi-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; i [l-(2-Metoksi-benzil)- 2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina, dobijeni su istim postupkom kao što je onaj koji je opisan za primer 4, korišćenjem odgovarajućeg benzil halida.

Primer 6

[2-Metil-l-(toluen-4-suIfonil)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina

Rastvor BEMP (90 uE, 0.31 mmol) u DMF-u (400 pL) dodaje se u rastvor metil estra (2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetne kiseline (40 mg, 0.20 mmol) u DMF-u (400 uL). Nakon 40-50 minuta, dodaje se rastvor 4-metil-benzensulfonil hlorida (60 mg, 0.31 mmol) u DMF-u (400 u.L). Nakon dodatnih 30 minuta, dodaje se IM vodeni rastvor NaOH (800 uL) i reakciona smeša se mehanički mesa 105 minuta, nakon čega se dodaje IM vodeni rastvor FIC1 (800 uE). Reakciona smeša se razdvaja izmedju vode i CH2C12. Organska faza se nanosi direktno na predhodno spakovanu Isolute<tm>kolonu napunjenu sa silka gelom i eluira sa EtOAc da bi se dobio sirovi proizvod koji se pretvara u prah sa vodom , da bi se dobila [2-metil-l-(toluen-4-sulfonil)-lH-pirolo[2,3-bjpiridin-3-il]-sirćetna kiselina; MH+ = 345.

Primeri 3, 5, 7- 15, 17, 34, 35 i 37- 39

Ovi primeri, odnosno 2-Metil-l-(4-nitro-benzensulfonil)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-ii sirćetna kiselina; [2-Metil-l-(naftalen-2-sulfonil)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il sirćetna kiselina; [l-(4-Fluoro-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il sirćetna kiselina; [l-(4-Izopropil-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il sirćetna kiselina; [l-(3-Bromo-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il sirćetna kiselina, [2-Metil-l-(3-trifluorometil-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-11 sirćetna kiselina; [l-(4-metan-sulfonil-benzensulfonil)-2-metiI-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il sirćetna kiselina; [l-(3-Metoksi-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il sirćetna kiselina; [l-(Bifenil-4-sulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il sirćetna kiselina; [l-(3-Fluoro-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il sirćetna kiselina; [l-(2-Fluoro-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il sirćetna kiselina; [l-(4-Metoksi-benzensulfonil)-2-metil-)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il sirćetna kiselina; [l-(4-Difluorometoksi-benzensulfonil)-2-metil-)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il] sirćetna kiselina; [l-(3-Hloro-2-metil-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il] sirćetna kiselina; [l-(2-Hloro-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il] sirćetna kiselina; [1—(3-Cijano-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il sirćetna kiselina; i l-(2,5-Dihloro-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il sirćetna kiselina, dobijeni su korišćenjem istog postupka kao stoje onaj koji je opisan u primeru 6, uz upotrebu odgovarajućeg benzensulfonil halida.

Primer 16

[l-(3,4-Dihloro-benzensulfoniI)-2-metiI-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna

kiselina

16a) U suspenziju NaH (60% disperzija u mineralnom ulju; 63 mg, 1.6 mmol) u THF-u (3 mL) hladjenu ledom, dodaje se rastvor metil estra (2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-sirćetne kiseline (200 mg, 1 mmol) u smeši rastvarača koju čine THF/DMF u odnosu 3:1 (4mL). Nakon 45 minuta, dodaje se rastvor 3,4-dihloro-bcnzensulfonil hlorida (214 uL, 1.4 mmol) u THF-u (3 mL). 10 minuta kasnije, reakciona smeša se dodaje u led/vodu i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se ispire sa koncentrvoanim rastvorom soli i nakon toga isparava. Sirovi proizvod se prečišćava fleš hrmoatografijom (3: 1 izo-heksan/ EtOAc elucija), da bi se proizveo metil estar

[l-(3,4-dihloro-benzensulfo sirćetne kiseline; MH+ = 413.

16b) IM vodeni rastvor NaOH (1.5 mL) se dodaje u rastvor metil estra [l-(3,4-dihloro-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il] sirćetne kiseline (218 mg, 0.53 mmol) u smeši rastvarača koju čine THF/MeOH (1:1,6 mL). Nakon 18 sati, reakciona smeša isparava i ostatak se rastvara u vodi. Vodeni rastvor se zakišeljava do pH 1, i nakon toga rezultujući precipitat se sakuplja fdtracijom da bi se dobila [1 -(3,4-dihloro-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il] sirćetna kiselina; MH+ = 399.

Primeri1 i 2

Ovi primeri, odnosno (l-Benzensulfonil-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il] sirćetna kiselina; i [l-(4-Hloro-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il] sirćetna kiselina, dobijaju se istim postupkom kao što je onaj koji je opisan u primeru 16, uz upotrebu odgovarajućeg benzensulfonil halida.

Primer 20

(2-Metil-l-piridin-3-ilmetil -lH-pirolo[2,3-bjpiridin-3-il] sirćetna kiselina

20a) Dodaje se NaH (60% disperzija u mineralnom ulju; 17 mg, 0.43 mmol) u mešani rastvor 3-(bromometil)piridin hidrobromida (109 mg, 0.43 mmol) u THF-u (1.2 mL) koji je hladjen na ledu. Nakon 20 minuta, rastvor metil estra (2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-sirćetne kiseline (80 mg, 0.39 mmol) i BEMP (125 p.L, 0.43 mmol) u 1.2 mL DMF-a se dodaje u kapima. Nakon lh i 40 minuta, u reakcionu smesu se dodaje 25 mL vode i vrši se ekstrahovanje sa EtOAc. Sloj EtOAc se nakon toga ispire sa koncentrovanim rastvorom soli, suši (MgS04) i isparava.

Sirovi proizvod se prečišćava korišćenjem fleš hromatografije (elucija EtOAc) da bi se dobio metil estar (2-metil-l-piridin-3-ilmeti]-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il] sirćetne kiseline, MH+ =296. 20 b) IM vodeni rastvor NaOH (0.5 mL) se dodaje u rastvor metil estra (2-metil-l-piridin-3-ilmetil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il] sirćetne kiseline (35 mg, 0.12 mmol) u smeši rastvarača koju čine THF/MeOII (1:1, 2 mL). Nakon 2 sata, reakciona smeša isparava i ostatak se rastvara u vodi. Vodeni rastvor se zakišeljava do pH 3-4 i nakon toga rezultujući precipitat se sakuplja filtracijom da bi se dobila (2-metil-l-piridin-3-ilmetil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il] sirćetna kiselina; MH<+>= 282.

Primeri 21 i 22

Ovi primeri, odnosno (2-Metil-l-piridin-2-ilmetil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-sirćetna kiselina; i (2-Metil-l-piridin-4-ilmetil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-sirćetna kiselina, dobijaju se istim postupkom kao što je onaj koji je opisan u primeru 20, uz upotrebu odgovarajućeg (bromometil)piridin hidrobromida.

Primer 36

l-(3-Hloro-4-metil-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina

36a) U rastvor metil estra (2-Metil- lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-sirćetne kiseline (0.06 g, 0.294 mmol) u DMF-u (0.5 mL) dodaje se rastvor BEMP (0.136 mL, 0.45 mmol) u DMF-u (0.5 mL). Nakon lh, dodaje se rastvor 3-hloro-4-metil-benzensulfonil hlorida (0.105 g, 0.47 mmol) u DMF-u (0.5 ml). Reakciona smesa se tokom noći meša na sobnoj temperaturi, nakon toga koncentruje pod sniženim pritiskom do minimalne zapremine. Ostatak se dodaje na (predhodno pripremljenu) Isolute<tm>kolonu napunjenu silika gelom i eluira korišćenjem gradijenta elucije od 100% izoheksana do 30% etil acetata u izoheksanu da bi se dobio metil estar [l-(3-Hloro-4-metil-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetne kiseline; MH+ = 393.

36b) IM vodeni rastvor NaOH (0.25 mL) se dodaje u rastvor metil estra [l-(3-Hloro-4-metil-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetne kiseline (80 mg, 0.20 mmol) u smesi rastvarača dioksan/voda (1:1, 2 mL). Nakon 2.5 sata, reakciona smeša se zakišeljava do pH 1 sa IM HC1 što dovodi do formiranja precipitata. Čvrsti

proizvod se izoluje filtracijom, ispire sa vodom i suši, da bi se dobila [l-(3-Hloro-4-metil-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; MH<+>= 379.

Primeri 33 i 46

Ovi primeri, odnosno [2-Metil-l-(4-trifluorometil-benzensulfonil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; i l-(2-Hloro-4-fluoro-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2.3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina, dobijaju se istim postupkom kao što je onaj koji je opisan u primeru 36, uz upotrebu odgovarajućeg benzensulfonil halida.

Primer40

2- [l-(3,4-Dihloro-benzensuIfoniI)-2-metiI-lH-piroIo[2,3-b]piridin-3-ilJ-propionska kiselina

40a) U mešani rastvor diizopropilamina (34 pL, 0.24 mmol) u THF-u (1 mL), na - 78°C, dodaje se 2.5 M rastvor n-BuLi u heksanu (105 u,L, 0.26 mmol). Nakon 20 minuta, dodaje se rastvor metil estra [l-(3,4-dihloro-benzensulfonil-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetne kiseline (Postupak B; 100 mg, 0.24 mmol) i Mel (15.2 pL, 0.24 mmol) u THF-u (1 mL). Reakciona smesa se meša još 30 minuta i nakon toga se ostavlja da se zagreje do sobne temperature. Reakciona smesa isparava do suva i prečišćava se fleš hromatografijom (4 :1 izoheksan/EtoAc elucija) da bi se dobio metil estar 2-[l-(3,4-Dihloro-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3- il]-propionske kiseline; MH+ = 427.

40b) IM vodeni rastvor NaOH (0.25 mL) se dodaje u rastvor metil estra 2-[l-(3,4-dihloro-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-propionske kiseline (17 mg, 0.04 mmol) u THF/MeOH (1:1, 1 mL). Nakon 4 sata, reakciona smeša isparava i ostatak se rastvara u vodi. Vodeni rastvor se zakišeljava do pH 1 i rezultujući čvrsti proizvod se sakuplja filtracijom. Sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom (10 : 1 EtoAc/ MeOH), uz postupak trituracije (pretvaranja u prašak) sa izoheksanom, da bi se dobila 2-[l-(3,4-Dihloro-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-propionska kiselina; MH<+>= 413.

Primer 54

[l-(3-Cijano-4-fluoro-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina

54a) U rastvor metil estra (2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-sirćetne kiseline (0.5 g, 2.45 mmol) u DMF-u (3 mL) dodaje se rastvor BEMP (1.13 mL, 3.92 mmol) u DMF-u (3 mL). Reakciona smeša se tokom noći meša na sobnoj temperaturi, nakon toga se koncentruje pod sniženim pritiskom do minimalne zapremine. Ostatak se dodaje na (predhodno pripremljenu) Isolute<tm>kolonu napunjenu silika gelom i eluira korišćenjem gradijenta elucije od 100% izoheksana do 50% etil acetata u izoheksanu da bi se dobio metil estar[l-(3-Cijano-4-fluoro-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; MH+ = 388.

54b) IM BBr3u CH2CI2(7.66 mL, 7.66 mmol) dodaje se u rastvor metil estra [l-(3-cijano-4-fluoro-benzensulfonil)-2-metil-1 H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetne kiseline (0.495 g, 1.27 mmol) u CH2CI2(2 mL). Reakciona smesa se izlaže mikrotalasnom zračenju na 60°C u vremenu od 45 minuta. Dodaje se voda u reakcionu smešu koja se meša narednih 20 minuta. Organski sloj se izdvaja korišćenjem Isolute<tm>kertridža (posude) za faznu separaciju i nakon toga isparava. Ostatak se dodaje na (predhodno pripremljenu) Isolute<tm>kolonu napunjenu silika gelom i eluira korišćenjem gradijenta elucije od 100% CH2CI2do 5% metanola u CH2CI2da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MH+ = 374.

Primeri 41- 45, 47- 53. 55, 56, 58 i 60

Ovi primeri, odnosno [l-(4-Cijano-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(2,4-Dihloro-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [2-Metil-l-(3-triflorometoksi-benzensulfonil)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(2,5-Difluoro-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(2-Cijano-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina;

[2-Metil-l-(2,3,4-trifluoro-benzensulfonil)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina;

metil estar 3-(3-Karboksimetil-2-metil-pirolo[2,3-b]piridin-l-sulfonil)-tiofen-2-karboksilne kiseline;

[l-(3,5-Difluoro-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina;

[l-(2,5-Dihloro4iofen-3-sulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina;

[l-(3-Hloro-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(3,5-Dihloro-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina;

[ 1 -(2,3 -Dihloro-benzensulfonil)-2-metil-1 H-pirolo [2,3 -b] piridin-3 -il] -sirćetna kiselina;

[l-(3-Hloro-4-fluoro-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina;

[l-(3-Fluoro-4-metil-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina;

[l-(2,4-difluoro-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; i [2-Metil-l-(piridin-3-sulfonil)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; dobijaju se istim postupkom kao što je onaj koji je opisan u primeru 54, uz upotrebu odgovarajućeg benzensulfonil halida.

Primer57

l-(4-Hloro-fenil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-iI]-sirćetna kiselina

57) Smeša metil estra (2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetne kiseline (100 mg, 0.49 mmol), l-hloro-4-jodo-benzena (117 mg, 0.49 mmol), Cul (5 mg, 0.03 mmol), cikloheksan-l,2-diamina (6 pL, 0.05 mmol), kalijum fosfata (218 mg, 1.0 mmol) i 1,4-dioksana (0.5 mL) se zagreva na 160°C u vremenu od 140 minuta. Reakciona smesa se ohladi, ispire sa EtOAc, filtrira kroz sloj silika gela i isparava do suva. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni (5:1, izoheksan/ EtOAc elucija) da bi se dobio metil estar [l-(4-Hloro-fenil)-2-metil-l H-pirolo[2,3-bjpiridin-3-il]-sirćetne kiseline, MH+ = 315.

57b) IM vodeni rastvor NaOH (0.5 mL) se dodaje u rastvor metil estra [l-(4-hloro-fenil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetne kiseline (4 mg, 0.013 mmol) u

THF/MeOH (1:1, 1 mL). Nakon 18 časova, reakciona smesa isparava i ostatak se rastvara u vodi. Vodeni rastvor se zakišeljava do pH 1, i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispire sa vodom i koncentrovanim rastvorom soli, suši (MgS04) nakon toga isparava, da bi se dobila l-(4-Hloro-fenil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; MH<+>= 301.

Primer 59

[l-(3,4-Difluoro-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna

kiselina

59a) U rastvor metil estra (2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-sirćetne kiseline (0.8 g, 3.92 mmol) u DMF-u (3 mL) dodaje se rastvor BEMP (1.81 mL, 6.27 mmol). Nakon lh, reakciona smeša se ostavlja da se ohladi do 0°C i dodaje se rastvor 3,4-difluoro-benzensulfonil hlorida (0.83 mL, 6.27 mmol) u DMF-u (3 mL).

