NO327605B1

NO327605B1 - Transdermalt terapeutisk system, fremgangsmate for fremstilling samt andvendelse av dette

Info

Publication number: NO327605B1
Application number: NO20001003A
Authority: NO
Inventors: Lothar Deurer; Thomas Hille
Original assignee: Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date: 1997-09-05
Filing date: 2000-02-28
Publication date: 2009-08-31
Also published as: CA2302601A1; JP2001515856A; WO1999012529A2; EP1009393A2; AU738033B2; PT1009393E; DE19738855C2; KR20010023691A; DK1009393T3; ES2175792T3; AU9532998A; WO1999012529A3; DE59803647D1; NO20001003L; DE19738855A1; CA2302601C; NO20001003D0; US20040253301A1; US7384651B2; JP3847088B2

Description

Foreliggende oppfinnelse angår et transdermalt terapeutisk system, spesielt et virkestoffholdig plaster, omfattende et igjen avtakbart plaster, et adhesivt reservoarsjikt så vel som et, eventuelt med et adhesivt middel belagt dekksjikt. Dessuten angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av denne typen transdermale terapeutiske systemer (nedenfor også forkortet TTS), så vel som anvendelsen av slike.

En TTS er en på huden påførbar administrasjonsform for å gi virkestoff gjennom huden, som har utseende av et tradisjonelt plaster. Det er forskjellig fra et topisk virkende virkestoffholdig plaster, eksempelvis et reumaplaster eller et liktorn plaster. En slik TTS kan inneholde ett eller flere virkestoffer, som i en forhåndsbestemt hastighet blir avgitt kontinuerlig over et bestemt tidsrom til applikasjonsstedet (Heilmann, Klaus: Therapeutische Systeme- Konzept und Realisation Programmierter Arzneiverarbrechung, 4. opplag, 1984, Ferdinan-Enke forlag, Stuttgart). Vanligvis utgjør det ovenfor nevnte fastlagte tidsrom 24 timer. For behandling av kroniske sykdommer er det imidlertid nødvendig med lengre varende avgivelse av legemiddel.

Et typisk transdermalt terapeutisk system av denne typen i form av et plaster er kjent fra EP-B 0 430 019. Dette har et ikke virkestoffgjennomtrengelig dekksjikt. Det ikke virkestoffgjennomtrengelige dekksjiktet kan bestå av fleksible eller ikke fleksible materialer.

Som stoffer som kan bli anvendt for fremstilling av denne typen materialer kan det nevnes polymerfolier eller metallfolier eller også et laminert material av en folie bedampet med aluminium. Dersom denne typen TTS blir båret lenge på huden, slik som ovenfor nevnt er nødvendig ved behandling spesielt ved behandling av kroniske sykdommer, så er det kalt at det betinget av den relative stivheten til TTSen, vil opptre en utpreget følelse av fremmedlegeme på huden. Dette er ytterst ubehagelig for brukeren.

En annen utførelsesform av denne typen TTS er beskrevet i US-A 5.246.705. Det der beskrevne transdermale systemet har et elastomert dekksjikt, som har en definert gjennomtrengelighet for damp i området fra 0,1 til 20 g/m<2>/time, så vel som en Young-modul i området fra omkring 10<4> til 109 dyn/cm<2>. Spesielt foretrukne materialer for det elastomere dekksjiktet er eksempelvis A-B-A blokk-kopolymerer, hvor det for A-blokkene dreier seg om styrol, og for B-blokkene dreier seg om umettede hydrokarbon-kopolymerer som etylen-butylen-, etylen-propylen-kopolymerer osv.

Fra US-A 4.780.168 er det kjent strimmelformede sårbandasjer for forsegling av sår, som er fremstilt av et vevd eller ikke-vevd materiale på basis av en polymer, hvor dette materialet har en planar strekkingskarakteristikk i området fra 0,5 til 110 (pund/tomme). Materialer med en slik elastisitet er imidlertid ikke uten videre egnet som materialer for dekksjikt for transdermale terapeutiske systemer. Videre, dersom deres elastisitet er for lav, vil man ved lengre tids bruk på huden få den ovenfor beskrevne ubehagelig følelsen av fremmedlegeme; er imidlertid elastisiteten for høy, da opptrer ved fremstillingen av transdermale terapeutiske systemer den såkalte "nøkkeldannelseseffekten", som vil bli forklart nedenfor.

Ved fremstilling av laminatet fra hvilket de enkelte virkestoffholdige plastrene blir stanset, utsettes materialet i dekksjiktet for trekkspenninger og de oppståtte elastiske tilbakestillingskreftene fører til at ved utstansingen av plasteret blir de overfor hverandre liggende endene hver gang blir sterkt bøyd. Denne effekten fører ved fremstillingen til høye kostnader på grunn av den derved betingede skrapingen, noe som er forbundet med høye miljøbelastninger.

Bortsett fra de nevnte ulempene er et materiale som er egnet som dekksjikt for en sårbandasje også av andre grunner, slik som ugjennomtrengelighet for virkestoffet, ikke egnet for en TTS.

Målet ved foreliggende oppfinnelse er således å fremskaffe et transdermalt terapeutisk system som omfatter et avtakbart beskyttelsessjikt, et adhesivt reservoarsjikt og et eventuelt adhesivt dekksjikt, som unngår de ovenfor nevnte ulempene. Spesielt skal det ved lang tids bæring, slik som noen dager opp til omkring 1 til 2 uker, ikke oppstå noen følelse av et fremmedlegeme. Dessuten skal den såkalte "nøkkeldannings"-effekten blir unngått ved fremstillingen av TTSen , noe som sikrer en rasjonell og kostnadsgunstig produksjon.

Ifølge oppfinnelsen blir oppgaven løst ved et transdermalt terapeutisk system, spesielt plaster som omfatter et avtakbart beskyttelsessjikt, et adhesivt reservoarsjikt, og et dekksjikt av et unidireksjonalt, fortrinnsvis i lengderetningen elastisk materiale med en elastisitet på minst 20 %.

Foretrukne utførelsesformer for den oppfinneriske TTS er angitt i de uselvstendige krav.

Ifølge oppfinnelsen har TTSen ved siden av et avtakbart beskyttelsessjikt og et adhesivt reservoarsjikt, også et etter valg eventuelt adhesivt dekksjikt, som har en spesielt definert unidireksjonal elastisitet. Elastisiteten blir ved oppfinnelsens TTS bestemt ifølge de vanligvis ved elastisitetstesting DIN-normene 60 000 og 61 632 (april 1985) anvendt. Disse DIN-normene gjelder imidlertid opprinnelig for idealbandasjer; horisontalkraftforlengelsesanleggene, som der blir anvendt for testingen av elastisiteten, er imidlertid også anvendbare analogt for andre materialer. Ifølge oppfinnelsen er dekksjiktet til TTSen kun elastisk i en retning, dvs. i langs- eller tverrsretningen. I forhold til lengdeaksen til TTSen er tverraksen den aksen som ligger vinkelrett på denne aksen. Ved en sirkelformet TTS er lengdeaksen og tverraksen naturligvis lengdemessig identiske. Spesielt er oppfinnelsens anvendte materialer i dekksjiktet unidireksjonal lengdeelastiske.

I den andre retningen er dekksjiktet ikke elastisk. "Ikke-elastisk" betyr at ved testing for hånd kan man ikke observere noen elastisitet. Ved måling ifølge DIN 61 532 ligger da elastisiteten under 20 %. Ifølge oppfinnelsen ligger elastisiteten i en retning, nemlig den elastiske retningen, over 20 %.

Da plasteret ved fremstillingen blir utstanset fra et laminat, ville det prinsipielt være tenkbart at TTSen var "unidireksjonalt" elastisk i en vinkel til plasteret. En slik skråelastisitet er imidlertid resultatet av en superposisjon av elastisitet i tverr- og i langsretningen.

