JP2005515217A - ペプチド精製 - Google Patents
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Abstract
Description
Ac−D−2Nal−D−4ClPhe−D−3Pal−Ser−MeTyr−D−Asn−Leu−Lys(iPr)−Pro−D−Ala−NH2 (I)
の合成デカペプチドであり、有効なLHRH拮抗剤であって、望ましい薬理学的性質を有している。
水、およびメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールから選ばれる少なくとも1種のアルコールを含む溶出溶媒混液に、該他の点で純粋なペプチドを溶解させ、
上記の他の点では純粋なペプチドを該溶媒混液に溶かした溶液を、本質的に、酢酸メチル、酢酸エチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、イソプロピオン酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸t−ブチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸イソプロピルから選ばれる1種または数種の極性化合物およびヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンから選ばれる1種または数種の非極性化合物、および必要に応じて5%までの酢酸またはプロピオン酸からなる、激しく撹拌した沈殿溶媒混液に加え、
沈殿したペプチドを単離し、
単離したペプチドを、該極性化合物の1種または混液あるいは同様な極性の溶媒または溶媒混液を用いて洗浄し、
この洗浄したペプチドを乾燥させること、
を含み、水および少なくとも1種のアルコールを含む該溶媒混液の水分が8%(v/v)未満であり、この溶出溶媒混液と上記沈殿溶媒混液との容量比が1:10以上であることを条件とするものである。
Ac−D−2Nal−D−4ClPhe−D−3Pal−Ser−MeTyr−D−Asn−Leu−Lys(iPr)−Pro−D−Ala−NH2 (I)
であることが好ましい。
合成生成物の精製に用いた調製的HPLCからの、エタノール−水−酢酸40:59:1(v/v/v)に純品(1)(全量100g)を含む諸分画をプールし、減圧濃縮して油を得、これをエタノールから2度、共蒸発させた。得られた固体を440mlのエタノールに溶かし、この透明な溶液を20分間かけて8.8Lの酢酸エチル/ヘプタン1:1(v/v)に加えた。撹拌を1時間続けた後、ろ過した。得られた無定形生成物を3Lの酢酸エチルで洗浄したところ、これによりヘプタンは殆ど全て除去されたことが分かった。この洗浄した生成物は、真空乾燥機中、40oC、0.3バールで48時間乾燥させた。この乾燥生成物の元素分析から、(I)のモノ酢酸塩の得られたことが示された。これに対し、低温沈殿(Cryoprecipitation)では、対応するジ酢酸塩が得られる。次の表は、本発明により製造した(I)のモノ酢酸塩の分析パラメータを、対応する凍結乾燥品(ジ酢酸塩)と比較したものである。
沈殿溶媒または溶媒混液の組成を変更、その他の点では実施例1と同様の方法。純粋な酢酸エチル中で沈殿を行うと、ペプチドの約3重量%乃至約5重量%のロスが生じる。純粋なヘプタン中で沈殿させると、ろ過が困難な粘着性の生成物が生じる。酢酸エチルとヘキサンの1:1(v/v)混液では、ろ過および乾燥させやすい生成物が得られ、ペプチドのロスは、実験を繰り返し行っても、常に0.5重量%未満であった。
油状生成物を溶出溶媒(無水エタノール)に溶かした溶液の水分を変更、その他の点では実施例1と同様の方法。水分を10%(v/v)にすると、ろ過が困難な粘着性の沈殿生成物が生じる。水分を15%(v/v)にすると、油状の沈殿生成物が生じる。満足な結果を得るためには、水分は8%(v/v)を超えてはならないが、好ましくは5%(v/v)未満に維持すべきである。水分を5%(v/v)未満とするには、クロマトグラフィーからの油状生成物をエタノールと少なくとも2度共蒸発させればよい。
沈殿温度を変更、その他の点では実施例1と同様の方法。沈殿温度は重要でないことが分かった。0℃から20℃まで変化させても、生成物の収率および形態に目立った差は認められなかった。
溶出溶媒中の(I)の濃度を変更、その他の点では実施例1と同様の方法。溶出溶媒のエタノールと共蒸発させたクロマトグラフィーからの油状生成物の濃度は、できるだけ高くすべきであることが分かった。重量で330gの濃度さえも用いることができた。
溶出溶媒と沈殿溶媒との容積比その他を変更、他の点では実施例1と同様の方法。最適な容積比は、約1:20であることが分かった。1:15乃至1:30の比で満足のいく結果が得られることを明らかにすることができた。1:10の比にすると、粘着性生成物が生じた。沈殿速度は極めて速い。懸濁液は、溶かした物質を最後に加えてから30分後にろ過することができる。酢酸エチルを用いて洗浄しても生成物のロスは生じず、効率よくヘプタンを除去することができた。
Claims (11)
- 残存有機溶媒からの、他の点では純粋なノナペプチドまたはデカペプチドの精製方法であって、以下の諸工程、即ち、
水、およびメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールから選ばれる少なくとも1種のアルコールを含む溶出溶媒混液に、該ノナペプチドまたは該デカペプチドを溶解させ、
該ノナペプチドまたは該デカペプチドを該溶媒混液に溶かした溶液を、本質的に、酢酸メチル、酢酸エチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、イソプロピオン酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸t−ブチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸イソプロピルから選ばれる1種または数種の極性化合物およびヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンから選ばれる1種または数種の非極性化合物、ならびに必要に応じて5%までの酢酸またはプロピオン酸からなる、激しく撹拌した沈殿溶媒混液に加え、
該沈殿したノナペプチドまたはデカペプチドを単離し、
該単離したノナペプチドまたはデカペプチドを、該極性化合物の1種または混液あるいは同様な極性の溶媒または溶媒混液を用いて洗浄し、
該洗浄したノナペプチドまたはデカペプチドを乾燥させること、
を含み、該水および少なくとも1種のアルコールを含む溶媒混液の水分が8%(v/v)未満であり、該溶出溶媒混液と該沈殿溶媒混液との容量比が1:10以上であることを条件とする方法。 - 請求項1の方法であって、該水および少なくとも1種のアルコールを含む溶媒混液の水分が5%(v/v)未満である方法。
- 請求項1の方法であって、該ノナペプチドまたは該デカペプチドがLHRH拮抗剤である方法。
- 請求項3の方法であって、該ノナペプチドまたは該デカペプチドが、Ac−D−2Nal−D−4ClPhe−D−3Pal−Ser−MeTyr−D−Asn−Leu−Lys(iPr)−Pro−D−Ala−NH2(I)である方法。
- 請求項4の方法であって、Ac−D−2Nal−D−4ClPhe−D−3Pal−Ser−MeTyr−D−Asn−Leu−Lys(iPr)−Pro−D−Ala−NH2(I)がモノ酢酸塩の形で得られる方法。
- 請求項1の方法であって、該溶出溶媒混液の水分が5%(v/v)未満である方法。
- 請求項1の方法であって、該溶出溶媒混液と該沈殿溶媒混液との容量比が少なくとも15である方法。
- 請求項1の方法であって、該溶出溶媒混液の該アルコールがエタノールである方法。
- 請求項1の方法であって、該沈殿溶媒混液の該極性成分が酢酸エチルである方法。
- 請求項1の方法であって、該沈殿溶媒混液の該非極性成分がヘプタンである方法。
- Ac−D−2Nal−D−4ClPhe−D−3Pal−Ser−MeTyr−D−Asn−Leu−Lys(iPr)−Pro−D−Ala−NH2のモノ酢酸塩
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