Reakciona smeša se ostavlja da se zagreje i meša tokom noći na sobnoj temperaturi, nakon čega se koncentruje pod sniženim pritiskom do minimalne zapremine. Ostatak se dodaje na (predhodno pripremljenu) Isolute<tm>kolonu napunjenu silika gelom i eluira korišćenjem gradijenta elucije od 100% izoheksana do 30% etil acetata u izoheksanu da bi se dobio metil estar [l-(3,4-difluoro-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetne kiseline; MH+ = 381.

59b) IM vodeni rastvor LiOH (0.52 mL) se dodaje na 0°C u mešani rastvor metil estra [l-(3,4-difluoro-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetne kiseline (200 mg, 0.526 mmol) u smesi rastvarača dioksan/voda (1:1, 4 mL). Nakon 2.5 sata, reakciona smeša se neutrališe do pH 7 sa IM HC1 i rastvarač se uklanja pod sniženim pritiskom. Ostatak se dodaje na (predhodno pripremljenu) Isolute<tm>kolonu napunjenu silika gelom i eluira korišćenjem gradijenta elucije od 100% CH2CI2do 5%-tnog metanola u CH2CI2u izoheksanu da bi se dobila [l-(3,4-difluoro-benzensulfonil)-2-metil-Hi-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; MH+ = 367.

Primer 72

[l-(4-Hloro-3-metil-benzensuIfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna

kiselina

Ovaj primer, se dobija istim postupkom kao što je onaj koji je opisan u primeru 59, uz upotrebu odgovarajućeg benzensulfonil halida.

Primer 61

(l-Furan-3-ilmetil-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina

61a) BEMP (182 pL, 0.63 mmol) se dodaje u mešani rastvor metil estra (2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetne kiseline (80 mg, 0.39 mmol) u DMF-u (1.2 mL). Nakon 30 minuta, dodaje se rastvor furan-3-ilmetil estra toluen-4-sulfonske kiseline u THF-u (1.4 ml, 0.45 mmol). Nakon 18 časova, reakciona smeša se razdvaja izmedju vode i etra. Organski sloj se ispire sa koncentrovanim rastvorom soli i nakon toga se smanjuje njegova zapremina na vakuumu. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni (3: 1 izoheksan/ EtOAc elucija) da bi se dobio metil estar (l-furan-3-ilmetil-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetne kiseline; MH<+>=285.

61b) IM vodeni rastvor NaOH (0.25 mL) se dodaje u rastvor metil estra (l-furan-3-ilmetil-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetnc kiseline (7.5 mg, 0.026 mmol) u smeši rastvarača THF/MeOH (1:1, 1 mL). Nakon 18 časova, reakciona smeša isparava i ostatak se rastvara u vodi. Vodeni rastvor se zakišeljava do pH 3-4, i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispire sa vodom i koncentrovanim rastvorom soli, suši (MgSO.0 nakon toga isparava, da bi se dobila (l-furan-3-ilmetil-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; MH<+>= 271.

Primer64

Jedinjenje iz primera, odnosno (l-furan-2-ilmetil-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-sirćetna kiselina dobija se na isti način kao stoje onaj koji je opisan u primeru 61, uz upotrebu odgovarajućeg furan metil estra.

Primer 62

[4-Hloro-l-(3,4-dihloro-benzensull'onil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilJ-

sirćetna kiselina

62) m-Hloroperoksibenzoeva kiselina (1.35 g, 7.8 mmol) se dodaje u rastvor metil estra (2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-sirćetne kiseline (1 g, 4.9 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (15 mL) i meša na okolnoj temperaturi u vremenu od 1.5 sata. Reakciona smeša se sipa u vodu uz podešavanje pH do 9-10 (bazna sredina) sa vodenim zasićenim rastvorom kalij um karbonata. Precipitat se otfiltrira i filtrat se ekstrahuje sa CH2C12, nakon toga se suši (Na2S04) i isparava do suva na vakuumu. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni napunjenoj silika gelom uz korišćenje smese rastvarača CH2Cl2/MeOH (10: 1) kao eluenta, nakon čega se dobija metil estar (2-metil-7-oksi-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-sirćetne kiseline; MH+ = 221.

62b) U metil estar (2-metil-7-oksi-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-sirćetne kiseline (250 mg, 1.14 mmol) dodaje se uz hladjenje na vodenom kupatilu višak POCI3(20 mL). Reakciona smeša se zagreva na refluksu 5 sati. POCI3se uklanja na vakuumu. Ostatak se rastvara u CH2C12, ispire sa vodom, koncentrovanim rastvorom soli nakon toga se suši (Na2S04) i koncentruje do suva na vakuumu. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni sa silika gelom korišćenjem smeše rastvarača CH2Cl2/MeOH (10: 1) kao euluenta, da bi se dobio metil estar (4-Hloro-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-sirćetne kiseline; MH+ = 239.

62c) U rastvor metil estra (4-Hloro-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-sirćetne kiseline (58 mg, 0.24 mmol) u DMF-u (1.2 mL) dodaje se BEMP (113 pL, 0.39 mmol). Reakciona smeša se meša 40 minuta na okolnoj temperaturi. Dodaje se 3,4-Dihloro-benzensulfonil hlorid (60 pL, 0.39 mmol) i reakciona smeša se meša na okolnoj temperaturi 10 minuta. Reakciona smeša se sipa u vodu hladjenu sa ledom, ekstrahuje se sa EtOAc, ispire sa koncentrovanim rastvorom soli, suši (Na2S04) i isparava. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni napunjenoj silika gelom korišćenjem smese rastvarača EtOAc/izoheksan (1: 8) kao eluenta, da bi se dobio metil estar [4-Hloro-l-(3,4-dihloro-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-sirćetne kiseline; MFI+ = 449.

62d) U rastvor dobio metil estra [4-Hloro-l-(3,4-dihloro-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-sirćetne kiseline (40 mg, 0.39 mmol) u CH2C12(1 mL)

dodaje se 1 M BBr3u CH2CI2(536 pL, 0.54 mmol). Rastvor se u vremenu od 45 minuta podvrgava mikrotalasnom zračenju u zatvorenoj reakcionoj posudi uz mešanje na 60°C. Reakciona smeša isparava do suva, dodaje se voda i suspenzija se podvrgne dejstvu ultrazvučnih talasa i nakon toga filtrira, ispire sa vodom i suši na vakuumu, da bi se dobila [4-Hloro-l-(3,4-dihloro-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; MH+ = 433.

Primer 71

[l-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-sirćecna kiselina

71a) U rastvor (2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-metanola (100 mg, 0.79 mmol) u dietiletru (3 mL) koji se meša, dodaje se PBr3(25 pL, 0.26 mmol). Reakciona smeša se tokom 18 sati meša na sobnoj temperaturi, nakon čega se dodaje voda. Dietiletarski sloj se odvaja i čuva iznad čvrstog NaOH i koristi u fazi reakcije 71b bez dalje karakterizacije.

71b) Dodaje se BEMP (137 pL, 0.47 mmol) u rastvor metil estra (2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-sirćetne kiseline (60 mg, 0.29 mmol) u DMF-u (0.8 mL). Nakon 35 minuta, dodaje se sloj dietiletra iz faze reakcije 71a (1.8 mL). Nakon 3 dana, reakciona smeša se razdvaja izmedju vode i smeše rastvarača EtOAc/etar (1: 1). Organski sloj se ispire sa koncentrovanom rastvorom soli i ostavi se da ispari. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni (49:1 EtOAc/MeOH elucija) da bi se dobio metil estar [l-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-sirćetne kiseline, MH+ = 313.

71c) IM vodeni rastvor NaOFI (0.5 mL) dodaje se u mešani rastvor metil estra [1-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetne

kiseline (29 mg, 0.0 mmol) u smeši rastvarača THF/MeOH (2 mL). Nakon 18 sati, reakciona smeša isparava i ostatak se rastvara u vodi. Vodeni rastvor se zakišeljava do pH 1, i rezultujući precipitat se sakuplja filtracijom da bi se dobila [l-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-sirćetna kiselina; MH+ = 299.

Primeri73-76i83-84

Ovi primeri, odnosno [l-(3,5-Dimetil-izoksazol-4-ilmetil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b[piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [2-Metil-l-(5-metil-2-trifluorometil-furan-3-ilmetil)-1 H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [2-Metil-l-(5-metil-izoksazol-3-ilmetil)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(2,4-Dimetil-tiazol-5-ilmetil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; (l-Benzofuran-2-ilmetil-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; i {l-[l-(4-Hloro-fenil)-etil]-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il}-sirćetna kiselina, dobijeni su istim postupkom kao što je onaj opisan u primeru 71, uz korišćenje odgovarajućeg heterocikličnog metanola.

Primer 81

{l-(3,4-Dihloro-benzil)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-sirćetna kiselina

81a) lH-Pirolo[2,3-b]piridin (0.500 g, 4.2 mmol) se dodaje u mešanu suspenziju aluminijum hlorida (2.8 g, 21 mmol) u CH2CI2(100 mL) na 25°C. Suspenzija se meša lh na 25°C. Dodaje se metil oksalil hlorid (1.93 mL, 21 mmol) u kapima u reakcionu smešu i rezultujuća suspenzija se meša 72 sata na 25°C. Reakciona smeša se hladi na 0°C na ledenom kupatilu. Dodaje se MeOH (20 mL) u kapima nakon čega reakciona smeša isparava do suva na vakumu. Sirovi materijal se pretvara u prah sa EtOAc/ MeOH (10: 1) i filtrira. Sakupljeni čvrsti ostatak sc dalje pretvara u prah sa vodom i suši na vakuumu da bi se dobio metil estar okso-(!H-pirolo[2,3-b[piridin-3-il]-sirćetne kiseline, MII+ = 335.

81b) Smeša metil estra okso-(lH-pirolo[2,3-b[piridin-3-il]-sirćetne kiseline (0.300 g, 1.47 mmol) se refluktuje lh u hidrazin monohidratu (10 mL) da bi se dobio rastvor. Dodaju se KOH u kuglicama (0.300 g, 5.35 mmol) i refluks se održava narednih lh. Reakciona smeša isparava do suva na vakumu. U ostatak se dodaje suvi MeOH (10 mL) i rastvor se hladi na ledenom kupatilu. Koncentrovani H2SO4(0.5 mL) se pažljivo dodaje i reakciona smeša se refluktuje lh na 80 °C. Reakciona smeša isparava do suva na vakuumu, nakon toga se razdvaja izmedju zasićenog rastvora NaHC03i EtOAc. Odvaja se EtOAc sloj i vodena faza se ekstrahuje sa drugom

porcijom EtOAc. Organski slojevi se kombinuju, suše (Na2SO<}) i isparavaju na vakuumu. Sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na (predhodno pripremljenoj) Isolute<lm>koloni napunjenoj silika gelom i eluira se sa smešom rastvarača EtOAc/izo-heksan-fini gradijent EtOAc (1: 8) da bi se dobio metil estar (lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetne kiseline; MH+ = 191.

81c) U rastvor metil estra (lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetne kiseline (50 mg, 0.26 mmol) hladjenog u ledu, dodaje se BEMP (0.122 mL, 0.42 mmol). Reakciona smeša se meša 40 minuta na okolnoj temperaturi, nakon čega se dodaje 3,4-dihlorobenzil-bromid (0.101 g, 0.42 mmol) i mešanje se nastavlja 16 h na okolnoj temperaturi. Reakciona smeša se sipa u vodu hladjenu sa ledom (40 mL) i ekstrahuje sa EtOAc, nakon toga se ispire koncentrovanim rastvorom soli, suši (Na2SO,}), filtrira i isparava na vakuumu. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni napunjenoj silika gelom korišćenjem (predhodno pripremljene) Isolute<tm>kolone i eluira se smešom rastvarača EtOAc/izo-heksan (1: 20) da bi se dobio metil estar {1 -(3,4-dihloro-benzil)-! H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetne kiseline; MH<+>= 349.

81d) U rastvor metil estra {l-(3,4-dihloro-benzil)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetne kiseline (23 mg, 0.066 mmol) u MeOH (5 mL), dodaje se 4N NaOH (0.25 mL). Reakciona smeša se meša 5 minuta na 25°C. Reakciona smeša isparava na vakuumu da bi se uklonio MeOLI, nakon toga se hladi na ledenom kupatilu i zakišeljava sa koncentrovanom HC1. Rezulujući čvrsti proizvod sakuplja se filtracijom i pretvara u prah u CHC13da bi se dobila [l-(3,4-dihloro-benzil)-lII-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; MH<+>= 335.

Primer87

[2-Etil-l-(4-trifluorometil-benzil)-lH-pirolo[2,3-bJpiridin-3-il]-sirćetna kiselina

87a) 2-Etil-lH-pirolo[2,3-b]piridin:

U rastvor 2-metil-7-azaindola (1.32 g, 10 mmol) u suvom dietiletru (60 mL) na sobnoj temperaturi u inertnoj atmosferi, dodaje se n-BuLi (18.8 ml 1.6 M rastvora u heksanu, 30 mmol) uz dodatak t-BuOK (2.24 g, 20 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 40 minuta i nakon toga se hladi na -70°C, posle čega se dodaje metil jodid u kapima (1.25 ml, 20 mmol). Mešanje se nastavlja naredna 2 sata, nakon čega se reakciona smeša rashladjuje sa vodom (2 mL) i ostavlja da se lagan zagreva do sobne temperature. Ohladjeni rastvor se sipa u vodu (200 ml), neutrališe sa 1N HC1 i nakon toga ekstrahuje sa dietiletrom (80 mL). Organski deo se ispire sa vodom (2 x 60 ml), suši (Na2S04) i koncentruje na vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu narandžastih kristala. [MH + CH3CN]<+>= 188).

87b) Metil estar (2-Etil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-okso-sirćetne kiseline: Suspenzija aluminijum hlorida (1.87 g, 14 mmol) u DCM-u (100 ml) u inertnoj atmosferi na sobnoj temperaturi, obradjuje se sa 2-etil-lH-pirolo[2,3-b]piridinom (0.415 g, 14 mmol). Nakon jednočasovnog mešanja na sobnoj temperaturi, u reakcionu smesu se dodaje u kapima metil oksalil hlorid (1.29 ml, 14 mmol) uz mešanje tokom cele noći. Reakciona smesa se hladi na ledenom kupatilu i dodaje se metanol u kapima. Smeša se nakon toga sipa u posudu sa ledom/vodom i meša. Organski deo se odvaja, suši (Na2S04) i koncentruje na vakuumu. Rezultujući sirovi proizvod se samelje u prah uz korišćenje ledene vode (20 ml) i nakon toga se podvrgne dejstvu ultrazvučnih talasa. Čvrsti proizvod se filtrira i suši na vakuumu na 50°C da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova (MH+ 233).

