NO329024B1 - Peptidrensing - Google Patents
Peptidrensing Download PDFInfo
- Publication number
- NO329024B1 NO329024B1 NO20043046A NO20043046A NO329024B1 NO 329024 B1 NO329024 B1 NO 329024B1 NO 20043046 A NO20043046 A NO 20043046A NO 20043046 A NO20043046 A NO 20043046A NO 329024 B1 NO329024 B1 NO 329024B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- solvent mixture
- solvent
- nona
- decapeptide
- sub
- Prior art date
Links
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims abstract description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims abstract description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims abstract description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 229940124041 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonist Drugs 0.000 claims description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 claims description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- RMOUBSOVHSONPZ-UHFFFAOYSA-N Isopropyl formate Chemical compound CC(C)OC=O RMOUBSOVHSONPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940017219 methyl propionate Drugs 0.000 claims description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 14
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 1
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 1
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- RFQIWHDNNZFRBL-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO.CC(O)=O RFQIWHDNNZFRBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/14—Extraction; Separation; Purification
- C07K1/30—Extraction; Separation; Purification by precipitation
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oppfinnelsens område
Den foreliggende oppfinnelse angår rensingen av peptider, spesielt middels store peptider, nærmere bestemt nona- og dekapeptider, slik som LHRH-antagonister.
Bakgrunn for oppfinnelsen
De fleste naturlige og syntetiske, middels store peptider er amorfe forbindelser. Mange av disse har farmakologisk interessante egenskaper, slik som mange nona-og dekapeptider som er LHRH (luteiniserende hormonfrigjørende hormon)-antagonister. En spesiell forbindelse av denne typen som kun er kjent i amorf form er det syntetiske dekapeptidet med formel (I)
Ac-D-2Nal-D-4ClPhe-D-3Pal-Ser-MeTyr-D-Asn-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH2 (I)
som, ved å være en kraftig LHRH-antagonist, har ønskede farmakologiske egenskaper.
For anvendelse i farmasøytiske preparater er det nødvendig at LHRH-antagonist (I)-og nona- og dekapeptider med lignende struktur er vesentlig rene. Det ubearbeidede produktet oppnådd i det siste trinnet i en flertrinnssyntese er rensing ved hjelp av kromatografiske metoder og andre fremgangsmåter. For å eliminere restløsningsmiddel fra kromatografien må et således renset produkt vanligvis løses i et vandig medium og frysetørkes. Dette er en kostbar prosess som produserer et voluminøst produkt som ikke er enkelt å håndtere.
En fremgangsmåte for å rense et ellers rent peptid fra organisk restløsningsmiddel ved hjelp av andre midler enn frysetørking er derfor ønskelig.
WO 0018423 A beskriver anvendelsen av kombinasjonen av syklodekstrin og en LHRH-peptidanalog, inkludert dets farmasøytisk akseptable salter, for fremstillingen av et farmasøytisk preparat for oral administrering. Abarelix er en foretrukket LHRH-analog. Acetatsalter av LHRH-peptidantagonistene i Dl er beskrevet å være generelt farmasøytisk akseptable. Forbindelsene i WO 0018423 er anvendelige i fremstillingen av medikamenter.
WO 0055190 A beskriver dekapeptid-LHRH-antagonister for fremstillingen av medikamenter mot hormonavhengige tumorer og hormonpåvirkede sykdommer, som kan renses ved hjelp av preparativ HPLC og frysetørkes.
EP 0955308 A beskriver en fremgangsmåte for omdanningen av hydrokloridsalter av dekapeptid-LHRH-antagonister til deres diacetatsalter samtidig i en ett-trinns rensing ved hjelp av væskekromatografi.
Formål ved oppfinnelsen
Det er et formål ved den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en fremgangsmåte for å rense et ellers rent peptid av foran nevnte type fra organisk løsningsmiddelrest, og hvor frysetørking unngås.
Det er et annet formål ved den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe et slikt ellers rent peptid som er vesentlig fri for organisk løsningsmiddelrest og som ikke er i form av et kryopresipitat.