Fortrinnsvis blir det ved oppfinnelsens TTS anvendt et unidireksjonalt elastisk materiale for dekksjiktet hvis elastisitet er mindre enn 150 %. Ved en mer foretrukket utførelsesform ligger elastisiteten i området fra 20 til 80 %, spesielt foretrukket i området mellom 40 til 70 %. Aller mest foretrukket og følgelig for løsningen av oppfinnelsens oppgave mest foretrukket, er et materiale for dekksjiktet hvis elastisitet ifølge DIN 61 632 ligger i området mellom 44 og 56 %<.>

Foretrukne materialer for det ensrettede elastiske dekksjiktet er mikrobielt ikke-nedbrytbare stoffer. Materialet skal fortrinnsvis være mer enn 90 %, fortrinnsvis mer enn 99 % mikrobielt ikke-nedbrytbart. Nedbrytbarheten kan bli målt med vanlige, av fagmannen kjente, framgangsmåter. Den lave nedbrytbarheten er spesielt viktig ved en TTS som skal bli båret lenge på huden. Her dannes på grunn av transpirasjonen fra huden umiddelbart under hudpartiet som er dekket av TTSen et mikroklima i hvilket bakterier, sopp osv. trives utmerket. Derfor er en liten biologisk nedbrytbarhet, spesielt ved lange bæretider, ytterst foretrukket. Hva angår materialer for dekksjiktet kan det dreie seg om en vev, florstoff eller en folie. Omfatter dekksjiktet en polymer så er denne fortrinnsvis valgt blant polyetylen, polypropylen eller polyestere, spesielt polyalkylentereftelater

Eksempelvis kan det for dekksjiktet nevnes noen polymere materialer. Gunstige polymere materialer som oppfyller det ovenfor nevnte kravet om liten mikrobiell nedbrytbarhet, er polytereftalsyrediester, som kan dannes ved omsetning av etylenglykol, 1,4-butandiol, 1,4-dihydroksymetylcycloheksan, tereftalsyre, isoftalsyre, adipinsyre, azalainsyre, sebacinsyre, tereftalsyredimetylester, azalainsyredimetylester, sebacainsyredimetylester, bisfenol-A-diglycideter, n-decandikarboksylsyre-1.10. polyetylenglykol og polybutylenglykol.

Ved oppfinnelsens transdermale terapeutiske systemer kan det mellom dekksjiktet og reservoarsjiktet eventuelt være anordnet også ett ytterligere skillesjikt, for eksempel for unngåelse av virkestoffgjennomtrengelighet. I så tilfeller er dekksjiktet på den fra huden vennende siden henholdsvis skillesjiktet på den distale siden eventuelt belagt med adhesivt middel.

For virksomheten til en TTS ifølge oppfinnelsen er det gunstig når dekksjiktet på alle sider rager utover reservoaret. Dette har den fordel at det ikke skjer noe virkestofftap i sideretningen. Dessuten kan oppfinnelsens TTS da bli fremstilt spesielt kostnadsgunstig da det virkestoffholdige stykket kan bli stanset ut separat. Derved kan man unngå kostbare miljøskadelige, virkestoffholdige avfallsrester. TTSens dekksjikt har en vanndamppermeabilitet på minst 0,1 g/m<2>/time, fortrinnsvis fra 1 til 20 g/m<2>/time.

Ved anvendelse av et florstoff eller en vev eller også en porøs folie, ligger porøsiteten i området fra 10 til 50 %. Her betyr "porøsitet" den flateandel av porer med en flate på <400 ^m<2> på den ønskede prøveflaten. Denne relative poreflaten kan bli målt ved måling og telling av porene i en ønsket ikke strukket bedømningsflate under mikroskop eller bli målt ved hjelp av en trådteller.

Dersom det for oppfinnelsens terapeutiske system (TTS) blir anvendt en vev, så har dekksjiktet et renningstrådtall i området fra 300 til 350, fortrinnsvis i området fra 310 til 330, og /eller et innslagtrådtall i området fra 100 til 140, fortrinnsvis i området fra 120 til 130, alltid målt per 10 cm ikkestrukket vev.

Det adhesive reservoarsjiktet på oppfinnelsens transdermale terapeutiske system inneholder minst ett virkestoff. Fortrinnsvis er dette utvalgt blant gruppen psykofarmaka, analgetika og hormoner. Som hormon er spesielt østradiol aktuelt, som analgetika er buprenorfin aktuelt. Ved psykofarmaka dreier det seg fortrinnsvis om et parasympatomimetikum.

Aktuelle parasympatomimetika er spesielt:

1. Kolinester, for eksempel acetylkolin, betanekol, karbakol eller metakolin,

2. alkaloider, for eksempel arekolin og dets derivat, pilokarpin,

3. hemmere av kolinesterase, for eksempel demekariumbromid, distigminbromid, neostigmin, fysostigmin, pyridostigminbromid, galantamin.