87c) Metil estar (2-Etil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-sirćetne kiseline

U rastvor trietilsilana (818 pl, 5.2 mmol) u TFA (1.6 mL) na -10°C dodaje se u porcijama metil estar (2-Etil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-okso-sirćetnc kiseline (0.34 g, 1.46 mmol). Nakon mešanja tokom noći na sobnoj temperaturi, rastvarač se uklanja na vakuumu i rezultujući ostatak se neutrališe sa zasićenim rastvorom natrij um bikarbonata. Rastvor se ekstrahuje sa DCM (3 x 20 ml) i organski delovi se sakupjaju, suše (Na2S04) i koncentruju na vakuumu. Ostatak se dodaje na (predhodno pripremljenu) Isolute<tm>kolonu sa silika gelom i eluira se sa DCM/MeOH (100:0 koji raste do 98: 2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu žutog praha. (MH+ 219).

87d) ) Metil estar [2-Etil-l-(4-trifluorometiI-benzi{)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-sirćetne kiseline

U rastvor metil estra (2-etil-lH-piroIo[2,3-b]piridin-3-il)-sirćetne kiseline (80 mg, 0.37 mmol) u DMF-u (1 ml) koji se meša i hladi ledom, dodaje se BEMP (171 pl, 0.59 mmol). Rastvor se meša 40 minuta na sobnoj temperaturi i nakon toga se ponovo ohladi. Dodaje se 4-(Trifluorometil)-benzil bromid (91 pl, 0.59 mmol) i mešanje se nastavlja za koje vreme se reakciona smeša tokom noći postepeno zagreva do sobne temperature. Rezultujuća smeša se sipa u vodu (30 ml) i ekstrahuje sa kombinacijom rastvarača EtOAc/voda (1:1). Organski sloj se ispire sa koncentrovanim rastvorom soli, suši (Na2S04) i koncentruje na vakuumu. Ostatak se dodaje na (predhodno pripremljenu) Isolute tm kolonu napunjenu sa silika gelom i eluira sa DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu bledo žutog ulja. (MH+ 377).

87e) [2-Etil-1 -(4-trifluorometil-benzil)-1 H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-sirćetna kiselina: 0.5 M vodeni rastovr NaOH (1.0 mL) dodaje se u rastvor metil estra [2-etil-l-(4-trifluorometil-benzil)-lH-pirolo[2,3-bjpiridin-3-il)-sirćetne kiseline (48 mg, 0.13 mmol) u smeši rastvarača THF/MeOH (1 ml). Nakon 3h reakciona smeša se koncentruje na vakuumu, i ostatak se rastvara u vodi. Vodeni rastvor se hladi na ledenom kupatilu i zakišeljava do pH 2 korišćenjem koncentrovane HC1. Rezultujući precipitat se otfiltrira i suši pod visokim vakumom na 50oC da bi se dobilo jedinjenj iz naslova u vidu belog praha. (MH+ 363).

Primer 88

[l-(4-(EtansulfoniI-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina

88a) Dodaje se BEMP (182 pl, 0.64 mmol) u mešani rastvor metil estra (2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-iI)-sirćetne kiseline (dobijenog prema postupku koji je opisan za američki patent br. 3320268. 82 mg, 0.40 mmol) u DMF-u (2.6 ml). Nakon 80 minuta, dodaje se l-bromometil-4-etansulfonil-benzen (75 pl, 0.63 mmol) i reakciona smeša se meša 2 sata pre nego što se razdvaja izmedju vode i smeše rastvarača EtOAc/dietil etar (1:1). Organski sloj se ispire sa koncentrovanim ratvorom soli i nakon toga se njegova zapremina smanjuje uparavanjem na vakuumu. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni (1:1 izoheksan/EtOAc elucija) da bi se

dobio metil estar [l-(4-(Etansulfonil-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetne kiseline u vidu čvrstog proizvoda.

88b) IM vodeni rastovor NaOH (1 ml) dodaje se u mešani rastvor metil estra l-(4-(etansulfonil-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetne kiseline (89 mg, 0.23 mmol) u smesi rastvarača THF/MeOH (4 ml). Nakon lh reakciona smesa isparava i rezultujuće ulje se rastvara u vodi (8 ml) i zakišeljava do pH 3. Rezultujući precipitat se sakuplja filtracijom i suši na vakuumu da bi se dobila [l-(4-(Etansulfonil-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina. (MH+ 373).

Primer 89

[4-HIoro-l-(4-(metansulfonil-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina

89a) Metil estar (2-Metil-7-oksi-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-sirćetne kiseline

Mešana suspenzija metil estra (2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-sirćetne kiseline (5 g, 24.5 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (100 ml) na sobnoj temperaturi u struji argona tretira se u porcijama sa m-hloroperoksibenzoevom kiselinom (9.7 g, od 77% w/w čvrstog proizvoda, 39.2 mmol). Usled egzotermne prirode kisele adicije, reakciona temperatura se održava na sobnoj temperaturi korišćenjem vodenog kupatila. Reakciona smeša se meša na sobnoj temepraturi 3h i nakon toga sipa u vodu (400 mL) i zaalkali do pH 9-10 (bazna sedina) korišćenjem zasićenog rastvora kalijum karbonata. Vodeni sloj se ekstrahuje sa DCM (2 x 100 ml) , sakupljaju se organski delovi, suše (Na2SO.i) i koncentruju na vakuumu da bi se dobio metil estar (2-metil-7-oksi-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-sirćetne kiseline. (MH+ = 221).

89b) Metil estar (4-Hloro-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-sirćetne kiseline

Suspenzija metil estra (2-metil-7-oksi-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-sirćetne kiseline (360 mg, 1.63 mmol) u fosfor oksihloridu (5ml), meša se i zagreva korišćenjem mikrotalasnog zračenja u Personal Chemistrv Emrys<tm>Optimizer mikrotalasnom reaktoru u trajanju od 5 minuta na 160°C. Nakon stajanja suspenzije tokom noći na sobnoj temperaturi, reakciona smesa se pažljivo sipa u ledenu vodu i ekstrahuje sa DCM-om (3 x 40 ml). Organski delovi se sakupljaju, ispiraju sa vodom, suše (Na2S04) i koncentruju na vakuumu. Rezultujući ostatak tamnobraon boje se dodaje na (predhodno pripremljenu) Isolute<tm>kolonu napunjenu silika gelom i eluira sa smešom rastvarača DCM/ metanol (10: 1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu penastog proizvoda. (MH+ 239).

89c) Metil estar (4-Hloro-l-(4-metansulfonil-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetne kiseline

U hladjeni (0°C) mešani rastvor metil estra (4-Hloro-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetne kiseline (0.1 g, 0.42 mmol) u suvom DMF-u (2.5 ml) dodaje se natrijum hidrid (0.019 g od 60%-tne disperzije u minerlanom ulju, 0.47 mmol). Nakon mešanja na soboj temperaturi u trajanju od 5 časova, reakciona smesa se ponovo hladi do 0°C i nakon toga tretira sa 4-metilsulfonilbenzil bromidom (0.105 g, 0.42 mmol). Rezultujuća smeša se meša i ostavlja da se tokom noći zagreje do sobne temperature. Reakciona smeša se razblažuje sa vodom (3 ml) i ekstrahuje sa etrom (3x15 ml). Organski delovi se sakupljaju, ispiraju sa vodom, suše (Na2S04) i koncentruju na vakuumu. Rezultujući sirovi ostatak se dodaje na (predhodno pripremljenu) Isolute,<m>kolonu sa silika gelom i eluira sa smešom rastvarača izoheksan/ etil acetat(l: 8) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu belog praha. (MH+ 407).

89d) IM vodeni rastvor NaOH (0.5 ml), dodaje se u mešani rastvor metil estra [4-Hloro-l-(4-metansulfonil-benzil)-2-metil-lFI-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetne

kiseline (38 mg, 0.093 mmol) u smeši rastvarača THF/MeOH (1: 1, lml). Nakon mešanja u trjanju od 4h sata na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se filtrira da bi se uklonio bilo kakav nerastvoreni materijal i nakon toga isparava do suva. Rezultujuće ulje se rastvara u vodi (lml) i zakišeljava do pFI 2. Rezultujući precipitat se sakuplja filtracijom i suši na vakuumu da bi se dobila [4-Hloro-l-(4-(metansulfonil-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina. (MH+ 393).

Primer 90

[l-(2-Hloro-4-metansulfonil-benziI)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-iI]-sirćetna

kiselina

90a) 2-Hloro-4-metansulfonil-benzaldehid:

Suspenzija 2-hloro-4-fluorobenzaldehida (24.9 g, 0.16 mol) i suvog natrijum metansulfmata (17.9 g, 0.175 mmol) u suvom DMSO-u (60 ml), meša se tokom noći na 90°C. Reakciona smeša se ostavlja da se hladi do sobne temperature i nakon toga se sipa u vodu hladjenu sa ledom (400 ml). Rezultujući precipitat se sakuplja filtracijom i suši pod visokim vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu žutog praha.

90b) (2-Hloro-4-metansulfonil-fenil)-metanol

U mešanu disperziju 2-hloro-4-metansulfonil-benzaldehida (25 g, 0.11 mmol) u apsolutnom etanolu (120 ml), dodaje se natrijum borohidrid (4.6 g, 0.12 mmol) uz hladjenje disperzije na ledenom kupatilu da bi se održala sobna temperatura. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u vremenu od 3 sata, reakciona smeša se pažljivo sipa u posudu sa ledom/vodom (600 ml) i zakišeljava do pH 1-2 sa 1N HC1. Rezultujuća suspenzija se ekstrahuje sa etil acetatom (400 ml) i organski delovi se kombinuju, ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše (MgSCu) i koncentruju na vakuumu. Rezultujući sirovi proizvod se tokom noći suši u vakuum peći na 40°C da bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje se koristi u sirovom obliku za sledeću fazu reakcije.

90c) 1 -Bromometil-2-hloro-4-metansulfonil-benzen

Hladjena (0°C) suspenzija (2-Hloro-4-metansulfonil-fenil)-metanola (19.1 g, 0.087 mmol) u dietiletru (250 ml) u inertnoj atmosferi, tretira sa fosfor tribromidom (5.2 ml, 0.029 mmol). i ostavlja se da se tokom noći meša i zagreva do sobne temperature. Rezultujuća smeša se razblažuje u vodi (100 ml) i organski deo se odvaja i suši preko granula NaOH u trajanju od 5 minuta. Rastvarač se uklanja na vakuumu i rezultujući sirovi ostatak se dodaje na (predhodno pripremljenu) Isolute<tm>kolonu napunjenu sa silika gelom i eluira sa smešom rastvarača izoheksan/ etil acetat (4: 1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu belog praha.

90d) Metil estar [l-(2-Hloro-4-metansulfonil-benzil)-2-rnetil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3- il]-sirćetne kiseline

U mešani rastvor metil estra (2-metil-lH-piroIo[2,3-b]piridin-3-il)-sirćetne kiseline (2.25 g, 1.1 mmol) u suvom DMF-u (15 ml) koji se hladi ledom (0°C), dodaje se natrijum hidrid (0.484 g, od 60%-tne disperzije u mineralnom ulju, 12.1 mmol). Nakon mešanja na soboj temperaturi u trajanju od 3 sata, reakciona smeša se ponovo hladi do 0°C i nakon toga tretira sa l-bromometil-2-hloro-4-metansulfonilbenzenom (5.0 g, 17.6 mmol) i natrijum jodidom (2.64 g, 17.6 mmol). Rezultujuća smeša se meša i ostavlja da se tokom noći zagreje do sobne temperature. Reakciona smeša se razblažuje sa vodom (300 ml) i ekstrahuje sa smešom rastvarača etil acetat/etar (1:1). Organski delovi se sakupljaju, ispiru sa vodom, suše (Na2S04) i koncentruju na vakuumu. Rezultujući sirovi ostatak se dodaje na (predhodno pripremljenu) Isolute<lm>kolonu napunjenu sa silika gelom i eluira sa smešom rastvarača etil acetat/ izoheksan (1:4 se povećava do 1:2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (MH+ 407).

90e) [l-(2-Hloro-4-metansulfonil-benzil)-2-metil-HI-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina

IM vodeni rastvor NaOH (15 ml), dodaje se u mešani rastvor metil estra [l-(2-Hloro-4- metansulfonil-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetne kiseline (2.6 g, 6.39 mmol) u smeši rastvarača THF/MeOH (1:1, lml). Nakon lh mešanja na 45°C, reakciona smeša se filtrira da bi se uklonio bilo kakav nerastvoreni materijal i nakon toga isparava do suva. Rezultujuće ulje se rastvara u vodi (30 ml) i zakišeljava do pH 2-3 korišćenjem koncentrovane HC1. Rezultujuća suspenzija se sakuplja filtracijom i suši na vakuumu na 50°C da bi se dobio čvrsti proizvod koji se prečišćava rekristalizacijom iz smeše rastvaračaIP A/voda (1: 3) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (MH+ 393).

Primer 91

[l-(4-Amino-benziI)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-iI]-sirćetna kiselina

U mešani rastvor metil estra (2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetne kiseline (0.78 g, 3.8 mmol) u DMF-u (10 ml) dodaje se u kapima BEMP (1.21 ml, 4.2 mmol) u vremenskom intervalu od 2 minuta. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa, rezultujući rastvor se tretira sa porcijom 4-nitrobenzil bromida (1.0 g, 4.6 mmol) i mešanje se nastavlja tokom noći. Reakciona smeša se koncentruje na vakuumu sa toluenom i rezultujuće ulje se prečišćava hromatografijom na koloni napunjenoj silika gelom i eluira sa smešom rastvarača izo-heksan/ etil acetat (3 : 1) da bi se dobio metil estar [2-metil-l-(4-nitro-benzil)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetne kiseline. (MH+ 340).

91b) [2-Metil-l-(4-nitro-benzil)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina:

IM vodeni rastvor NaOH (1.18 ml), dodaje se u mešanu suspenziju metil estra [2-metil-l-(4-nitro-benzil)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetne kiseline (0.2 g, 0.54 mmol) u smeši rastvarača THF/MeOH (4: 1, 5ml). Reakciona smeša se ostavlja da stoji 4 sata na sobnoj temperaturi i nakon toga se rastvarač uklanja na vakuumu. Sirovi ostatak se rastvara u smeši rastvarača THF/voda i zakišeljava do pH 3-4 korišćenjem 6M HC1. Nakon 30 minutnog mešanja, rezultujuća suspenzija se filtrira i suši na vakuumu na 110°C da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku čvrstog proizvoda žute boje. (MH+ 326). 91c) [1 -(4-Amino-benzil)-2-metil-1 H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetne kiseline: [2-Metil-l-(4-nitro-benzil)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina, rastvara se u smeši rastvarača metanol/ sirćetna kiselina (25: 3) u inertnoj atmosferi argona i nakon toga se tretira sa paladijumom na ugljeniku (10 % w/w). Rezultujuća suspenzija se meša 4 sata u atmosferi vodonika i nakon toga se filtrira. Rastvarač se uklanja na vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu čvrstog proizvoda žute boje. (MH+ 296).