Ytterligere formål ved den foreliggende oppfinnelse vil tydeliggjøres av det følgende sammendraget av oppfinnelsen, beskrivelsen av de foretrukne utførelsesformene derav og de vedlagte krav.
Sammendrag av oppfinnelsen
Ifølge den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for å rense et ellers rent peptid, spesielt et nona- eller dekapeptid, nærmere bestemt et nona- eller dekapeptid som er en LHRH-antagonist, fra organisk løsningsmiddelrest omfattende de følgende trinn: - løse opp nona- eller dekapeptidet i en oppløsningsløsemiddelblanding omfattende vann og i det minste én alkohol valgt fra metanol, etanol, propanol, isopropanol; - tilsette løsningen av nona- eller dekapeptidet i nevnte løsningsmiddelblanding til en kraftig rørt presipiteringsløsningsmiddelblanding vesentlig bestående av én eller flere polare forbindelser valgt fra metylacetat, etylacetat, metylpropionat, etylpropionat, etylisopropionat, butylacetat, isobutylacetat, t-butylacetat, etylformat, propylformat, isopropylformat og én eller flere ikke-polare forbindelser valgt fra heksan, heptan, oktan, sykloheksan, metylsykloheksan og eventuelt opptil 5 % eddiksyre eller propionsyre; - isolere det presipiterte nona- eller dekapeptidet; - vaske det isolerte nona- eller dekapeptidet med én eller en blanding av nevnte polare forbindelser eller et løsningsmiddel eller løsningsmiddelblanding med lignende polaritet;
- tørke det vaskede peptidet,
- med det forbehold at vanninnholdet i nevnte løsningsmiddelblanding omfattende vann og i det minste én alkohol er under 8 % (volum/volum), og at volumforholdet mellom oppløsningsløsningsmiddelblandingen og presipiteringsløsningsmiddelblandingen er 1:10 eller mer.
"Et ellers rent peptid" er et peptid som er tilstrekkelig rent for anvendelse i en medisin bortsett fra for flyktige urenheter som må fjernes eller hvor innholdet derav i det vesentlige må reduseres. Det ellers rene peptidet vil normalt være en forbindelse som har gjennomgått rensing ved kromatografi.
Fortrinnsvis er det ellers rene peptidet
Ac-D-2Nal-D-4ClPhe-D-3Pal-Ser-MeTyr-D-Asn-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH2 (I).
Nevnte nona- eller dekapeptid er i følge et aspekt ved oppfinnelsen fortrinnsvis en LHRH-antagonist.
Ifølge et første foretrukket aspekt ved oppfinnelsen er vanninnholdet i oppløsnings-løsningsmiddelblandingen under 5 % (volum/volum).
Ifølge et annet foretrukket aspekt ved den foreliggende oppfinnelse er volumforholdet mellom oppløsningsløsningsmiddelblandingen og presipiteringsløsningsmid-delblandingen i det minste 15.
Ifølge et tredje foretrukket aspekt ved oppfinnelsen er alkoholen i oppløsningsløsn-ingsmiddelblandingen etanol.
Ifølge et fjerde aspekt ved oppfinnelsen er den polare komponenten i presipiterings-løsningsmiddelblandingen etylacetat.
Ifølge et femte foretrukket aspekt ved oppfinnelsen er den ikke-polare komponenten i presipiteringsløsningsmiddelblandingen heptan.
I det følgende vil oppfinnelsen bli beskrevet i større detalj med henvisning til en foretrukket utførelsesform derav som ikke skal forstås å være begrensende for oppfinnelsen.
Beskrivelse av en foretrukket utførelsesform
Eksempel 1. Fraksjonene inneholdende ren forbindelse (1) (100 g totalt) i etanol-vann-eddiksyre 40:59:1 (volum/volum/volum) oppnådd gjennom preparativ HPLC hvorved det syntetisk oppnådde produktet var blitt renset, ble samlet og konsentrert in vacuo til en olje som sammen ble fordampet to ganger fra etanol. Det resulterende faste stoffet ble løst i 440 ml etanol og den resulterende klare løsningen ble tilsatt til 8,8 1 etylacetat/heptan 1:1 (volum/volum) i løpet av et tidsrom på 20 min.