Naturlig kan disse stoffene bli anvendt også i kombinasjon med hverandre. Innholdet av virkestoff blir fortrinnsvis innstilt slik at det ved avrivning av plasteret skjer en såkalt "avrivningseffekt". Denne effekten blir nærmere forklart nedenfor: Inneholder en TTS et begrenset vanndampgjennomtrengelig dekksjikt, for eksempel en PET-folie, kan det under bæringen av TTSen ikke avdampe noen vanndamp fra huden på applikasjonsstedet. På applikasjonsstedet blir derfor vanninnholdet høyere enn fysiobiologisk betinget. Et av huden kun tungt resorberbart stoff (som for eksempel buprenorfin) blir innlagret i et depot i huden. Ved avrivning av TTSen avdamper vanndamp plutselig fra huden.

Ved fjerning av dette vannet stiger plutselig konsentrasjonen av legemiddelet over metningskonsentrasjonen da løsemiddelet blir fjernet. En stabil tilstand blir oppnådd ved at huddepotet blir tømt hurtig. Det skjer derfor ved en hurtig avrivning av TTSen en hurtig konsentrasjonsstigning av virkestoffet i plasma. For bedre virkestoffutnyttelse er utnyttelsen av avrivningseffekten foretrukket. Ifølge foreliggende oppfinnelse blir således konsentrasjonen av virkestoffet innstilt slik at det blir dratt nytte av den ovenfornevnte avrivningseffekten.

Den absolutte størrelsen av innholdet av virkestoff for oppnåelse av avrivningseffekten lar seg ikke definere eksakt og generelt gjeldende. Den varierer fra virkestoff til virkestoff og avhenger av utførelsesformen av TTSen. Innstillingen han imidlertid bli foretatt av fagmannen ved hjelp av rutineforsøk uten uoverstigelige kostnader. For buprenorfin ligger innholdet på omring 5 til 15vekt%.

Det adhesive reservoarsjiktet kan også inneholde en vannabsorberende polymer. Ved en foretrukket utførelsesform dreier det seg ved den vannabsorberende polymeren om en polyvinylpyrrolidon. Polyvinylpyrrolidoner har fortrinnsvis en molekylvekt i området fra 1<*>10<3> til 2<*>10<6>. Til denne typen polyvinylpyrrolidoner hører Kollidon®.

For spesielle formål, eksempelvis for anvendelsen i sykehus med flere pasienter eller for anvendelse i dobbelblindstudier, hvor virkestoffholdige TTSer blir sammenlignet med placebo-TTSer, er det dessuten foretrukket at den utad rettede side, dvs. den som peker bort fra huden, av TTSen i dekksjiktet har et har et fra den øvrige flaten avgrenset markeringskontrollelement.

Dette elementet kan i struktur eller øvrige egenskaper, som elastisitet eller porøsitet, skille seg fra den øvrige delen av dekksjiktet. Ved et markeringskontrollelement av denne typen kan egenskapene til dekksjiktet bli differensiert innstilt. Eksempelvis kan elastisiteten til et slik element være større enn elastisiteten til den øvrige delen av dekksjiktet. Dersom et markeringskontrollelement av denne typen blir brakt inn i en del av dekksjiktet, så ligger dets relative elastisitet, dersom dette er ønskelig, fortrinnsvis i et område som ligger fra omkring 20% under til omkring 20% over elastisiteten til resten av dekksjiktet.

Markerings- og kontrollelementet kan også tjene til å skille de enkelte TTSene fra hverandre hva angår deres virkestoffinnhold. Dette skjer fortrinnsvis ved en fargemarkering, for eksempel ved en farget tråd eller stripe. Dette er spesielt fordelaktig når TTSen skal holdes i beredskap på et sted, for eksempel et sykehus med mange pasienter, i store mengder med forskjellig dosering.

Oppfinnelsens transdermale terapeutiske system egner seg spesielt for anvendelse som flerdagersplaster på grunn av sitt for dette formål spesielt utformede dekksjikt. Således er det spesielt spørsmål om behandling av kroniske smerter eller også for behandling av avhengighet av medikamenter og narkotika.

