NO334407B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av et sterilt, lyofilisert pulver bestående av nanopartikler av paclitaxel og humant serumalbumin - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av et sterilt, lyofilisert pulver bestående av nanopartikler av paclitaxel og humant serumalbumin Download PDFInfo
- Publication number
- NO334407B1 NO334407B1 NO20031448A NO20031448A NO334407B1 NO 334407 B1 NO334407 B1 NO 334407B1 NO 20031448 A NO20031448 A NO 20031448A NO 20031448 A NO20031448 A NO 20031448A NO 334407 B1 NO334407 B1 NO 334407B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- sterile
- paclitaxel
- albumin
- weight
- solution
- Prior art date
Links
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 title claims abstract description 25
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 title claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 title claims description 55
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 title claims description 55
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 title claims description 54
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 49
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 31
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims abstract description 29
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims abstract description 29
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 239000007908 nanoemulsion Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 claims abstract description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 21
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5169—Proteins, e.g. albumin, gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1658—Proteins, e.g. albumin, gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5052—Proteins, e.g. albumin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5192—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Abstract
Fremgangsmåte for fremstilling av et sterilt, lyofilisert pulver bestående av nanopartikler av paciitaxel og humant serumalbumin, hvor en vandig blanding inneholdende paciitaxel og albumin underkastes en homogeniserende behandling ved en temperatur mellom 0°C og 40°C og ved et trykk mellom 62,05 og 275,80 MPa, slik at det oppnås en nanoemulsjon som så fryses til mellom -20 °C og -80°C og til slutt lyofiliseres ved oppvarming til mellom +20 °C og +35°C. Den vandige blanding fremstilles under sterile betingelser ved å oppløse mellom 2 % og 3 % (vekt/volum) av albuminet i sterilt vann, tilsette albuminløsningen 2-4 volum% sterilt kloroform, og deretter tilsette 5,4 - 20,0 vekt% paciitaxel, basert på vekten av albuminet som er til stede i oppløsningen, i form av et sterilt pulver.
Description
Den foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nanopartikler av paclitaxel og humant serum albumin. Disse er anvendelige ved fremstilling av antitumorpreparater.
Paclitaxel er et naturlig stoff som er godt kjent fra litteraturen. Det har viktig antitumoraktivitet, men den dårlige vannløseligheten gjør det vanskelig å administrere til mennesker. Av denne årsak er det utviklet forskjellige systemer for å gjøre det injiserbart.
I henhold til ett av disse systemer kombineres paclitaxel med humant serumalbumin (HSA), som er biokompatibelt og har en betydelig kapasitet til å binde paclitaxel og danne injiserbare emulsjoner med dette ved å benytte kjente ultralyd-, høytrykkshomo-geniserings- og mikrofluidiseringsteknikker (Allemann et al., Eur. J. Pharm. Biopharm. 39(5), 173-191 (1993)).
På basis av disse elementer og ved å anvende de forannevnte ultralyd- og høytrykkshomogeniseringsteknikker, har det amerikanske firma VivoRx Pharmaceuticals Inc. utviklet formuleringen "CAPXOL" som inneholder paclitaxel og HSA.
I US 5 439 686, US 5 498 421, US 5 560 933 og det motsvarende WO 94/18954 har VivoRx rettet krav på mikropartikler av paclitaxel og HSA fremstilt ved å anvende ultralydteknikker, for å oppnå partikler med midlere størrelse (MPS) < 10 u,m. Frem-stillingsmetodene beskrevet i disse patentskrifter kan ikke anvendes i industriell skala, og dessuten har de således oppnådde mikropartikler for høy MPS, hvilket gjør dem uegnede og ubrukbare for administrering til pasienter.
Dette var vel kjent av VivoRx, som så i US 5 916 596 og US 6 096 331, samt i WO 98/14174 og WO 99/00113 har beskrevet og rettet krav på sterile nanoemuelsjoner av paclitaxel og HSA oppnådd ved rekonstituering med 0,9 % NaCl steril vannløsning og lyofilisering til pulvere med MPS < 0,2 u,m. Disse nanoemulsjoner, som er oppnådd ved å anvende høytrykkshomogenisering som beskrevet i de refererte patentskrifter, er angitt å ha høy stabilitet, hvor det med begrepet "stabilitet" menes både at MPS er konstant over tid, og at utfelling av nanopartikler ikke forekommer (US 6 096 331, eksempel 11).
Ifølge angivelsene i de forannevnte VivoRx-patenter (se eksempler 1, 5 og 6 i US 5 916 596) ble det først fremstilt separat en oppløsning av paclitaxel og en vannløsning som inneholdt HSA, deretter ble disse faser blandet sammen og den således oppnådde blanding ble underkastet homogeniserende behandling ved høyt trykk mellom 62,05 og 275,8 MPa ved romtemperatur (mellom 0 °C og +40 °C).
Etter fordampning av løsningsmidlene og filtrering gjennom et sterilt filter (0,22 u,m) ble denne blanding fryst til mellom -20 °C og -80 °C og til slutt lyofilisert ved oppvarming til en temperatur mellom +20 °C og +35 °C for å oppnå et pulver som var anvendelig til fremstilling av injiserbare formuleringer med antitumoregenskaper.
Det må derfor fremstilles to separate faser (én som inneholder paclitaxel og den andre som inneholder som inneholder HSA) som så blir blandet sammen før høytrykks-homogeniseringen. Dette krever anvendelse av minst to separate reaktorer og fremstilling av to separate oppløsninger med tilhørende blanding. Alt dette må utføres under sterile betingelser, hvilket innebærer høye anleggskostnader, lang tid for å gjennomføre blande-operasj onene og behov for rotavapor-fordampning av løsningsmidlene (etter homogeniseringsbehandlingen), fulgt av filtrering gjennom et sterilt filter, og konsekvensen er lavt totalt utbytte.
Hovedmålet med den foreliggende oppfinnelse er derfor å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av sterilt, lyofilisert pulver med nanopartikler av paclitaxel og HSA, hvor det kreves anvendelse av én enkelt reaktor for å danne den flytende blanding som inneholder paclitaxel og HSA som skal underkastes homogeniserende behandling. Prosessen kan fullføres i løpet av svært kort tid til lavere kostnad enn i kjent teknikk.
Foreliggende oppfinnelse gjelder en fremgangsmåte for fremstilling av et sterilt, lyofilisert pulver bestående av nanopartikler av paclitaxel og humant serumalbumin, hvor en vandig blanding inneholdende paclitaxel og albumin underkastes en homogeniserende behandling ved en temperatur mellom 0 °C og 40 °C og ved høyt trykk mellom 62,05 og 275,80 MPa, slik at det oppnås en nanoemulsjon som så fryses til mellom -20 °C og - 80 °C og til slutt lyofiliseres ved oppvarming til mellom +20 °C og +35 °C,karakterisert vedat den vandige blanding fremstilles under sterile betingelser ved å oppløse mellom 2 % og 3 % (vekt/volum) av albuminet i sterilt vann, deretter tilsettes til albuminløsningen mellom 2 volum% og 4 volum% sterilt kloroform, og deretter tilsette paclitaxel i form av et sterilt pulver i en mengde mellom 5,4 vekt% og 20,0 vekt% basert på vekten av albuminet som er til stede i oppløsningen.
Mengden paclitaxel i steril pulverform som tilsettes til væskeblandingen er fortrinnsvis mellom 5,6 vekt% og 19,4 vekt% av albuminet.
Det er viktig å legge merke til at ved å anvende paclitaxel i steril pulverform ved fremgangsmåten, blir ikke bare selve anlegget og fremgangsmåten kraftig forenklet sammenlignet med kjent teknikk og gjør at nødvendig tid for å oppnå fullstendig blanding av de forskjellige komponenter før homogeniseringsbehandlingen blir betydelig forkortet, men også gjør at det oppnås bedre utbytter til slutt og forenkler betingelsene som må observeres for å oppnå de ønskede sterile, lyofiliserte pulvere.
Ved å gå frem på måten angitt foran, oppnås pulvere som er blandinger av nanopartikler med paclitaxel og HSA og som er totalt tilsvarende eller like pulverne oppnådd med de mer komplekse, arbeidskrevende og kostbare fremgangsmåter beskrevet i de forannevnte tidligere patentskrifter.
Av disse blandinger oppnås ved behandling med en "Avestin" homogenisator innen trykkområdet anbefalt i US 5 916 596, nanoemulsjoner ved pH = 6,7 som ved fordampning i en rotavapor, som rapportert i patentskriftet, gir nanoemulsjoner med MPS på ca. 0,2 u,m (etter fordampning øket MPS > 0,02 u,m) som har dårlig stabilitet i formuleringene i form av injiserbare fysiologiske oppløsninger (økning i MPS på ca. 0,05 |am og tendens til å sedimentere i løpet av ca. 12 timer) og er vanskelige å filtrere gjennom 0,22 u,m filtere for sterilisering, idet filtrene lett tettes og reduserer utbyttet av paclitaxel til en svært lav verdi (ned til 30 % eller lavere).
Produktene fremstilt både ved fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse som definert foran, og i henhold til de tidligere patentskrifter vil ved lyofilisering og rekonstituering som rapportert i US 5 916 596 og US 6 096 331 ha en stabilitet (bedømt i henhold til angivelsene i eksempel 11 i US 6 096 331) som er akseptabel, men som aldri overskrider 24 timer.
Det er uventet funnet at dersom det tilsettes minst én biokompatibel syre til væskeblandingen som inneholder HSA (før paclitaxel i pulverform tilsettes) i tilstrekkelig mengde til å bringe pH til mellom 5,4 og 5,8 (fortrinnsvis mellom 5,5 og 5,7) i en rekonstituert, vandig, injiserbar blanding av nanopartiklene i pulverform, vil stabiliteten av den lyofiliserte og rekonstituerte blanding i injiserbar form øke betraktelig til over 24 timer.
Tilsetningen av den nevnte syre utgjør også en del av den foreliggende oppfinnelse.
Fortrinnsvis velges syren blant HC1, sitronsyre, fosforsyre, eddiksyre, biokompatible organiske og uorganiske syrer, men sitronsyre er den mest foretrukne.
For å klargjøre kjennetegnene ved den foreliggende oppfinnelse skal det nå beskrives noen eksempler på implementeringen, noen med væskeblandinger ved fysiologisk pH og noen surgjorte, for å belyse forskjellene oppnådd ved å anvende syrer.
EKSEMPEL 1
Fremstilling av formulering ved pH 6,7
En injiserbar vannløsning med 20 % (vekt/volum) HSA i overensstemmelse med FDA-spesifikasjoner (pH=6,9 ± 0,5) ble fortynnet til 3 % (vekt/volum) med sterilt, avmineralisert vann.
Det ble under kraftig omrøring blandet 41,4 ml av oppløsningen med 1,25 ml sterilt kloroform og med 73,6 mg (5,9 vekt% av vekten av albumin i oppløsningen) steril paclitaxel (titer > 99 %) i pulverform, deretter ble blandingen behandlet i en høytrykks-homogenisator (hensiktsmessig sterilisert) inntil det var oppnådd en nanoemulsjon (MPS ca. 0,2 u,m), dette ble deretter dampet inn under vakuum for å fjerne løsningsmidlet, fryst og lyofilisert under sterile betingelser i 48 timer.
Det oppnådde pulver, som inneholdt 4,60 vekt% paclitaxel, ble rekonstituert med en vannløsning med 0,9 % NaCl til en konsentrasjon av paclitaxel på 2 mg/ml. Den oppnådde formulering hadde MPS = 0,486 u,m, pH = 6,7 og stabilitet < 12 timer.
Det oppnådde produkt hadde de samme egenskaper som produktet fremstilt ved å benytte fremgangsmåten i eksempel 1 i US 5 916 596.
EKSEMPEL 2
Fremstilling av formulering ved pH 6,7
En injiserbar vannløsning med 25 % (vekt/volum) HSA i overensstemmelse med FDA-spesifikasjoner (pH = 6,9 ± 0,5) ble fortynnet til 2 % (vekt/volum) med sterilt, avmineralisert vann.
49,0 ml av oppløsningen ble blandet med 1,0 ml sterilt kloroform og med 72,5 mg (7,4 % basert på albumin) steril paclitaxel (titer > 99 %) i pulverform, deretter ble blandingen behandlet i en høytrykkshomogenisator (hensiktsmessig sterilisert) inntil det var oppnådd en nanoemulsjon (MPS ca. 0,2 u,m), dette ble dampet inn under vakuum for å fjerne løsningsmidlene, filtrert gjennom et sterilfilter (0,2 u,m), fryst og lyofilisert under sterile betingelser i 48 timer.
Det oppnådde pulver, som inneholdt 0,60 vekt% paclitaxel, ble rekonstituert med en vannløsning med 0,9 % NaCl til en konsentrasjon av paclitaxel på 2 mg/ml. Den oppnådde formulering hadde MPS = 0,25 u,m, pH = 6,7 og stabilitet < 12 timer.
EKSEMPEL 3
Fremstilling av formulering ved pH 6,7
En injiserbar vannløsning med 20 % (vekt/volum) HSA i overensstemmelse med FDA-spesifikasjoner (pH = 6,9 ± 0,5) ble fortynnet til 3 % (vekt/volum) med sterilt, avmineralisert vann.
46,7 ml av oppløsningen ble blandet med 1,40 ml sterilt CHC13og med 108,5 mg (7,7 % basert på albumin) steril paclitaxel (titer > 99 %) i pulverform, deretter ble blandingen behandlet i en høytrykkshomogenisator (hensiktsmessig sterilisert) inntil det var oppnådd en nanoemulsjon (MPS ca. 0,2 u,m), dette ble dampet inn under vakuum for å fjerne løsningsmidlene, filtrert gjennom et sterilfilter (0,2 u,m), fryst og lyofilisert under sterile betingelser i 48 timer.
Det oppnådde pulver, som inneholdt 0,77 vekt% paclitaxel, ble rekonstituert med en vannløsning med 0,9 % NaCl til en konsentrasjon av paclitaxel på 2 mg/ml. Den oppnådde formulering hadde MPS = 0,12 u,m, pH = 6,7 og stabilitet < 12 timer.
Som allerede angitt i den første beskrivende del, så resulterte filtreringen i et betydelig tap av paclitaxel (det lyofiliserte pulver inneholdt 0,55 % paclitaxel i stedet for 5,2 % i eksempel 2). Dette gjorde det mulig å oppnå en formulering med MPS< 0,2 u,m.
EKSEMPEL 4
Fremstilling av formulering ved pH 6,7
En injiserbar vannløsning med 25 % (vekt/volum) HSA i overensstemmelse med FDA-spesifikasjoner (pH = 6,9 ± 0,5) ble fortynnet til 3 % (vekt/volum) med sterilt, avmineralisert vann.
29,1 ml av oppløsningen ble blandet med 0,90 ml sterilt CHC13og med 67,0 mg (7,7 % basert på albumin) steril paclitaxel (titer > 99 %) i pulverform, deretter ble blandingen behandlet i en høytrykkshomogenisator (hensiktsmessig sterilisert) inntil det var oppnådd en nanoemulsjon (MPS ca. 0,2 u,m), dette ble dampet inn under vakuum for å fjerne løsningsmidlene, filtrert gjennom et sterilfilter (0,2 u,m), fryst og lyofilisert under sterile betingelser i 48 timer.
Det oppnådde pulver, som inneholdt 0,70 vekt% paclitaxel, ble rekonstituert med en vannløsning med 0,9 % NaCl til en konsentrasjon av paclitaxel på 1,5 mg/ml. Den oppnådde formulering hadde MPS = 0,25 u,m, pH = 6,7 og stabilitet < 12 timer.
Dette oppnådde produkt hadde de samme egenskaper som produktet fremstilt ved å anvende fremgangsmåten i eksempel 5 i US 5 916 596.
EKSEMPEL 5
Fremstilling av formulering ved pH 6,7
En injiserbar vannløsning med 20 % (vekt/volum) HSA i overensstemmelse med FDA-spesifikasjoner (pH = 6,9 ± 0,5) ble fortynnet til 3 % (vekt/volum) med sterilt, avmineralisert vann og på forhånd mettet med kloroform (1 % volum/volum).
48,5 ml av oppløsningen ble blandet med 1,0 ml sterilt CHCI3og med 75 mg (6,2 % basert på albumin) steril paclitaxel (titer > 99 %) i pulverform, deretter ble blandingen behandlet i en høytrykkshomogenisator (hensiktsmessig sterilisert) inntil det var oppnådd en nanoemulsjon (MPS ca. 0,2 u,m), dette ble dampet inn under vakuum for å fjerne løsningsmidlene, filtrert gjennom et sterilfilter (0,2 u,m), fryst og lyofilisert under sterile betingelser i 48 timer.
Det oppnådde pulver, som inneholdt 0,70vekt% paclitaxel, ble rekonstituert med en vannløsning med 0,9 % NaCl til en konsentrasjon av paclitaxel på 2,2 mg/ml. Den oppnådde formulering hadde MPS = 0,18 u,m, pH = 6,7 og stabilitet < 12 timer.
Observasjonene angitt på slutten av eksempel 3 gjaldt også i dette tilfelle.
EKSEMPEL 6
Fremstilling av formulering ved pH 5,6
En injiserbar vannløsning med 25 % (vekt/volum) HSA i overensstemmelse med FDA-spesifikasjoner (pH = 6,9 ± 0,5) ble fortynnet til 3 % (vekt/volum) med sterilt, avmineralisert vann, og pH ble korrigert til en verdi på 5,6 med IM HC1 som dannet salt med noen basiske grupper som er til stede i albumin. 57 ml av denne oppløsning ble blandet med 1,40 ml sterilt kloroform og med 108 mg (6,3 % basert på albumin) av sterilt paclitaxel (titer > 99 %) i pulverform under kraftig omrøring i minst 30 minutter.
Blandingen ble behandlet i en homogenisator (hensiktsmessig sterilisert) ved høyt trykk (62,05 - 275,80 MPa) inntil det var oppnådd en nanoemulsjon (MPS < 0,2 u,m). Dette ble hurtig fryst til -80 °C og lyofilisert i 55 timer under sterile betingelser samtidig som temperaturen ble hevet til +30 °C.
Det oppnådde pulver inneholdt 4,83 vekt% paclitaxel og 4 vekt% vann. Det ble rekonstituert med en vannløsning med 0,9 % NaCl til en konsentrasjon av paclitaxel på 2 mg/ml. Den oppnådde formulering hadde MPS = 0,175 u,m, pH = 5,6 og stabilitet > 24 timer.
Tilsvarende resultater ble oppnådd ved å anvende fosforsyre i stedet for saltsyre.
EKSEMPEL 7
Fremstilling av formulering ved pH 5,4
En injiserbar vannløsning med 24 % (vekt/volum) HSA i overensstemmelse med FDA-spesifikasjoner ble fortynnet til 3 % (vekt/volum) med sterilt avmineralisert vann, og pH ble korrigert til en verdi på 5,4 med sitronsyre som danner salter med noen basiske grupper som er til stede i albumin. 50 ml av oppløsningen, sterilisert på forhånd, ble blandet med 1,23 ml sterilt kloroform og med 98 mg (6,5 % basert på albumin) sterilt paclitaxel (titer > 99 %) i pulverform under kraftig omrøring i minst 40 minutter.
Blandingen ble behandlet i en homogenisator (hensiktsmessig sterilisert) ved høyt trykk (62,05-275,80 MPa) inntil det var oppnådd en nanoemulsjon (MPS < 0,2 u,m). Dette ble hurtig fryst til -30 °C og lyofilisert i 57 timer under sterile betingelser samtidig som temperaturen ble hevet til +35 °C.
Det oppnådde pulver inneholdt 4,80 vekt% paclitaxel og 3,8 vekt% vann. Det ble rekonstituert med en vannløsning med 0,9 % NaCl til en konsentrasjon av paclitaxel på 2 mg/ml. Den oppnådde formulering hadde MPS = 0,19 u,m, pH = 5,4 og stabilitet > 24 timer.
Tilsvarende resultater ble oppnådd ved å anvende eddiksyre i stedet for sitronsyre.
EKSEMPEL 8
Fremstilling av formulering ved pH 5,5
En injiserbar vannløsning med 25 % (vekt/volum) HSA i overensstemmelse med FDA-spesifikasjoner ble fortynnet til 3 % (vekt/volum) med sterilt avmineralisert vann, og pH ble korrigert til en verdi på 5,5 med steril sitronsyre som danner salter med noen basiske grupper som er til stede i albumin. 37 ml av oppløsningen, sterilisert på forhånd, ble blandet med 0,91 ml sterilt kloroform og med 71 mg (6,4 % basert på albumin) sterilt paclitaxel (titer > 99 %) i pulverform under kraftig omrøring i minst 40 minutter, hvoretter blandingen ble avkjølt til 5-8 °C.
Blandingen ble behandlet i en homogenisator (hensiktsmessig sterilisert) ved høyt trykk (62,05-275,80 MPa) inntil det var oppnådd en nanoemulsjon (MPS < 0,2 u,m). Dette ble hurtig fryst til -80 °C og lyofilisert i 58 timer under sterile betingelser samtidig som temperaturen ble hevet til +30 °C.
Det oppnådde pulver inneholdt 4,70 vekt% paclitaxel og 4,5 vekt% vann. Det ble rekonstituert med en vannløsning med 0,9 % NaCl til en konsentrasjon av paclitaxel på 2 mg/ml. Den oppnådde formulering hadde MPS = 0,185 u,m, pH = 5,5 og stabilitet > 24 timer.
EKSEMPEL 9
Fremstilling av formulering ved pH 5,5
En injiserbar vannløsning med 20 % (vekt/volum) HSA i overensstemmelse med FDA-spesifikasjoner (pH = 6,9 ± 0,5) ble fortynnet til 3 % (vekt/volum) med sterilt avmineralisert vann, og pH ble korrigert til en verdi på 5,5 med sitronsyre som danner salter med noen basiske grupper som er til stede i albumin.
110 ml av oppløsningen ble blandet med 4,10 ml sterilt CHC13og med 639 mg (19,4 % basert på albumin) sterilt paclitaxel (titer > 99 %) i pulverform, deretter ble blandingen behandlet i en høytrykkshomogenisator (hensiktsmessig sterilisert) inntil det var oppnådd en nanoemulsjon (MPS ca. 0,2 u,m), og dette ble filtrert gjennom et sterilfilter (0,2 u,m), dampet inn under vakuum for å fjerne løsningsmidlene, fryst og lyofilisert under sterile betingelser i 48 timer.
Det oppnådde pulver, som inneholdt 10,8 vekt% paclitaxel, ble rekonstituert med en vannløsning med 0,9% NaCl til en konsentrasjon av paclitaxel på 2 mg/ml. Den oppnådde formulering hadde MPS = 0,15 u,m og stabilitet > 24 timer.
Claims (6)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av et sterilt, lyofilisert pulver bestående av nanopartikler av paclitaxel og humant serumalbumin, hvor en vandig blanding inneholdende paclitaxel og albumin underkastes en homogeniserende behandling ved en temperatur mellom 0 °C og 40 °C og ved høyt trykk mellom 62,05 og 275,80 MPa, slik at det oppnås en nanoemulsjon som så fryses til mellom -20 °C og -80 °C og til slutt lyofiliseres ved oppvarming til mellom +20 °C og +35 °C,
karakterisert vedat den vandige blanding fremstilles under sterile betingelser ved å oppløse mellom 2 % og 3 % (vekt/volum) av albuminet i sterilt vann, deretter tilsettes til albuminløsningen mellom 2 volum% og 4 volum% sterilt kloroform, og deretter tilsette paclitaxel i form av et sterilt pulver i en mengde mellom 5,4 vekt% og 20,0 vekt% basert på vekten av albuminet som er til stede i oppløsningen.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor mengden paclitaxel i form av sterilt pulver tilsettes til albuminoppløsningen i en mengde mellom 5,6 vekt% og 19,4 vekt% av albuminvekten.
3. Fremgangsmåte ifølge krav log 2, hvor det tilsettes til albuminoppløsningen, før det tilsettes paclitaxel, minst én biokompatibel syre i tilstrekkelig mengde til å bringe pH til mellom 5,4 og 5,8 i en rekonstituert, vandig, injiserbar blanding av nanopartiklene i pulverform.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, hvor det anvendes en slik mengde syre at pH i den rekonstituerte vannløsning bringes til mellom 5,5 og 5,7.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 3 og 4, hvor syren velges blant HC1, sitronsyre, fosforsyre, eddiksyre, biokompatible organiske og uorganiske syrer.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, hvor syren er sitronsyre.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT2002MI000681A ITMI20020681A1 (it) | 2002-03-29 | 2002-03-29 | Procedimento per la produzione di nanoparticelle di paclitaxel ed albumina |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20031448D0 NO20031448D0 (no) | 2003-03-28 |
NO20031448L NO20031448L (no) | 2003-09-30 |
NO334407B1 true NO334407B1 (no) | 2014-02-24 |
Family
ID=11449619
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20031448A NO334407B1 (no) | 2002-03-29 | 2003-03-28 | Fremgangsmåte for fremstilling av et sterilt, lyofilisert pulver bestående av nanopartikler av paclitaxel og humant serumalbumin |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20030185894A1 (no) |
EP (1) | EP1348431A1 (no) |
JP (2) | JP4794115B2 (no) |
KR (1) | KR20030078722A (no) |
CN (2) | CN1259902C (no) |
AU (1) | AU2003200920A1 (no) |
BR (1) | BR0300846A (no) |
CA (1) | CA2423915A1 (no) |
IL (1) | IL154762A0 (no) |
IT (1) | ITMI20020681A1 (no) |
MX (1) | MXPA03002543A (no) |
NO (1) | NO334407B1 (no) |
NZ (1) | NZ524605A (no) |
RU (1) | RU2003108821A (no) |
ZA (1) | ZA200302040B (no) |
Families Citing this family (49)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030133955A1 (en) * | 1993-02-22 | 2003-07-17 | American Bioscience, Inc. | Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents |
US20070116761A1 (en) * | 1993-02-22 | 2007-05-24 | Desai Neil P | Novel formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
US8137684B2 (en) | 1996-10-01 | 2012-03-20 | Abraxis Bioscience, Llc | Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
NZ525580A (en) * | 1997-06-27 | 2004-08-27 | Vivorx Pharmaceuticals Inc | Vehicles for intravenous administration of paclitaxel having reduced toxicity |
US8853260B2 (en) * | 1997-06-27 | 2014-10-07 | Abraxis Bioscience, Llc | Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
US20030199425A1 (en) * | 1997-06-27 | 2003-10-23 | Desai Neil P. | Compositions and methods for treatment of hyperplasia |
CN104587479A (zh) | 2002-12-09 | 2015-05-06 | 阿布拉西斯生物科学有限责任公司 | 组合物和传递药剂的方法 |
US8735394B2 (en) * | 2005-02-18 | 2014-05-27 | Abraxis Bioscience, Llc | Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy |
ATE531365T1 (de) | 2005-02-18 | 2011-11-15 | Abraxis Bioscience Llc | Kombinationen und modi zur verabreichung therapeutischer mittel und kombinationstherapie |
ES2556974T3 (es) * | 2005-08-12 | 2016-01-21 | Jiang Liu | Dispositivos para la orientación al sistema linfático |
DK3311805T3 (da) * | 2005-08-31 | 2020-04-14 | Abraxis Bioscience Llc | Sammensætninger, der omfatter svært vandopløselige farmaceutiske midler og antimikrobielle midler |
BRPI0615292A8 (pt) | 2005-08-31 | 2018-03-06 | Abraxis Bioscience Llc | composições e métodos para preparação de fármacos de má solubilidade em água com estabilidade aumentada |
AR054215A1 (es) * | 2006-01-20 | 2007-06-13 | Eriochem Sa | Una formulacion farmaceutica de un taxano, una composicion solida de un taxano liofilizado a partir de una solucion de acido acetico, un procedimiento para la preparacion de dicha composicion solida de un taxano, una composicion solubilizante de un taxano liofilizado, y un conjunto de elementos (kit |
EP1870649A1 (en) | 2006-06-20 | 2007-12-26 | Octapharma AG | Lyophilisation targetting defined residual moisture by limited desorption energy levels |
US20080280987A1 (en) * | 2006-08-31 | 2008-11-13 | Desai Neil P | Methods of inhibiting angiogenesis and treating angiogenesis-associated diseases |
RU2496479C2 (ru) * | 2007-12-13 | 2013-10-27 | Новартис Аг | Органические соединения |
AU2009234127B2 (en) * | 2008-04-10 | 2015-04-30 | Abraxis Bioscience, Llc | Compositions of hydrophobic taxane derivatives and uses thereof |
EP2156823A1 (en) * | 2008-08-14 | 2010-02-24 | Pharmatex Italia Srl | Process for the preparation of sterile powdered pharmeceutical compounds in the form of micro and nanoparticles |
CN101658516B (zh) * | 2008-08-26 | 2011-10-05 | 齐鲁制药有限公司 | 紫杉醇类药物组合物及其制备方法 |
RU2559570C2 (ru) | 2009-04-15 | 2015-08-10 | АБРАКСИС БАЙОСАЙЕНС, ЭлЭлСи | Композиции без приона на основе наночастиц и способы их получения |
WO2011017835A1 (en) * | 2009-08-11 | 2011-02-17 | Nanjing University | Preparation method of protein or peptide nanoparticles for in vivo drug delivery by unfolding and refolding |
WO2011082369A2 (en) * | 2009-12-31 | 2011-07-07 | Mannkind Corporation | Injectable formulations for parenteral administration |
AU2011230512B2 (en) | 2010-03-26 | 2016-09-15 | Abraxis Bioscience, Llc | Methods of treatment of hepatocellular carcinoma |
CN105147613A (zh) | 2010-03-29 | 2015-12-16 | 阿布拉科斯生物科学有限公司 | 增强药物递送和治疗剂有效性的方法 |
PL2552415T3 (pl) | 2010-03-29 | 2017-03-31 | Abraxis Bioscience, Llc | Sposoby leczenia nowotworu |
KR100971087B1 (ko) * | 2010-05-06 | 2010-07-16 | 김현수 | 불투명부에 암막기능을 갖는 블라인드지의 제직방법 |
MY162903A (en) | 2010-06-04 | 2017-07-31 | Abraxis Bioscience Llc | Methods of treatment of pancreatic cancer |
CN102274190B (zh) * | 2010-06-11 | 2012-12-05 | 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 | 一种注射用紫杉醇白蛋白亚微粒及其制备方法 |
CN102078306A (zh) * | 2011-01-11 | 2011-06-01 | 无锡圆容生物医药股份有限公司 | 一种含有重组人血白蛋白的紫杉醇纳米颗粒冷冻干燥制剂 |
BR112014014323A2 (pt) | 2011-12-14 | 2017-06-13 | Abraxis Bioscience Llc | uso de excipientes poliméricos para liofilização ou congelamento de partículas |
AU2013233094A1 (en) | 2012-03-16 | 2014-10-23 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel antitumor agent comprising combination of three agents |
US9149455B2 (en) | 2012-11-09 | 2015-10-06 | Abraxis Bioscience, Llc | Methods of treating melanoma |
US9511046B2 (en) * | 2013-01-11 | 2016-12-06 | Abraxis Bioscience, Llc | Methods of treating pancreatic cancer |
NZ630392A (en) | 2013-03-12 | 2016-10-28 | Abraxis Bioscience Llc | Methods of treating lung cancer |
JP6309610B2 (ja) | 2013-03-14 | 2018-04-11 | アブラクシス バイオサイエンス, エルエルシー | 膀胱がんを処置する方法 |
US10527604B1 (en) | 2015-03-05 | 2020-01-07 | Abraxis Bioscience, Llc | Methods of assessing suitability of use of pharmaceutical compositions of albumin and paclitaxel |
US10705070B1 (en) | 2015-03-05 | 2020-07-07 | Abraxis Bioscience, Llc | Methods of assessing suitability of use of pharmaceutical compositions of albumin and poorly water soluble drug |
DK3313401T3 (da) | 2015-06-29 | 2021-11-15 | Abraxis Bioscience Llc | Nanopartikler omfattende sirolimus og albumin til anvendelse i behandling af epithelioide celletumorer |
CN105012251A (zh) * | 2015-08-24 | 2015-11-04 | 吉林大学 | 注射用紫杉烷类药物白蛋白纳米粒冻干制剂及制备方法 |
KR20230010817A (ko) * | 2016-09-06 | 2023-01-19 | 메이오 파운데이션 포 메디칼 에쥬케이션 앤드 리써치 | 파클리탁셀-알부민-결합제 조성물 및 그의 사용 및 제조 방법 |
JP6959661B2 (ja) * | 2016-09-27 | 2021-11-02 | アイエムジーティー カンパニー リミテッド | 抗癌剤を担持したヒト血清アルブミンナノ粒子を利用した肝動脈化学塞栓術用組成物およびその製造方法 |
CN115487312A (zh) * | 2016-10-27 | 2022-12-20 | 珠海贝海生物技术有限公司 | 多西他赛和人血清白蛋白的中性pH组合物 |
KR20200135410A (ko) | 2018-03-20 | 2020-12-02 | 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 | mTOR 억제제 및 알부민의 나노입자의 투여를 통한 중추 신경계 장애의 치료 방법 |
CN108524452A (zh) * | 2018-05-08 | 2018-09-14 | 辽宁大学 | 一种紫杉醇白蛋白纳米粒的制备方法和应用 |
CN110496111B (zh) * | 2018-05-18 | 2021-07-23 | 国家纳米科学中心 | 一种白蛋白纳米复合结构及其制备方法和应用 |
KR20220106758A (ko) | 2019-10-28 | 2022-07-29 | 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 | 알부민 및 라파마이신의 제약 조성물 |
CN110585444A (zh) * | 2019-10-31 | 2019-12-20 | 董军 | 一种中西医结合药物及其制备方法与应用 |
CN114681408B (zh) * | 2020-12-26 | 2023-06-23 | 四川汇宇制药股份有限公司 | 白蛋白结合型紫杉醇纳米粒的制备方法 |
KR102526793B1 (ko) * | 2021-11-03 | 2023-04-28 | 주식회사 에스엔바이오사이언스 | 입도분포 유지 안정성이 개선된 알부민 결합 탁산 나노입자 제조방법 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5439686A (en) * | 1993-02-22 | 1995-08-08 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor |
US6096331A (en) * | 1993-02-22 | 2000-08-01 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents |
US5916596A (en) * | 1993-02-22 | 1999-06-29 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
US5362478A (en) * | 1993-03-26 | 1994-11-08 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Magnetic resonance imaging with fluorocarbons encapsulated in a cross-linked polymeric shell |
WO1994018954A1 (en) * | 1993-02-22 | 1994-09-01 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for in vivo delivery of biologics and compositions useful therefor |
DE69833487T9 (de) * | 1997-06-12 | 2007-03-01 | Innovata Plc, Ruddington | Polymer-wirkstoff-konjugate zur behandlung von krebs |
NZ525580A (en) * | 1997-06-27 | 2004-08-27 | Vivorx Pharmaceuticals Inc | Vehicles for intravenous administration of paclitaxel having reduced toxicity |
EP1100494A1 (en) * | 1998-07-30 | 2001-05-23 | Novopharm Biotech, Inc. | Pharmaceutically composition comprising an aqueous solution of paclitaxel and albumin |
US20020041898A1 (en) * | 2000-01-05 | 2002-04-11 | Unger Evan C. | Novel targeted delivery systems for bioactive agents |
JP2004507451A (ja) * | 2000-04-10 | 2004-03-11 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | アポトーシス誘導性化学療法剤の投与による癌の治療のための方法及び組成物 |
ITMI20001107A1 (it) * | 2000-05-18 | 2001-11-18 | Acs Dobfar Spa | Metodo per il trattamento di tumori solici mediante microparticelle di albumina incorporanti paclitaxel |
-
2002
- 2002-03-29 IT IT2002MI000681A patent/ITMI20020681A1/it unknown
-
2003
- 2003-03-03 EP EP03004629A patent/EP1348431A1/en not_active Withdrawn
- 2003-03-05 IL IL15476203A patent/IL154762A0/xx unknown
- 2003-03-05 AU AU2003200920A patent/AU2003200920A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-07 NZ NZ524605A patent/NZ524605A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-03-10 US US10/383,639 patent/US20030185894A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-13 ZA ZA200302040A patent/ZA200302040B/xx unknown
- 2003-03-14 JP JP2003070028A patent/JP4794115B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-24 MX MXPA03002543A patent/MXPA03002543A/es unknown
- 2003-03-26 BR BR0300846-0A patent/BR0300846A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-03-27 KR KR10-2003-0019242A patent/KR20030078722A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-03-28 CN CNB031083617A patent/CN1259902C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-28 CA CA002423915A patent/CA2423915A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-28 RU RU2003108821/15A patent/RU2003108821A/ru not_active Application Discontinuation
- 2003-03-28 CN CNA2006100770064A patent/CN1911446A/zh active Pending
- 2003-03-28 NO NO20031448A patent/NO334407B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-01-17 US US11/334,004 patent/US20060121119A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-03-01 JP JP2011043799A patent/JP2011132253A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR0300846A (pt) | 2004-08-17 |
CA2423915A1 (en) | 2003-09-29 |
JP4794115B2 (ja) | 2011-10-19 |
CN1448128A (zh) | 2003-10-15 |
ZA200302040B (en) | 2003-09-17 |
US20030185894A1 (en) | 2003-10-02 |
CN1259902C (zh) | 2006-06-21 |
ITMI20020681A0 (it) | 2002-03-29 |
US20060121119A1 (en) | 2006-06-08 |
JP2003300878A (ja) | 2003-10-21 |
AU2003200920A1 (en) | 2003-10-16 |
RU2003108821A (ru) | 2004-11-10 |
NZ524605A (en) | 2004-03-26 |
JP2011132253A (ja) | 2011-07-07 |
NO20031448D0 (no) | 2003-03-28 |
ITMI20020681A1 (it) | 2003-09-29 |
KR20030078722A (ko) | 2003-10-08 |
MXPA03002543A (es) | 2005-08-26 |
CN1911446A (zh) | 2007-02-14 |
IL154762A0 (en) | 2003-10-31 |
EP1348431A1 (en) | 2003-10-01 |
NO20031448L (no) | 2003-09-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO334407B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av et sterilt, lyofilisert pulver bestående av nanopartikler av paclitaxel og humant serumalbumin | |
NO340395B1 (no) | Formulering av et lyofilisert pulver med nanopartikler av paklitaxel og humant serum albumin, med en pH i den rekonstituerte, vandige, injiserbare blandingen på mellom 5,4 og 5,8. | |
EP1830818B1 (de) | Verfahren zur herstellung von sterilen suspensionen oder lyophilisaten schwerlöslicher basischer peptidkomplexe, diese enthaltende pharmazeutische formulierungen sowie ihre verwendung als arzneimittel | |
KR101717672B1 (ko) | 난용성 유효 약리성분을 가용화시켜 균질용액으로 형성되는 주사제 또는 점안용 제제 그리고 이의 제조방법 | |
CN105148265B (zh) | 碳氟连接的肽制剂 | |
JP2003519620A (ja) | A−ベータペプチド組成物およびその製造法 | |
KR20060052849A (ko) | 약물 초미립자의 제조 방법 및 제조 장치 | |
CN107569456A (zh) | 制造地加瑞克 | |
EP2293776A2 (de) | Lagerstabiles, funktionell intaktes fibrinogen | |
KR101127127B1 (ko) | 고농도 피브리노겐 용액의 제조 방법 및 이를 이용한 피브린 실란트 제품의 제조방법 | |
Wang et al. | Nontoxic black phosphorus quantum dots inhibit insulin amyloid fibrillation at an ultralow concentration | |
DE602005004380T2 (de) | Verfahren zur kristallisierung von proteinen unter anwendung von polysaccharide | |
KR101798386B1 (ko) | 카프릴레이트 바이러스 불활성화 | |
CN104127473B (zh) | 一种治疗骨疾病的药物组合物及其注射剂和制法 | |
KR20190142601A (ko) | 빙초산과 폴리옥시-35-피마자유를 이용해 인디루빈이 가용화된 주사제 또는 점안제 및 이의 제조방법 | |
Kwon et al. | A novel insulin microcrystals preparation using a seed zone method | |
CN105828805B (zh) | 纳米粒子和纳米粒子组合物以及用于生产纳米粒子和纳米粒子组合物的方法 | |
JP6876679B2 (ja) | ネポジン高含有ギシギシ抽出物の製造方法及びネポジン高含有ギシギシ抽出物 | |
CN107595924A (zh) | 一种骨瓜提取物注射液制备方法及相应的药物组合物 | |
CN115337318A (zh) | 治疗类风湿关节炎的中药小分子自组装体 | |
DE10132669B4 (de) | Pharmakologische Zubereitung aus einem nanopartikulären mesomorphen Polyelektrolyt-Lipid-Komplex und mindestens einem Wirkstoff | |
TW202400239A (zh) | 與經匯集胎兒扶持組織物相關之組合物及方法 | |
CN107432861A (zh) | 注射用左旋奥拉西坦冻干组合物及其制备方法 | |
CN113491760A (zh) | 一种治疗呼吸系统疾病的药物 | |
CN104211778A (zh) | 一种转化生长因子β1激动剂多肽及其制备方法、应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |