CN101035786B - 吡咯并吡啶衍生物及其用作crth2拮抗物的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了游离或盐形式的式(I)化合物、其制备方法及其用作药物的用途，其中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、Q、W、X、m、n和p如说明书所述。
Description
本发明涉及有机化合物及其制备和作为药物的用途。
首先，本发明提供了游离或盐形式的式(I)化合物，
其中
Q为键或任选被卤素取代的C1-C10亚烷基；
R1与R2独立地为H、卤素或C1-C8-烷基，或
R1和R2与其上连接的碳原子一起形成二价C3-C8环脂族基(cycloaliphatic group)；
R3为H、C1-C8-烷基、C3-C15碳环基、C1-C8卤代烷基、烷氧基-C1-C8烷基、C1-C8羟基烷基；
R4与R5独立地为卤素、C1-C8-烷基、C1-C8卤代烷基、C3-C15碳环基、硝基、氰基、C1-C8-烷基磺酰基、C1-C8-烷基亚磺酰基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧羰基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-卤代烷氧基、羧基、羧基-C1-C8-烷基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、SO2NH2、(C1-C8-烷基氨基)磺酰基、二(C1-C8-烷基)氨基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、或具有一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子的4元-10元杂环基；
R6是H或C1-C8-烷基；
W是C6-C15芳族碳环基或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4元-10元杂环基；
X是-SO2-、-CH2-、-CON(C1-C8-烷基)-、-CH(C1-C8-烷基)-或键；
m与n彼此独立地为0-3的整数；并且
p为1。
本说明书中使用的术语具有下列含义：
正如这里所用，″任选取代的″意味着可以在一个或多个位置被其后所列基团的任意一个或任意组合取代的基团。
“卤素”或“卤代”可以是氟、氯、溴或碘，优选为溴或氯或氟。
“C1-C8-烷基”代表直链或支链C1-C8-烷基，其可以是，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、直链或支化戊基、直链或支化己基、直链或支化庚基、直链或支化辛基。优选地，C1-C8-烷基是C1-C4-烷基。
“C3-C15碳环基”，正如这里所用，代表具有3-15个环碳原子的碳环基，例如单环基，为环脂族基，例如C3-C8环烷基，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；或为芳族基团，例如苯基；或为双环基，例如双环辛基、双环壬基包括2，3-二氢化茚基和茚基，和双环癸基包括萘基。优选地，C3-C15碳环基为C3-C10碳环基，例如，苯基或萘基。C3-C15碳环基可以被1-3个取代基取代或者是未取代的。优选的取代基包括卤素、氰基、氨基、硝基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-卤代-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷基磺酰基、-SO2NH2，(C1-C8-烷基氨基)-磺酰基、二(C1-C8-烷基)氨基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基氨基羰基和二(C1-C8-烷基)氨基羰基、C3-C10碳环基和具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5元-12元杂环基。
“C6-C15-芳族碳环基”，正如这里所用，代表具有6-15个环碳原子的芳族基团，例如，亚苯基、亚萘基或亚蒽基。所述的C6-C15-芳族基团可以用1-3个取代基取代或者是未取代的。优选的取代基包括卤素、氰基、氨基、硝基、羧基、C1-C8-烷基、卤代-C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷基磺酰基、-SO2NH2、(C1-C8-烷基氨基)-磺酰基、二(C1-C8-烷基)氨基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基氨基羰基和二(C1-C8-烷基)氨基羰基、C3-C15碳环基和具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-12元杂环基。
“二价C3-C8-环脂族基”代表具有3-8个环碳原子的环亚烷基，例如，单环基如环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯或环己烯，其中任意一个都可以被一个或多个，通常为一个或两个C1-C4-烷基取代；或双环基如双环庚烯或双环辛烯。优选地，″C3-C8-环亚烷基″为C3-C5-环亚烷基，例如，环丙烯、环丁烯或环戊烯。
“C1-C8-烷氧基”代表直链或支链C1-C8-烷氧基，其可以为，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、直链或支化的戊氧基、直链或支化的己氧基、直链或支化的庚氧基或直链或支化的辛氧基。优选地，C1-C8烷氧基为C1-C4-烷氧基。
“C1-C8-卤代烷基”和“C1-C8-卤代烷氧基”代表被一个或多个卤素原子，优选一个、两个或三个卤素原子取代的前面定义的C1-C8-烷基和C1-C8-烷氧基，其中所述的卤素优选为氟、溴或氯原子。优选地，C1-C8-卤代烷基是被一个、两个或三个氟、溴或氯原子取代的C1-C4-烷基。优选地，C1-C8-卤代烷氧基是被一个、两个或三个氟、溴或氯原子取代的C1-C4-烷氧基。
“C1-C8-烷基磺酰基”，正如这里所用，代表与-SO2-键结的此前定义的C1-C8-烷基。优选地，C1-C8-烷基磺酰基是C1-C4-烷基磺酰基，尤其是甲磺酰基。
“C1-C8-烷基亚磺酰基”，正如这里所用，代表与-SO-键结的此前定义的C1-C8-烷基。优选地，C1-C8-烷基亚磺酰基是C1-C4-烷基亚磺酰基，尤其是甲基亚磺酰基。
“氨基-C1-C8-烷基”和“氨基-C1-C8-烷氧基”代表通过氮原子分别与此前定义的C1-C8-烷基连接的氨基如NH2-(C1-C8)-，或与此前定义的C1-C8-烷氧基连接的氨基如NH2-(C1-C8)-O-。优选地，氨基-C1-C8-烷基和氨基-C1-C8-烷氧基分别为氨基-C1-C4-烷基和氨基-C1-C4-烷氧基。
“氨基-(羟基)-C1-C8-烷基”代表通过氮原子连接到C1-C8-烷基上的氨基和通过氧原子连接到相同C1-C8-烷基上的羟基。优选地，氨基-(羟基)-C1-C8-烷基为氨基-(羟基)-C2-C4-烷基。
“羧基-C1-C8-烷基”和“羧基-C1-C8-烷氧基”代表通过碳原子分别与此前定义的C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基连接的羧基。优选地，羧基-C1-C8-烷基和羧基-C1-C8-烷氧基分别为羧基-C1-C4-烷基和羧基-C1-C4-烷氧基。
“C1-C8-烷基羰基”、“C1-C8-烷氧羰基”和“C1-C8-卤代烷基羰基”代表分别通过碳原子与羰基连接的此前定义的C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基或C1-C8-卤代烷基。“C1-C8-烷氧羰基”代表其中烷氧基的氧连接到羰基碳上的此前定义的C1-C8-烷氧基。优选地，C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧羰基和C1-C8-卤代烷基羰基分别为C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧羰基和C1-C4-卤代烷基羰基。
“C1-C8-烷基氨基”和“二(C1-C8-烷基)氨基”代表通过碳原子连接到氨基上的此前定义的C1-C8-烷基。二(C1-C8-烷基)氨基中的C1-C8-烷基可以相同或不同。优选地，C1-C8-烷基氨基和二(C1-C8-烷基)氨基分别为C1-C4烷基氨基和二(C1-C4-烷基)氨基。
“C1-C8-烷基氨基羰基”和“二(C1-C8-烷基)氨基羰基”分别代表通过氮原子与羰基中的碳原子连接的此前定义的C1-C8-烷基氨基和二(C1-C8-烷基)氨基。优选地，C1-C8-烷基氨基-羰基和二(C1-C8-烷基)-氨基羰基分别为C1-C4-烷基氨基羰基和二(C1-C4烷基)-氨基羰基。
“二(C1-C8烷基)氨基-C1-C8-烷基”和“二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷氧基”分别代表通过氮原子与C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基中的碳原子连接的此定义的二(C1-C8-烷基)氨基。优选地，二(C1-C8-烷基)-氨基-C1-C8-烷基和二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷氧基分别为二(C1-C4-烷基)-氨基C1-C4-烷基和二(C1-C4-烷基)氨基-C1-C4-烷氧基。
“包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4元-10元杂环基”，正如这里所用，可以是单环或双环，例如，呋喃、四氢呋喃、吡咯、吡咯烷、吡唑、咪唑、三唑、异三唑、四唑、噻二唑、异噻唑、噁二唑、吡啶、噁唑、异噁唑、吡嗪、哒嗪、嘧啶、哌啶、哌嗪、吗啉、三嗪、噁嗪、噻唑、喹啉、异喹啉、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并呋喃、吲哚、吲唑、或苯并咪唑。优选的杂环基包括哌嗪、吗啉、咪唑、异三唑、吡唑、吡啶、呋喃、噁唑、异噁唑、噻唑、四唑、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并噻唑和苯并呋喃。所述4元-10元杂环基可以是未取代的或取代的。优选的取代基包括卤素、氰基、氧代、羟基、羧基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基羰基、羟基-C1-C8-烷基、C1-C8卤代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基(羟基)C1-C8-烷基和任选被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基。特别优选的取代基包括卤素、氧代、C1-C4烷基、C1-C4-烷基羰基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、氨基-C1-C4-烷基和氨基(羟基)C1-C4-烷基。
贯穿本说明书和随后的权利要求书，除非上下文特殊需要，措词“包含(comprise)”或其变形如″comprises″或″comprising″，应被理解为意味着包括所指明的整数或步骤或整数或步骤的组但是不排除任何其它整数或步骤或整数或步骤的组。
在式(I)中，m或n为2时，两个取代基可以相同或不同。在m或n为3的条件下，两个或全部取代基可以相同，或者全部三个取代基可以不同。
另一方面，本发明提供游离或盐形式的式(I)化合物，其中
Q为键或任选被卤素取代的C1-C10亚烷基；
R1与R2独立地为H、卤素或C1-C8-烷基，或
R1和R2与其上连接的碳原子一起形成二价C3-C8环脂族基；
R3为H、C1-C8-烷基、C3-C15碳环基、C1-C8卤代烷基、烷氧基-C1-C8烷基、C1-C8羟基烷基；
R4与R5独立地为卤素、C1-C8-烷基、C1-C8卤代烷基、C3-C15碳环基、硝基、氰基、C1-C8-烷基磺酰基、C1-C8-烷基亚磺酰基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧羰基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-卤代烷氧基、羧基、羧基-C1-C8-烷基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、SO2NH2、(C1-C8-烷基氨基)磺酰基、二(C1-C8-烷基)氨基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、或具有一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子的4-10元杂环；
R6是H或C1-C8-烷基；
W是C6-C15芳族碳环基或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4元-10元杂环基；
X是-SO2-、-CH2-、-CON(C1-C8-烷基)-、-CH(C1-C8-烷基)-或键；
m与n彼此独立地为0-3的整数；并且
p为1。
另一方面，本发明提供了游离或盐形式的式(I)化合物，其中
Q为键；
R1与R2独立地为H或C1-C8-烷基；
R3为C1-C8-烷基；
R4与R5独立地为卤素、C1-C8-烷基、C1-C8卤代烷基、C3-C15碳环基、硝基、氰基、C1-C8-烷基磺酰基、C1-C8-烷氧羰基、C1-C8-烷氧基或C1-C8-卤代烷氧基；
R6为H或C1-C8-烷基；
W为式(Wa1)或(Wa2)的基团
其中A独立地为C或N，或
W为式(Wb)的基团；
其中Y独立地为C或N；并且
Z为N，O或S，或
W为式(Wc)的基团
其中Y独立地为C或N；并且
Z为O或S；
X为-SO2-、-CH2-、-CH(C1-C8-烷基)-、-CON(C1-C8-烷基)-或键；
m与n彼此独立地为0-3的整数；并且
p为1。
另一方面，本发明提供了游离或盐形式的式(I)化合物，其中
Q为键；
R1与R2独立地为H或C1-C4-烷基；
R3为C1-C4-烷基；
R4与R5独立地为卤素、C1-C4-烷基、C1-C4卤代烷基、氰基、C3-C10碳环基、C1-C4-烷氧羰基、C1-C4-烷基磺酰基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基；
R6为H或C1-C4-烷基；
W为式(Wa1)或(Wa2)的基团
其中
一个A是C或N，并且
另外两个各自为C，或
W为式(Wb)的基团；
其中Y独立地为C或N；并且
Z为N，O或S，或
X为-SO2-、-CH2-或-CH(C1-C4-烷基)-；
m与n彼此独立地为0-3的整数；并且
p为1。
更进一步，本发明以上述任意实施方式提供了游离或盐形式的式(I)化合物用于制造治疗炎性或过敏疾病、特别是炎性或阻塞性气道病的药物的用途。
盐和异构体
式(I)表示的许多化合物可以形成酸加成盐，特别是可药用的酸加成盐。式(I)化合物的可药用酸加成盐包括那些无机酸，例如，氢卤酸如盐酸或氢溴酸；硝酸；硫酸；磷酸；和有机酸，例如，脂族一元羧酸如甲酸、乙酸、二苯基乙酸、三苯基乙酸、辛酸、二氯乙酸、三氟乙酸、马尿酸、丙酸和丁酸；脂族羟基酸如乳酸、柠檬酸、葡萄糖酸、扁桃酸、酒石酸或马来酸；二元羧酸如己二酸、天门冬氨酸、富马酸、谷氨酸、马来酸、丙二酸、癸二酸或琥珀酸；芳族羧酸如苯甲酸、对-氯苯甲酸或烟酸；芳族羟基酸如邻-羟基苯甲酸、对-羟基苯甲酸、1-羟基-萘-2-羧酸、或3-羟基萘-2-羧酸；和磺酸如乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、2-羟基乙烷-磺酸、甲磺酸、(+)-樟脑-10-磺酸、苯磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸或对-甲苯磺酸的盐。这些盐可以由式(I)化合物通过已知的成盐方法制备。
包含酸性基团如羧基的式(I)化合物也能够与碱特别是可药用碱，例如那些本领域公知的碱形成盐；合适的所述碱包括金属盐，特别是碱金属盐或碱土金属盐，例如钠、钾、镁、钙或锌盐；或与氨或可药用有机胺或杂环碱的盐，例如benethamine、benzathine、二乙醇胺、乙醇胺、4(2-羟基-乙基)吗啉、1-(2-羟基乙基)吡咯烷、N-甲基葡糖胺、哌嗪、三乙醇胺或三羟甲基氨基甲烷(tromethamine)。这些盐可由式(I)化合物通过已知的成盐方法制备。
在那些其中存在不对称碳原子或手性轴的化合物中，化合物以单独的光学活性异构体形式或它们的混合物存在，例如外消旋或非对映混合物。本发明包括单独的光学活性R和S两种异构体，以及它们的混合物，例如外消旋或非对映混合物。
具体优选的式(I)化合物在下文的实施例中描述。
本发明还提供了制备游离或盐形式的式(I)化合物的方法，其中包括步骤：
(i)(A)为了制备其中R6为H的式(I)化合物，裂解式(I)化合物中的酯基-COOR6，
其中R6为C1-C8-烷基并且Q、R1、R2、R3、R4、R5、W、X、m、n和p如前文定义；或
(B)为了制备其中R6为C1-C8-烷基的式(I)化合物，使式(II)化合物
其中R6为C1-C8-烷基；并且
Q，R1，R2，R3，R4，m，n和p如前文定义
与式(III)化合物反应
G-X-W-(R5)n (III)
其中
G为离去部分，例如，卤素原子或芳基磺酸酯基；并且R5，W，X和n如前文定义；或
(C)为了制备这样的式(I)化合物，
其中
R6为C1-C8-烷基；
R1为H或C1-C8-烷基；
R2为C1-C8-烷基；并且
p为1
使这样的式(I)化合物，其中
R1为H或C1-C8-烷基；并且
R2为H，
与式RAG化合物反应，其中
RA为C1-C8-烷基；并且
G如前文定义；以及
(ii)以游离或盐形式回收所形成的式(I)化合物。
方法方案(A)可以利用已知的方法(或与下述实施例相似的方法)裂解羧酸酯基并且可以在制备式(I)化合物后就地进行，其中R6为C1-C8-烷基。例如，其中R6为C1-C8-烷基的式(I)化合物，其适合以极性有机溶剂中的溶液或其与水的混合物的形式存在，可以与水性无机碱如NaOH或LiOH反应以水解酯基；当所述碱为NaOH时，所述反应可以在10-40℃温度下进行，适合在环境温度下进行，而当所述碱为LiOH时，所述反应可以在从-5℃到5℃的温度下开始，然后在10-40℃持续进行，适合在环境温度下进行。作为选择，其中R6为C1-C8-烷基的式(I)化合物，其适合以有机溶剂如CH2Cl2中的溶液形式存在，可以与路易斯酸如三溴化硼反应以进行酯裂解；所述反应可便利地例如，借助微波辐射，在50-60℃下进行。
方法方案(B)可以使用已知方法或与下文实施例中描述相似的程序进行。例如，式(II)化合物可以与式(III)磺酰基卤化物，其中
G为卤素；
X为-SO2-；并且
R5，W和n如前文定义，
在有机碱，例如2-叔丁基亚氨基-1，3-二甲基-2λ*5*-[1，3，2]二氮杂膦(diazaphosphinan)-2-基)-二乙基-胺(BEMP)存在下反应；所述反应可以在有机溶剂中进行，例如，极性的质子惰性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，并且可以在10-40℃、便利地在环境温度下进行。在另一实施例中，式(II)化合物可以与式(III)化合物，其中
G为卤素；
X为-CH2-；并且
R5，W和n如前文定义，
在有机碱如BEMP存在下，例如在极性的质子惰性溶剂如N，N-DMF中反应；所述反应可以在10-40℃，便利地在环境温度下进行。在其它实施例中，式(II)化合物可以与盐如氢卤代物形式的式(III)化合物，其中
G为卤素；
X为-CH2-；
W为式(Wa)，其中
一个A为N；并且
其它两个为C；并且
R5和n如前文定义，
在无机碱如NaH或有机碱如BEMP存在下，例如，在极性的质子惰性溶剂如N，N-DMF中反应；所述反应可以在10-40℃，便利地在环境温度下进行。在其它实施例中，式(II)化合物可以与式(III)化合物，其中
G为芳基磺酸酯；
X为-CH2-；并且
R5，W和n如前文定义
在有机碱如BEMP存在下，例如，在极性的质子惰性溶剂如N，N-DMF与醚溶剂的混合物中反应；所述反应可以在10-40℃，便利地在环境温度下进行。在其它实施例中，式(II)化合物可以与式(III)化合物，其中
G为卤素；X为键；
W为亚苯基或亚萘基；并且
R5和n如前文定义，
在金属化合物催化剂，例如，由金属盐如CuI与二胺就地形成的过渡金属配合物和无机碱如磷酸钠存在下反应；所述反应优选在无机溶剂，例如，极性的质子惰性溶剂如二噁烷中进行；反应温度可以为140-180℃，优选150-170℃。
方法方案(C)可以使用已知的α-烷基化羧酸酯的程序或相似的程序进行，例如，如实施例中所描述的。所述反应方便地在无机碱如氨基化二异丙基锂存在下进行，接着加入烷基碘化物，例如，甲基碘。反应温度可以为约从-90℃到约-60℃，但是方便地为-78℃。
式(II)化合物是公知的或可通过已知方法获得，例如，如美国专利3,320,268所述，或与下述实施例所述相似。式(III)化合物是公知的或可通过已知方法获得，或与下述实施例所述相似。
游离形式的式(I)化合物可以常规方式转化为盐形式，反之亦然。所述的游离或盐形式化合物可以包含用于结晶的溶剂的水合物或溶剂合物形式获得。式(I)和(II)化合物可以常规方式从反应混合物回收并且提纯。异构体，例如对映体，可以常规方式获得，例如，通过分级结晶、手性HPLC拆分或由相应的不对称取代的如光学活性原料的不对称合成。
药学用途和试验
式(I)和(II)化合物及其可药用盐，以下备选地称为“本发明的化合物”适合用作药物。具体地，所述化合物具有良好的CRTh2受体拮抗活性并且可以按照下述试验测试。
滤过结合试验方案
CRTh2拮抗物的结合使用由表达人CRTh2的中国仓鼠卵巢细胞(CHO.K1-CRTh2)制备的膜确定。为了制备细胞膜，使用细胞解离缓冲液(Invitrogen)收获在滚瓶中培养的细胞。所述细胞通过离心(167g，5分钟)形成沉淀。所述细胞沉淀在低渗缓冲液(15mM Tris-OH，2mM MgCl2，0.3mM EDTA，1mM EGTA，1x CompleteTM tablet)中于4℃下培育30分钟。4℃下，细胞用Polytron
(IKA Ultra Turrax T25)匀浆，每秒5次脉冲。对匀浆物进行离心(Beckman Optima TM TL超高速离心器，48000g，4℃下30分钟)。弃去上清并且将膜沉淀物再悬浮于均化的缓冲液(75mMTris-OH，12.5mM MgCl2，0.3mM EDTA，1mM EGTA，250mM蔗糖，1xCompleteTM tablet)中。等份膜制剂并储存在80℃下。蛋白质含量用Bradford Protein Assay Dye(Bio Rad)估测。
[3H]-PGD2(157Ci/mmol)与CHO.K1-CRTh2膜的结合在未标记的PGD2(1μM)不存在(完全结合)和存在(非特定结合)下测定。不存在过量未标记PGD2时所观察到的[3H]-PGD2结合的cpm(每分钟的计数)减去存在过量未标记PGD2时所观察到的[3H]-PGD2结合的cpm定义为特异结合。活性CRTh2拮抗物可以与[3H]-PGD2竞争与CRTh2受体的结合并且通过结合的cpm数的减少鉴定。
所述试验在Greiner U型底96孔板上以最终体积每孔100μl进行。CHO.K1-CRTh2膜在试验缓冲液(10mM HEPES-KOH(pH 7.4)，1mMEDTA和10mM MnCl2)中稀释并且每孔加入10μg。[3H]-PGD2在试验缓冲液中稀释并且以最终浓度2.5nM加入各孔。为了确定非特定结合，使用未标记PGD2以最终孔浓度1μM竞争[3H]-PGD2与CRTh2受体的结合。该实验进行一式三份，其中加入以下试剂：
-25μL用于总结合的试验缓冲液或
-25μL PGD2以确定非特异结合
-25μL[3H]PGD2
-50μL膜
-25μL溶于DMSO/试验缓冲液的测试化合物
所述板在室温下于振动器上培育1小时，然后使用洗涤缓冲液(10mMHEPES-KOH，pH 7.4)收获(Tomtec Harvester 9600)到GF/C滤板上。在加入Micro-Scint 20TM(50μL)并用TopSeal-STM密封之前，干燥该板2小时。然后使用Packard Top Count仪器计数板，利用3H闪烁程序(每孔1分钟)在Packard Topcount上读取所述板。报告CRTh2拮抗物的Ki值(抑制的解离常数)。Ki值利用Sigma PlotTM软件通过Cheng-Prussoff方程确定。
Ki＝IC50/1+[S]/Kd
其中S为放射配体浓度，Kd为解离常数。
CRTH2cAMP功能试验方案
该试验在CHO.K1-CRTh2细胞上进行。cAMP通过用5μM毛喉素，即一种腺苷酸环化酶激活剂，刺激细胞而在细胞内产生。加入PGD2以活化CRTh2受体，结果使毛喉素诱导的cAMP积聚弱化。对于潜在的CRTh2拮抗物就其对PGD2-介导的对毛喉素诱导的cAMP在CHO.K1-CRTh2细胞中的积聚的弱化的抑制进行试验。
对于剂量-相应曲线上每个浓度值，在包含DMSO(3％vol/vol)的试验刺激缓冲液(HBSS，5mM HEPES，10μM IBMX±0.1％人血清白蛋白)中制备试验化合物并且以5μL/孔的量加入试验板(384孔白色光学板(whiteoptiplate))。
在组织培养瓶中培养的CHO.K1-CRTh2用PBS洗涤并且用解离缓冲液收获。细胞用PBS洗涤并且在悬浮于刺激缓冲液中达到浓度0.4×106/ml并且加入试验板中(10μL/孔)。
所述试验板在室温下于摇动器上培育15分钟。
在试验刺激缓冲液中制备激动剂(10nM前列腺素D2)和5μM毛喉素的混合物并加入试验板中(5μL/孔)。
另外，cAMP标准物在试验刺激缓冲液中连续稀释并加入所述试验板上的单独的空孔中(20μL/孔)。cAMP标准物能够量化在CHO.K1-CRTH2细胞中产生的cAMP。
所述试验板在室温下于摇动器上培育60分钟。
将细胞裂解缓冲液(裂解缓冲液：Milli-Q H2O，5mM HEPES，0.3％Tween-20，0.1％人血清白蛋白)加至珠混合物(包含AlphascreenTM抗-cAMP受体珠0.06单位/μL，AlphascreenTM链亲和素包被的供体珠0.06单位/μL，生物素化的cAMP 0.06单位/μL，10μM IBMX)，该混合物在加入试验板前60分钟在黑暗条件下制备。将形成的裂解混合物加入所述试验板的所有孔中(40μL/孔)。
所述试验板用Topseal-STM密封并且在黑暗、室温下在摇动器上培育45分钟。然后使用Packard FusionTM仪器计数该板。
利用所制备的cAMP标准曲线，将所得到的每分钟计数转化为nMcAMP。然后利用PrismTM软件确定IC50值(抑制50％的PGD2-介导的对毛喉素诱导的cAMP在CHO.K1-CRTh2细胞内积聚的弱化需要的CRTh2拮抗物浓度)。
以下实施例的化合物在SPA结合试验中通常具有低于1μM的Ki值。例如，实施例3、18、31、54、59、84、90、92、93、94、95、96、97、99、100、102、103、105、112、115、117、119、122、125、127、129、130和148的化合物分别具有0.048、0.090、0.122、0.037、0.033、0.10、0.003、0.022、0.008、0.007、0.004、0.029、0.011、0.012、0.005、0.056、0.035、0.098、0.031、0.045、0.025、0.029、0.147、0.027、0.043、0.043、0.050和0.064μM的Ki值。
以下实施例的化合物在下面的功能试验中通常具有低于1μM的IC50值。例如，实施例3、18、31、54、59和84化合物分别具有0.276、0.171、0.178、0.168、0.150、0.084、0.014、0.040、0.022、0.016、0.019、0.021、0.013、0.019、0.009、0.091、0.041、0.046、0.026、0.080、0.021、0.064、0.144、0.095、0.031、0.143、0.060和0.131μM的IC50值。
游离或盐形式的式(I)和(II)化合物是G-蛋白偶联的化学吸引物受体CRTh2的拮抗物，其中所述CRTh2表达在Th2细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱细胞上。PGD2是CRTh2的天然配体。因此，抑制CRTh2与PGD2结合的拮抗物适用于治疗过敏和抗炎症疾病。依照本发明的治疗可以是对症的或预防性的。
因此，本发明的化合物适用于治疗炎性或阻塞性气道病，结果，例如，减少组织损坏、气道发炎、支气管超敏、减少重构或疾病发展。本发明能够应用的炎性或阻塞性气道病包括任何种类或原因的哮喘，包括内在原因(非过敏)哮喘和外在原因(过敏性)哮喘两者、轻微哮喘、中度哮喘、严重哮喘、支气管哮喘、运动引发的哮喘、职业性哮喘和细菌感染诱导的哮喘。哮喘的治疗还理解为对例如小于4或5岁、显示呼吸困难征兆和已经诊断或可以诊断为“哮喘儿童”的对象、已经确立的医学上主要关心的和现在经常确认为初始或早期哮喘的病人种类的治疗。(为了方便，该具体的哮喘疾病被称为“哮喘儿童综合征(wheezy-infant syndrome)”)。
哮喘治疗方面的预防性功效将通过降低的症状发作例如急性哮喘或支气管收缩发作的频率或严重程度、肺功能的改善或改进的呼吸道超敏性得到验证。还可以通过对其它对症性治疗，即用于或打算用于在发作时限制或终止症状发作的治疗如抗炎(例如，皮质类固醇类)或支气管舒张的需求的减少进一步得到验证。对哮喘的预防性受益可能，特别是，在存在“晨间肺功能下降(morning dipping)”倾向的接受治疗者身上是明显的。“晨间肺功能下降”被认为是哮喘综合征，普遍发生于大比例的哮喘病人并且以哮喘发作为特征，例如，在早晨的约4-6点钟之间，即在普遍与先前接受对症性性哮喘治疗充分间隔的时间下。
本发明可以应用的其它炎性或阻塞性气道病和病症包括急性肺损伤(ALI)，成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，慢性肺栓塞，呼吸道或肺疾病(COPD，COAD或COLD)，包括慢性支气管炎或与之有关的呼吸困难、肺气肿以及伴随其它药物治疗，特别是，其它吸入药物治疗的呼吸道超敏性加剧。本发明还可用于治疗任何类型或原因的支气管炎，其包括，例如，急性的、花生的、与粘膜炎有关的、哮吼性的、慢性的或痨病样的支气管炎。本发明可以应用的其它炎性或阻塞性气道病包括任何类型或原因的肺尘症(炎性的，通常为职业性的肺部疾病，往往伴随急性或慢性的气道阻塞并且由反复吸入灰尘引起)，其中包括，例如，铝尘肺(aluminosis)、炭肺(anthracosis)、石棉肺(asbestosis)、石末肺(chalicosis)、驼鸟毛尘肺(ptilosis)、铁尘肺(siderosis)、硅尘肺(silicosis)、烟尘肺和棉尘肺。
注意到它们的抗炎活性，特别是，与抑制嗜酸性粒细胞活化有关的活性，本发明的化合物还适用于治疗与嗜酸性粒细胞有关的疾病，例如，嗜酸性粒细胞增多，特别是，与嗜酸性粒细胞有关的呼吸道疾病，例如，涉及肺部组织的病理性嗜酸性粒细胞性浸润，其中包括影响呼吸道和/或肺脏的嗜酸性粒细胞高度增多，以及，例如，与嗜酸性粒细胞有关的继发或伴随勒夫勒综合征的呼吸道疾病；嗜酸性肺炎；包括寄生、特别是后生生物感染的热带性嗜酸性粒细胞增多；结节性多动脉炎包括Churg-Strauss综合征；嗜酸性肉芽肿；和由药物反应引起的与嗜酸性粒细胞有关的影响呼吸道的疾病。
本发明的化合物还用于治疗炎性或过敏性皮肤病，例如牛皮癣、接触性皮炎、遗传过敏性皮炎、斑秃、多形红斑、疱疹性皮炎、硬皮病、白癜风、变应性血管炎、风疹、大疱性类疱疮、红斑狼疮、天疱疮(pemphisus)、表皮松懈症、获得性大疱性表皮松解症和其它炎性或过敏性皮肤病。
本发明的化合物还用于治疗其它的疾病或病症，特别是具有炎性成分的疾病或病症，例如，治疗眼疾病或病症，例如结膜炎、角结膜干燥症和春季结膜炎；影响鼻的疾病包括过敏性鼻炎；其中包含自体免疫反应或具有自体免疫成分或病源的炎性疾病，包括自身免疫性血液系统疾病，例如，溶血性贫血、再生障碍性贫血、单纯红细胞再生障碍性贫血和先天血小板减少症；全身红斑性狼疮；多软骨炎；硬皮病；Wegener肉芽肿；皮肌炎；慢性活动性肝炎；重症肌无力；Steven-Johnson综合征；特发性口炎性腹泻；自体免疫炎性肠道疾病，例如，溃疡性结肠炎和克罗恩氏病；内分泌眼病变(endocrine opthalmopathy)；Grave′s疾病；结节病；齿槽炎；慢性超敏性肺炎；多发性硬化；原发性胆汁性肝硬化；眼色素层炎(早期和晚期)；角结膜干燥症和春季角结膜炎；肺间质纤维化；银屑病关节炎；以及具有和没有肾病变综合征的肾小球肾炎，例如，包括原发肾病症或轻微病变型肾病综合征。
可以用本发明的化合物治疗的其它疾病或病症包括感染性休克；类风湿性关节炎；骨关节炎；增生性疾病如癌症；动脉硬化症；移植后的同种异体排异；中风；肥胖；再狭窄；糖尿病，例如，I型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病)和II型糖尿病；腹泻；缺血/再灌注损伤；视网膜病，例如糖尿病视网膜病变或高比例氧引发的视网膜病变；和以眼压力升高或眼睛房水分泌物增多为特征的病症，例如青光眼。
本发明的化合物在抑制炎性病症，例如，炎性呼吸道疾病的效力可以动物模型确定，例如呼吸道发炎或其它炎性病症的小鼠或大鼠模型，例如，如下述文献描述：Szarka等人，J Immunol Methods，第202卷49-57页(1997)；Renzi等人，Am Rev Respir Dis，第148卷932-939页(1993)；Tsuyuki等人，J Clin Invest，第96卷2924-2931页(1995)；Cemadas等人，Am J Respir Cell MoI Biol，第20卷1-8页(1999)；以及Williams和GaIIi，J Exp Med，第192卷455-462页(2000)。
本发明的化合物还适合作为联合治疗剂与其它药物例如抗炎、支气管舒张性或抗组胺药物联合使用，特别用于治疗呼吸道阻塞或炎性疾病，例如前文提到的那些，例如，作为这些药物治疗活性的增强剂或作为降低这些药物需要剂量或潜在副作用的手段。本发明的化合物可以固定的药物组合物与其它药物混合或可以在其它药物之前、同时、或之后单独给药。因而本发明包括此前描述的本发明的化合物与抗炎、支气管舒张性、抗组胺剂或镇咳药物的联合，所述的本发明的化合物与所述的药物处于相同或不同的药物组合物中。
此类抗炎药物包括类固醇，特别是糖皮质类固醇，例如布地奈德(budesonide)、双丙酸倍氯米松(beclamethasone dipropionate)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、环索奈德(ciclesonide)或糠酸莫米松(mometasone furoate)；或在下述文献中描述的类固醇：WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679(特别是实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101中的那些)、WO 03/035668、WO 03/048181、WO 03/062259、WO 03/064445和WO03/072592；非类固醇糖皮质激素受体激动剂，例如在WO 00/00531、WO02/10143、WO 03/082280、WO 03/082787、WO 03/104195和WO 04/005229描述的那些；LTB4拮抗物，例如美国专利5,451,700描述的那些；LTD4拮抗物，例如孟鲁司特(montelukast)和zafirlukast；PDE4抑制剂，例如西洛司特(cilomilast)(Ariflo
GlaxoSmithKline)、罗氟司特(Roflumilast)(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗洛尔(Almirall Prodesfarma)、PD189659(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelClD(TM)CC-10004(Celgene)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)、WO03/104204，WO 03/104205，WO 04/000814，WO 04/000839和WO04/005258(Merck)，以及WO 98/18796和WO 03/39544中描述的那些；A2a激动剂，例如EP 1052264、EP 1241176、EP 409595A2、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462和WO 03/086408中描述的那些；A2b拮抗物，例如在WO 02/42298中描述的那些；和(β)-2-肾上腺素受体激动剂，例如沙丁胺醇(舒喘宁)、间羟异丙肾上腺素(metaproterenol)、间羟叔丁肾上腺素(terbutaline)、沙美特罗(salmeterol)、非诺特罗(fenoterol)、丙卡特罗(procaterol)和尤其是福莫特罗(formoterol)及其可药用盐，以及WO 00/75114的式(I)化合物(游离或盐或溶剂合物形式)，所述文件通过参考在此引用，优选其实施例化合物，特别是下式化合物
及其可药用盐，以及WO 04/16601的式(I)化合物(游离或盐或溶剂合物形式)。其它的β-2-肾上腺素受体激动剂包括这样的化合物，例如在WO99/64035、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/066422、WO 02/070490、WO 02/076933、WO 2004/011416和US 2002/0055651中描述的那些。
这样的支气管舒张性药物包括抗胆碱能或抗毒蕈碱剂，特别是，异丙托溴胺(ipratropium bromide)、氧托溴铵(oxitropium bromide)、tiotropium盐和CHF 4226(Chiesi)，而且还包括在WO 01/04118、WO02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/87094、WO 04/05285、WO 02/00652、WO 03/33495、WO 03/53966、EP 0424021、US 5171744和US 3714357中描述的那些。
这样的联合治疗的抗组胺剂包括盐酸西替利嗪片(cetirizinehydrochloride)、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀(clemastine fumarate)、普鲁米近、氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定(desloratidine)、苯海拉明(diphenhydramine)和盐酸非索非那定(fexofenadine hydrochloride)。
本发明的化合物与类固醇、β-2激动剂、PDE4抑制剂或LTD4拮抗物的组合可用于例如治疗COPD或特别是哮喘。本发明的化合物与抗胆碱能或抗毒蕈碱剂、PDE4抑制剂、多巴胺受体激动剂或LTB4拮抗物的组合可用于例如治疗哮喘或特别是COPD。
本发明的化合物与抗炎药的其它有用的组合为与趋化因子受体例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9、CCR-10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5的拮抗物组合的那些；特别合适的拮抗物为CCR-3拮抗物，例如在WO2002/026723中描述的那些，尤其是4-{3-[(S)-4-(3，4-二氯苄基)-吗啉-2-基甲基]-脲基甲基}-苯甲酰胺和在WO 2003/077907、WO 2003/007939和WO2002/102775中描述的那些。
同样特别有用的是CCR-5拮抗物，例如Schering-Plough拮抗物SC-351125、SCH-55700和SCH-D；Takeda拮抗物，例如氯化N-[[4-[[[6，7-二氢-2-(4-甲苯基)-5H-苯并-环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-铵(TAK-770)；和CCR-5拮抗物，描述于US 6166037、WO 00/66558和WO 00/66559。
本发明的化合物可以任何合适的途径给药，例如，口服，例如以片剂或胶囊剂的形式；肠胃外给药，例如静脉内给药；吸入，例如，治疗炎性或阻塞性气道病；鼻内给药，例如，治疗过敏性鼻炎；局部用于皮肤，例如，治疗遗传性过敏性皮炎；或直肠给药，例如，治疗炎性肠道疾病。
本发明还提供了药物组合物，该组合物包含游离形式或可药用盐形式的式(I)化合物，任选地与可药用的稀释剂或载体一起。该组合物可以包含联合治疗剂，例如前文描述的抗炎、支气管舒张性或抗组胺药。这样的组合物可以利用常规稀释剂或赋形剂以及医学领域公知的技术制备。因而口服剂型可包括片剂与胶囊剂。用于局部给药的制剂可以采用霜、药膏、凝胶或经皮递送系统，例如，贴片。用于吸入的组合物可以包含气溶胶或其它可雾化制剂或干粉制剂。
当所述组合物包含气溶胶制剂时，其优选包含，例如，氢氟烷(HFA)推进剂，例如HFA134a或HFA227或它们的混合物，并且可以含有一种或多种本领域公知的助溶剂，例如乙醇(高达20重量％)；和/或一种或多种表面活性剂，例如油酸或失水山梨糖醇三油酸酯；和/或一种或多种填充剂，例如乳糖。当所述组合物包含干粉制剂时，其优选含有，例如，具有目的粒度分布不超过10微米粒径的式(I)化合物，任选与稀释剂或载体如乳糖一起，和有助于保护产物抵抗因潮湿导致性能恶化的化合物。当所述组合物包含雾化制剂时，其优选含有，例如，溶于或悬浮于含水、助溶剂如乙醇或丙二醇和稳定剂的载体中的式(I)化合物，其中所述的稳定剂可以是表面活性剂。
本发明包括：
(a)可吸入形式的本发明化合物，例如以气溶胶或其它可雾化组合物或可吸入颗粒形式，例如微粉化形式；
(b)包含可吸入形式的本发明化合物的可吸入药物；
(c)药物产品，其包含与吸入设备结合的此种可吸入形式的本发明化合物；和
(d)含有可吸入形式的本发明化合物的吸入设备。
在本发明实践中采用的本发明化合物的剂量无疑将根据，例如，要治疗的具体病症、期望的效果和给药方法变化。+通常，合适的口服日剂量为0.01-100mg/kg。
实施例
R2＝H，但是实施例40除外，其中R2＝CH3。
R3＝CH3，但是实施例81除外，其中R3＝H，并且实施例87和153也不同，其中R3＝CH2CH3。R4＝H，但是实施例62和实施例89除外，其中R4＝Cl。
Rx＝H，但是实施例99和100除外，其中R6＝Cl。
特定实施例的制备-通用实验条件
NMR在CDCl3中于400MHz下记录，另有说明除外。LCMS在具有WtersXterra MS C18 4.6×100 5μM柱的Agilent 1100LC系统上记录，在阴离子电喷雾电离下用5-95％10mM碳酸氢铵于乙腈中的含水溶液或者在阳离子电喷雾电离下用5-95％水+0.1％TFA于乙腈中的含水溶液洗脱10分钟。MH+和[M-H]-指单一同位素分子量。
EmrysTM Optimiser微波仪器(PersonalChemistry AB)应用交付时的标准配置。
实施例4
(1-苄基-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基-乙酸
4a)将BEMP(182μl，0.63mmol)加入受到搅拌的按照美国专利3,320,268所述制备的(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸甲酯(80mg，0.39mmol)于DMF(2.4ml)的溶液中。30分钟后，在与水和1∶1EtOAc/醚之间分配之前，加入苄基溴(75μL，0.63mmol)并且搅拌该反应混合物3天。有机层用盐水洗涤然后在真空下还原。剩余物通过闪蒸柱色谱提纯(3∶1异己烷/EtOAc洗脱液)以提供(1-苄基-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸甲酯；MH+＝295。
4b)将1M NaOH水溶液(364μL，0.364mmol)加入受到搅拌的(1-苄基-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸甲酯(65mg，0.22mmol)于5∶1THF/MeOH(2.4mL)的溶液中。在5.5小时后，蒸发该反应混合物，并且在水和EtOAc之间分配。将水性层酸化到pH 3，通过过滤收集形成的沉淀物以提供1-苄基-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸；MH+＝281。
实施例18，19，23-32，63，65-70，77-80，82和85-86
这些实施例，也就是[1-(3，4-二氯-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；[2-甲基-1-(2-甲基-苄基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；[1-(4-氯-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；[1-(3-氰基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；[1-(3-氯-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；[1-(4-氰基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；[2-甲基-1-(3-甲基-苄基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；[2-甲基-1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；[1-(4-氟-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；[1-(2-氯-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；[2-甲基-1-(4-三氟甲基-苄基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；[1-(3-氟-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；[1-(3，4-二氟-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；[2-甲基-1-(4-甲基-苄基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；[1-(4-氟-3-甲基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；[1-(3-氟-4-甲基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；[1-(3-氯-4-氟-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；[1-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；[1-(4-氯-3-三氟甲基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；[1-(2-氟-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；[2-甲基-1-(2-三氟甲基-苄基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；[1-(3-甲氧基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；[1-(2-氰基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；[2-甲基-1-(1-苯基-乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；[1-(4-甲氧基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸和[1-(2-甲氧基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸使用合适的苄基卤化物按照与实施例4所述相同的方法制备。
实施例6
[2-甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸
将BEMP(90μL，0.31mmol)于DMF(400μL)中的溶液加入(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸甲酯(40mg，0.20mmol)于DMF(400μL)的溶液中。在40-50分钟后，加入4-甲基-苯磺酰氯(60mg，0.31mmol)于DMF(400μL)的溶液。在另外30分钟后，加入1M NaOH水溶液(800μL)，并且机械摇动该反应混合物105分钟，然后加入1M HCl水溶液(800μL)。在水和CH2Cl2之间分配该反应混合物。将有机相直接载于预填充的IsoluteTM硅柱中并且用EtOAc洗脱以提供粗产物，用水粉碎以提供[2-甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；MH+＝345。
实施例3，5，7-15，17，34，35和37-39
这些实施例，也就是2-甲基-1-(4-硝基-苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸；[2-甲基-1-(萘-2-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸；[1-(4-氟-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸；[1-(4-异丙基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸；[1-(3-溴-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸；[2-甲基-1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸；[1-(4-甲磺酰基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸；[1-(3-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸；[1-(二苯基-4-磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸；[1-(3-氟-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸；[1-(2-氟-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸；[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸；[1-(4-二氟甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；[1-(3-氯-2-甲基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；[1-(2-氯-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；[1-(3-氰基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸和1-(2，5-二氯-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸使用适当的苯磺酰基卤化物按照与实施例6所述相同的方法制备。
实施例16
[1-(3，4-二氯-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸
16a)向受到搅拌的冰冷却NaH(矿物油中的60％分散液；63mg，1.6mmol)于THF(3mL)的悬浮液中加入(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸甲酯(200mg，1mmol)于3∶1THF/DMF(4mL)的溶液。45分钟后，加入3，4-二氯-苯磺酰氯(214μL，1.4mmol)于THF(3mL)的溶液。10分钟后，将该反应混合物加入冰水混合物中并用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤并蒸发。粗产物通过闪蒸色谱(3∶1异己烷/EtOAc洗脱液)提纯以提供[1-(3，4-二氯-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸甲酯；MH+＝413。
16b)将1M NaOH水溶液(1.5mL)加入[1-(3，4-二氯-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸甲酯(218mg，0.53mmol)于1∶1THF/MeOH(6mL)的溶液中。18小时后，蒸发该反应混合物并且将剩余物溶于水。水溶液酸化到pH 1，并且通过过滤收集形成的沉淀物以提供[1-(3，4-二氯-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；MH+＝399。
实施例1和2
这些实施例，也就是(1-苯磺酰基-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙酸和[1-(4-氯-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸按照与实施例16所述相同的方法使用适当的苯磺酰基卤化物制备。
实施例20
(2-甲基-1-吡啶-3-基甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸
20a)将NaH(矿物油中的60％分散液；17mg，0.43mmol)加入搅拌、冰冷却的氢溴酸3-(溴甲基)吡啶(109mg，0.43mmol)于DMF(1.2mL)的溶液。20分钟后，滴加(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸甲酯(80mg，0.39mmol)和BEMP(125μL，0.43mmol)于1.2mL DMF的溶液。1小时40分钟后，将反应物加入25mL水中并用EtOAc萃取。EtOAc层先用水和然后盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。
粗产物用闪蒸色谱(EtOAc洗脱)提纯以提供(2-甲基-1-吡啶-3-基甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸甲酯；MH+＝296。
20b)将1M NaOH水溶液(0.5mL)加入受到搅拌的(2-甲基-1-吡啶-3-基甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸甲酯(35mg，0.12mmol)于1∶1THF/MeOH(2mL)的溶液中。2小时后，蒸发该反应并将剩余物溶于水。水溶液酸化到pH 3-4，并且通过过滤收集沉淀物以提供(2-甲基-1-吡啶-3-基甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸；MH+＝282。
实施例21和22
这些实施例，也就是(2-甲基-1-吡啶-2-基甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸和(2-甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸使用适当的氢溴酸(溴甲基)吡啶按照与实施例20所述相同的方法制备。
实施例36
1-(3-氯-4-甲基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸
36a)向(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸甲酯(0.06g，0.294mmol)于DMF(0.5mL)的溶液中加入BEMP(0.136mL，0.47mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液。1小时后，加入3-氯-4-甲基-苯磺酰氯(0.105g，0.47mmol)于DMF(0.5mL)的溶液。反应混合物在室温下过夜搅拌，然后在减压下浓缩到最小体积。将剩余物装载到预填充的IsoluteTM硅柱中使用由100％异己烷到溶于异己烷的30％乙酸乙酯的梯度洗脱剂洗脱以提供[1-(3-氯-4-甲基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸甲酯；MH+＝393。
36b)将1M NaOH水溶液(0.25mL)加入受到搅拌的[1-(3-氯-4-甲基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸甲酯(80mg，0.20mmol)于1∶1二噁烷/水(2mL)的溶液中。在2.5小时后，用1M HCl将该反应混合物酸化到pH 1，结果形成沉淀物。通过过滤分离固体，用水洗涤并干燥以提供[1-(3-氯-4-甲基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；MH+＝379。
实施例33和46
这些实施例，也就是[2-甲基-1-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸和1-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸使用适当的苯磺酰基卤化物按照与实施例36所述相同的方法制备。
实施例40
2-[1-(3，4-二氯-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-丙酸
40a)在-78℃下，向受到搅拌的二异丙基胺(34μL，0.24mmol)于THF(1mL)的溶液中加入正丁基锂于己烷(105μL，0.26mmol)的2.5M溶液。20分钟后，加入[1-(3，4-二氯-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸甲酯(方法B；100mg，0.24mmol)和Mel(15.2μL，0.24mmol)于THF(1mL)的溶液。该反应连续进行30分钟，然后加热到室温。将反应混合物蒸发至干燥并且通过闪蒸色谱(4∶1异己烷/EtOAc洗脱液)提纯以提供2-[1-(3，4-二氯-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-丙酸甲酯；MH+＝427。
40b)将1M NaOH水溶液(0.25mL)加入受到搅拌的2-[1-(3，4-二氯-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-丙酸甲酯(17mg，0.04mmol)于1∶1THF/MeOH(1mL)的溶液中。在4小时后，蒸发该反应混合物并将剩余物溶于水。水溶液酸化到pH 1，并且通过过滤收集形成的固体。粗产物通过闪蒸色谱提纯(10∶1EtOAc/MeOH)，接着用异己烷粉碎以提供2-[1-(3，4-二氯-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-丙酸；MH+＝413。
实施例54
[1-(3-氰基-4-氟-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸
54a)向(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸甲酯(0.5g，2.45mmol)于DMF(3mL)的溶液中加入BEMP(1.13mL，3.92mmol)。在1小时后，加入3-氰基-4-氟-苯磺酰氯(0.86g，3.92mmol)于DMF(3mL)的溶液。反应混合物在室温下过夜搅拌，然后在减压下浓缩到最小体积。剩余物装载到预填充的IsoluteTM硅柱并且用从100％异己烷到溶于异己烷的50％EtOAc的梯度洗脱剂洗脱以提供[1-(3-氰基-4-氟-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸甲酯；MH+＝388。
54b)将BBr3于CH2Cl2(7.66mL，7.66mmol)的1M溶液加入[1-(3-氰基-4-氟-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸甲酯(0.495g，1.27mmol)于CH2Cl2(2mL)的溶液中。该反应混合物在60℃下暴露于微波辐射45分钟。将水加入该反应混合物并且再搅拌20分钟。有机层用IsoluteTM分相器滤筒分离并蒸发。剩余物装载到预填充的IsoluteTM硅柱并用从100％CH2Cl2到溶于CH2Cl2的5％甲醇的梯度洗脱剂洗脱以提供标题化合物；MH+＝374。
实施例41-45，47-53，55，56，58和60
这些实施例，也就是[1-(4-氰基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；[1-(2，4-二氯-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；[2-甲基-1-(3-三氟甲氧基-苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；[1-(2，5-二氟-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；[1-(2-氰基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；[2-甲基-1-(2，3，4-三氟-苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；3-(3-羧基甲基-2-甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-磺酰基)-噻吩-2-羧酸甲酯；[1-(3，5-二氟-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；[1-(2，5-二氯-噻吩-3-磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；[1-(3-氯-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；[1-(3，5-二氯-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；[1-(2，3-二氯-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；[1-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；[1-(3-氟-4-甲基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；[1-(2，4-二氟-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸和[2-甲基-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸使用适当的苯磺酰基卤化物按照与实施例54所述相同的方法制备。
实施例57
1-(4-氯-苯基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸
57a)(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸甲酯(100mg，0.49mmol)、1-氯-4-碘-苯(117mg，0.49mmol)、CuI(5mg，0.03mmol)、环己烷-1，2-二胺(6μL，0.05mmol)、磷酸钾(218mg，1.0mmol)和1，4-二噁烷(0.5mL)的混合物在160℃下加热140分钟。冷却该反应，用EtOAc稀释，通过二氧化硅过滤并蒸发至干燥。剩余物通过闪蒸柱色谱提纯(5∶1异己烷/EtOAc洗脱液)以提供[1-(4-氯-苯基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸甲酯；MH+＝315。
57b)将1M NaOH水溶液(0.5ml)加入受到搅拌的[1-(4-氯-苯基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸甲酯(4mg，0.013mmol)于1∶1THF/MeOH(2mL)的溶液中。18小时后，蒸发该反应并将剩余物溶于水。水溶液酸化到pH 1并且用乙酸乙酯萃取。有机层先用水然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后蒸发以提供[1-(4-氯-苯基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；MH+＝301。
实施例59
[1-(3，4-二氟-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸
59a)向(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸甲酯(0.8g，3.92mmol)于DMF(3mL)的溶液加入BEMP(1.81mL，6.27mmol)。在1小时后，将反应混合物冷却到0℃并且加入3，4-二氟-苯磺酰氯(0.83mL，6.27mmol)于DMF(3mL)的溶液。加热该反应混合物至室温，在室温下过夜搅拌，然后在减压下浓缩到最小体积。剩余物装载到预填充的IsoluteTM硅柱并且用从100％异己烷到在异己烷中的30％EtOAc的梯度洗脱剂洗脱以提供[1-(3，4-二氟-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸甲酯；MH+＝381。
59b)在0℃下将1M LiOH水溶液(0.52mL)加入受到搅拌的[1-(3，4-二氟-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸甲酯(200mg，0.526mmol)于1∶1二噁烷/水(4mL)的溶液中。该反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后加热到室温。在2.5小时后，用1M HCl将该反应混合物中和到pH 7并且在减压下除去溶剂。剩余物装载到预填充的IsoluteTM硅柱并且用从100％CH2Cl2到CH2Cl2中的5％甲醇的梯度洗脱剂洗脱以提供[1-(3，4-二氟-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；MH+＝367。
实施例72
[1-(4-氯-3-甲基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸
使用适当的苯磺酰基卤化物按照与实施例59所述相同的方法制备该实施例。
实施例61
(1-呋喃-3-基甲基-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸
61a)将BEMP(182μL，0.63mmol)加入受到搅拌的(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸甲酯(80mg，0.39mmol)于DMF(1.2ml)的溶液中。在30分钟后，加入甲苯-4-磺酸-呋喃-3-基甲基酯在THF(1.4ml，0.45mmol)中的溶液。在18小时后，在水和醚之间分配该反应。有机层用盐水洗涤然后在真空下还原。剩余物通过闪蒸柱色谱提纯(3∶1异己烷/EtOAc洗脱液)以提供(1-呋喃-3-基甲基-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸甲酯；MH+＝285。
61b)将1M NaOH水溶液(0.25mL)加入受到搅拌的(1-呋喃-3-基甲基-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸甲酯(7.5mg，0.026mmol)于1∶1THF/MeOH(1mL)的溶液。在18小时后，蒸发该反应混合物并将剩余物溶于水。水溶液酸化到pH 3-4并且用EtOAc萃取。有机层先用水然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)然后蒸发以提供(1-呋喃-3-基甲基-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸；MH+＝271。
实施例64
该实施例，也就是(1-呋喃-2-基甲基-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸按照与实施例61所述相同的方法使用适当的呋喃甲酯制备。
实施例62
[4-氯-1-(3，4-二氯-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸
62a)将间-氯过氧苯甲酸(1.35g，7.8mmol)加入(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸甲酯(1g，4.9mmol)于1，2-二甲氧基乙烷(15mL)的溶液中并且在环境温度下搅拌1.5小时。将该反应混合物倒入水中并且用饱和碳酸钾水溶液碱化到pH 9-10。滤除沉淀物并且用CH2Cl2萃取滤出液，然后干燥(Na2SO4)并且在真空下蒸发至干燥。形成的剩余物利用10∶1CH2Cl2/MeOH为洗脱剂通过硅胶上的柱色谱提纯以提供(2-甲基-7-氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸甲酯；MH+＝221。
62b)在于冰浴冷却下向(2-甲基-7-氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸甲酯(250mg，1.14mmol)中加入过量的POCl3(20mL)。在回流下加热该反应混合物5小时。在真空下除去POCl3。将剩余物溶于CH2Cl2，用水、盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并且在真空下浓缩至干燥。粗产物利用10∶1CH2Cl2/MeOH为洗脱剂通过硅胶上的柱色谱提纯以提供(4-氯-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸甲酯；MH+＝239。
62c)向(4-氯-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸甲酯(58mg，0.24mmol)于DMF(1.2mL)的溶液中加入BEMP(113μL，0.39mmol)。在环境温度下搅拌该反应混合物40分钟。将3，4-二氯-苯磺酰氯(60μL，0.39mmol)加入反应混合物并且在环境温度下搅拌10分钟。将反应混合物倒入冰水中，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。粗产物利用1∶8EtOAc/异己烷洗脱剂通过硅胶上的柱色谱提纯以提供[4-氯-1-(3，4-二氯-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸甲酯；MH+＝449。
62d)向[4-氯-1-(3，4-二氯-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸甲酯(40mg，0.09mmol)于CH2Cl2(1mL)的溶液中加入BBr3于CH2Cl2的1M溶液(536μL，0.54mmol)。该溶液在密闭反应容器内在搅拌、60℃条件下接受微波辐射45分钟。反应混合物在真空下蒸发至干燥。加水并且声波破碎该悬浮液，然后过滤、用水洗涤并且在真空下干燥，提供[4-氯-1-(3，4-二氯-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；MH+＝433。
实施例71
[1-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸
71a)向受到搅拌的(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-甲醇(100mg，0.79mmol)于乙醚(3mL)的溶液中加入PBr3(25μL，0.26mmol)。在室温下搅拌该反应18小时，然后加水。分离乙醚层并且储存于固体NaOH上，而且不经进一步表征用于步骤71b。
71b)将BEMP(137μL，0.47mmol)加入(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸甲酯(60mg，0.29mmol)于DMF(0.8mL)的溶液中。35分钟后，加入步骤71a(1.8mL)形成的乙醚层。3天后，在水和1∶1EtOAc/醚之间分配该反应混合物。有机层用盐水洗涤然后蒸发。剩余物通过闪蒸柱色谱提纯(49∶1EtOAc/MeOH洗脱剂)以提供[1-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸甲酯；MH+＝313.
71c)将1M NaOH水溶液(0.5mL)加入受到搅拌的[1-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸甲酯(29mg，0.09mmol)于1∶1THF/MeOH(2mL)的溶液中。在18小时后，蒸发该反应物并将剩余物溶于水。水溶液酸化到pH 1，并且通过过滤收集沉淀物以提供[1-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；MH+＝299。
实施例73-76和83-84
这些实施例，也就是[1-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基甲基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；[2-甲基-1-(5-甲基-2-三氟甲基-呋喃-3-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；[2-甲基-1-(5-甲基-异噁唑-3-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；[1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基甲基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；(1-苯并呋喃-2-基甲基-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸和{1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-乙酸时使用适当的杂环甲醇按照与实施例71所述相同的方法制备。
实施例81
[1-(3，4-二氯-苄基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸
81a)在25℃，将1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.500g，4.2mmol)加入受到搅拌的氯化铝(2.8g，21mmol)于CH2Cl2(100ml)的悬浮液中。该悬浮液在25℃下搅拌1小时。将甲基草酰氯(1.93mL，21mmol)滴入该反应混合物并且在25℃下搅拌所得到的悬浮液72小时。在冰浴中将该反应混合物为冷却到0℃。滴加MeOH(20mL)然后在真空下蒸发反应混合物至干燥。得到的粗物质用10∶1EtOAc/MeOH粉碎并过滤。收集的固体进一步用水粉碎并且在真空下干燥以提供氧代-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸甲酯；MH+＝335。
81b)将氧代-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸甲酯(0.300g，1.47mmol)混合物在肼一水合物中(10mL)回流1小时以提供溶液。加入KOH固体(0.300g，5.35mmol)并且连续回流1小时。在真空下蒸发该反应混合物至干燥。向剩余物中加入无水MeOH(10mL)并且在冰浴中冷却该溶液。小心地加入浓H2SO4(0.5mL)并且在80℃下回流反应混合物1小时。反应混合物为在真空下蒸发至干燥，然后在饱和NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配。分离EtOAc层并且用另外的EtOAc萃取水相。合并有机相，干燥(Na2SO4)并在真空下蒸发。粗产物通过闪蒸色谱提纯，其间利用预填充的IsoluteTM硅柱、用1∶8EtOAc/异己烷-纯EtOAc梯度洗脱剂洗脱以提供(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸甲酯；MH+＝191。
81c)向(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸甲酯(50mg，0.26mmol)于DMF(1mL)的冰冷溶液中加入BEMP(0.122mL，0.42mmol)。在环境温度下搅拌该反应混合物40分钟，然后加入3，4-二氯苄基溴(0.101g，0.42mmol)并且在环境温度下搅拌应混合物16小时。将该反应混合物倒入冰水(40mL)中并且用EtOAc萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下蒸发。粗产物利用预填充的IsoluteTM硅柱、用1∶20EtOAc/异己烷洗脱通过闪硅胶上柱谱提纯以提供[1-(3，4-二氯-苄基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸甲酯；MH+＝349。
81d)向[1-(3，4-二氯-苄基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸甲酯(23mg，0.066mmol)于MeOH(0.5mL)的溶液中加入4N NaOH(0.25mL)。反应混合物在25℃下搅拌5分钟。反应混合物在真空下蒸发以除去MeOH，然后在冰浴中冷却并且用浓HCl酸化。通过过滤收集形成的固体并且在CHCl3中粉碎以提供[1-(3，4-二氯-苄基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；MH+＝335。
实施例87
[2-乙基-1-(4-三氟甲基-苄基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸
87a)2-乙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶：
在室温惰性气氛下向2-甲基-7-氮杂吲哚(1.32g，10mmol)于无水乙醚(60ml)的溶液中加入正丁基锂(18.8ml于己烷的1.6M溶液，30mmol)，接着加入t-BuOK(叔丁氧基钾)(2.24g，20mmol)。反应混合物在室温下搅拌40分钟并且冷却到-70℃，随之滴加甲基碘(1.25ml，20mmol)。之后再连续搅拌2小时，该反应混合物用水(2ml)淬火并且使其缓慢加热到室温。将冷却的溶液倒入水(200ml)中，用1N HCl中和，然后用乙醚(80ml)萃取。有机部分用水洗涤(2×60ml)，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩以产生作为橙色晶体的标题化合物。[MH+CH3CN]+＝188)。
87b)(2-乙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-氧代-乙酸甲酯：
氯化铝(1.87g，14mmol)于DCM(100ml)的悬浮液在惰性气氛室温下用2-乙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.415g，14mmol)处理。在室温下搅拌1小时后，向反应混合物中滴加甲基草酰氯(1.29ml，14mmol)并且隔夜连续搅拌。在冰浴中冷却该反应混合物并且滴入甲醇。然后将该混合物倒在冰-水上(200ml)并搅拌。分离有机部分，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。形成的粗产物用冰冷水(20ml)粉碎并且声波破碎。过滤固体并且在真空、50℃干燥以生成标题化合物。(MH+233)
87c)(2-乙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸甲酯：
在-10℃下向三乙基硅烷(818μl，5.12mmol)于TFA(1.6ml)的溶液中滴加(2-乙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-氧代-乙酸甲酯(0.34g，1.46mmol)。在室温下整夜搅拌后，在真空下除去溶剂并且用饱和碳酸氢钠溶液中和所形成的剩余物。该溶液用DCM萃取(3×20ml)并且合并有机相，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。剩余物装载到预填充的IsoluteTM硅柱并且用DCM/MeOH(100∶0升高到98∶2)洗脱以生成黄色粉末状的标题化合物。(MH+219)
87d)[2-乙基-1-(4-三氟甲基-苄基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸甲酯：
向受到搅拌且冰冷的(2-乙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸甲酯(80mg，0.37mmol)于DMF(1ml)的溶液中加入BEMP(171μl，0.59mmol)。该溶液在室温下搅拌40分钟然后再冷却。加入4-(三氟甲基)苄基溴((91μl，0.59mmol)并且连续搅拌，同时逐渐加热反应混合物直到室温过夜。将形成的混合物倒入水(30ml)中并且用1∶1EtOAc/醚萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。剩余物装载到预填充的IsoluteTM硅柱并且用DCM洗脱以产生淡黄色油状的标题化合物。(MH+377)
87e)[2-乙基-1-(4-三氟甲基-苄基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸：
将0.5M NaOH水溶液(1.0ml)加入[2-乙基-1-(4-三氟甲基-苄基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸甲酯(48mg，0.13mmol)于1∶1THF/MeOH(1ml)的溶液。3小时后，在真空下浓缩该反应混合物，并且将剩余物溶于水。在冰浴中冷却水溶液并用浓HCl酸化到pH 2。过滤形成的沉淀物并且在高真空度、50℃下干燥以生成白色粉末状的标题化合物。(MH+363)
实施例88
[1-(4-乙磺酰基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸
88a)将BEMP(182μl，0.64mmol)加入受到搅拌的(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸甲酯(依照US专利3320268所述制备，82mg，0.40mmol)于DMF(2.6ml)的溶液中。80分钟后，加入1-溴甲基-4-乙磺酰基-苯(75μl，0.63mmol)并且在水和1∶1EtOAc/乙醚之间分配之前搅拌所述反应混合物2小时。有机层用盐水洗涤然后在真空下还原。剩余物通过闪蒸柱色谱提纯(1∶1异己烷/EtOAc洗脱剂)以提供固体状的[1-(4-乙磺酰基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸甲酯。
88b)将1M NaOH水溶液(1ml)加入受到搅拌的[1-(4-乙磺酰基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸甲酯(89mg，0.23mmol)于1∶1THF/MeOH(4ml)的溶液中。1小时后，蒸发该反应混合物，将形成的油溶于水(8ml)并且酸化到pH 3。通过过滤收集形成的沉淀物并且在真空下干燥以提供[1-(4-乙磺酰基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸(MH+373)
实施例89
[4-氯-1-(4-甲磺酰基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸
89a)(2-甲基-7-氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸甲酯：
受到搅拌的(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸甲酯(5g，24.5mmol)于1，2-二甲氧基乙烷(100ml)的悬浮液在室温惰性氩气氛下分次用间-氯过苯甲酸(9.7g，77％w/w固体，39.2mmol)处理。由于酸加成放热，利用冰浴将反应温度保持在室温。所述反应混合物在室温下搅拌3小时，然后倾倒在水(400ml)上并且用饱和碳酸钾溶液碱化到pH 9-10。用DCM(2×100ml)萃取水相并且合并有机部分，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩以产生(2-甲基-7-氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸甲酯。(MH+221)
89b)(4-氯-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸甲酯：
搅拌(2-甲基-7-氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸甲酯(360mg，1.63mmol)于磷酰氯(5ml)的悬浮液并且在Personal Chemistry EmrysTMOptimizer微波反应器内在160℃下微波辐射5分钟。在室温隔夜放置后，小心地将该反应混合物倾倒在冰水上并且用DCM萃取(3×40ml)。合并有机部分，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。将形成的黑棕色剩余物装载于预填充的IsoluteTM硅柱中并且用DCM∶甲醇(10∶1)洗脱以生成膏状固体的标题化合物。(MH+239)
89c)[4-氯-1-(4-甲磺酰基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸甲酯：
向冷却(0℃)、受到搅拌的(4-氯-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸甲酯(0.1g，0.42mmol)于无水DMF(2.5ml)的溶液中加入氢化钠(0.019g，矿物油中的60％分散体，0.47mmol)。在室温下搅拌5小时后，将反应混合物再冷却到0℃并且用4-甲基磺酰基苄基溴(0.105g，0.42mmol)处理。搅拌形成的混合物并且加热到室温过夜。用水稀释(3ml)该反应混合物并且用醚萃取(3×15ml)。合并有机部分，用水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。将形成的粗剩余物装载于预填充的IsoluteTM硅柱并且用异己烷∶乙酸乙酯(1∶8)洗脱以生成白色粉末状的标题化合物。(MH+407)。
89d)将1M NaOH水溶液(0.5ml)加入受到搅拌的[4-氯-1-(4-甲磺酰基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸甲酯(38mg，0.093mmol)于1∶1THF/MeOH(1ml)的溶液中。在室温下搅拌4小时后，过滤该反应混合物以除去任何未溶解的物质并且蒸发至干燥。将形成的油溶于水(1ml)并且酸化到pH 2。通过过滤收集形成的沉淀物并在真空下干燥以提供[4-氯-1-(4-甲磺酰基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸。(MH+393)
实施例90
[1-(2-氯-4-甲磺酰基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸
90a)2-氯-4-甲磺酰基-苯甲醛：
2-氯-4-氟苯甲醛(24.9g，0.16mol)和无水甲基亚磺酸钠(17.9g，0.175mmol)在无水DMSO(60ml)中的悬浮液在90℃下过夜搅拌。使该反应混合物冷却到室温，然后倾倒在冰水(400ml)上。通过过滤收集形成的沉淀物并且在高真空度下干燥以生成黄色粉末状的标题化合物。
90b)(2-氯-4-甲磺酰基-苯基)-甲醇
向受到搅拌的2-氯-4-甲磺酰基-苯甲醛(25g，0.11mol)于无水乙醇(120ml)的悬浮液中加入硼氢化钠(4.6g，0.12mol)，同时冰浴冷却将温度维持在室温。在室温下搅拌3小时后，小心地将反应混合物倾倒在冰水(600ml)上并且用1N HCl酸化到pH 1-2。形成的悬浮液用乙酸乙酯(400ml)萃取并且合并有机部分，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩。形成的粗产物在真空炉中于40℃下隔夜干燥以生成标题产物，该产物不经处理用于下一步骤。
90c)1-溴甲基-2-氯-4-甲磺酰基-苯
冷却(0℃)且受到搅拌的(2-氯-4-甲磺酰基-苯基)-甲醇(19.1g，0.087mol)于乙醚中的悬浮液(250ml)在惰性气氛下用三溴化磷(5.2ml，0.029mol)处理并且搅拌加热到室温过夜。形成的混合物用水(100ml)稀释，分离有机部分并在NaOH固体上干燥5分钟。在真空下除去溶剂并将形成的粗剩余物装载于预填充的IsoluteTM硅柱中，用异己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱以生成白色粉末状的标题化合物。
90d)[1-(2-氯-4-甲磺酰基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸甲酯：
向冰冷却(0℃)且受到搅拌的(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸甲酯((2.25g，1.1mmol)于无水DMF(15ml)的溶液中加入氢化钠(0.484g于矿物油中的60％分散体，12.1mmol)。室温下搅拌3小时后，将该反应混合物再冷却到0℃并且用1-溴甲基-2-氯-4-甲磺酰基-苯(5.0g，17.6mmol)和碘化钠(2.64g，17.6mmol)处理。搅拌形成的混合物并使其加热到室温过夜。将该反应混合物倾倒在水(300ml)上并且用1∶1乙酸乙酯/乙醚萃取。有机部分用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩，形成的粗产物通过二氧化硅色谱用乙酸乙酯/异己烷(1∶4提高到1∶2)洗脱提纯以生成标题产物。(MH+407)
90e)[1-(2-氯-4-甲磺酰基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸
将1M NaOH水溶液(15ml)加入[1-(2-氯-4-甲磺酰基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸甲酯(2.6g，6.39mmol)于1∶1THF/MeOH(40ml)的悬浮液中。在45℃搅拌1小时后，过滤反应混合物以除去任何未溶解的物质并且蒸发至干燥。将形成的固体溶于水(30ml)并用浓HCl酸化到pH 2-3。通过过滤收集形成的悬浮液并在真空50℃下干燥以生成固体，该固体通过从IPA/水(1∶3)再结晶提纯以提供标题产物。(MH+393)
实施例91
[1-(4-氨基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸
91a)[2-甲基-1-(4-硝基-苄基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸甲酯：
在两分钟内向受到搅拌的(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸甲酯((0.78g，3.8mmol)于无水DMF(10ml)的溶液中滴加BEMP(1.21ml，4.2mmol)。室温下搅拌1小时后，形成的溶液用4-硝基苄基溴(1.0g，4.6mmol)一次性地(in one portion)处理并且连续搅拌过夜。在真空下使用甲苯浓缩该反应物并且通过二氧化硅色谱用异己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱提纯所形成的油以生成[2-甲基-1-(4-硝基-苄基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸甲酯。(MH+340)
91b)[2-甲基-1-(4-硝基-苄基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸：
将1M NaOH水溶液(1.18ml)加入[2-甲基-1-(4-硝基-苄基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸甲酯(0.2g，0.54mmol)于4∶1THF/MeOH(5ml)的悬浮液中。该反应混合物在室温下搅拌4小时，然后在真空下除去溶剂。将粗剩余物溶于1∶1THF/水并用6M HCl酸化到pH3-4。搅拌30分钟后，过滤所形成的悬浮液并在真空、110℃下干燥以形成黄色固体状的标题产物。(MH+326)
91c)[1-(4-氨基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸：
[2-甲基-1-(4-硝基-苄基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸在惰性氩气氛下溶于25∶3甲醇/乙酸中，然后用碳载钯(10％w/w)处理。所形成的悬浮液在氢气氛下搅拌4小时后过滤。在真空下除去溶剂以形成黄色固体状的标题产物。(MH+296)
实施例92
[1-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸
92a)1-溴甲基-4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯：
与1-溴甲基-2-氯-4-甲磺酰基-苯相似，该标题化合物通过用4-氟-3-三氟甲基苯甲醛替代2-氯-4-氟苯甲醛(步骤90a)制备。
92b)1-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸甲酯：
在惰性氩气氛下于5分钟内向受到搅拌的(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸甲酯((12.8g，62.8mmol)于无水DMF(200ml)的溶液中滴加BEMP(19.9ml，69.1mmol)。在室温下搅拌1小时，将所形成的溶液滴入受到搅拌的1-溴甲基-4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯(23.9g，75.4mmol)溶液中并且搅拌18小时。在真空下用甲苯浓缩该反应混合物并且通过二氧化硅色谱用异己烷/丙酮(15∶1)洗脱提纯所获得的油。该粗产物通过溶于热乙酸乙酯并且在木炭存在下回流5分钟进一步提纯。过滤溶液并且在真空下除去溶剂。所形成的固体从乙酸乙酯/异己烷再结晶以形成白色固体状的标题产物。(MH+441)
92c)[1-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸
通过在室温下滴加1M NaOH(64ml)处理[1-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸甲酯(14.1g，32mmol)于THF(150ml)中的溶液，然后加热到50℃，形成的悬浮液用甲醇(50ml)处理。反应混合物在50℃下搅拌2小时后在真空下除去溶剂。粗产物用乙酸乙酯(200ml)粉碎，过滤所形成的的固体并且溶于水/二噁烷(250ml 2∶1混合物)。所述溶液用浓HCl酸化到pH 3-4并且过滤所形成的悬浮液，用水洗涤然后在真空下干燥。通过从IPA/水(1∶3)再结晶进一步处理所述固体以提供标题产物。(MH+427)
实施例93
[1-(4-乙磺酰基-2-三氟甲基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸
93a)1-溴甲基-4-乙磺酰基-2-三氟甲基-苯：
与1-溴甲基-2-氯-4-甲磺酰基-苯相似，该标题化合物的制备通过用4-氟-3-三氟甲基苯甲醛替代2-氯-4-氟苯甲醛(步骤90a)和用乙基亚磺酸钠替代甲基亚磺酸钠制备。
93b)[1-(4-乙磺酰基-2-三氟甲基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸甲酯：
在惰性氩气氛下向受到搅拌的(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸甲酯((0.77g，3.78mmol)于无水DMF(12ml)的溶液中滴入BEMP(1.75ml，6.04mmol)。使该混合物在室温下搅拌1小时然后用1-溴甲基-4-乙磺酰基-2-三氟甲基-苯(2g，6.04mmol)处理。之后再连续搅拌2小时，将反应混合物在乙酸乙酯/乙醚(80ml 1∶1混合物)和水(100ml)之间分配。分离有机部分，用盐水洗涤并且在真空下浓缩。通过二氧化硅色谱上用异己烷/乙酸乙酯(3∶1提高到2∶1)洗脱提纯粗产物形成该标题产物。(MH+455)
93c)[1-(4-乙磺酰基-2-三氟甲基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸
向受到搅拌的[1-(4-乙磺酰基-2-三氟甲基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸甲酯(0.6g，1.32mmol)于甲醇/THF(8ml 1∶1混合物)的溶液中加入1M NaOH(3ml)。在室温下搅拌1.5小时，在真空下除去溶剂并将剩余物溶于水(3ml)。该溶液用6M HCl酸化到pH1并且过滤所形成的悬浮液以形成标题产物。(MH+441)
实施例94
[1-(2-氯-4-乙磺酰基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸
94a)1-溴甲基-2-氯-4-乙磺酰基-苯：
与1-溴甲基-2-氯-4-甲磺酰基-苯相似，通过用乙基亚磺酸钠替代甲基亚磺酸钠制备标题化合物。
94b)[1-(2-氯-4-乙磺酰基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸甲酯：
向冰冷却(0℃)的受到搅拌的(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸甲酯(2.68g，13.1mmol)于无水DMF(95ml)的溶液中加入氢化钠(577mg于矿物油的60％分散液，14.41mmol)。在室温下搅拌1.5小时，反应混合物再冷却到0℃并且用1-溴甲基-2-氯-4-乙磺酰基-苯(6.6g，22.2mmol)和碘化钠(3.3g，22.2mmol)处理。搅拌所形成的混合物并且使其加热到室温过夜。将反应混合物倾倒在水(600ml)上并且用1∶1乙酸乙酯/乙醚(4×300ml)萃取。有机部分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩，所形成的粗产物通过二氧化硅色谱用乙酸乙酯/异己烷(由1∶8提高到1∶2)洗脱提纯以生成标题产物。(MH+421)
94c)[1-(2-氯-4-乙磺酰基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸
向受到搅拌的[1-(2-氯-4-乙磺酰基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸甲酯(3.32g，7.89mmol)于甲醇/THF(30ml 1∶1混合物)的溶液中加入1M NaOH(15ml)。在室温搅拌过夜后，在真空下除去溶剂并将剩余物溶于水(20ml)。该溶液用6M HCl酸化到pH1，过滤所形成的悬浮液并且从IPA/水中再结晶以生成标题产物。(MH+407)
实施例95
[1-(4-乙磺酰基-2-三氟甲基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸
95a)1-溴甲基-4-甲磺酰基-2-三氟甲基-苯：
与1-溴甲基-2-氯-4-甲磺酰基-苯相似，通过用4-氟-2-三氟甲基苯甲醛替代2-氯-4-氟苯甲醛(步骤90a)制备标题化合物。
95b)[1-(4-甲磺酰基-2-三氟甲基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸甲酯：
在惰性氩气氛下于2分钟内向冰冷却的(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸甲酯((12.8g，62.8mmol)于无水DMF(400ml)的溶液中滴入BEMP(18.1ml，62.8mmol)。在10℃下搅拌40分钟后，通过滴加1-溴甲基-4-甲磺酰基-2-三氟甲基-苯(23.8g，75.4mmol)处理所形成的溶液并且使其在搅拌的同时加热到室温过夜。在真空下通过甲苯恒沸浓缩该反应混合物并且在水(400ml)和DCM(500ml)之间分配所形成的油并用DCM(500ml)萃取。合并有机部分并用水洗涤(2×200ml)。过滤所形成的悬浮液并且在真空下通过甲苯恒沸浓缩。所形成的粗产物通过二氧化硅色谱用异己烷/丙酮(16∶4)洗脱提纯以生成标题产物。(MH+441)
95c)[1-(4-乙磺酰基-2-三氟甲基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸
在室温下向包含溶于水(100ml)的[1-(4-甲磺酰基-2-三氟甲基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸甲酯(11.8g，26.8mmol)和THF(250ml)的混合物中滴加NaOH(53.6ml 1M水溶液)，并且过夜搅拌该两相悬浮液。在真空下除去溶剂并且用乙醚、DCM和乙酸乙酯粉碎粗产物。将所形成的固体溶于热水(150ml)并且用6M HCl调整到pH 3-4。过滤由此形成的悬浮液并且通过溶于热IPA(250ml)且在木炭存在下回流5分钟进一步提纯。过滤溶液，标题产物作为白色/浅绿色晶体从水/IPA中再结晶。(MH+427)
实施例96
1-(4-甲磺酰基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸
96a)[1-(4-甲磺酰基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸甲酯：
通过在惰性氩气氛下滴加BEMP(10.5ml，36.5mmol)两分钟处理(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸甲酯(6.8g，33.5mmol)于无水DMF(150ml)中的溶液。在室温下搅拌该溶液1小时，然后滴加4-甲磺酰基苄基溴(10.0g，40.2mmol)于DMF(60ml)中的溶液5分钟。在室温下过夜搅拌后，在真空下除去溶剂并且用甲苯(200ml)共沸。所形成的粗产物通过二氧化硅色谱用乙酸乙酯/异己烷(20-100％乙酸乙酯)洗脱提纯以生成绿色油状的标题化合物。(MH+373)
96b)1-(4-甲磺酰基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸
向[1-(4-甲磺酰基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸甲酯(6.54g，17.6mmol)于THF(100ml)的溶液中滴加1M NaOH(35.2ml)。将该混浊的溶液加热到40℃并加入甲醇(10ml)以提供一种透明溶液。在室温下搅拌4小时，在真空下除去溶剂并且用乙酸乙酯粉碎粗产物。过滤所形成的固体并溶于水/THF(200ml 3∶1混合物)并酸化到pH 3。在真空下除去溶剂并且从乙醇/水中再结晶所形成的固体以生成标题产物。(MH+359)
实施例97
{1-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-乙基]-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-乙酸-对映体1和2
97a){1-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-乙基]-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-乙酸甲酯：
在室温下通过滴加BEMP(4.39ml，15.19mmol)处理(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸甲酯((2.37g，11.12mmol)于无水DMF(38ml)中的溶液。反应混合物在室温下搅拌35分钟，然后加入1-(1-溴-乙基)-4-甲磺酰基-苯(4.00g，15.18mmol)和碘化钠(12.29g，15.28mmol)。在60℃下搅拌1小时后，将反应混合物冷却到室温然后用乙酸乙酯/醚(200ml 1∶1混合物)和水(150ml)稀释。有机部分用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩，所形成的粗产物通过二氧化硅色谱用乙酸乙酯/异己烷(由2∶3提高1∶1乙酸乙酯)洗脱提纯以形成作为外消旋混合物的标题产物。利用用溶于己烷的30％IPA洗脱的手性OD柱拆分所述对映体以提供对映体A(保留时间＝14.33分钟)和对映体B(保留时间＝17.68分钟)
97b){1-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-乙基]-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-乙酸--对映体1
{1-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-乙基]-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-乙酸甲酯(对映体A)(22mg，0.05mmol)于THF(0.5ml)和甲醇(0.5ml)的溶液用2M氢氧化锂(0.2ml)处理并且在室温下搅拌30分钟。在真空下除去溶剂并将该产物溶于水(10ml)并且用浓HCl酸化到pH1。然后用乙酸乙酯(2×10ml)萃取混合物，用盐水洗涤有机部分，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩以形成无色玻璃状固体的标题产物。(MH+373)标题化合物(对映体2)的对映体利用与上述相似的步骤通过用对映体B替代对映体A制备。(MH+373)
实施例98
[1-(4-甲基亚磺酰基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸：
98a)[1-(4-甲基亚磺酰基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸甲酯：
(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸甲酯((0.512g，2.51mmol)于无水DMF(5.6ml)的溶液通过在室温下滴加BEMP(1.17ml，4.01mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌80分钟然后用1-溴甲基-4-甲基亚磺酰基-苯(0.934g，4.01mmol)处理。在室温下再搅拌2小时，在乙酸乙酯/醚(300ml1∶1混合物)和水(30ml)之间分配反应混合物。分离有机部分并用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。所形成的粗产物通过二氧化硅色谱用DCM/甲醇(10∶1)洗脱提纯以生成标题产物。(MH+357)
98b)[1-(4-甲基亚磺酰基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸：
向受到搅拌的[1-(4-甲基亚磺酰基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸甲酯(0.340g，0.95mmol)于THF/MeOH(8ml 1∶1混合物)的溶液中加入1M NaOH(2ml)并且搅拌该反应混合物2小时。在真空下除去溶剂，将形成的油溶于水并且用浓HCl酸化到pH2。过滤形成的沉淀物、用水洗涤并且在真空下干燥以生成标题产物。(MH+343)
实施例99
[6-氯-1-(4-甲磺酰基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基1-乙酸
99a)2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-7-氧化物：
向冷却的(0℃)2-甲基-7-氮杂吲哚(5g，37.8mmol)于1，2-二甲氧基乙烷(40ml)的溶液中加入间-氯过苯甲酸(10.4g，77％w/w固体，46.6mmol)。该反应混合物在0℃下搅拌30分钟在室温下搅拌3小时，然后倒入水(400ml)中。该溶液用饱和碳酸钾溶液碱化至pH 9-10。用DCM(2×100ml)萃取水相并合并有机部分，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩。利用二氧化硅色谱通过首先用纯乙酸乙酯然后用DCM/MeOH(10∶1)洗脱提纯所形成的粗产物以产生黄色粉末状的标题化合物。(MH+297以二聚体出现)
99b)6-氯-2-甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸甲酯：
在室温惰性氩气氛下向2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-7-氧化物(0.89g，6mmol)于THF(20ml)的溶液中加入HMDS(1.25ml，6mmol)。冷却该溶液(0℃)并且用氯甲酸甲酯(1.16ml，15mmol)处理。该反应混合物在室温下过夜搅拌并且在真空下除去溶剂。将剩余物溶于乙酸乙酯(30ml)并且用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。用乙酸乙酯(2×20ml)反萃取水性部分并且合并有机部分，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩。所形成的粗产物通过二氧化硅色谱用乙酸乙酯/异己烷(1∶8)洗脱提纯以形成标题产物。(MH+225)。
99c)6-氯-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶：
将6-氯-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸甲酯(0.225g，1mmol)溶于甲醇(30ml)和1M NaOH(10ml)并且在室温下过夜搅拌。在真空下除去甲醇并且用氯仿(3×20ml)萃取所形成的白色悬浮液，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩以形成白色粉末，后者在高真空度下干燥生成标题产物。(MH+167)。
99d)(6-氯-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-氧代-乙酸甲酯：
在室温惰性氩气氛下用6-氯-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.14g，0.84mmol)溶液处理受到搅拌的氯化铝(0.56g，4.2mmol)于DCM(10ml)的悬浮液并且搅拌1小时。加入甲基草酰氯(0.386ml，4.2mmol)并且在室温下过夜搅拌所形成的悬浮液。冷却该反应混合物(0℃)并且滴入甲醇(10ml)淬灭。将所形成的溶液倒入冰水(100ml)并且分离有机层、干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。所形成的粗产物用冰水粉碎、声波破碎然后过滤以提供固体，该固体在高真空下干燥后生成标题化合物。(MH+253)。
99e)(6-氯-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸甲酯：
向冷却到-10℃的三乙基硅烷(0.343ml，2.15mmol)于TFA(2ml)的溶液中滴入(6-氯-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-氧代-乙酸甲酯(0.155g，0.61mmol)。该反应混合物在-10℃下搅拌1小时并在真空下除去溶剂。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤剩余物并且用DCM(3×10ml)萃取水性部分。合并有机相、干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩，所形成的粗产物通过二氧化硅色谱用甲醇/DCM(0-0.5％甲醇)洗脱提纯以形成灰白色粉末状的标题产物。(MH+239)。
99f)6-氯-1-(4-甲磺酰基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸甲酯：
在惰性氩气氛下向受到搅拌的冰冷却的(6-氯-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基-乙酸甲酯(0.045g，0.19mmol)于DMF(1.5ml)的溶液中加入氢化钠(0.008g于矿物油的60％分散液，0.21mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，该反应混合物在室温下搅拌2小时然后再冷却到0℃。加入溶于DMF(1.5ml)的4-甲基磺酰基苄基溴(0.076g，0.3mmol)接着加入碘化钠(0.076g，0.30mmol)并且在室温下过夜搅拌所形成的溶液。将该反应混合物倒入水(20ml)中并用1∶1乙酸乙酯/乙醚萃取。有机部分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩。所形成的粗产物通过二氧化硅色谱用乙酸乙酯/异己烷(由1∶8提高到1∶4)洗脱提纯以形成标题产物。(MH+407)
99g)[6-氯-1-(4-甲磺酰基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸
将1M NaOH水溶液(0.25ml)加入受到搅拌的(6-氯-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸甲酯(0.018g，0.044mmol)于1∶1THF/MeOH(1ml)的悬浮液。室温下搅拌20分钟后，将该反应混合物蒸发至干燥。将形成的固体溶于水(1ml)并用乙酸乙酯萃取以除去任何残留的4-甲基磺酰基苄基溴。水相用2M HCl酸化至pH 2-3并用乙酸乙酯萃取。在真空下浓缩有机部分，所形成的粗产物通过二氧化硅色谱用DCM/MeOH(20∶1)洗脱提纯以形成标题化合物。(MH+393)
实施例100
[6-氯-1-(4-甲磺酰基-2-三氟甲基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸：
100a)[6-氯-1-(4-甲磺酰基-2-三氟甲基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸甲酯：
在惰性氩气氛下向搅拌、冰冷却的(6-氯-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸甲酯(实施例99e)(0.03g，0.13mmol)于DMF(1.0ml)的溶液中加入氢化钠(0.006g于矿物油的60％分散液0.14mmol)。反应混合物在0℃下搅拌45分钟然后先用1-溴甲基-4-甲磺酰基-2-三氟甲基-苯(实施例95a)(0.067g，0.21mmol)接着用碘化钠(0.031g，0.21mmol)处理。在0℃下连续搅拌2小时，然后将反应混合物倾倒在水(15ml)上并且用DCM(5ml)萃取。分离有机部分并在真空下浓缩。所形成的粗产物通过二氧化硅色谱用乙酸乙酯/异己烷(由1∶8提高到1∶4)洗脱提纯以形成产物，该产物通过用乙酸乙酯/异己烷粉碎进一步提纯以形成标题产物。(MH+475)。
100b)[6-氯-1-(4-甲磺酰基-2-三氟甲基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸：
将1M NaOH水溶液(0.25ml)加入受到搅拌的[6-氯-1-(4-甲磺酰基-2-三氟甲基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯(0.01g，0.021mmol)于1∶1THF/MeOH(0.5ml)的悬浮液。声波破碎所形成的悬浮液然后在室温下过夜搅拌。在真空下除去溶剂，将粗固体溶于水(0.5ml)并且用1NHCl酸化到pH 2-3。过滤由此形成的悬浮液，用水洗涤(0.5ml)并且在高真空下干燥以生成标题化合物。(MH+461)
实施例101
[2-甲基-1-(3-甲基-3H-苯并三唑-5-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸
101a)5-溴甲基-1-甲基-1H-苯并三唑：
在惰性氩气氛下将三溴化磷(0.230ml，2.45mmol)加入受到搅拌的(1-甲基-1H-1，2，3-苯并三唑-5-基)甲醇(0.4g，2.45mmol)于乙醚(25ml)的溶液中。在室温下过夜搅拌后，用水(5ml)稀释该反应混合物并剧烈搅拌10分钟。分离有机部分，先后用水(2×5ml)、盐水(2×5ml)洗涤并且在真空下浓缩以形成标题产物，该产物不经处理用于下一步骤。(MH+226)。
101b)[2-甲基-1-(3-甲基-3H-苯并三唑-5-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸甲酯：
在惰性氩气氛下向(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸甲酯((0.025g，0.122mmol)于无水DMF(1ml)的溶液中滴加BEMP(56.6μl，0.196mmol)。该混合物在用冰浴冷却到0℃之前于室温下搅拌1小时。将5-溴甲基-1-甲基-1H-苯并三唑(0.044g，0.196mmol)于DMF(1ml)的溶液加入所述冷却的溶液中并且在室温下搅拌所形成的混合物2天。在真空下除去溶剂并且利用二氧化硅色谱用异己烷/乙酸乙酯(0％-20％乙酸乙酯)洗脱提纯所获得的粗产物以生成标题产物。(MH+350)。
101c)[2-甲基-1-(3-甲基-3H-苯并三唑-5-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸
将1M氢氧化锂(116μl)加入冷却的(0℃)[2-甲基-1-(3-甲基-3H-苯并三唑-5-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸甲酯(0.041g，0.116mmol)于THF/水(4ml 1∶1混合物)的溶液。在室温下搅拌4小时，用DCM(3ml)稀释反应混合物并且剧烈搅拌10分钟。使所形成混合物通过相分离筒并且用1M HCl将水性部分酸化到pH 1-3。该部分用DCM(2×3ml)萃取，合并有机萃取物并在真空下浓缩以生成白色固体状的标题化合物。(MH+336)
实施例102
[1-(4-氟-3-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸
102a)4-氟-3-甲氧基-苯磺酰氯：
用浓HCl(5ml)处理悬浮于冰乙酸(15ml)的4-氟-3-甲氧苯胺(0.5g，3.55mmol)。然后将所形成的溶液冷却到0℃左右并通过滴加溶于水(2ml)的亚硝酸钠(0.245g，3.55mmol)溶液进行处理。10分钟后将该反应混合物加入受到搅拌的SO2/AcOH/CuCl2/H2O(40ml)溶液(该反应物的制备在下文中描述)。将该反应混合物加热到室温并且过夜搅拌。然后将反应混合物倒入水(250ml)中并且用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的有机层先用水(2×100ml)接着用盐水(100ml)洗涤并且在MgSO4上干燥。过滤后在真空下除去溶剂以提供标题产物，该产物不经处理用于下一步骤。
制备反应物SO3/AcOH/CuCl2/H2O：
按照报导的步骤(E.E.Gilbert，Synthesis 1969，1-10，第6页)，通过鼓泡的SO2气体处理在室温剧烈搅拌下的冰醋酸(100ml)。一旦达到饱和溶液(大约10g/100ml)，用氯化铜(II)(4g)的水(5ml)溶液处理该溶液。使所形成的混合物沉降以形成一种绿色溶液。
102b)[1-(4-氟-3-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸甲酯：
在惰性氩气氛下向受到搅拌的冷却的(0℃)氢化钠(0.026g于矿物油的60％分散液，0.686mmol)于THF(3ml)的溶液中滴入溶于无水THF(3ml)的(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸甲酯((0.1g，0.49mmol)。该反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后用溶于无水THF(3ml)的4-氟-3-甲氧基-苯磺酰氯(0.154g，0.686mmol)处理。在0℃下连续搅拌30分钟，然后将反应混合物倾倒在水(100ml)上并且用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。分离有机部分并且用水(2×50ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩。所形成的粗产物利用二氧化硅色谱用异己烷/乙酸乙酯(0％-20％乙酸乙酯)洗脱提纯以产生标题产物。(MH+392)。
102c)[1-(4-氟-3-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸
将1M氢氧化锂(119μl)滴入冷却的(0℃)[1-(4-氟-3-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸甲酯(0.044g，0.119mmol)于THF/水(4ml 1∶1混合物)的溶液。在室温下搅拌4小时，用DCM稀释反应混合物。所形成的混合物通过相分离筒并且用1M HCl将水相部分酸化为pH 1-3。该部分用DCM萃取，合并有机萃取物并且在真空下浓缩以生成淡黄色固体状的标题化合物。(MH+379)
实施例103
[1-(4-氯-3-氰基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸
103a)4-氯-3-氰基-苯磺酰氯：
用浓HCl(5ml)处理2-氯-5-氨基苯基氰(0.405g，2.66mmol)于冰醋酸(20ml)的悬浮液。将该溶液冷却到5℃以下并通过滴加亚硝酸钠(0.183g，2.66mmol)于水(2ml)的溶液进行处理。20分钟后，将该反应混合物加入受到搅拌的SO2/AcOH/CuCl2/H2O(40ml)溶液(该反应物的制备描述于本说明书中)。使反应混合物加热到室温并且过夜搅拌。然后将反应混合物倒入水(150ml)中并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的有机层先用水(2×100ml)接着用盐水(100ml)洗涤并且在MgSO4上干燥。过滤后在真空下除去溶剂以提供标题产物，该产物不经处理用于下一步骤。
103b)1-(4-氯-3-氰基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸甲酯：
在惰性氩气氛下向受到搅拌的冷却的(0℃)氢化钠(15.8mg于矿物油的60％分散液，0.411mmol)于无水THF(2ml)的溶液中滴加溶于THF/DMF(4ml 3∶1混合物)的(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸甲酯((0.06g，0.294mmol)。该反应混合物在0℃下搅拌45分钟，然后用溶于无水THF(3ml)的4-氯-3-氰基-苯磺酰氯(97.1mg，0.411mmol)处理。在0℃下连续搅拌15分钟，然后将反应混合物倾倒在水(30ml)上并且用乙酸乙酯(100ml)萃取。分离有机部分并且用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩。所形成的粗产物利用二氧化硅色谱用异己烷/乙酸乙酯(0％-20％乙酸乙酯)洗脱提纯以产生标题产物。(MH+404)
103c)[1-(4-氯-3-氰基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸
将1M氢氧化锂(76μl)滴入冷却的(0℃)1-(4-氯-3-氰基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基-乙酸甲酯(0.026g，0.064mmol)于THF/水(4ml 1∶1混合物)的溶液。在0℃下搅拌10分钟后，加热该反应混合物到室温过夜并且用DCM(3ml)稀释。所形成的混合物通过相分离筒并且用1M HCl将水相部分酸化为pH 1-3。该部分用DCM DCM(2×3ml)萃取，合并有机萃取物并使其通过相分离筒，在真空下浓缩以生成灰白色固体状的标题化合物。(MH+390)
实施例104-105
这些实施例，也就是
[2-甲基-1-(4-三氟甲磺酰基-苄基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸(实施例104)和
{2-甲基-1-[4-(丙烷-2-磺酰基)-苄基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-乙酸(实施例105)的制备与实施例90相似，使用适当的苄基卤化物制备。这些苄基卤化物的制备在本说明书中描述。
实施例106-111
这些实施例，也就是
[1-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸(实施例106)，
[1-(4-氟-3-甲氧基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸(实施例107)，
[2-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸(实施例108)，
[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸(实施例109)，
[1-(2-氯-5-氟-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸(实施例110)和
[1-(4-氯-3-甲氧基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸(实施例111)，
与实施例96相似，使用适当的苄基卤化物制备。用于制备这些实施例的苄基卤化物可商业获得或通过本说明书中描述的方法制备。
实施例112-126
这些实施例，也就是
[1-(4-甲磺酰基-2-甲基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸(实施例112)，
[1-(4-甲氧基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸(实施例113)，
[1-(2-甲氧基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸(实施例114)，
{2-甲基-1-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-乙酸(实施例115)，
{1-[1-(3-氯-苯基)-乙基]-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-乙酸(实施例116)，
{1-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-乙基]-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-乙酸(实施例117)，
1-(4-氟-2-三氟甲基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸(实施例118)，
[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸(实施例119)，
{2-甲基-1-[1-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-乙酸(实施例120)，
[1-(3-甲磺酰基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸(实施例121)，
[2-甲基-1-(4-硝基-苄基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸(实施例122)，
[1-(4-溴-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸(实施例123)，
[2-甲基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苄基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸(实施例124)，
[1-(3-氯-4-甲磺酰基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸(实施例125)和
[1-(3-氟-4-甲磺酰基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸(实施例126)
与实施例91相似使用适当的苄基卤化物制备。用于制备这些实施例的苄基卤化物可商业获得或通过本说明书中描述的方法制备。
4-溴甲基-2-氟-1-甲磺酰基-苯：
a)3-氟-4-甲磺酰基-苯甲醛：
在75℃下将甲基亚磺酸钠盐(20.1g，200mmol)加入受到搅拌的3，4-二氟苯甲醛(22.5g，158mmol)于无水DMSO(200ml)的溶液。2小时后，将该反应混合物倾倒在冰水(200ml)上。过滤沉淀物，用水洗涤并溶于氯仿(400ml)。有机萃取物用水(2×200ml)洗涤，在MgSO4上干燥并且在真空下除去溶剂以提供白色固体状的标题化合物。
b)(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-甲醇：
在惰性氩气氛下向冰冷却的3-氟-4-甲磺酰基-苯甲醛(1.3g，6.44mmol)于乙醇(5ml)的悬浮液中滴加硼氢化钠(0.275g，7.27mmol)2-3分钟。搅拌4小时后，小心地将反应混合物倾倒在冰水上并且用1M HCl酸化到pH1。将该产物萃取到乙酸乙酯(80ml)内并且用盐水洗涤有机部分，在MgSO4上干燥并在真空下除去溶剂以提供一种油，后者通过干燥固化产生标题化合物。
c)4-溴甲基-2-氟-1-甲磺酰基-苯：
在惰性氩气氛下向受到搅拌的(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-甲醇(0.269g，1.31mmol)于乙醚(5ml)的悬浮液中滴加三溴化磷(46μl，0.434mmol)。室温过夜搅拌后，该反应混合物用水(2ml)稀释并且分离乙醚层。将有机部分置于NaOH固体上并且在20分钟后在乙醚溶液中用作试剂。
1-溴甲基-4-甲磺酰基-2-甲基-苯：
与4-溴甲基-2-氟-1-甲磺酰基-苯相似，该标题化合物通过用4-氟-2-甲基-苯甲醛替代3，4-二氟苯甲醛制备。
1-溴甲基-4-三氟甲磺酰基-苯：
与4-溴甲基-2-氟-1-甲磺酰基-苯相似，该标题化合物通过用4-三氟甲磺酰基-苯甲醛替代3-氟-4-甲磺酰基-苯甲醛制备。
4-溴甲基-2-氯-1-甲磺酰基-苯：
与4-溴甲基-2-氟-1-甲磺酰基-苯相似，该标题化合物通过用3-氯-4-氟-苯甲醛替代3，4-二氟苯甲醛制备。
1-溴甲基-4-(丙基-2-磺酰基)-苯：
与4-溴甲基-2-氟-1-甲磺酰基-苯相似，该标题化合物通过用4-氟苯甲醛替代3，4-二氟苯甲醛并且用2-丙基亚磺酸钠盐替代甲基亚磺酸钠盐制备。
实施例127
[1-(4-氰基-3-乙氧基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸
127a)2-乙氧基-4-硝基-苯基氰：
向2-羟基-4-硝基苯基氰(0.5g，3.04mmol)于DMF(5ml)的溶液中先加入碳酸钾(0.631g，4.56mmol)，接着加入溴乙烷(0.238ml，3.19mmol)并且在室温下搅拌该反应混合物5天。在真空下除去溶剂并且在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之间分配粗产物。分离有机层，用水(2×100ml)、饱和碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤并且在真空下浓缩以提供浅黄色固体状的标题化合物，该固体不经处理直接用于下一步骤。
127b)4-氨基-2-乙氧基-苯基氰：
向2-乙氧基-4-硝基-苯基氰(0.49g，2.54mmol)于乙醇(50ml)的悬浮液中加入氯化锡(II)二水合物(2.87g，12.7mmol)，该悬浮液先在70℃下搅拌2小时，然后在室温下过夜搅拌。将该反应混合物倾倒在冰水上并且通过添加碳酸氢钠溶液(5％水溶液)将溶液的pH调整为pH 7-8。在真空下过滤该含水乳液并且用乙酸乙酯(2×150ml)萃取产物。合并有机部分，用盐水洗涤(100ml)，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩以产生浅黄色固体状的标题产物，该固体不经进一步提纯直接用于下一步骤。
127c)4-氰基-3-乙氧基-苯磺酰氯：
与4-氟-3-甲氧基-苯磺酰氯(中间体102a)相似，通过用4-氨基-2-乙氧基-苯基氰替代4-氟-3-甲氧苯胺制备。
127d)[1-(4-氰基-3-乙氧基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸甲酯：
在惰性氩气氛下向受到搅拌的冷却的(0℃)氢化钠(26.3mg于矿物油的60％分散液，0.686mmol)于无水THF(10ml)的悬浮液中滴加溶于THF/DMF(4ml 3∶1混合物)的(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸甲酯((0.1g，0.49mmol)。该反应混合物在0℃下搅拌1小时然后用溶于无水THF(1ml)的4-氰基-3-乙氧基-苯磺酰氯(168mg，0.686mmol)处理。在0℃下连续搅拌10分钟接着在室温下连续搅拌10分钟，然后将反应混合物倾倒在水(50ml)上。用乙酸乙酯(2×50ml)萃取该混合物，合并有机部分，用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩。所形成的粗产物通过二氧化硅色谱用异己烷/乙酸乙酯(0％-20％乙酸乙酯)洗脱提纯以生成标题产物。(MH+414)。
127e)[1-(4-氰基-3-乙氧基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸
将1M氢氧化锂(57μl)加入冷却到(0℃)[1-(4-氰基-3-乙氧基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸甲酯(0.024g，0.057mmol)于THF/水(4ml 1∶1混合物)的溶液。0℃下搅拌10分钟后，在室温下搅拌该反应混合物2.5小时然后用DCM(4ml)稀释。所形成的混合物通过相分离筒并用1M HCl将水性部分酸化为pH 4。该部分用DCM(2×4ml)萃取并且合并有机萃取物，使其通过相分离筒并且在真空下浓缩。将形成的固体溶于乙酸乙酯(2ml)并且用异己烷(7ml)粉碎以生成白色固体状的标题化合物。(MH+400)
实施例128-150
这些实施例，也就是
[1-(3-氟-2-甲基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸(实施例128)，
[1-(4-氰基-3-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸(实施例129)，
[1-(4-氰基-3-丙氧基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸(实施例130)，
[1-(3-丁氧基-4-氰基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸(实施例131)，
[1-(4-氰基-3-戊氧基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸(实施例132)，
[1-(6-氰基-吡啶-3-磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸(实施例133)，
[1-(2-氯-5-氰基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸(实施例134)，
[1-(4-氰基-3-甲基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸(实施例135)，
[1-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸(实施例136)，
[1-(5-氰基-2-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸(实施例137)，
[1-(5-氯-2-氰基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸(实施例138)，
[1-(2-氯-4-氰基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸(实施例139)，
[1-(2-氯-5-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸(实施例140)，
[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸(实施例141)，
[2-甲基-1-(噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸(实施例142)，
[1-(4-氰基-3-三氟甲基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸(实施例143)，
[1-(3-氯-4-氰基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸(实施例144)，
[1-(4-氯-3-氟-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸(实施例145)，
[1-(3-氯-4-三氟甲基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸(实施例146)，
[1-(3-氟-4-三氟甲基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸(实施例147)，
[1-(4-氯-3-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸(实施例148)，
[1-(3，4-二氰基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸(实施例149)和
[1-(4-氯-3-三氟甲基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸(实施例150)与实施例127相似使用适当的磺酰基氯制备。用于制备这些实施例的磺酰基氯可商业获得或通过本说明书中描述的方法制备。
4-氰基-3-甲氧基-苯磺酰氯：
与4-氰基-3-乙氧基-苯磺酰氯(中间体127c)相似，通过用2-甲氧基-4-硝基-苯基氰替代2-乙氧基-4-硝基-苯基氰制备标题化合物。
4-氰基-3-丙氧基-苯磺酰氯：
与4-氰基-3-乙氧基-苯磺酰氯(中间体127c)相似，通过用1-溴丙烷替代溴乙烷制备该标题化合物。
3-丁氧基-4-氰基-苯磺酰氯：
与4-氰基-3-乙氧基-苯磺酰氯(中间体127c)相似，通过用1-溴丁烷替代溴乙烷制备该标题化合物。
4-氰基-3-戊氧基-苯磺酰氯：
与4-氰基-3-乙氧基-苯磺酰氯(中间体127c)相似，通过用用1-溴戊烷替代溴乙烷制备该标题化合物。
6-氰基-吡啶-3-磺酰基氯：
与4-氟-3-甲氧基-苯磺酰氯(中间体102a)相似，通过用5-氨基-吡啶-2-腈替代4-氟-3-甲氧苯胺制备该标题化合物。
2-氯-5-氰基-苯磺酰氯：
与4-氟-3-甲氧基-苯磺酰氯(中间体102a)相似，通过用3-氨基-4-氯-苯基氰替代4-氟-3-甲氧苯胺制备该标题化合物。
4-氰基-3-甲基-苯磺酰氯：
与4-氰基-3-乙氧基-苯磺酰氯(中间体127c)相似，通过用2-甲基-4-硝基-苯基氰替代2-乙氧基-4-硝基-苯基氰制备该标题化合物。
4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯磺酰氯：
与4-氰基-3-乙氧基-苯磺酰氯(中间体127c)相似，通过用1-氯-5-氟-2-甲氧基-4-硝基-苯替代2-乙氧基-4-硝基-苯基氰制备该标题化合物。
5-氰基-2-甲氧基-苯磺酰氯：
与4-氰基-3-乙氧基-苯磺酰氯(中间体127c)相似，通过用4-甲氧基-3-硝基-苯基氰替代2-乙氧基-4-硝基-苯基氰制备该标题化合物。
5-氯-2-氰基-苯磺酰氯：
与4-氟-3-甲氧基-苯磺酰氯(中间体102a)相似，通过用2-氨基-4-氯-苯基氰替代4-氟-3-甲氧苯胺制备该标题化合物。
2-氯-5-甲氧基-苯磺酰氯：
与4-氟-3-甲氧基-苯磺酰氯(中间体102a)相似，通过用2-氯-5-甲氧基-苯胺替代4-氟-3-甲氧苯胺制备该标题化合物。
4-氰基-3-三氟甲基-苯磺酰氯：
与4-氟-3-甲氧基-苯磺酰氯(中间体102a)相似，通过用4-氨基-2-三氟甲基-苯基氰替代4-氟-3-甲氧苯胺制备该标题化合物。
3-氯-4-氰基-苯磺酰氯：
与4-氟-3-甲氧基-苯磺酰氯(中间体102a)相似，通过用4-氨基-2-氯-苯基氰替代4-氟-3-甲氧苯胺制备该标题化合物。
4-氯-3-氟-苯磺酰氯：
与4-氟-3-甲氧基-苯磺酰氯(中间体102a)相似，通过用4-氯-3-氟-苯胺替代4-氟-3-甲氧苯胺制备该标题化合物。
3-氯-4-三氟甲基-苯磺酰氯：
与4-氟-3-甲氧基-苯磺酰氯(中间体102a)相似，通过用3-氯-4-三氟甲基-苯胺替代4-氟-3-甲氧苯胺制备该标题化合物。
3-氟-4-三氟甲基-苯磺酰氯：
与4-氟-3-甲氧基-苯磺酰基氯(中间体102a)相似，通过用3-氟-4-三氟甲基-苯胺替代4-氟-3-甲氧苯胺制备该标题化合物。
4-氯-3-甲氧基-苯磺酰氯：
与4-氟-3-甲氧基-苯磺酰氯(中间体102a)相似，通过用4-氯-3-甲氧基-苯胺替代4-氟-3-甲氧苯胺制备该标题化合物。
4-氯-3-三氟甲基-苯磺酰氯：
与4-氟-3-甲氧基-苯磺酰氯(中间体102a)相似，通过用4-氯-3-三氟甲基-苯胺替代4-氟-3-甲氧苯胺制备该标题化合物。
3，4-二氰基-苯磺酰氯：
与4-氟-3-甲氧基-苯磺酰氯(中间体102a)相似，通过用4-氨基-邻苯二甲腈替代4-氟-3-甲氧苯胺制备该标题化合物。
实施例151
[1-(3-氰基-4-吗啉-4-基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸
151a)[1-(3-氰基-4-吗啉-4-基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸甲酯：
向[1-(3-氰基-4-氟-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸甲酯(实施例54a)(60.7mg，0.157mmol)于乙腈(3ml)的溶液中先加入碳酸钾(43.3mg，0.314mmol)，接着加入吗啉(27.6μl，0.314mmol)。该反应混合物在室温下搅拌2小时，然后过滤并且在真空下浓缩以生成橙色油状的标题化合物，该产物不经处理用于下一步骤。(MH+455)。
151b)[1-(3-氰基-4-吗啉-4-基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸
与[1-(4-氟-3-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸(实施例102)相似，通过用[1-(3-氰基-4-吗啉-4-基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸甲酯替代[1-(4-氟-3-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸甲酯制备该标题化合物。(MH+441)
实施例152
[1-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸
与[1-(3-氰基-4-吗啉-4-基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸甲酯(中间体151b)相似，通过用[1-(3，4-二氟-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸(实施例59)替代[1-(3-氰基-4-氟-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸甲酯并且在PersonalChemistry EmrysTM Optimizer微波反应器内在60-80℃下微波辐射4小时通过加热制备该标题化合物。(MH+434)
实施例153
[1-(4-氯-3-氰基-苯磺酰基)-2-乙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸
与[1-(4-氯-3-氰基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸(实施例103)相似，通过用(2-乙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸甲酯(中间体87c)替代(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸甲酯制备该标题化合物。(MH+404)
Claims (8)
1.游离或盐形式的式(I)化合物，
其中
Q为键；
R1与R2独立地为H或C1-C8-烷基；
R3为C1-C8-烷基；
R4与R5独立地为卤素、C1-C8-烷基、C1-C8卤代烷基、C3-C15碳环基、硝基、氰基、C1-C8-烷基磺酰基、C1-C8-烷氧羰基、C1-C8-烷氧基或C1-C8-卤代烷氧基；
R6为H或C1-C8-烷基；
W为式(Wa1)或(Wa2)的基团
其中A独立地为C或N，或
W为式(Wb)的基团；
其中Y独立地为C或N；并且
Z为N，O或S，或
W为式(Wc)的基团
其中Y独立地为C或N；并且
Z为O或S；
X为-SO2-、-CH2-、-CH(C1-C8-烷基)-或键；
m与n彼此独立地为0-3的整数；并且
p为1。
2.如权利要求1所述的游离或盐形式的式(I)化合物，其中
Q为键；
R1与R2独立地为H或C1-C4-烷基；
R3为C1-C4-烷基；
R4与R5独立地为卤素、C1-C4-烷基、C1-C4卤代烷基、氰基、C3-C10碳环基、C1-C4-烷氧羰基、C1-C4-烷基磺酰基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基；
R6为H或C1-C4-烷基；
W为如权利要求1定义的式(Wa1)或(Wa2)基团，或
W为如权利要求1定义的(Wb)基团：
X为-SO2-、-CH2-或-CH(C1-C4-烷基)-；
m与n彼此独立地为0-3的整数；并且
p为1。
3.如权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：
(1-苄基-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸；
[1-(3，4-二氯-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[2-甲基-1-(2-甲基-苄基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(4-氯-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(3-氰基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(3-氯-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(4-氰基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[2-甲基-1-(3-甲基-苄基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[2-甲基-1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(4-氟-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(2-氯-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[2-甲基-1-(4-三氟甲基-苄基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(3-氟-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(3，4-二氟-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[2-甲基-1-(4-甲基-苄基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(4-氟-3-甲基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(3-氟-4-甲基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(3-氯-4-氟-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(4-氯-3-三氟甲基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(2-氟-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[2-甲基-1-(2-三氟甲基-苄基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(3-甲氧基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(2-氰基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[2-甲基-1-(1-苯基-乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(4-甲氧基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(2-甲氧基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[2-甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[2-甲基-1-(4-硝基-苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸；
[2-甲基-1-(萘-2-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸；
[1-(4-氟-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸；
[1-(4-异丙基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸；
[1-(3-溴-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸；
[2-甲基-1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸；
[1-(4-甲磺酰基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸；
[1-(3-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸；
[1-(二苯基-4-磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸；
[1-(3-氟-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸；
[1-(2-氟-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸；
[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸；
[1-(4-二氟甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(3-氯-2-甲基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(2-氯-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(3-氰基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(2，5-二氯-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(3，4-二氯-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
(1-苯磺酰基-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙酸；
[1-(4-氯-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
(2-甲基-1-吡啶-3-基甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸；
(2-甲基-1-吡啶-2-基甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸；
(2-甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸；
1-(3-氯-4-甲基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[2-甲基-1-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
2-[1-(3，4-二氯-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-丙酸；
[1-(3-氰基-4-氟-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(4-氰基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(2，4-二氯-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[2-甲基-1-(3-三氟甲氧基-苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(2，5-二氟-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(2-氰基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[2-甲基-1-(2，3，4-三氟-苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
3-(3-羧基甲基-2-甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-磺酰基)-噻吩-2-羧酸甲酯；
[1-(3，5-二氟-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(2，5-二氯-噻吩-3-磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(3-氯-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(3，5-二氯-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(2，3-二氯-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(3-氟-4-甲基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(2，4-二氟-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[2-甲基-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(4-氯-苯基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(3，4-二氟-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(4-氯-3-甲基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
(1-呋喃-3-基甲基-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸；
(1-呋喃-2-基甲基-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸；
[1-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(3，5-二甲基-异
唑-4-基甲基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[2-甲基-1-(5-甲基-2-三氟甲基-呋喃-3-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[2-甲基-1-(5-甲基-异
唑-3-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基甲基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
(1-苯并呋喃-2-基甲基-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酸；
{1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-乙酸；
[2-乙基-1-(4-三氟甲基-苄基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(4-乙磺酰基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(2-氯-4-甲磺酰基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(4-乙磺酰基-2-三氟甲基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(2-氯-4-乙磺酰基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(4-乙磺酰基-2-三氟甲基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
1-(4-甲磺酰基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
{1-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-乙基]-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-乙酸-对映体1和2；
[1-(4-甲基亚磺酰基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[6-氯-1-(4-甲磺酰基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[6-氯-1-(4-甲磺酰基-2-三氟甲基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(4-氟-3-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(4-氯-3-氰基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
{2-甲基-1-[4-(丙烷-2-磺酰基)-苄基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-乙酸；
[1-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(4-氟-3-甲氧基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[2-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(3-氰基-4-氟-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(2-氯-5-氟-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(4-氯-3-甲氧基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(4-甲磺酰基-2-甲基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(4-甲氧基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(2-甲氧基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
{2-甲基-1-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-乙酸；
{1-[1-(3-氯-苯基)-乙基]-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-乙酸；
{1-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-乙基]-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-乙酸；
1-(4-氟-2-三氟甲基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(2，4-二-三氟甲基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
{2-甲基-1-[1-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-乙酸；
[1-(3-甲磺酰基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[2-甲基-1-(4-硝基-苄基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(4-溴-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(3-氯-4-甲磺酰基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(3-氟-4-甲磺酰基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(4-氰基-3-乙氧基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(3-氟-2-甲基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(4-氰基-3-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(4-氰基-3-丙氧基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(3-丁氧基-4-氰基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(4-氰基-3-戊氧基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(6-氰基-吡啶-3-磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(2-氯-5-氰基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(4-氰基-3-甲基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(5-氰基-2-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(5-氯-2-氰基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(2-氯-4-氰基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(2-氯-5-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[2-甲基-1-(噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(4-氰基-3-三氟甲基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(3-氯-4-氰基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(4-氯-3-氟-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(3-氯-4-三氟甲基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(3-氟-4-三氟甲基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(4-氯-3-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(3，4-二氰基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
[1-(4-氯-3-三氟甲基-苯磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸；
和
[1-(4-氯-3-氰基-苯磺酰基)-2-乙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-乙酸。
4.药物组合物，其包含如权利要求1-3中任意一项所述的化合物。
5.如权利要求1-3中任意一项所述化合物的用途，用于制备治疗由CRTh2受体介导的疾病的药物。
6.如权利要求1-3中任意一项所述化合物的用途，用于制备治疗炎性或过敏性病症的药物。
7.如权利要求6所述化合物的用途，用于制备治疗炎性或阻塞性气道病的药物。
8.制备权利要求1所述的游离或盐形式的式(I)化合物的方法，其包括步骤：
(i)(A)为了制备其中R6为H的式(I)化合物，裂解其中R6为C1-C8-烷基并且Q、R1、R2、R3、R4、R5、W、X、m、n和p如权利要求1定义的式(I)化合物中的酯基-COOR6；或
(B)为了制备其中R6为C1-C8-烷基的式(I)化合物，使其中R6为C1-C8-烷基并且Q，R1，R2，R3，R4，m，n和p如权利要求1定义的式(II)化合物
与式(III)化合物反应
G-X-W-(R5)n (III)
其中
G为离去部分，所述离去部分为卤素原子或芳基磺酸酯基；并且
R5、W、X和n如权利要求1定义；或
(C)为了制备其中R6为C1-C8-烷基；R1为H或C1-C8-烷基；R2为C1-C8-烷基；并且p为1的式(I)化合物，使其中R1为H或C1-C8-烷基；并且R2为H的式(I)化合物与其中RA为C1-C8-烷基并且G如权利要求1定义的式RA G化合物反应；以及
(ii)以游离或盐形式回收所形成的式(I)化合物。
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