Oppfinnelsens TTS blir fremstilt ved vanlige fremgangsmåter. En av denne typen fremgangsmåter omfatter vanligvis trinnene ved at det fra et på forhånd lagt båndformet laminat, omfattende det ensrettede elastiske dekksjiktet ifølge oppfinnelsen, et virkestoffsjikt så vel som et avtakbart beskyttelsessjikt, blir fremstilt ved stansing av den enkelte TTS.

Ved en spesielt foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av oppfinnelsens TTS er de ovenforstående trinnene modifisert slik at det på et båndformig laminat med et eventuelt adhesivt, unidireksjonalt elastisk dekksjikt og et avtakbart beskyttelsessjikt blir lagt inn etter hverandre adhesive virkestoffreservoarstykker, dekksjiktet blir oppdelt ved stansing og deretter blir beskyttelsessjiktet oppdelt mellom reservoarbitene. Ved den separate innleggingen av virkestoffreservoarstykkene blir det nemlig unngått at det blir dannet avfall med som regel kostbart virkestoff og som må deponeres på kostbar måte. En analog fremgangsmåte er beskrevet i DE-B 41 10 027, hvilken det uttrykkelig blir henvist til.

Oppfinnelsen blir nedenfor forklart ved hjelp av figurer og et utførelseseksempel. Figurene viser:

Fig. 1 viser oppfinnelsens TTS i fugleperspektiv; og

Fig. 2 viser TTSen ifølge fig. 1 sett langs snittet ll-ll.

Fig. 1 viser skjematisk en TTS ifølge oppfinnelsen sett i fugleperspektiv. På det avtakbare, i foreliggende tilfelle rektangulære beskyttelsessjiktet 1 ligger det med virkestoff-fritt adhesivt middel belagte dekksjiktet 5. Dette har form av et rektangel med avrundede hjørner. Stanselinjen 1a viser konturen til dekksjiktet 5. Den løper utenfor laminatet fra reservoaret 2, så vel som valgfrie sperre- og skillesjikt 3. Ved forløpet av stanselinjen blir det ved utstansing unngått virkestofftap. Innenfor dekksjiktet 5 kan man se konturen av reservoaret 2 så vel som valgfrie sperresjikt 3.

For den fremstilte TTS med unidireksjonalt elastisk dekksjikt 5, rager dette som ovenfor nevnt utover laminatet på alle sider. Reservoaret har fortrinnsvis en rektangulær form. Den rektangulære formen er foretrukket da virkestofftap på grunn av snitting av reservoaret blir unngått.

Fig. 2 er et tverrsnitt langs 11-11 i figur 1. For tydeliggjøring er sjikttykkelsen fremstilt overdrevet. TTSen omfatter reservoaret 2, det avtakbare beskyttelsessjiktet 1 så vel som valgfritt tilstedeværende sperresjikt 3 og et ytterligere, dersom tilstedeværelsen av et sperresjikt 3 er nødvendig, et virkestoff-fritt adhesivt sjikt 4. Ved denne fremstilte utførelsesformen rager dekksjiktet 5 og det virkestoff-frie adhesive sjiktet utover laminatet på alle sider.

Eksempel

For fremstilling av oppfinnelsens unidireksjonalt elastiske dekksjikt ble det fremstilt en polyestervev med de følgende kjennetegn ved hjelp av teknikker som er kjent for fagmannen.

Dessuten ble

49,175 kg. Durotak type 387-2054 (48,3 % oppløsning)

4,450 kg. smeltet lavulinsyre, og

6,675 kg. oleyleat

homogenisert under omrøring. Deretter ble 4,450 kg Kollidon 90F tilsatt. Etter fortynning med 6,800 kg etanol ble det omrørt ved 170- 190 o/min i 5 timer.

Deretter ble 4,450 kg. buprenorfinbase oppslemmet i 4,500 kg etylacetat tilsatt. Det ble fortynnet med 4,500 kg etylacetat.

Det ble omrørt i omkring 7 timer ved 170 o/min. Deretter fulgte en test av homogeniteten. Når massen var homogen, ble den avgasset etter omrøringen.

Etter fullført homogenisering ble klebemassen strøket på en silikonisert polyesterfolie. Det organiske løsemiddelet ble fjernet ved tørking, vanligvis ved 35 til 80 °C. Deretter ble laminatet av silikonisert polyesterfolie og buprenorfinholdig adhesivt sjikt dekket med en 23 \ im tykk andre polyesterfolie.

Den silikoniserte polyesterfolien ble fjernet fra det således dannede virkestoffholdige laminatet. Deretter ble 50 cm<2> store rektangler stanset ut og med den klebende side lagt i en avstand på 3 cm på den silikoniserte siden av en ytterligere 100 ^m polyesterfolie. Over dette reservoarstykket ble det lagt et unidireksjonal elastisk polyestervev i dette tilfellet belagt med et adhesivt middel. Deretter ble det stanset enkeltplastre som var elastiske i langsretningen av disse. Med denne TTSen ifølge oppfinnelsen ble det gjennomført en bæretest på n=10 testpersoner.

Sammenligningseksempel 1

I stedet for oppfinnelsens unidireksjonale elastiske polyestervev ble det i dette eksempelet anvendt en bidireksjonalt elastisk polyestervev. Tøyeligheten til denne veven (langs- og tverrsretningen) var 30% målt ifølge DIN 61632. Flatevekten var 109 g/m<2>. For materialet dreier det seg om et polyetylentereftelat. For øvrig overensstemmer TTSen fremstilt i dette sammenligningseksempelet med den i sammenligningseksempelet ovenfor.

Under anvendelse av TTSen ifølge dette sammenligningseksempelet ble det også gjennomført en bæretest på n=10 testpersoner.

Sammenligningseksempel 2

Tilsvarende eksempel 1 og sammenligningseksempel 1, ble det fremstilt TTS, kun ved at det her i stedet for et unidireksjonalt elastisk dekksjikt henholdsvis et bidireksjonalt elastisk dekksjikt, ble benyttet en stiv polyesterfolie (15 ^m tykk)

[Hostaphan® RN 15, Hoechst AG).

Med den således fremstilte TS ble det også i dette tilfellet gjennomført en bæretest med n=10 testpersoner.

Bedømning

Sammenligningene av bæretestene av TTSene ifølge eksempel 1, sammenligningseksempel 1 og sammenligningseksempel 2, ga følgende resultat: Ved anvendelse av polyesterfolie som dekksjikt (sammenligningseksempel 2) opptrådte det allerede den første dagen en følelse av fremmedlegeme. Den andre dagen ble det dannelse av folder og ved starten av den tredje dagen, løsning av TTSen. TTSen ifølge eksempel 1, så vel som den ifølge sammenligningseksempel 1, ble båret av alle 10 testpersonene uten følelse av fremmedlegeme, uten forringelse av klebekraften og ble også båret i minst syv dager uten problemer med irritasjon av huden. Imidlertid opptrådte ved fremstilling av TTSen ifølge sammenlikningseksempel 1 med en hyppighet på mer enn 50%, komplikasjoner ved fremstilling, som overveiende kunne tilbakeføres til nøkkeldanningseffekten.

Claims

1. Transdermalt terapeutisk system, spesielt plaster, karakterisert ved at det omfatter - et avtakbart beskyttelsessjikt - et adhesivt reservoarsjikt, og - et dekksjikt av et unidireksjonalt, fortrinnsvis i lengderetningen elastisk materiale med en elastisitet på minst 20 %.

2. Transdermalt terapeutisk system ifølge krav 1,karakterisert v e d at elastisiteten er mindre enn 150 %.

3. Transdermalt terapeutisk system ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at dekksjiktet rager utover reservoaret på alle sider.

4. Transdermalt terapeutisk system ifølge ett av de foregående krav, karakterisert ved at dekksjiktet er belagt med et klebesjikt og at det mellom dette klebesjiktet og reservoarsjiktet er anordnet et separasjonssjikt.

5. Transdermalt terapeutisk system ifølge ett av de foregående krav, karakterisert ved at det elastiske materialet har en elastisitet i området 20 - 80 %, spesielt foretrukket 40 - 70 %, aller mest foretrukket i området 44 - 56 %.

6. Transdermalt terapeutisk system ifølge ett av de foregående krav, karakterisert ved at materialet i dekksjiktet er mer enn 90 %, fortrinnsvis mer enn 99 % ikke mikrobielt nedbrytbart.

7. Transdermalt terapeutisk system ifølge ett av de foregående krav, karakterisert ved at det for dekksjiktet dreier seg om en vev, et florstoff eller en folie.

8. Transdermalt terapeutisk system ifølge ett av de foregående krav, karakterisert ved at dekksjiktet i det vesentlige inneholder et materiale valgt blant gruppen polyetylen, polypropylen og polyester, spesielt valgt blant gruppen polyalkylentereftalater.

9. Transdermalt terapeutisk system ifølge ett av de foregående krav, karakterisert ved at materialet i dekksjiktet er en polytereftalsyrediester, fortrinnsvis en polytereftalsyrediester som er fremstilt ved omsetning av et utgangsstoff valgt blant etylenglykol, 1,4-butandiol, 1,4-dihydroksymetylcycloheksan, tereftalsyre, isoftalsyre, adipinsyre, azalainsyre, sebacinsyre, tereftalsyredimetylester, azalainsyredimetylester, sebacainsyredimetylester, bisfenol-A-diglycideter, n-decandikarboksylsyre-1.10. polyetylenglykol og polybutylenglykol.

10. Transdermalt terapeutisk system ifølge ett av de foregående krav, karakterisert ved at det adhesive reservoarsjiktet inneholder minst ett virkestoff, fortrinnsvis valgt blant gruppen psykofarmaka, analgetika og hormoner.

11. Transdermalt terapeutisk system ifølge ett av de foregående krav, karakterisert ved at hormonet er østradiol, analgetikumet er buprenorfin og psykofarmakaet er et parasympatomimetikum.

12. Transdermalt terapeutisk system ifølge ett av de foregående krav, karakterisert ved at det adhesive reservoarsjiktet inneholder en vannabsorberende polymer.

13. Transdermalt terapeutisk system ifølge krav 12, karakterisert v e d at den vannabsorberende polymeren er en polyvinylpyrrolidon, fortrinnsvis en med en molekylvekt i området fra 1 *103 til 2<*>10<6>.

14. Transdermalt terapeutisk system ifølge ett av de foregående krav, karakterisert ved at det på den mot utsiden rettede siden av dekksjiktet har et fra den øvrige flate atskilt markerings-kontrollelement.

15. Transdermalt terapeutisk system ifølge krav 14, karakterisert v e d at markerings-kontrollelementet er en fargemarkering, fortrinnsvis i stripeform eller en farget tråd.

16. Transdermalt terapeutisk system ifølge krav 14 eller 15, karakterisert ved at markerings-kontrollelementet har en elastisitet som ligger i området fra -20 % til +20 % i forhold til elastisiteten til den øvrige delen av dekksjiktet.

17. Transdermalt terapeutisk system ifølge ett av de foregående krav, karakterisert ved at dekksjiktet har en vanndamppermeabilitet på minst 0,1 g/m<2>/time, fortrinnsvis på 1 til 20 g/m<2>/time.

18. Transdermalt terapeutisk system ifølge ett av de foregående krav, karakterisert ved at systemet har en flateandel av porer med en størrelse < 400 ^m<2> i området fra 10 % til 50 %.

19. Transdermalt terapeutisk system ifølge ett av de foregående krav, karakterisert ved at dekksjiktet har et renningstall i området fra 300 til 350, fortrinnsvis i området 310 til 330, og/eller et innslagstall i området fra 10 til 140, fortrinnsvis i området fra 120 til 130, alltid per 10 cm ikke strukket vev.

20. Fremgangsmåte for fremstilling av det transdermale terapeutiske systemet ifølge et av kravene 1 til 19, karakterisert ved at den omfatter trinnene: - at adhesive virkestoffreservoarstykker blir lagt etter hverandre i langsretningen på et utlagt eventuelt adhesive unidireksjonalt elastisk dekksjikt og et avtakbart beskyttelsesjikt, - at dekksjiktet blir oppdelt ved stansing, - at den tiloversblevne delen av dekksjiktet blir fjernet, og - beskyttelsessjiktet deretter blir adskilt i mellomrommet mellom virkestoffreservoarstykkene.

21. Anvendelse av et transdermalt terapeutisk system ifølge krav 1 til 19 som flerdagersplaster, spesielt for behandling av smerter og avhengighet av medikamenter og narkotika.