Primer 92

[ l-(4-MetansuIfonii-3-trifluorometiI-benzil)-2-metil-1 H-pirolo [2,3-b] piridin-3-

il]-sirćetna kiselina

92b) 1 -Bromometil-4-metansulfonil-3-trifluorometil-benzen:

Jedinjenje iz naslova se dobija na analogan način kao i 1-bromometil-2-hloro-4-metansulfonil-benzen, zamenom 2-hloro-4-fluorobenzaldehida (faza 90a) sa 4-fluoro-3-trifluorometilbenzaldehidom. 92b) Metil estar [l-(4-Metansulfonil-3-trifluorometil-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetne kiseline: U mešani rastvor metil estra (2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-sirćetne kiseline (12.8 g, 62.8 mmol) u suvom DMF-u (200 ml) u inertnoj atmosferi argona dodaje se u kapima BEMP (19.9 ml, 69.1 mmol) u vremenskom intervalu od 5 minuta. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa, rezultujući rastvor se dodaje u kapima u mešani rastvor l-bromometil-4-metansulfonil-3-trifluorometil-benzena (23.9 g, 75.4 mmol) i meša 18 časova. Reakciona smeša se koncentruje na vakuumu sa toluenom i ostavlja tokom 5 minuta na refluksu u prisustvu aktivnog uglja. Rastvor se filtira i rastvarač se uklanja na vakuumu. Rezultujući čvrsti proizvod se rekristalizuje iz smeše rastvarača etil acetat / izo-heksan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku čvrstog proizvoda bele boje. (MH+ 441). 92c) [l-(4-Metansulfonil-3-trifluorometil-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilj-sirćetna kiselina: Metil estar [1 -(4-Metansulfonil-3-trifluorometil-benzil)-2-metil-1 H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetne kiseline (14.1 g, 32 mmol) u THF-u (150 ml) , tretira se sa IM (64 ml) NaOH u kapima na sobnoj temperaturi i nakon zagrevanja na 50°C, suspenzija se tretira sa metanolom (50 ml). Reakciona smesa se meša 2 sata na 50°C i nakon toga se rastvarač uklanja na vakuumu. Sirovi ostatak se pretvara u prah pomoću etil acetata (200 ml) i rezultujući prorizvod se filtrira i nakon toga rastvara u smeši rastvarača voda/ dioksan (250 ml u smeši u odnosu 2:1). Rastvor se zakišeljava do pH 3-4 korišćenjem koncentrovane HC1 i rezultujuća suspenzija se filtrira, ispire sa vodom i nakon toga suši na vakuumu. Daljim prečišćavanjem čvrstog proizvoda rekristalizacijom iz smese rastvarača IPA/ voda (1: 3) dobija se jedinjenje iz naslova (MH+ 427).

Primer 93

[l-(4-Etansulfonil-2-trifluorometil-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina

93a) 1 -Bromometil-4-etansulfonil-2-trifluorornetil-bezen:

Jedinjenje iz naslova se dobija na analogan način kao i 1 -bromometil-2-hloro-4-metansulfonil-benzen zamenom 2-hloro-4-fiuorobenzaldehida (faza 90a) sa 4-fluoro-3-trifluorometilbenzaldehidom i zamenom natrijum metansulfinata sa natrijum etansulfinatom.

93 b) Metil estar [l-(4-Etansulfonil-2-trifluorometil-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetne kiseline

U mešani rastvor metil estra (2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-sirćetne kiseline (0.77 g, 3.78 mmol) u suvom DMF-u (12 mL) u inertnoj atmosferi argona dodaje se u kapima BEMP (1.75 ml, 6.04 mmol). Smeša se ostavlja da stoji na sobnoj temepraturi lh i nakon toga se tretira sa l-bromometil-4-etansulfonil-2-trifluorometil-benzenom (2 g, 6.04 mmol). Mešanje se nastavlja naredna 2 časa nakon čega se reakciona smeša razdvaja pomoću smeše rastvarača etil acetat/ dietil etar (80 ml za smešu u odnosu 1: 1) i vode (100 ml). Organski deo se razdvaja i ispire sa koncentrovanim rastvorom soli i koncentruje na vakuumu. Prečišćavanje sirovog proizvoda hromatografijom na silika gelu i eluiranjem sa smešom rastvarača izo-heksan/ etil acetat (odnos 3: 1 se povećava na 2:1) dobija se jedinjenje iz naslova (MH+ 455).

93c) [l-(4-Etansulfonil-2-trifluorometil-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-bJpiridin-3-iI]-sirćetne kiseline

U mešani rastvor metil estra [l-(4-etansulfonil-2-trifluorometil-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetne kiseline (0.6 g, 1.32 mmol) u smeši rastvarača metanol/ THF (8 ml u smeši pri odnosu 1:1), dodaje se IM NaOH (3 ml). Nakon mešanja na sobnoj temepraturi u trajanju od 1.5 sata, rastvarač se uklanja na vakuumu i ostatak se rastvara u vodi (3ml). Rastvor se zakišeljava do pH 1 korišćenjem 6 M HCl-a i rezultujuća suspenzija se filtrira i suši da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.

(MH+441).

Primer94

[l-(2-Hloro-4-etansulfonil-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina

94a) 1 -Bromometil-2-hloro-4-etansulfonil-benzen:

Jedinjenje iz naslova se dobija na analogan način kao i 1 -bromometil-2-hloro-4-metansulfonil-benzen zamenom natrijum metansulfinata sa natrijum etansulfinatom. 94b) Metil estar [l-(2-Hloro-4-etansulfonil-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetne kiseline: U mešani rastvor metil estra (2-metil-lII-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-sirćetne kiseline (2.68 g, 13.1 mmol) u suvom DMF-u (95 mL) dodaje se u kapima natrijum hidrid (577 mg od 60%-tne disperzije u mineralnoj ulju, 14.41 mmol). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u vremenu od 1.5 h, reakciona smeša se ponovo hladi na 0°C i tretira sa l-bromometil-2-hloro-4-etansulfonil-benzenom (6.6 g, 22.2 mmol) i natrijum jodidom (3.3 g, 22.2 mmol). Rezultujuća smeša se meša i ostavlja da se zagreje do sobne temperature tokom noći. Reakciona smeša se sipa u vodu (600 ml), esktrahuje pomoću smeše rastvarača etil acetat/ dietil etar ( 4 x 300 ml za smešu u odnosu 1: 1). Organski delovi se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli i koncentruju na vakuumu i rezultujući sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu i eluira sa smešom rastvarača izo-heksan/ etil acetat (odnos 1: 8 se povećava na 1:2) dobija se jedinjenje iz naslova (MH+ 421).

94c) [l-(2-Hloro-4-etansulfonil-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il|-sirćetna kiselina

U mešani rastvor metil estra [l-(2-Hloro-4-etansulfonil-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetne kiseline (3.32 g, 7.89 mmol) u mctanolu/THF (30 ml od smeše u kojoj je odnos 1: 1) dodaje se IM NaOH (15 ml). Nakon mešanja tokom noći na sobnoj temepraturi, rastvarač se uklanja na vakuumu i ostatak se rastvara u vodi (20 ml). Rastvor se zakišeljava do pH 1 korišćenjem 6 M HCl-a i rezultujuća suspenzija se filtrira i rekristalizuje iz smeše rastvarača IPA/voda da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (MH+ 407).

Primer 95

[l-(4-EtansuIfonil-2-trifluorometil-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina

95a) 1 -Bromometil-4-metansulfonil-2-trifluorometil-benzen:

Jedinjenje iz naslova se dobija na analogan način kao i l-bromometil-2-hloro-4-metansulfonil-benzen zamenom 2-hloro-4-fluorobenzaldehida (faza 90a) sa 4-fluoro-2-trifluorometilbenzaldehidom.

95b) Metil estar [l-(4-Metansulfonil-2-trifluorometil-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetne kiseline;

U mešani rastvor metil estra (2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-sirćetne kiseline (12.8 g, 62.8 mmol) u suvom DMF-u (400 mL) koji se hladi ledom, dodaje se u inertnoj atmosferi argona u kapima tokom 2 minuta, BEMP (18.1 ml, 62.8 mmol). Nakon mešanja na 10°C u vremenu od 40 minuta, reakcioni rastvor se tretira sa 1-bromometil-4-metansulfonil-2-trifluorometil-benzenom (23.8 g, 75.4 mmol) u kapima i ostavlja se da se zagreje do sobne temperature tokom noći. Reakciona smeša se koncentruje na vakuumu sa toluenom (azeotropska smesa) i rezultujuće ulje se razdvaja izmedju vode (400 ml) i DCM-a (500 ml) i ekstrahuje sa DCM-om (500 ml). Organski delovi se sakupljaju i ispiraju sa vodom (2 x 200 ml). Rezultujuća suspenzija se filtrira i koncentruje na vakuumu pomoću toluena (azeotropska smeša). Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa smešom rastvarača izo-heksan /aceton (16 : 4) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (MH+ 441).

95c) [l-(4-Etansulfonil-2-trifluorometil-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2.3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina

U smešu koja sadrži metil estar [l-(4-Metansulfonil-2-trilfuorometil-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetne kiseline (11.8 g, 26.8 mmol) u vodi (100 ml) i THF-a (250 ml), dodaje se u kapima na sobnoj temperaturi NaOH (53.6 ml IM vodenog rastvora) i suspenzija koja se sastoji iz dve faze ostavlja se da se meša tokom noći. Rastvarač se uklanja na vakuumu i sirovi ostatak se pretvara u prah pomoću dietil etra, DCM-a i etil acetata. Rezultujući čvrsti proizvod se rastvara u toploj vodi (150 ml) i pH se podešava do vrednosti 3-4 korišćenjem 6 M HCl-a. Suspenzija koja se formira se filtrira i dalje prečišćava rastvaranjem u toplom IPA (250 ml) i ostavlja na refluksu u prisustvu aktivnog uglja u vremenu od 5 minuta. Rastvor se filtrira i jedinjenje iz naslova se rekristališe iz smeše rastvarača voda/IPA u vidu belih/ bledozelenih kristala. (MH+ 427).

Primer 96

[l-(4-Metansulfonil-benziI)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina

96a) Metil estar [l-(4-Metansulfonil-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetne kiseline: U rastvor metil estra (2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-sirćetne kiseline (6.8 g, 33.5 mmol) u suvom DMF-u (150 mL) u inertnoj atmosferi argona, dodaje se u kapima tokom 2 minuta, BEMP (10.5 ml, 36.5 mmol). Rastvor se meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 1 sata, i nakon toga se dodaje u kapima, rastvor 4-metansulfonil benzil bromida (10.0 g, 40.2 mmol) u DMF-u (60 ml) u intervalu od 5 minuta. Nakon mešanja tokom noći na sobnoj temperaturi, rastvarač se uklanja na vakuumu pomoću azeotropske smese sa toluenom (200 ml). Rezultujući sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa smešom rastvarača etil acetat/ izo-heksan (20-100%/tni etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu zelenog ulja (MH+ 373).

96b) [l-(4-Metansulfonil-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina

U rastvor metil estra [l-(4-Metansulfoml-benzil)-2-metil-l H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetne kiseline (6.54 g, 17.6 mmol) u THF-u (100 ml) dodaje se u kapima, IM

NaOH (35.2 ml). Mutan rastvor se zagreva se na 40°C i dodaje se metanol (10 ml) da bi se dobio bistar rastvor. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u vremenu od 4 časa, rastvarač se uklanja na vakuumu i sirovi proizvod se pretvara u prah sa etil acetatom. Rezultujući čvrsti proizvod se filtrira i rastvara u smeši rastvarača voda/ THF (200 ml u smeši 3:1) i nakon toga se zakišeljava do pH 3. Rastvarač se uklanja na vakuumu i rezultujući čvrsti proizvod se rekristališe iz smeše rastvarača etanol/ voda da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (MH+ 359).

Primer 97

{l-[l-(4-MetansuIfonil-fenil)-ctil]-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-iI]-sirćetna

kiselina- Enantiomer1 i 2

97a) Metil estar {l-[l-(4-Metansulfonil-fenil)-etil]-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetne kiseline

Rastvor metil estra (2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-sirćetne kiseline (2.37 g, 11.12 mmol) u suvom DMF-u (38 mL) na sobnoj temperaturi, tretira se sa BEMP u kapima (4.39 ml, 15.19 mmol). Reakciona smeša se meša 35 minuta na sobnoj temepraturi, i nakon toga se dodaju l-(l-bromo-etil)-4-metansulfonil-benzen (4.00 g, 15.18 mmol) i natrijum jodid (12.29 g, 15.28 mmol). Nakon mešanja na 60°C u vremenu od 1 sata, reakciona smeša se ostavlja da se zagreje do sobne temperature i nakon toga se razblažuje sa smešom rastvarača etil acetat/ etar ( 200 ml smeše u odnosu 1: 1) i vodom (150 ml). Organski delovi se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše (Na2S04) i koncentruju na vakuumu i rezultujući sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu i eluira sa smešom rastvarača etil acetat/ izo-heksan (odnos 2: 3 se povećava na 1:1 etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku racemske smeše. Enantiomeri se razdvajaju upotrebom hiracel OD kolone i eluiraju sa 30% IPA u heksanu da bi se dobio enantiomer A (retenciono vreme = 14.33 minuta) i enantiomer B (retenciono vreme = 17.68 minuta).

97b) {1 -[ 1 -(4-Metansulfonil-fenil)-etiiJ-2-metiI-1 H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina- Enantiomer 1

Rastvor metil estra {l-[l-(4-Metansulfonil-fenil)-etil]-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetne kiseline (Enantiomer A) (22 mg, 0.05 mmol) u THF-u (0.5 ml) i metanolu (0.5 ml), obradjuje se sa 2M litijum hidroksidom (0.2. ml) i meša na sobnoj temperaturi 30 minuta. Rastvarač se uklanja na vakuumu i sirovi proizvod se rastvara u vodi (10 ml) i zakišeljava do pH 1 korišćenjem koncentrovane HC1. Smeša se ekstrahuje sa etil acetatom (2 x 10 ml) i organski delovi se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše (MgS04) i koncentruju na vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku obojene staklaste supstance. (MH+ 373). Enantiomer jedinjenja iz pronalaska (Enantiomer 2) dobija se na analogan način korišćenjem ranije opisanog postupka zamenom enantiomera A sa enantiomerom B.

(MH+ 373).

Primer 98

[l-(4-Metansulfinil-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina:

98a) Metil estar [l-(4-Metansulfonil-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetne kiseline: Rastvor metil estra (2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-sirćetne kiseline (0.512 g, 2.51 mmol) u suvom DMF-u (5.6 ml) na sobnoj temperaturi, obradjuje se sa BEMP (1.17 ml, 4.01 mmol) u kapima. Reakciona smeša se meša 80 minuta na sobnoj temperaturi i nakon toga se obradjuje sa l-bromometil-4-etansulfonil-benzenom (0.934 g, 4.01 mmol). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi naredna 2 sata, reakciona smeša se razdvaja izmedju etil acetata (300 ml za smešu u odnosu 1: 1) i vode (30 ml). Organski delovi se razdvajaju i ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše (Na2S04) i koncentruju na vakuumu. Rezultujući sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu i eluira sa smešom rastvarača DCM/ metanol (10:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (MH+ 357). 98b) [l-(4-Metansulfinil-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina: U mešani rastvor metil estra [l-(4-metansulfonil-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridm-3-il]-sirćetne kiseline (0.340 g, 0.95 mmol) u smeši rastvarača THF / MeOH

(8 ml od smeše u kojoj je odnos 1:1) dodaje se IM NaOH (2 ml) i reakciona smeša se meša 2 sata. Rastvarač se uklanja na vakuumu i rezultujuće ulje se rastvara u vodi i zakišeljava do pH 2 korišćenjem koncentrovane HC1. Precipitirani oblici se filtriraju, ispiraju sa vodom i suše na vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (MII+ 343).

Primer 99

[6-Hloro-l -(4-MetansuIfonil-benzil)-2-metil-l H-pirolo [2,3-b] piridin-3-il] -sirćetna

kiselina

99a) 2-Metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-7-oksid:

U hladjeni rastvor (0°C) 2-metil-7-azaindola (0°C) (5 g, 37.8 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (40 ml) dodaje se m-hloroperoksibenzoeva kiselina (10.4, od 77% w/w čvrstog proizvoda). Reakciona smeša se meša 30 minuta na 0°C, zatim se 3 sata zagreva do sobne temperature i nakon toga sipa u vodu (400 ml). Rastvor se zaalkali do pH 9-10 korišćenjem zasićenog rastvora kalijum karbonata. Vodeni rastvor se ekstrahuje sa DCM-om (2 x 100 ml) i organski delovi se sakupljaju, suše (MgS04) i koncentruju na vakuumu. Prečišćavanje rezultujućeg sirovog proizvoda hromatografijom na silika gelu prvo sa čistim etil acetatom uz smešu rastvarača DCM/ MeOH (10: 1) ima kao rezultat dobijanje jedinjenja iz naslova u vidu čistog praha. (MH+ 297 javlja se kao dimer).

99b) Metil estar 6-Hloro-2-metil-pirolo[2,3-b]piridin-l-karboksilne kiseline:

U rastvor 2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-7-oksida (0.89 g, 6 mmol) u THF-u (20 ml) u inertnoj atmosferi argona dodaje se HMDS (1.25 ml, 6 mmol) na sobnoj temperaturi. Rastvor se hladi (0°C) i tretira sa metil hloroformatom (1.16 ml, 15 mmol). Reakciona smeša se meša tokom noći na sobnoj temperaturi i rastvarač se nakon toga uklanja na vakuumu. Ostatak se rastvara u etil acetatu (30 ml) i ispire sa zasićenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata. Vodeni rastvor se ponovo ekstrahuje sa etil acetatom (2 x 20 ml) i organski delovi se sakupljaju, suše (MgS04) i koncentruju na vakuumu. Prečišćavanjem rezultujućeg sirovog proizvoda hromatografijom na silika gelu i eluiranjem sa smešom rastvarača etil acetat/ izo-heksan (1: 8) dobija se jedinjenje iz naslova. (MH+ 225).

99c) 6-IIloro-2-metil-llI-pirolo[2,3-b]piridin:

Metil estar 6-Hloro-2-metil-pirolo[2,3-b]piridin-l-karboksilne kiseline (0.225 g, 1 mmol) rastvara se u metanolu (30 ml) i IM NaOH (10 ml) i meša tokom noći na sobnoj temperaturi. Metanol se uklanja na vakuumu i rezultujuća bela suspenzija se ekstrahuje sa hloroformom (3 x 20 ml), suši (MgS04) i koncentruje na vakuumu da bi se dobio beli prah koji se suši na povišenom vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (MH+ 167). 99d) Metil estar (6-Hloro-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-okso-sirćetne kiseline: Mešana suspenzija aluminijum hlorida (0.56 g, 4.2 mmol) u DCM-u (10 ml) na sobnoj temperaturi u inertnoj atmosferi argona, tretira se sa rastvorom 6-Hloro-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridina: (0.14 g, 0.84 mmol) i meša 1 h. Dodaje se metil oksalil hlorid (0.386 ml, 4.2 mmol) i rezultujuća suspenzija se meša na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona smeša se sipa u posudu sa ledom/vodom (100 ml) i organski sloj se odvaja, suši (Na2S04) i koncentruje na vakuumu. Rezultujući sirovi proizvod se pretvara u prah dodatkom leda/ vode, podvrgava dejstvu ultrazvučnih talasa i nakon toga se dobija čvrsti proizvod, da bi se nakon sušenja na povišenom vakuumu, formiralo jedinjenje iz naslova (MH+ 253).

99d) Metil estar (6-Hloro-2-metil-l H-pirolo[2,3-b]piridin-3-ir)-sirćetne kiseline:

U rastvor trietilsilana (0.343 ml, 2.15 mmol) u TFA (2 ml) koji se hladi na -10°C dodaje se u kapima metil estar (6-Hloro-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-okso-sirćetne kiseline (0.155 g, 0.61 mmol). Reakciona smeša se meša lh na -10°C i rastvarač se uklanja na vakuumu. Ostatak se ispire sa zasićenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i ovaj vodeni rastvor se ekstrahuje sa DCM (3x10 ml). Organski delovi se sakupljaju, suše (Na2S04) i koncentruju na vakuumu i rezultujući sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa smešom rastvarača metanol/ DCM (0-0.5% metanol) pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova u vidu beličastog praha. (MH+ 239).

99f) Metil estar 6-Hloro-l-(4-metansulfonil-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetne kiseline: U mešani rastvor metil estra (6-Hloro-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-sirćetne kiseline (0.045 g, 0.19 mmol) u DMF-u (1.5 ml) koji se hladi na ledu, u inertnoj atmosferi argona, dodaje se natrijum hidrid (0.008 g od 60%-tne disperzije u mineralnom ulju, 0.21 mmol). Nakon mešanja u vremenu od 30 minuta na 0°C, reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi dva sata i nakon toga se ponovo hladi do 0°C. Dodaje se 4-metilsulfonilbenzil bromid (0.076g, 0.3 mmol) u DMF-u (1.5 ml) zajedno sa natrijum jodidom (0.076 g, 0.30 mmol) i rezultujući rastvor se meša tokom noći na sobnoj temperaturi. Dodaje se voda (20 ml) u reakcionu smešu koja se nakon toga ekstrahuje pomoću smeše rastvarača etil acetat/ dietil etar. Organski delovi se nakon toga ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše (MgS04) i koncentruju na vakuumu. Rezultujući sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu i eluira sa smešom rastvarača etil acetat/ izo-heksan (odnos 1: 8 koji se povećava na 1: 4) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (MH+ 407).

99g) [6-Hloro-1 -(4-metansulfonil-benzil)-2-metil-1 H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina

IM vodeni rastvor NaOH (0.25 ml) se dodaje u mešanu supsenziju metil estra (6-Hloro-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetne kiseline (0.018 g, 0.044 mmol) u smeši rastvarača THF/ MeOH (1: 1, lml). Nakon mešanja na sobnoj temepraturi u trajanju od 20 minuta, reakciona smeša isparava do suva. Rezultujući čvrsti proizvod se rastvara u vodi (lml) i ekstrahuje sa etil acetatom da bi se uklonio bilo kakav ostatak 4-metilsulfonilbenzil bromida. Vodena faza se zakišeljava do pH 2-3 korišćenjem 2M HCl-a i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski delovi se koncentruju na vakuumu i dobijeni sirovi proizvod se prečišćava tuomatografijom na silika gelu i eluira sa smešom rastvarača DCM/ MeOH (odnos 20: 1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (MH+ 393).

Primer 100

[6-Hloro-l-(4-metansulfonil-2-trifluorometil-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina:

100a) Metil estar [6-Hloro-l-(4-metansulfbnil-2-trifluorometil-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetne kiseline: U mešani rastvor metil estra (6-Hloro-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-sirćetne kiseline (Primer 99e) (0.03 g, 0.13 mmol) u DMF-u (1.0 ml) koji se hladi na ledu, u inertnoj atmosferi argona, dodaje se natrijum hidrid (0.006 g od 60%-tne disperzije u mineralnom ulju, 0.14 mmol). Reakciona smeša se meša u vremenu od 45 minuta na 0<H>C, i nakon toga se tretira sa l-bromometil-4-metilsulfonil-2-trifluorometil-benzenom (Primer 95a) (0.067g, 0.21 mmol) uz dodatak natrijum jodida (0.076 g, 0.30 mmol). Mešanje se nastavlja 2h na 0°C i nakon toga se reakciona smeša sipa u vodu (15 ml) i ekstrahuje sa DCM-om (5 ml). Organski delovi se razdvajaju i koncentruju na vakuumu. Rezultujući sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu i eluira sa smešom rastvarača etil acetat/ izo-heksan (odnos 1: 8 koji se povećava na 1: 4) da bi se dobilo jedinjenje koje se dalje prečišćava pretvaranjem u prah sa smešom rastvarača etil acetat/ izoheksan u cilju dobijanja jedinjenja iz rastvora (MH+ 475). 100 b) [6-Hloro-1 -(4-metansulfonil-2-trifluorometil-benzil)-2-metil-1 FI-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina: IM vodeni rastvor NaOH (0.25 ml) se dodaje u mešanu supsenziju metil estra [6-Hloro-1 -(4-metansulfonil-2-trifluorometil-benzil)-2-metil-1 H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetne kiseline (0.01 g, 0.021 mmol) u smeši rastvarača THF/ MeOH (1: 1, 0.5 ml). Rezultujuća suspenzija se podvgava ultrasoničnim vibracijama i ostavlja se da se tokom noći meša na sobnoj temperaturi. Rastvarač se uklanja na vakuumu i sirovi proizvod se rastvara u vodi (0.5 ml) i zakišeljava do pH 2-3 korišćenjem 1N HCl-a. Suspenzije koja se formira se filtrira, ispire sa vodom (0.5 ml) i suši pod povišenim vakumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (MH+ 461).

Primer 101

[2-Metil-l-(3-metil-3H-benzotriazol-5-ilmetil)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il|-

sirćctna kiselina

101a) 5-Bromometil-1 -metil-1 H-benzotriazol:

Dodaje se fosfor tribromid (0.230 ml, 2.45 mmol) u mešani rastvor (1-metil-IH-1,2,3-benzotriazol-5-il)metanola (0.4 g, 2.45 mmol) u dietil etru (25 ml) u inertnoj atmosferi argona. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom noći, reakciona smeša se rastvara u vodi (5 ml) i snažno meša narednih 10 minuta. Organski delovi se razdvajaju, ispiraju sa vodom (2x5 ml), koncentrovanim rastvorom soli (2x5 ml) i koncentruju na vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (MH+ 226).

101b) Metil estar [2-Metil-l-(3-metil-3H-benzotriazol-5-ilmetil)-lH-pirolof2,3-b]piridin-3-il]-sirćetne kiseline

U rastvor metil estra (2-Metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-sirćetne kiseline (0.025 g, 0.122 mmol) u suvom DMF-u (1 ml) u inertnoj atmosferi argona, dodaje se u kapima BEMP (56.6 pl, 0.196 mmol). Smeša se mešalh na sobnoj temperaturi pre hladjenja do 0°C na ledenom kupatilu. Rastvor 5-bromometil-l -metil-1 H-benzotriazola (0.044 g, 0.196 mmol) u DMF-u (1 ml) dodaje se u hladjeni rastvor i rezultujuća smeša se meša 2 dana na sobnoj temperaturi. Rastvarač se uklanja na vakuumu i prečišćavanje sirovog proizvoda se odigrava hromatografijom na silika gelu i eluiranjem sa smešom rastvarača izo-heksan/ etil acetat (0%-20% etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (MH+ 350).

101c) [2-Metil-l-(3-metil-3H-benzotriazol-5-ilmetil)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetne kiseline

IM LiOH (116 pl) se dodaje u hladjeni (0°C) rastvor metil estra [2-Metil-1-(3-metil-3H-benzotriazol-5-ilmetil)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetne kiseline (0.041 g, 0.116 mmol) u smesi rastvarača THF/ voda (4 ml od smeše u odnosu 1:1 ). Nakon mešanja na sobnoj temepraturi u vremenu od 4 sata, reakciona smeša se razblažuje sa DCM (3 ml) i snažno meša 10 minuta. Rezultujuća smeša se propušta kroz kartridž za faznu separaciju i rastvor se zakišeljava do pH 1-3 sa IM HC1. Ovaj deo se ekstrahuje sa DCM (2x3 ml) i organski ekstrakti se sakupljaju i koncentruju na vakuumu da bi se dobilo jejdinjenje iz naslova u vidu belog čvrstog proizvoda (MH+ 336).

Primer 102

[l-(4-fluoro-3-metoksi-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina

102a) 4-Fluoro-3-metoksi-benzensulfonil hlorid:

4-Fluoro-3-metoksi anilin (0.5 g, 3.55 mmol) u suspenziji u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (15 ml) tretira sa sa koncentrovanom HC1 (5 ml). Rezultujući rastovor se nakon toga hladi do približno 0°C i tretira sa rastvorom natrijum nitrita (0.245, 3.55 mmol) u kapima, u vodi (5 ml). Nakon 10 minuta, reakciona smeša se dodaje u mešani rastvor SO2/ACOH/CUCI2/H2O (40 ml) (pripremanje reagensa je opisano niže u tekstu). Reakciona smeša se ostavlja da se zagreva i meša tokom noći na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu se dodaje voda (250 ml) i nakon toga se ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 100 ml). Dobijeni organski slojevi se ispiraju sa vodom (2 x 100 ml) uz dodatak koncentrovanog rastvora soli (100 ml) i suše na MgSO,*. Nakon filtriranja rastvarač se uklanja na vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje se koristi u neprečišćenom obliku u sledećoj fazi reakcije.

Dobijanje reagensa S02/AcOH/CuCl2/H20:

Prema objavljenom postupku (E.E. Gilbert, Svnthesis 1969, 1-10, str. 6), glacijalna sirćetna kiselina (100 ml) koja se snažno meša na sobnoj temperaturi, tretira se sa mehurićima gasa SO2. Kada se dobije zasićeni rastvor (približno 10 g na 100 ml), rastvor se tretira sa bakar (II) hloridom (4g) u vodi (5ml). Rezultujuća smeša se ostavlja da stoji da bi se dobio zeleni rastvor. 102b) Metil estar [l-(4-fluoro-3-metoksi-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetne kiseline: U mešani rastvor natrijum hidrida (0.026 g 60%-tne disperzije u mineralnom ulju, 0.686 mmol) u THF-u (3 ml) na ledu (0oC), u inertnoj atmosferi argona, dodaje se u kapima metil estar (2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-sirćetne kiseline (0.1 g, 0.49 mmol) u suvom DMF-u (3 ml). Reakciona smeša se meša lh na 0°C i nakon toga se tretira sa 4-Fluoro-3-metoksi-benzensulfonil hloridom (0.154 g, 0.686 mmol) u suvom THF-u (3 ml). Mešanje se nastavlja 30 minuta na 0°C i nakon toga se dodaje voda (100 ml) u reakcionu smesu koja se onda ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 50 ml). Organski delovi se razdvajaju i ispiraju sa vodom (2 x 50 ml), koncentrovanim rastvorom soli (50 ml), suše (MgS04) i koncentruju na vakuumu. Rezultujući sirovi ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa smešom rastvarača izo-heksan/ etil acetat (0%-20% etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (MH+ 392).

102c) [l-(4-fluoro-3-metoksi-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina

IM Litijum hidroksid (119 ul) se dodaje u kapima u hladjeni (0°C) rastvor metil estra [l-(4-fluoro-3-metoksi-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetne kiseline (0.044 g, 0.119 mmol) u smesi rastvarača THF/ voda (4 ml od smeše u odnosu 1:1 ). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u vremenu od 4 sata, reakciona smeša se razblažuje sa DCM-om. Rezultujuća smeša se propušta kroz kartridž za faznu separaciju i rastvor se zakišeljava do pH 1-3 sa IM HC1. Ovaj deo se ekstrahuje sa DCM-om i organski ekstrakti se sakupljaju i koncentruju na vakuumu da bi se dobilo jejdinjenje iz naslova u vidu čvrstog proizvoda bledožute boje (MH+ 379).

Primer 103

[l-(4-Hloro-3-cijano-benzensulfoniI)-2-metil-lH-pirolo[2,3-bJpiridin-3-ilj-

sirćetna kiselina

103a) 4-Hloro-3-cijano-benzensulfonil hlorid:

Suspenzija 2-Hloro-5-aminobenzonitrila (0.405 g, 2.66 mmol) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (20ml) tretira sa sa koncentrovanom HC1 (5 ml). Rezultujući rastvor se nakon toga hladi do temperature ispod 5°C i tretira sa rastvorom natrijum nitrita (0.183 g, 2.66 mmol) u kapima, u vodi (2ml). Nakon 10 minuta, reakciona smeša se dodaje u mešani rastvor SO2/ACOH/CUCVH2O (40 ml) (pripremanje reagensa je opisano u tekstu). Reakciona smeša se ostavlja da se zagreva i meša tokom noći na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu se dodaje voda (150 ml) i ona se ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 100 ml). Dobijeni organski slojevi se ispiraju sa vodom (2 x 100 ml) uz dodatak koncentrovanog rastvora soli (100 ml) i suše na MgSCv Nakon filtriranja rastvarač se uklanja na vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje se koristi u neprečišćenom obliku u sledećoj fazi reakcije.

103b) Metil estar [l-(4-hloro-3-cijano-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilJ-sirćetne kiseline

U mešani rastvor natrijum hidrida (15.8 mg 60%-tne disperzije u mineralnom ulju, 0.411 mmol) u suvom THF-u (2 ml) na ledu (0°C), u inertnoj atmosferi argona, dodaje se u kapima metil estar (2-metil-lH-pirolo[2,3-bjpiridin-3-il)-sirćetne kiseline (0.06 g, 0.294 mmol) u smeši rastvarača THF/ DMF (4 ml iz smeše gde je odnos 3: 1). Reakciona smeša se meša 45 minuta na 0°C i nakon toga se tretira sa 4-hloro-3-cijano-benzensulfonil hloridom (97.1 mg, 0.411 mmol) u suvom THF-u (3 ml). Mešanje se nastavlja 15 minuta na 0°C i nakon toga se dodaje voda (30 ml) u reakcionu smešu koja se onda ekstrahuje sa etil acetatom (100 ml). Organski deo se razdvaja i ispire sa koncentrovanim rastvorom soli (50 ml), suši (MgS04) i koncentruje na vakuumu. Rezultujući sirovi ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa smešom rastvarača izo-heksan/ etil acetat (0%-20% etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (MH+ 404).

103c) [l-(4-hloro-3-cijano-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina

IM Litijum hidroksid (78 pl) se dodaje u kapima u hladjeni (0°C) rastvor metil estra [ 1 -(4-hloro-3-cijano-benzensulfonil)-2-metil-1 H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetne

kiseline (0.026 g, 0.064 mmol) u smeši rastvarača THF/ voda (4 ml smeše u odnosu 1:1 ). Nakon mešanja na sobnoj temepraturi u vremenu od 4 sata, reakciona smeša se razblažuje sa DCM-om (3 ml). Rezultujuća smeša se propušta kroz kertridž (posudu)

za faznu separaciju i rastvor se zakišeljava do pH 1-3 sa IM HC1. Ovaj deo se ekstrahuje sa DCM-om (2x3 ml) i organski ekstrakti se sakupljaju, propuštaju kroz kertridž (posudu) za faznu separaciju, i koncentruju na vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu čvrstog beličastog proizvoda (MH+ 390).

Primeri 104-105

[2-Metil-1 -(4-trifluorometansulfonil-benzil)-1 H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina (Primer 104) i

[2-Metil-l-[4-propan-2-sulfonil)-benzil)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina (Primer 105), pripremaju se na analogan način kao i jedinjenje u primeru 90 korišćenjem odgovarajućeg benzil halida. Dobijanje benzil halida opisano je u ovom tekstu.

Primeri 106- 111

Ovi primeri, odnosno

[l-(3-fluoro-4-metoksi-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina (Primer 106),

[l-(4-fluoro-3-metoksi-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina (Primer 107),

[2-Metil-l-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina (Primer 108),

[l-(3-cijano-4-fluoro-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina (Primer 109),

[l-(2-hloro-5-fluoro-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina (Primer 110), i

[l-(4-hloro-3-metoksi-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina (Primer 111),

dobijaju se na analogan način kao i jedinjenje u primeru 96 upotrebom odgovarajućeg benzil halida. Benzil halidi koji se koriste za dobijanje ovih jedinjenja iz primera su i komercijalno dostupni ili se mogu dobiti ovde opisanim postupcima.

Primeri 112- 126

Ova jedinjenja, odnosno

[l-(4-Metansulfonil-2-metil-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina (Primer 112),

[ l-(4-Metoksi-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina (Primer 113) ,

[l-(2-Metoksi-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina (Primer 114) ,

{2-Metil-l-[l-(4-trilfuorometil-fenil)-etil]-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina (Primer 115),

[l-(l-(3-Hloro-fenil)-etil]-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina (Primer 116),

{l-[l-(4-Metansulfonil-2-fenil)-etil]-2-metil-lH-piroIo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina (Primer 117), 1 -(4-Fluoro-2-trifluorometil-benztl)-2-metil-1 H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina (Primer 118),

[l-(2,4-Bis-trifluorometU-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina (Primer 119),

{2-Metil-l-[l-(2-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina (Primer 120),

[l-(3-Metansulfonil-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina (Primer 121),

[2-Metil-l-(4-nitro-benzil)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina (Primer 122) ,

[l-(4-Bromo-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina (Primer 123) ,

[2-Metil-l-(4-[l,2,4]triazol-l-il-benzil)-lH-pirolof2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina (Primer 124),

[l-(3-Hloro-4-metansulfonil-benzil)-2-metil-l-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina (Primer 125) i

[l-(3-Fluoro-4-metansulfonil-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina (Primer 126),

dobijaju se na analogan način kao i jedinjenje u primeru 91 upotrebom odgovarajućeg benzil halida. Benzil halidi koji se koriste za dobijanje ovih jedinjenja iz primera su ili komercijalno dostupni ili se mogu dobiti ovde opisanim postupcima.

4- Bromometil- 2- fluoro- l- metansulfonil- benzen:

a) 3-Fluoro-4-metansulfonil-benzaldehid:

Natrijumova so metan sulfinske kiseline (20.1 g, 200 mmol) dodaje se u mešani

rastvor 3,4-difluorobenzaldchida (22.5 g, 158 mmol) u suvom DMSO-u (200 ml) na 75°C. Nakon 2 sata , dodaje se 200 ml vode/leda u reakcionu smešu. Precipitat se filtrira, ispire sa vodom i rastvara u hloroformu (400 ml). Organski ekstrakt se ispire sa vodom (2 x 200 ml), suši na MgS04i rastvarač se uklanja na vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu čvrstog belog proizvoda.

b) (3-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-metanol:

U suspenziju 3-fluoro-4-metansulfonil-benzaldehida (1.3 g, 6.44 mmol) u etanolu (5

ml) u inertnoj atmosferi argona, dodaje se u vremenu od 2-3 minuta natrijum borohidrid (0.275 g, 7.27 mmol) u kapima. Nakon mešanja u vremenu od 4 sata, u reakcionu smešu se pažljivo dodaje ledena voda i vrši se zakišeljavanje iste do pFf 1 upotrebom IM HC1. Proizvod se ekstrahuje sa etil acetatom (80 ml) i organski deo se ispire sa koncentrovanim rastvorom soli, suši preko MgS04i rastvarač se uklanja na vakuumu da bi se dobilo ulje koji očvršćava sušenjem, pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova.

c) 4-Bromometil-2-fluoro-l-metansulfonil-benzen:

U mešanu suspenziju (3-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-metanola (0.269 g, 1.31 mmol)

u dietil etru (5 ml) u inertnoj atmosferi argona, dodaje se u kapima fosfor tribromid (46 pl, 0.434 mmol). Nakon mešanja tokom noći na sobnoj t emperaturi, reakciona smeša se razblažuje sa vodom (2 ml) i odvaja se sloj koji sadrži dietilctar. Organski deo se se stavlja preko peleta NaOH i nakon 20 minuta se koristi kao reagens u rastvoru dietil etra.

l- Bromometil- 4- metansurfon il- 2- metil- benzen:

Jedinjenje iz naslova dobija se na analogan način kao i 4-bromometil-2-fluoro-l-metansulfonil-benzen zamenom 3,4-dilfluorobenzaldehida sa 4-fluoro-2-metil-benzaldehidom.

l- Bromometil- 4- trifluorometansulfonil- benzen:

Jedinjenje iz naslova dobija se na analogan način kao i 4-bromometil-2-fluoro-l-metansulfonil-bcnzen zamenom 3-fluoro-4-metansulfonil-benzaldehida sa 4-trifluorometansulfonil-benzaldehidom.

4- Bromometil- 2- hloro- 1 - metansulfonil- benzen:

Jedinjenje iz naslova dobija se na analogan način kao i 4-bromometil-2-fluoro-l-metansulfonil-benzen zamenom 3,4-dilfluorobenzaldehida sa 3-fluoro-4-fluoro-benzaldehidom.

l- Bromometil- 4-( propan- 2- sulfonil)- benzen:

Jedinjenje iz naslova dobija se na analogan način kao i 4-bromometil-2-fluoro-l-metansulfonil-benzen zamenom 3,4-dilfluorobenzaldehida sa 4-fluoro-benzaldehidom i zamenom natrijumove soli metan sulfinske kiseline sa natrijumovom soli 2-propan sulfinske kiseline.

Primeri 127

fl-(4-Cijano-3-etoksi-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina

127a) 2-Etoksi-4-nitro-benzonitril

U rastvor 2-hidroksi-4-nitrobenzonitrila (0.5 g, 3.04 mmol) u DMF-u (5 ml) dodaje se kalijum karbonata (0.631 g, 4.56 mmol) uz bromometan (0.238 ml, 3.19 mmol) i reakciona smeša se ostavlja da se meša 5 dana na sobnoj temperaturi. Rastvarač se uklanja na vakuumu i sirovi ostatak sc razdvaja izmedju etil acetata (100 ml) i vode (100 ml). Organski slojevi se razdvajaju, ispiraju sa vodom (2 x 100 ml), zasićenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata (100 ml) i koncentruju na vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu bledožutog proizvoda koji se koristi u neprečišćenom obliku u sledećoj fazi reakcije.

127b) 4-Amino-2-etoksi-benzonitril:

U suspenziju 2-Etoksi-4-nitro-benzonitrila (0.49 g, 2.54 mmol) u etanolu (50 ml), dodaje se kalaj (II) hlorid dihidrat (2.87 g, 12.7 mmol) i suspenzija se meša 3 sata na 70°C i nakon toga tokom noći na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu se dodaje voda i pH rastvora se podešava do 7-8 dodatkom rastvora natrijum hidrogen karbonata (5%-tni rastvor u vodi). Vodena emulzija se filtrira na vakuumu i proizvod se ekstrahuje sa etil acetatom (2 x 150 ml). Organski delovi se sakupljaju, ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli (100 ml), suše (MgS04) i koncentruju na vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu bledožutog proizovda koji se koristi u sledećoj fazi reakcije bez daljeg prečišćavanja.

127c) 4-Cijano-3-etoksi-benzensulfonil hlorid

Jedinjenje iz naslova dobija se na analogan način kao i 4-fluoro-3-metoksi-benzensulfonil-hlorid (intermedijer 102a) zamenom 4-fluoro-3-metoksianilina sa 4-amino-2-etoksi-benzonitrilom.

127d) Metil estar [l-(4-Cijano-3-etoksi-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetne kiseline

U mešanu suspenziju natrijum hidrida (26.3 mg u 60%-tnoj disperziji u mineralnom ulju, 0.686 mmol) u suvom THF-u (10 ml) koja se hladi na ledu (0°C) u inertnoj atmosferi argona, dodaje se u kapima metil estar (2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-sirćetne kiseline (0.1 g, 0.49 mmol) u smeši rastvarača THF/ DMF (4 ml smeše gde je odnos 3: 1). Reakciona smeša se meša lh na 0°C i nakon toga se tretira sa 4-cijano-3-etoksi-benzensulfonil hloridom (168 mg, 0.686 mmol) u suvom THF-u (lml). Mešanje se nastavlja 10 minuta na 0°C i još 10 minuta na sobnoj temperaturi nakon čega se dodaje voda (50 ml) u reakcionu smesu. Smeša se ekstrahuje sa etil acetatom (2 x 50 ml) i organski delovi se sakupljaju i ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli (50 ml), suše (MgSC^) i koncentruju na vakuumu. Rezultujući sirovi ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu i eluira sa smešom rastvarača izo-heksan/ etil acetat (0%-20% etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (MH+414).

127e) [l-(4-Cijano-3-ctoksi-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina

IM Litijum hidroksid (57 pl) se dodaje u kapima u hladjeni (0°C) rastvor metil estra [1-(4-cijano-3-etoksi-benzensulfonil)-2-metil-1 H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetne

kiseline (0.024 g, 0.057 mmol) u smesi rastvarača THF/ voda (4 ml smeše u odnosu 1:1 ). Nakon mešanja na sobnoj temepraturi u vremenu od 2.5 sata, reakciona smeša se razblažuje sa DCM-om (4 ml). Rezultujuća smeša se propušta kroz kertridž

(posudu) za faznu separaciju i rastvor se zakišeljava do pH 4 sa IM HC1. Ovaj deo se ekstrahuje sa DCM-om (2x4 ml) i organski ekstrakti se sakupljaju, propuštaju kroz kertridž (posudu) za faznu separaciju, i koncentruju na vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu čvrstog beličastog proizvoda (MH+ 390).

Primeri 128- 150

Ovi primeri, odnosno,

[ 1 -(3-Fluoro-2-metil-benzensulfonil)-2-metil-1 H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina (Primer 128),

[l-(4-Cijano-3-metoksi-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina (Primer 129),

[l-(4-Cijano-3-propoksi-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina (Primer 130),

[ 1 -(3-Butoksi-4-cijano-benzensulfonil)-2-metil-1 H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina (Primer 131),

[l-(4-Cijano-3-pentiloksi-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina (Primer 132),

[ 1 -(6-Cijano-piridin-3-sulfonil)-2-metil-1 H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina (Primer 133),

[l-(2-Hloro-5-cijano-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il] -sirćetna kiselina (Primer 134),

[l-(4-Cijano-3-metil-beiizensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina (Primer 135),

[l-(4-Hloro-2-fluoro-5-metoksi-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina (Primer 136),

[l-(5-Cijano-2-metoksi-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-bJpiridin-3-il]-sirćetna kiselina (Primer 137),

[l-(5-Hloro-2-cijano-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina (Primer 138),

[l-(2-Hloro-4-cijano-bcnzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina (Primer 139),

[l-(2-Hloro-5-metoksi-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina (Primer 140),

[l-(5-Hloro-2-metoksi-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina (Primer 141),

[2-Metil-1 -(tiofen-2-sulfonil)-1 H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina (Primer 142),

[l_(4-Cijano-3-trifluorometil-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilJ-sirćetna kiselina (Primer 143),

[l-(3-Hloro-4-cijano-benzensulfonil)-2-metil-lkf-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina (Primer 144),

[l-(4-Hloro-3-fluoro-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina (Primer 145),

[l-(3-Hloro-4-trifluorometil-benzcnsulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina (Primer 146),

[l-(3-Fluoro-4-trifluorometil-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina (Primer 147),

[l-(4-Hloro-3-metoksi-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina (Primer 148),

[l-(3,4-Dicijano-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina (Primer 149), i

[l-(4-Hloro-3-trifluorometil-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina (Primer 150), dobijaju se na analaogan način kao i jedinjenje iz primera 127 korišćenjem odgovarajućeg sulfonil hlorida. Sulfonil hloridi koji se koriste za dobijanje jedinjenja iz primera , komercijalno su dostupni ili se mogu dobiti ovde opisanim postupcima.

4- Ciiano- 3- metoksi- benzensulfonil hlorid:

Jedinjenje iz naslova se dobija na analogan način kao i 4-cijano-3-etoksi-benzensulfonl hlorid (Intermedijer 127c) zamenom 2-etoksi-4-nitro-benzonitrila sa 2-metoksi-4-nitro-benzonitrilom.

5- Hloro- 2- Ciiano - benzensulfonil hlorid:

Jedinjenje iz naslova se dobija na analogan način kao i 4-fluoro-3-metoksi-benzensulfonl hlorid (Intermedijer 102c) zamenom -4-fluoro-3-metoksianilina sa 2-amino-4-hloro-benzonitrilom.

4- Cijano- 3- propoksi- benzensulfonil hlorid:

Jedinjenje iz naslova se dobija na analogan način kao i 4-cijano-3-etoksi-benzensulfonil hlorid (Intermedijer 127c) zamenom bromoetana sa 1-bromopropanom.

3- Butoksi- 4- cijano- benzensulfonil hlorid:

Jedinjenje iz naslova se dobija na analogan način kao i 4-cijano-3-etoksi-benzensulfonl hlorid (Intermedijer 127c) zamenom bromoetana sa 1-bromobutanom.

4- Cij ano- 3 - pentiloksi - benzensulfoni 1 hlorid:

Jedinjenje iz naslova se dobija na analogan način kao i 4-cijano-3-etoksi-benzensulfonil hlorid (Intermedijer 127c) zamenom bromoetana sa 1-bromopentanom.

6- Cijano- piridin- 3- sulfonil- hlorid:

Jedinjenje iz pronalaska se dobija na analogan način kao i 4-fluoro-3-metoksi-benzensulfonil hlorid (Intermedijer 102a) zamenom 4-fluoro-3-metoksianilina sa 5-amino-piridin-2-karbonitrilom.

2- Hloro- 5- ciiano- benzensulfonil- hlorid:

Jedinjenje iz pronalaska se dobija na analogan način kao i 4-fluoro-3-metoksi-benzensulfonil hlorid (Intermedijer 102a) zamenom 4-fluoro-3-metoksianilina sa 3-amino-4-hloro-benzonitrilom.

4- Cijano- 3- metil- benzensulfonil- hlorid:

Jedinjenje iz pronalaska se dobija na analogan način kao i 4-cijano-3-etoksi-benzensulfonil hlorid (Intermedijer 127c) zamenom 2-etoksi-4-nitro-benzonitrila sa 2-metil-4-nitro-benzonitrilom.

4- Hloro- 2- fluoro- 5- metoksi- benzensulfonil- hlorid:

Jedinjenje iz pronalaska se dobija na analogan način kao i 4-cijano-3-etoksi-benzensulfonil hlorid (Intermedijer 127c) zamenom 2-etoksi-4-nitrobenzonitrila sa 1-hloro-5-fluoro-2-metoksi-4-nitro-benzenom.

5- Cijano- 2- metoksi- benzensulfonil- hlorid:

Jedinjenje iz pronalaska se dobija na analogan način kao i 4-cijano-3-etoksi-benzensulfonil hlorid (Intermedijer 127c) zamenom 2-etoksi-4-nitro-benzonitrila sa 4- metoksi-3-nitro-benzonitrilom.

5- Hloro- 2- Cijano- benzensulfonil- hlorid:

Jedinjenje iz pronalaska se dobija na analogan način kao i 4-fluoro-3-metoksi-benzensulfonil hlorid (Intermedijer 102c) zamenom 4-fluoro-3-metoksianilina sa 2-amino-4-hloro-benzonitrilom.

2- Hloro- 5- metoksi- benzensulfonil- hlorid:

Jedinjenje iz pronalaska se dobija na analogan način kao i 4-fluoro-3-metoksi-benzensulfonil hlorid (Intermedijer 102a) zamenom 4-fluoro-3-metoksianilina sa 2-hloro-5-metoksi-fenilaminom.

4- Cijano- 3- trifluorometil- benzensulfonil- hlorid:

Jedinjenje iz pronalaska se dobija na analogan način kao i 4-fluoro-3-metoksi-benzensulfonil hlorid (Intermedijer 102c) zamenom 4-fluoro-3-metoksianilina sa 4-amino-2-trifluorometil-benzonitrilom.

3- Hloro- 4- Cijano- benzensulfonil- hlorid:

Jedinjenje iz pronalaska se dobija na analogan način kao i 4-fluoro-3-metoksi-benzensulfonil hlorid (Intermedijer 102c) zamenom 4-fluoro-3-metoksianilina sa 4-amino-2-hloro-benzonitrilom.

4- Hloro- 3- fluoro- benzensulfonil- hlorid:

Jedinjenje iz pronalaska se dobija na analogan način kao i 4-fluoro-3-metoksi-benzensulfonil hlorid (Intermedijer 102c) zamenom 4-fluoro-3-metoksianilina sa 4-hloro-3-fluoro-fenilaminom.

3- Hloro- 4- trifluorometil- benzensulfonil- hlorid:

Jedinjenje iz pronalaska se dobija na analogan način kao i 4-fluoro-3-metoksi-benzensulfonil hlorid (Intermedijer 102c) zamenom 4-fluoro-3-metoksianilina sa 3-hloro-4-trifluorometil-fenilaminom.

3 - Fl uoro- 4- trifluorometil- benzensulfonil- h lorid:

Jedinjenje iz pronalaska se dobija na analogan način kao i 4-fluoro-3-metoksi-benzensulfonil hlorid (Intermedijer 102c) zamenom 4-fluoro-3-metoksianilina sa 3-fluoro-4-trifluoro-fenilaminom.

4- Hloro- 3- metoksi- benzensulfonil- hlorid:

Jedinjenje iz pronalaska se dobija na analogan način kao i 4-fluoro-3-metoksi-benzensulfonil hlorid (Intermedijer 102a) zamenom 4-fluoro-3-metoksianilina sa 4-hloro-3 -metoksi-benzonitrilom.

4- Hloro- 3- triflu orometil- benzensulfonil- hlorid:

Jedinjenje iz pronalaska se dobija na analogan način kao i 4-fluoro-3-metoksi-benzensulfonil hlorid (Intermedijer 102 a) zamenom 4-fluoro-3-metoksianilina sa 4-hloro-3-trifluorometil-fenilaminom.

3, 4- Diciiano- benzensulfoml- hlorid:

Jedinjenje iz pronalaska se dobija na analogan način kao i 4-fluoro-3-metoksi-bcnzensulfonil hlorid (Intermedijer 102a) zamenom 4-fluoro-3-metoksianilina sa 4-amino-ftalonitrilom.

Primer 151

[l-(3-Cijano-4-morfoIin-4-il-benzensuifonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-

il]-sirćetna kiselina

151a) Metil estar [l-(3-Cijano-4-morfolin-4-il-bcnzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetne kiseline

U rastvor metil estra fl-(3-Cijano-4-fluoro-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetne kiseline (Primer 54a) (60.7 mg, 0.157 mmol) u acetonitrilu (3 ml) dodaje se kalijum karbonat (43.4 mg, 0.314 mmol) zajedno sa morfolinom (27.6 pl, 0.314 mmol). Reakciona smesa se meša 2 sata na sobnoj temperaturi i nakon toga se filitrira i koncentruje na vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu ulja narandžaste boje koje se koristi u neprečišćenom obliku u narednoj fazi reakcije.

(MH+ 455).

151b) [l-(3-Cijano-4-morfolin-4-il-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina

Jedinjenje iz naslova dobija se na analogan način kao i [l-(4-fluoro-3-metoksi-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina (Primer 102) zamenom metil estra [l-(4-Fluoro-3-metoksi-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetne kiseline sa metil estrom [l-(3-Cijano-4-morfolin-4-il-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetne kiseline. (MH+ 441).

Primer 152

[ l-(3-Fluoro-4-morfolin-4-il-benzensulfonil)-2-metiI-1 H-pirolo [2,3-b] piridin-3-

il]-sirćetna kiselina

Jedinjenje iz naslova dobija se na analogan način kao i metil estar [l-(3-cijano-4-morfolin-4-il-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[23-b]piridin-3-il]-sirćetne kiseline (Primer 151b) zamenom metil estra [l-(3-cijano-4-Fluoro-3-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetne kiseline sa [l-(3,4-difluoro-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetnom kiselinom (Primer 59) i zagrevanjem pomoću mikrotalasnog zračenja u Personal Chemistrv Emrys tm Optimizer mikrotalasnom reaktoru na 80°C u vremenu od 4 sata. (MFI+ 434).

Primer 153

[l-(4-Hloro-3-cijano-benzensulfonil)-2-etiI-lH-piroIo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna

kiselina

Jedinjenje iz naslova dobija se na analogan način kao i [l-(4-hloro-3-cijano-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina (Primer 103) zamenom metil estra (2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetne kiseline sa metil estrom (2-etil-lH-pirolo[2.3-b]piridin-3-il)-sirćetne kiseline (Intermedijer 87c). (MH+ 404).

Claims

1.Jedinjenje formule (I) u slobodnom obliku ili u obliku soli, gde Q predstavlja vezu ili Ci-Cio-alkilensku grupu po slobodnom izboru supstituisanu sa halogenom; gde R<1>i R<2>svaki za sebe nezavisno predstavalju H, halogen, ili Ci-Cg-alkil, ili gde R<1>i R<2>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, grade dvovalentnu C3-C8-cikloalifatičnu grupu; gde R<3>predstavlja H, Ci-Cg-alkfl, Cs-Cis-karbocikličnu grupu, Ci-Cg-haloalkil, alkoksi Ci-Cg alkil, Ci-Cg-hidroksialkil; gde R<4>i R<5>svaki za sebe nezavisno, predstavljaju halogen, Ci-Cg-alkil, Ci-Cg-haloalkil, C3-C[5-karbocikličnu grupu, nitro, cijano, Ci-Cg-alkilsulfonil, Ci-Cg-alkilsulfinil, Ci-Cg-alkilkarbonil, Ci-Cg-alkoksikarbonil, Ci-Cg-alkoksi, Ci-Cg-haloalkoksi, karboksi, karboksi-Ci-Cg-alkil, amino, Ci-Cg-alkilamino, di(Ci-Cg-alkil)amino, SO2NH2, (Ci-Cg-alkilamino)sulfonil, di(Ci-Cg-alkil)aminosulfonil, aminokarbonil, Ci-Cg-alkilaminokarbonil, di(Ci-Cg-alkil)aminokarbonil ili 4-oČlanu do 10-očlanu heterocikličnu grupu sa jednim ili više heteroatoma odabranim iz grupe koju čine kiseonik, azot i sumpor; gde R<6>predstavlja H ili Ci-Cg-alkil; W je C6-Ci5-aromatična karbociklična grupa ili 4-očlana do 10-očlana heterociklična grupa koja sadrži najmanje jedan prsten sa heteroatomom koji je odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor; X je -S02, -CH.2-, -CON(Ci-C8-alkil)-, -CH(C,-C8-alkil)- ili veza; gde m i n svaki za sebe predstavljaju srednji broj od 0-3, i gde je p 1.

2. Jedinjenje formule (I) prema patentnom zahtevu 1, u slobodnom obliku ili u obliku soli gde Q predstavlja vezu ili Cj-Cio-alkilensku grupu po slobodnom izboru supstituisanu sa halogenom; R<1>i R<2>su svaki za sebe, H, halogen, ili Ci-Cg-alkil, ili R<1>i R<2>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, grade dvovalentnu Cj-Cg-cikloalifatičnu grupu; gde R<3>predstavlja H, C|-C8-alkil, CrCis-karbocikličnu grupu, C|-Cg-haloalkil, alkoksi Ci-C8alkil, C|-C8-hidroksialkil; gde R<4>i R<5>svaki za sebe nezavisno, predstavljaju halogen, Cj-Cs-alkil, Ci-Cg-haloalkil, C3-Ci5-karbocikličnu grupu, nitro, cijano, Cj-Cg-alkilsulfonil, Ci-Cg-alkilsulfinil, Ci-Cg-alkilkarbonil, Ci-Cg-alkoksikarbonil, C|-Cg-alkoksi, Ci-Cg-haloalkoksi, karboksi, karboksi-Ci-Cg-alkil, amino, Ci-Cg-alkilamino, di(Ci-Cg-alkiljamino, SO2NH2, (Ci-Cg-alkilamino)sulfonil, di(C]-C8-alkil)aminosulfonil, aminokarbonil, Ci-Cg-alkilaminokarbonil, di(Ci-C8-alkil)aminokarbonil ili 4-očlanu do 10-očlanu heterocikličnu grupu sa jednim ili više heteroatoma odabranim iz grupe koju čine kiseonik, azot i sumpor; R^eHilid-Cg-alkil; W je C6-Ci5-aromatična karbociklična grupa ili 4-očlana do 10-očlana heterociklična grupa koja sadrži najmanje jedan prsten sa heteroatomom koji je odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor; X je -S02, -CH2-, -CON(C,-C8-alkil)-, -CH(C,-C8-alkil)- ili veza; gde m i n svaki za sebe predstavljaju srednji broj od 0-3, i gde je p 1.

3. Jedinjenje formule (I) prema patentnom zahtevu 2, naznačeno time, što se pomenuto jedinjenje nalazi u slobodnom obliku ili u obliku soli, gde Q predstavlja vezu; R i R" su svaki za sebe, H ili Ci-C8-alkil, ili gde R<3>predstavlja Ci-C8-alkil; gde R<4>i R<5>svaki za sebe nezavisno, predstavljaju halogen, Ci-Cg-alkil, CrC8-haloalkil, C3-C|5-karbocikličnu grupu, nitro, cjjano, Ci-Cg-alkilsulfonil, Ci-Cg-alkoksikarbonil, Ci-Cg-alkoksi ili Ci-Cg-haloalkoksi; R<6>jeHiliCi-Cg-alkil; W je grupa sa formulom (Wai) ili (Wa2) u kojoj je A svaki za sebe C ili N, ili je W grupa formule (Wb); gde je Y svaki za sebe C ili N; i Zje N, O ili S; ili je W grupa formule (Wc) j. gde je Y svaki za sebe C ili N; i Z je O ili S; X je -S02-, -CH2-, -CH(C,-C8-alkil)-, -CON(C-Cg-alkil)- ili veza; m i n su svaki za sebe nezavisno, celi broj od 0-3; i pje 1.

4. Jedinjenje formule (I) prema patentnom zahtevu 3, u slobodnom obliku ili u obliku soli, gde Q predstavlja vezu; R<1>i R<2>su svaki za sebe, H ili Ci-C4-alkil, gde R<3>predstavlja Ci-C4-alkil; gdeR<4>i R<5>svaki za sebe nezavisno, predstavljaju halogen, Ci-C4-alkil, C1-C4-haloalkil, cijano, C3-Ci0-karbocikličnu grupu, Ci-C4-alkoksikarbonil, C1-C4-alkilsulfonil, Ci-C4-alkoksi ili C]-C4-haloalkoksi; R6jeHili CrC4-alkil; W je grupa sa formulom (Wai) ili ("VV^) kako je definisano prema patentnom zahtevu 2; ili W je grupa sa fonnulom (Wb) kako je definisano prema patentnom zahtevu 2; X je -SO2-, -CH2-, ili -CH(C,-C4-alkil)-; minsu svaki za sebe nezavisno, celi broj od 0-3; i Pje 1-

5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time, što je pomenuto jedinjenje odabrano iz grupe koju čine: (1 -Benzil-2-metil-1 H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-sirćetna kiselina; [l-(3,4-Dihloro-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [2-Metil-l-(2-meti]-benzil)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilJ-sirćetna kiselina; [1 -(4-Hloro-benzil)-2-metil-1 H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [1 -(3-Cijano-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(3-Hloro-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(4-Cijano-benzil)- 2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [2-Metil-l-(3-metil-benzil)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [2-Metil-1 -(3-trifluorometil-benzil)-1 H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(4-Fluoro-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(2-Hloro-benzil)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [2-Metil-l -(4-trifluorometil-benzil)-1 H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(3-Fluoro-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-bJpiridin-3-il]-sirćetna kiselina; [ 1 -(3,4-Difluoro-benzil)-2-metil-1 H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [2-Metil-(l-4-metil-benzil)-lH-pirolo[2,3-b]ptridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(4-Fluoro-3-metil-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(3-Fluoro-4-metil-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(3-Hloro-4-fluoro-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(3-Fluoro-4-trifluorometil-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-ill-sirćetna kiselina; [l-(4-hloro-3-trifluorometil-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(2-Fluoro-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [2-Metil-1 -(2-trifluorometil-benzil)-1 H-pirolo[2,3 -b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(3-Metoksi-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(2-Cijano-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [2-Metil-l-(l-fenil-etil)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [ 1 -(4-Metoksi-benzil)-2-metil-1 H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(2-Mctoksi-benzil)- 2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [2-Metil-l-(toluen-4-sulfonil)- lH-pirolo[2.3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; 2-Metil-l-(4-nitro-benzensulfonil)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il sirćetna kiselina; [2-Metil-l-(naftalen-2-sulfonil)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il sirćetna kiselina; [l-(4-Fluoro-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il sirćetna kiselina; [l-(4-Izopropil-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il sirćetna kiselina; [l-(3-Bromo-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il sirćetna kiselina; [2-Metil-l-(3-trifluorometil-benzensulfonil)-2-rnetil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il sirćetna kiselina; [ 1 -(4-metan-sulfonil-benzensulfonil)-2-metil-1 H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il sirćetna kiselina; [l-(3-Metoksi-benzensulfonil)-2-metil-1 H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il sirćetna kiselina; [l-(Bifenil-4-sulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il sirćetna kiselina; [l-(3-Fluoro-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il sirćetna kiselina; [l-(2-Fluoro-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il sirćetna kiselina; [l-(4-Metoksi-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il sirćetna kiselina; [l-(4-Difluorometoksi-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]sirćetna kiselina; [ 1 -(3-Hloro-2-metil-benzensulfonil)-2-metil-1 H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; ll-(2-Hloro-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćctna kiselina; [l-(3-Cijano-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; l-(2,5-Dihloro-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina, [l-(3,4-Dihloro-benzensulfonil)-2-metil-HI-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; (1 -Benzensulfonil-2-metil-1 H-pirolo[2,3-bJpiridin-3-il) sirćetna kiselina; [l-(4-Hloro-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il] sirćetna kiselina, (2-Metil-1 -piridin-3-ilmetil -lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-sirćetna kiselina; (2-Metil-l-piridin-2-ilmetil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-sirćetna kiselina; (2-Metil-l-piridin-4-ilmetil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-i1)-sirćetna kiselina; 1 -(3-Hloro-4-metil-benzensulfonil)-2-metil-111-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [2-Metil-l-(4-trifluorometil-benzensulfonil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; 1 -(2-Hloro-4-fluoro-benzensulfoniI)-2-metil-1 H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; 2-[l-(3,4-Dihloro-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-propionska kiselina; [l-(3-Cijano-4-fluoro-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[23-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [1 -(4-Cijano-benzensulfonil)-2-metil-1 H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(2,4-Dihloro-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [2-Metil-l-(34riflorometoksi-benzensulfonil)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(2,5-Difluoro-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [1 -(2-Cijano-benzensulfonil)-2-metil-l H-pirolo[2,3-bJpiridin-3-il]-sirćetna kiselina; [2-Metil-1 -(2,3,4-trifluoro-benzensulfonil)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; metil estar 3-(3-Karboksimetil-2-metil-pirolo[2,3-b]piridin-l-sulfonil)-tiofen-2-karboksilne kiseline; [l-(3,5-Difluoro-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(2,5-Dihloro-tiofen-3-sulfonil)-2-metil-l H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(3-Hloro-benzensulfonil)-2-metiI-lH-pirolo[2p-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(3,5-Dihloro-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(23-Dihloro-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(3-Hloro-4-fluoro-benzensulfonil)-2 -metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(3-Fluoro-4-metil-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(2,4-difluoro-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [2-Mctil-l-(piridin-3-sulfonil)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; l-(4-Hloro-fenil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(3,4-Difluoro-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(4-Hloro-3-metil-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; (l-Furan-3-ilmetiI-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-sirćetna kiselina; (l-furan-2-ilmetil-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-sirćetna kiselina; [4-Hloro-l-(3,4-dihloro-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il^ kiselina; [l-(3,5-Dimetil-izoksazol-4-ilmetil)^ kiselina; [2-Metil-l-(5-metil-2-trifluorometiW sirćetna kiselina; [2-Metil-l-(5-metil-izoksazol-3-ilmetil)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(2,4-Dimetil4iazol-5-ilmetil)-2-metil-lH-pirolo[23-b]piridin-3-il)-sirćetna kiselina; (l-Benzofuran-2-i]metil-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; {l-[l-(4-Hloro-fenil)-etil]-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il}-sirćetna kiselina; {l-(3,4-Dihloro-benzil)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(4-(Etansulfonil-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [4-Hloro-l-(4-(metansulfonil-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(2-Hloro-4-metansulfonil-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [ 1 -(4-Amino-benzil)-2-metil-1 H-pirolo[2,3-blpiridin-3 -il]-sirćetna kiselina; [l-(4-MetansulfoniI-3-trifluorometil-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [1-(4-Etansulfoml-2-trifluo^ sirćetna kiselina; [l-(2-Hloro-4-etansulfonil-benzil)-2-metil-lH-pirolo[23-b]pindin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(4-Etansulfonil-2-trifluorometiI-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(4-Metansulfonil-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; {l-[l-(4-Metansulfonil-fenil)-etil]-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina- Enantiomeri 1 i 2; [l-(4-Metansulfmil-benzil)-2-metil-lH-pirolof2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [6-Hloro-l-(4-Metansulfonil-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-ilj-sirćetna kiselina; [6-Hloro-l-(4-metansulfonil-2-trifluorometil-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [2-Metil-l-(3-metil-3H-benzotriazol-5-ilmetil)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(4-fluoro-3-metoksi-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(4-Hloro-3-cijano-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [2-Metil-l-(4-trifluorometansulfonil-benzil)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [2-Metil-l-[4-propan-2-sulfom^ kiselina; [l-(3-fluoro-4-metoksi-benzil)-2-metil-lH-pirolo[23-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(4-nuoro-3-metoksi-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [2-Metil-l-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(3-cijano-4-fluoro-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [1 -(2-hloro-5-fluoro-benzil)-2-metil-1 H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(4-Woro-3-metoksi-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [ 1 -(4-Metansulfonil-2-metil-benzil)-2-metil-1 H-pirolo[2,3-b]piridin-3 -il]-sirćetna kiselina; [l-(4-Metoksi-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(2-Metoksi-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; {2-Metil-l-[l-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [1 -(1 -(3-Hloro-fenil)-etil]-2-metil-1 H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; {l-[l-(4-Metansulfonil-fenil)-etil]-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; l-(4-Fluoro-2-trifluorometil-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(2,4-Bis-trifluorometil-benzil)-2-^ kiselina; {2-Metil-1-[ 1-(24rifluorometil-fe^ kiselina; [l-(3-Metansulfonil-benzil)-2-metil-lH-pirolo[23-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [2-Metil-l-(4-nitro-benzil)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(4-Bromo-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [2-Metil-l-(4-[l,2,4]triazol-l-il-benzil)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(3-Hloro-4-metansulfonil-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(3-Fluoro-4-metansulfonil-benzil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [ l-(4-Cijano-3-etoksi-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(3-Fluoro-2-metil-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(4-Cijano-3-metoksi-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [ 1 -(4-Cijano-3-propoksi-benzensulfonil)-2-metil-1 H-pirolo [2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(3-Butoksi-4-cijano-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(4-Cijano-3-pentiloksi-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-i sirćetna kiselina; [l-(6-Cijano-piridin-3-sulfonil)-2-metil-lH-pirolo[23-b]piridin-3-il|-sirćetna kiselina; [ 1 -(2-Hloro-5-cijano-benzensulfonil)-2-metil-1 H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(4-Cijano-3-metil-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(4-Hloro-2-fluoro-5-metoksi-benzensulfo^ sirćetna kiselina; [l-(5-Cijano-2-rnetoksi-benzensulfonil)-2-rnetil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(5-Hloro-2-cijano-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(2-Hloro-4-cijano-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(2-Hloro-5-metoksi-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(5-Hloro-2-metoksi-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [2-Metil-1 -(tiofen-2-sulfonil)-1 H-pirolo[2 J-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(4-Cijano-3-trifluorornetil-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(3-Hloro-4-cijano-benzensulfonil)-2-metil-lH^ kiselina; [ 1-(4-Hloro-3-lfuoro-benzensu^ kiselina; [l-(3-Hloro-44rifluorometil-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(3-Fluoro-4-trifluorometil-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[23-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [ 1-(4-Hloro-3-metoksi-benzensulfoni kiselina; [l-(3,4-Dicijano-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(4-Hloro-34rifluorometil-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina; [l-(3-Cijano-4-morfolin-4-il-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[23-b]piridin-3-il]-sirćetne kiseline; [l-(3-Fluoro-4-morfolin-4-il-benzensulfonil)-2-metil-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il^ sirćetna kiselina; [l-(4-Hloro-3-cijano-benzensulfonil)-2-etil-lH-pirolo[23-b]piridin-3-il]-sirćetna kiselina.

6. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 5 za upotrebu kao farmaceutskog sredstva.

7. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 5.

8. Upotreba jedinjenja prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 5, za proizvodnju leka za lečenje oboljenja posredstvom receptora za CRTh2.

9. Upotreba jedinjenja prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 5 za proizvodnju leka za lečenje upalnih ili alergijskih stanja, naročito upalnih ili obstruktivnih oboljenja respiratornih puteva.

10. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) kako je definisano u patentnom zahtevu 1, u slobodnom obliku ili u obliku soli, koji obuhvata faze: (i) (A) dobijanja jedinjenja formule (I), u kojoj R6 predstavlja H, cepanjem estarske grupe -COOR6 ujedinjenju formule (1). gde su R6 G-Cg-alki] i gde su Q, R<1>, R\ R\ R'<1>, R\ W. X. m. n i p, ranije definisani u ovom tekstu; ili (B) dobijanja jedinjenja formule (1), gde je R<6>Ci-Cg-alkil, koje reaguje sa jedinjenjem formule (II) gde je R6 C|-Q,-alkiI; dok su Q, R<1>, R<2>, R',R\m, n i p ranije definisani. sa jedinjenjem formule (III) gde je G odlazeća grupa; i gde su R\ W, X i n definisani ranije; ili (C) za dobijanje jedinjenja formule (I), gde R<6>predstavlja Ci-Cg-alkil; R' predstavlja H ili Ci-Cg-alkil; R<2>predstavlja Ci-Cg-alkil; i gde p ima vrednost 1, reaguje sa jedinjenjem formule (I), u kojoj je R, H ili C-Cg-alkil; i R2 je H, sa jedinjenjem formule R<A>G, gde je RA Ci-Cg-alkil; i gde je G ovde ranije definisana; i (II) ponovno dobijanje rezultujućeg jedinjenja formule (I) u slobodnom obliku ili u obliku soli.