Røringen fortsatte i 1 time og blandingen ble filtrert. Det amorfe produktet ble vasket med 3 1 etylacetat; det ble funnet at dette fjernet nesten all heptan. Det vaskede produktet ble tørket i en vakuumovn ved 40°C ved 0,3 bar i 48 timer. Elementanalyse av det tørkede produktet indikerte at monoacetatet av (I) var oppnådd. Kryopresipitering, i kontrast til dette, gir det korresponderende diacetatet. I den følgende tabellen er analytiske parametere for monoacetatet av (I) fremstilt i henhold til oppfinnelsen sammenlignet med de til et korresponderende lyofiliserte produkt (diacetat).
Tabell. Alle prosenter er vektprosenter
Eksempel 2. Variasjon i sammensetningen av presipiteringsløsningsmidlet eller løsningsmiddelblanding; ellers som fremgangsmåten i eksempel 1. Presipitering i ren etylacetat resulterte i fra omtrent 3 til omtrent 5 vekt% peptidtap. Presipitering i ren heptan resulterte i et klebrig produkt som var vanskelig å filtrere. En 1:1 (volum/volum) blanding av etylacetat:heksan gir et produkt som lett filtreres og tørkes; i repeterte eksperimenter var peptidtapet alltid mindre enn 0,5 vekt%.
Eksempel 3. Variasjon av vanninnhold i løsningen av oljeaktig produkt i oppløsningsløsningsmidlet (absolutt etanol); ellers som fremgangsmåten i eksempel 1. Et vanninnhold på 10 % (volum/volum) resulterte i et klebrig produkt ved presipitering som var vanskelig å filtrere. Et vanninnhold på 15 % (volum/volum) resulterte i et oljeaktig produkt ved presipitering. For å oppnå tilfredsstillende resultater må vanninnholdet ikke overskride 8 % (volum/volum), men bør fortrinnsvis holdes under 5 % (volum/volum). Et vanninnhold under 5 % ble oppnådd ved samtidig fordampning av det oljeaktige produktet fra kromatografien med etanol minst to ganger.
Eksempel 4. Variasjon i presipiteringstemperatur; ellers som fremgangsmåten i eksempel 1. Presipiteringstemperaturen viste seg ikke å være kritisk. Den kunne varieres fra 0°C til 20°C uten merkbar forskjell i produktutbytte og morfologi.
Eksempel 5. Variasjon i konsentrasjon av (I) i oppløsningsløsningsmidlet; ellers som fremgangsmåten i eksempel 1. Det ble funnet at konsentrasjonen av det oljeaktige produktet fra kromatografien som samtidig fordamper med etanol i oppløsningsløsningsmidlet bør være så høy som mulig. Selv en konsentrasjon på 330 g gjennom vekt kunne anvendes.
Eksempel 6. Variasjon av forhold mellom oppløsningsløsningsmiddel- og presipiteringsløsningsmiddelvolumer og andre variasjoner; ellers som fremgangsmåten som i eksempel 1. Det optimale forholdet blir funnet å være omtrent 1:20. Det kunne vises at forhold fra 1:15 til 1:30 ga tilfredsstillende resultater. Et forhold på 1:10 resulterte i et klebrig produkt. Presipiteringen var svært rask. Suspensjonen kan filtreres 30 min. etter den siste tilsettingen av oppløst forbindelse. Vasking med etylacetat resulterte ikke i tap av produkt men fjernet effektivt heptan.
Claims (10)
1. Fremgangsmåte for rensing av et ellers rent nona- eller dekapeptid fra organisk løsningsmiddelrest,
karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter de følgende trinn: - oppløsning av nona- eller dekapeptidet i en
oppløsningsløsningsmiddelblanding omfattende vann og i det minste én alkohol valgt fra metanol, etanol, propanol, isopropanol; - tilsetting av nona- eller dekapeptidløsningen i nevnte løsningsmiddelblanding til en kraftig rørt presipiteringsløsningsmiddelblanding vesentlig bestående av én eller flere polare forbindelser valgt fra metylacetat, etylacetat, metylpropionat, etylpropionat, etylisopropionat, butylacetat, isobutylacetat, t-butylacetat, etylformat, propylformat, isopropylformat, og én eller flere ikke-polare forbindelser valgt fra heksan, heptan, oktan, sykloheksan, metylsykloheksan og eventuelt opptil 5 % eddik- eller propionsyre; - isolering av nevnte presipiterte nona- eller dekapeptid; - vasking av det isolerte nona- eller dekapeptidet med én eller en blanding av nevnte polare forbindelser eller et løsningsmiddel eller løsningsmiddelblanding med lignende polaritet, - tørking av det vaskede nona- eller dekapeptidet,
med det forbehold at vanninnholdet i løsningsmiddelblandingen omfattende vann og i det minste én alkohol er under 8 % (volum/volum), og at volumforholdet mellom oppløsningsløsningsblandingen og presipiteringsløsningsmiddelblandingen er 1:10 eller mer.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvori vanninnholdet i løsningsmiddelblandingen omfattende vann og i det minste én alkohol er under 5 % (volum/volum).
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at nevnte nona- eller dekapeptid er en LHRH-antagonist.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3,
karakterisert ved at nevnte nona- eller dekapeptid er Ac-D-2Nal-D-4ClPhe-D-3Pal-Ser-MeTyr-D-Asn-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH2 (I).
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4,
karakterisert ved atAc-D-2Nal-D-4ClPhe-D-3Pal-Ser-MeTyr-D-Asn-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH2 (I) er oppnådd i form av monoacetatet.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at vanninnholdet i oppløsningsløsningsmiddelblandingen er under 5 % (volum/volum).
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at volumforholdet mellom oppløsningsløsningsmiddelblandingen og presipiteringsløsningsmiddelblandingen er i det minste 15.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at alkoholen til oppløsningsløsningsmiddelblandingen er etanol.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at den polare komponenten i presipiteringsløsningsmiddelblandingen er etylacetat.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at den ikke-polare komponenten i presipiteringsløsningsmiddelblandingen er heptan.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE0104462A SE0104462D0 (sv) | 2001-12-29 | 2001-12-29 | Peptide purifcation (Peptidrening) |
| PCT/IB2002/005581 WO2003055900A1 (en) | 2001-12-29 | 2002-12-23 | Peptide purification |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20043046L NO20043046L (no) | 2004-08-30 |
| NO329024B1 true NO329024B1 (no) | 2010-08-02 |
Family
ID=20286556
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20043046A NO329024B1 (no) | 2001-12-29 | 2004-07-16 | Peptidrensing |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7057014B2 (no) |
| EP (1) | EP1468009B1 (no) |
| JP (1) | JP4378173B2 (no) |
| KR (1) | KR100880828B1 (no) |
| CN (1) | CN1272341C (no) |
| AT (1) | ATE449784T1 (no) |
| AU (1) | AU2002347550B2 (no) |
| CA (1) | CA2471717C (no) |
| DE (1) | DE60234535D1 (no) |
| DK (1) | DK1468009T3 (no) |
| ES (1) | ES2350880T3 (no) |
| HK (1) | HK1076112A1 (no) |
| IL (2) | IL162789A0 (no) |
| NO (1) | NO329024B1 (no) |
| NZ (1) | NZ534151A (no) |
| RU (1) | RU2303040C2 (no) |
| SE (1) | SE0104462D0 (no) |
| WO (1) | WO2003055900A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200405135B (no) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1359722A1 (en) * | 2002-03-27 | 2003-11-05 | BRITISH TELECOMMUNICATIONS public limited company | Data streaming system and method |
| JP5475235B2 (ja) | 2005-01-21 | 2014-04-16 | アステックス・セラピューティクス・リミテッド | 医薬化合物 |
| US8916552B2 (en) | 2006-10-12 | 2014-12-23 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
| WO2008044045A1 (en) | 2006-10-12 | 2008-04-17 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
| EP2062909A1 (en) * | 2007-11-21 | 2009-05-27 | SOLVAY (Société Anonyme) | Peptide production and purification process |
| US9051349B2 (en) | 2007-11-21 | 2015-06-09 | Alba Therapeutics Corporation | Larazotide acetate compositions |
| US20120149868A1 (en) * | 2008-05-15 | 2012-06-14 | Novo Nordisk A/S | Purification of peptides prepared by solid phase synthesis |
| EP2417152B1 (en) * | 2009-04-10 | 2013-10-02 | Corden Pharma Colorado, Inc. | Process for isolating linaclotide |
| US9931417B2 (en) | 2012-12-13 | 2018-04-03 | Immunomedics, Inc. | Antibody-SN-38 immunoconjugates with a CL2A linker |
| US9107960B2 (en) | 2012-12-13 | 2015-08-18 | Immunimedics, Inc. | Antibody-SN-38 immunoconjugates with a CL2A linker |
| AU2013360335B2 (en) | 2012-12-13 | 2017-12-07 | Immunomedics, Inc. | Dosages of immunoconjugates of antibodies and SN-38 for improved efficacy and decreased toxicity |
| EP3024460B1 (en) * | 2013-07-23 | 2020-07-22 | Immunomedics, Inc. | Method for producing antibody-sn-38 immunoconjugates with a cl2a linker |
| JP7379795B2 (ja) | 2016-04-27 | 2023-11-15 | イミューノメディクス、インコーポレイテッド | チェックポイント阻害薬に再発／耐性を示す腫瘍を治療するための抗Ｔｒｏｐ－２－ＳＮ－３８抗体薬物複合体の効果 |
| WO2018183041A1 (en) | 2017-03-27 | 2018-10-04 | Immunomedics, Inc. | Treatment of trop-2 expressing triple negative breast cancer with sacituzumab govitecan and a rad51 inhibitor |
| WO2018187074A1 (en) | 2017-04-03 | 2018-10-11 | Immunomedics, Inc. | Subcutaneous administration of antibody-drug conjugates for cancer therapy |
| CN113952944B (zh) * | 2021-12-23 | 2022-03-29 | 浙江湃肽生物有限公司深圳分公司 | 一种纯化九肽-1的方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8317697D0 (en) | 1983-06-29 | 1983-08-03 | Shell Int Research | Dissolution of peptides in non-aqueous and mixed non-aqueous/aqueous solvents |
| DE4001238A1 (de) * | 1990-01-18 | 1991-07-25 | Basf Ag | Verfahren zur anreicherung bzw. reinigung von biomolekuelen |
| DE19813849A1 (de) * | 1998-03-27 | 1999-09-30 | Degussa | Verfahren zur einstufigen Umsalzung und Aufreinigung von Oligopeptiden |
| EP0998940A1 (en) | 1998-09-30 | 2000-05-10 | Laboratoire Theramex | Pharmaceutical compositions based on alpha-cyclodextrin for the oral administration of LH-RH analogues |
| DE19911771B4 (de) * | 1999-03-17 | 2006-03-30 | Zentaris Gmbh | LHRH-Antagonist, Verfahren zu seiner Herstellung und seiner Verwendung |
-
2001
- 2001-12-29 SE SE0104462A patent/SE0104462D0/xx unknown
-
2002
- 2002-12-23 KR KR1020047010363A patent/KR100880828B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-12-23 ES ES02783479T patent/ES2350880T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-23 DK DK02783479.5T patent/DK1468009T3/da active
- 2002-12-23 EP EP02783479A patent/EP1468009B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-23 AT AT02783479T patent/ATE449784T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-12-23 WO PCT/IB2002/005581 patent/WO2003055900A1/en active Search and Examination
- 2002-12-23 US US10/500,302 patent/US7057014B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-23 IL IL16278902A patent/IL162789A0/xx unknown
- 2002-12-23 CN CNB028283481A patent/CN1272341C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-23 JP JP2003556430A patent/JP4378173B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-23 DE DE60234535T patent/DE60234535D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-23 AU AU2002347550A patent/AU2002347550B2/en not_active Ceased
- 2002-12-23 CA CA2471717A patent/CA2471717C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-23 RU RU2004119965/04A patent/RU2303040C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-12-23 NZ NZ534151A patent/NZ534151A/en not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-06-28 ZA ZA2004/05135A patent/ZA200405135B/en unknown
- 2004-06-29 IL IL162789A patent/IL162789A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-07-16 NO NO20043046A patent/NO329024B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-09-15 HK HK05108061A patent/HK1076112A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2005515217A (ja) | 2005-05-26 |
| HK1076112A1 (en) | 2006-01-06 |
| CN1625561A (zh) | 2005-06-08 |
| NO20043046L (no) | 2004-08-30 |
| US7057014B2 (en) | 2006-06-06 |
| JP4378173B2 (ja) | 2009-12-02 |
| US20060014694A1 (en) | 2006-01-19 |
| KR100880828B1 (ko) | 2009-01-30 |
| WO2003055900A1 (en) | 2003-07-10 |
| IL162789A (en) | 2010-04-29 |
| ES2350880T3 (es) | 2011-01-27 |
| CA2471717A1 (en) | 2003-07-10 |
| ZA200405135B (en) | 2005-08-31 |
| CN1272341C (zh) | 2006-08-30 |
| AU2002347550A1 (en) | 2003-07-15 |
| KR20040090966A (ko) | 2004-10-27 |
| ATE449784T1 (de) | 2009-12-15 |
| RU2303040C2 (ru) | 2007-07-20 |
| EP1468009A1 (en) | 2004-10-20 |
| EP1468009B1 (en) | 2009-11-25 |
| NZ534151A (en) | 2007-05-31 |
| RU2004119965A (ru) | 2006-01-10 |
| SE0104462D0 (sv) | 2001-12-29 |
| DK1468009T3 (da) | 2010-04-06 |
| IL162789A0 (en) | 2005-11-20 |
| DE60234535D1 (de) | 2010-01-07 |
| CA2471717C (en) | 2013-06-18 |
| AU2002347550B2 (en) | 2008-01-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO329024B1 (no) | Peptidrensing | |
| RU2603345C2 (ru) | Циклопептидное соединение высокой чистоты, а также способ его получения и его применение | |
| KR20080091757A (ko) | 에키노칸딘형 화합물의 정제 방법 | |
| JPH05163298A (ja) | 新規ポリペプチドおよびこれを用いる抗ｈｉｖ剤 | |
| JPH07278186A (ja) | リポペプチド誘導体、その製造法およびその使用 | |
| JP2012529425A (ja) | デガレリックスの製造方法 | |
| JP2005515217A5 (no) | ||
| CN102329373A (zh) | 地加瑞克的固相合成工艺 | |
| ZA200504303B (en) | Process for purifying diacerein | |
| CA3050200A1 (en) | Improved process for the preparation of a dodecapeptide | |
| CN100584859C (zh) | 制备棘白菌素衍生物的方法 | |
| TW201231475A (en) | Method for separating and purifying cyclohexapeptide compound and salt thereof | |
| SU1396970A3 (ru) | Способ получени производных гонадолиберина | |
| WO2016012938A2 (en) | Improved process for preparation of amorphous linaclotide | |
| KR0171614B1 (ko) | 혈관활성 바소토신 유도체 | |
| CN113683663A (zh) | 一种机体保护多肽粗品的纯化方法 | |
| NO161374B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive mitomycinanaloger. | |
| ES2355280T3 (es) | Procedimientos de purificación de compuestos de tipo equinocandina. | |
| NO771717L (no) | Peptid-derivater og fremgangsm}te for fremstilling av disse | |
| KR100341355B1 (ko) | 사이클로스포린a의제조방법 | |
| MX2008006361A (en) | Purification processes of echinocandin-type compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |