JPH07112972B2 - 経皮薬剤投与のための拡散マトリックスおよびそれを有する経皮薬剤供給デバイス - Google Patents

経皮薬剤投与のための拡散マトリックスおよびそれを有する経皮薬剤供給デバイス

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JPH07112972B2
JPH07112972B2 JP62325100A JP32510087A JPH07112972B2 JP H07112972 B2 JPH07112972 B2 JP H07112972B2 JP 62325100 A JP62325100 A JP 62325100A JP 32510087 A JP32510087 A JP 32510087A JP H07112972 B2 JPH07112972 B2 JP H07112972B2
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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は，経皮薬剤供給の分野に属する。さらに詳細に
は，本発明は，次の事項に関する：経皮薬剤供給デバイ
スにおいて薬剤保持層となる拡散マトリックス；該拡散
マトリックスを有する経皮薬剤供給デバイス；および，
経皮薬剤供給デバイスであって，感圧性粘着剤層（該デ
バイスが使用されるときに皮膚に接して接着する），お
よび該層に感圧性粘着剤を補給して該デバイスが粘着性
を失うことなく皮膚に再貼付し得るための手段を包含す
る経皮薬剤供給デバイス。
（従来の技術） 薬剤を経皮的に投与するために，種々のデバイスが提案
され，または使用されてきている。これらのデバイス
は，一般に包帯状もしくは皮膚にあてがうパッチ状の形
態であり，該デバイスは，薬剤を含む保持層と，感圧性
粘着剤成分（それによりそのデバイスが皮膚に接着す
る）とを有する。特定の薬剤に対する皮膚固有の透過性
に依存して，そのデバイスは，経皮吸収促進剤または成
分を同時に投与するための手段をも包含しうる。その手
段とは、例えば，保持層と皮膚との間に設けられた膜で
あり，その膜は，薬剤または経皮吸収促進剤を皮膚に投
与する速度を制御する。
経皮薬剤供給デバイスの保持層からの薬剤の放出は，典
型的には，拡散による。そのような場合には，保持層は
しばしば，「拡散マトリックス」と呼ばれる。これらの
マトリックスは，薬剤透過性ポリマーと薬剤とから構成
され，そのなかでは，薬剤は典型的には該ポリマー中に
分散もしくは該ポリマーによりカプセル化されている。
本発明は，粘弾性的性質を有する薬剤−ポリマー混合物
を保持するための骨格として網状のマクロ多孔質ポリマ
ー発泡体を使用する拡散マトリックスを包含する。多孔
質の，もしくは発泡体部材は，過去において経皮的な薬
剤供給に用いられてきているが，本発明の様式と同じで
はない。特に，米国特許第3,797,494号では，微細多孔
質ポリマーの使用が開示されている。この微細多孔質ポ
リマーは、薬剤保持マトリックスを形成し，もしくは，
薬剤保持層および粘着剤層の間に介在させる膜を形成す
る。その材料の孔は薬剤透過性の液体で充たされ，そし
て，その材料の多孔性構造は，その多孔性および湾曲性
が，液体が満たされた材料を通しての薬剤の放出に実質
的に影響するような構造である。米国特許第4,605,548
号には，多孔性膜を有する経皮薬剤供給デバイスが開示
されている。この多孔性膜の孔は，薬剤を含む液体で満
たされており，この液体は毛細管圧により孔内に保持さ
れている。日本国特開昭57−139011号公報には，水膨潤
性の多孔性膜でなるマトリックスが開示されている。こ
の膜の孔は薬剤を含有する液体で満たされている。さら
に，いくつかの日本国公開公報においては（特開昭58−
096016号公報，特開昭57−0009714号公報および特開昭5
7−06413号公報参照）経皮薬剤供給デバイスにおけるバ
ッキングもしくは支持部材として多孔性または発泡体の
層を使用することが開示されている。それぞれの場合に
おいて，薬剤は他の部分，典型的には皮膚に接する粘着
剤層に含有されている。
従来の経皮薬剤供給デバイスにおけるひとつの欠点は，
それらのデバイスを皮膚から除去したときに，感圧性粘
着剤がデバイスの部分に残留するよりはむしろ皮膚上に
残留する傾向があることである。それゆえ，これら従来
のデバイスは，一度皮膚から剥離すると，皮膚の同じ部
分もしくは他の部分に良好に接着しない。その理由によ
り，入浴もしくはその他の理由によりそのデバイスをは
がすのは不可能であり，もしくは実用的ではない。本発
明はひとつの面においては，皮膚から剥離後にデバイス
底面の表面の粘着性を回復させる手段を包含する経皮薬
剤供給デバイスである。出願人は，そのような手段を有
する従来のデバイスを知らない。
（発明の構成） 本発明は，ひとつの面においては，経皮薬剤供給デバイ
スにおける薬剤の保持層として使用され，粘弾性体を有
する拡散マトリックスであって，該粘弾性体は， （ａ）網状のマクロ多孔質ポリマー発泡体骨格； （ｂ）該発泡体の孔に充填された粘弾性を有する薬剤透
過性疎水性ポリマー； （ｃ）該疎水性ポリマー中に分散し，そして少なくとも
その一部が該ポリマーに溶解した薬剤；および必要に応
じて， （ｄ）該疎水性ポリマー中に分散し，少なくともその一
部が該疎水性ポリマーに溶解した試薬であって，該ポリ
マー中の薬剤の溶解度を高める試薬および／または該薬
剤の皮膚透過性を向上させる経皮吸収促進剤である試
薬，を包含する。
本発明は，他の面においては，以下の層を包含する積層
複合体形状の経皮薬剤供給デバイスである： （ａ）必要に応じて該複合体の最上層を形成するバッキ
ング層； （ｂ）上記拡散マトリックスでなる第２の層；および （ｃ）薬学的に許容される感圧性粘着剤を含む第３の
層。この感圧性粘着剤層のひとつの面が本体の底面を形
成し，それが該デバイスが使用されるときに皮膚に接触
して粘着し，該第３の層は，該第２の層の成分が該第２
の層から皮膚へ拡散する速度を調節する障壁とはならな
い。
このデバイスは，典型的には，上記第３の層の底面を被
覆する第４の剥離ライナー層を有し，デバイスを使用す
るに先立ち，これが剥離される。剥離ライナーは，第３
の層の粘着面を露出させて，このデバイスが皮膚に粘着
するように，デバイスから剥離される。
エストラジオールのようなステロイド系薬剤，もしくは
皮膚に水分を含ませて適当な速度で皮膚を透過させるこ
とが必要な他の薬剤を含む実施態様においては，そのデ
バイスは水蒸気の透過に対して充分な障壁となり得，皮
膚のその部分に水を含ませて薬剤をより透過しやすくす
る。
本発明の他の面においては，上記経皮薬剤供給デバイス
において，感圧性粘着剤として，拡散マトリックスに使
用される疎水性ポリマーと同質の材料が使用される。
本発明は，さらに他の面においては，外傷のない皮膚の
あらかじめ決められた部分に薬剤を投与するための，積
層複合体を含む経皮薬剤供給デバイスであって；該積層
複合体が，薬剤を含む拡散マトリックス層および該複合
体の底面を構成し該デバイスを使用するときに皮膚に接
触して粘着する感圧性粘着剤層を含み；感圧性粘着剤層
において該拡散マトリックスから該感圧性粘着剤が物理
的に流動することにより感圧粘着剤を該感圧性粘着剤層
に補給する手段を提供し，そのことにより該デバイスが
実質的に粘着性を損失することなく皮膚表面へ再貼付し
得る，のに充分な量の感圧性粘着剤を含有する。
（発明の構成） 第１図は，薬剤（例えば，エストラジオール）を治療上
効果的な速度で経皮的に投与するように特に設計された
デバイス（一般的に11で示す）を表す。デバイス11は，
外傷のない皮膚の予め決められた部分に貼付するのに適
した４層積層複合体の形態である。このデバイスの４層
とは，上部バッキング層または“外皮”層12;拡散マト
リックス層13;感圧性粘着剤層14;および剥離ライナー層
15である。
バッキング層12は，デバイスの基本的な構成要素として
機能し，弾力性と可撓性が大きく，適当なドレープ（dr
ape）を有するデバイスであって，必要な場合には，薬
剤の性質に応じて閉塞性を有するデバイスを提供する。
このバッキング層は，薬剤／促進剤が拡散マトリックス
の上部表面を経由してデバイスから滲出（または揮発）
することを防止するための保護被覆としても役立つ。こ
のようなバッキング層を用いることは必要に応じて行わ
れる。バッキング層を用いない場合は，他の手段を用い
てデバイスに必須の構造的完全性を与えなければならな
い。例えば，構造上の要素を複合体中の他の部分に位置
させるか，あるいは所望の機械的特性を与える材料を拡
散マトリックスの構成に用いるとよい。バッキング層12
を用いて，デバイスを装着する皮膚の部分を含水状態に
するのに望ましいか，あるいは必要な程度の閉塞状態を
デバイスに付与し得る。このような役割において、皮膚
の部分を含水状態にするのに必要な程度までデバイスを
閉塞させるような水蒸気透過性を有する層が選択され
る。このような場合，デバイスは，好ましくは少なくと
も約90％の含水状態を与え，より好ましくは少なくとも
約95％の皮膚の含水状態を与える。含水の程度は,Dr.Ho
ward Maibach,U.C.S.F.,San Francisco,Californiaから
入手し得る誘電含水プローブによって測定される。この
ような閉塞状態は，エストラジオールまたは他のステロ
イドのような薬剤を投与する場合には望ましい。投与さ
れる薬剤が皮膚の含水を必ずしも必要としないかまたは
望ましくない場合には，“呼吸可能”な，すなわち皮膚
から大気中へ水蒸気を透過するような複合体を与える層
を用いることが好ましい。呼吸可能であることは，複合
体の非閉塞特性に寄与し，複合体を装着した皮膚の部分
が刺激を受ける可能性を減少させる。
バッキング層12は，好ましくは厚さが約10〜約75μｍの
弾力性を有するエラストマーのシートまたはフィルムで
ある。層12の弾力性によって，デバイスは，皮膚の弾力
性を模倣することができ，通常機械的な歪みを受ける皮
膚の部分（例えば，関節部または他の屈曲部）に快適な
状態で装着し得る。この場合，皮膚とデバイスとの可撓
性または弾力性の違いのために，デバイスが皮膚から剥
離することは，ほとんど，または全くない。層12を調製
するのに有用なポリマーの例としては，ポリエーテルブ
ロックアミド共重合体（例えば,PEBAX（登録商標）共重
合体;NUKREL（登録商標）ポリマー（Dupont製）のよう
なポリエチレンメチルメタクリレートブロック共重合体
（EMA）;PELLATHANE（登録商標）ポリマー（Dow Chemic
al Company製）またはESTANE（登録商標）ポリマー（B.
F.Goodrich製）のようなポリウレタン；シリコーンエラ
ストマー；そして，硬質および軟質部分からなるポリエ
ステルブロック共重合体（例えば,HYTREL（登録商標）
ポリマー（DuPont製））がある。
拡散マトリックス層13は，薬剤，経皮吸収促進剤，およ
び必要に応じて感圧性粘着剤の保持層として機能する。
マトリックスの骨格は，網状のマクロ多孔質ポリマー発
泡体16である。“網状の”という用語は，実質的に（50
％またはそれ以上）解放された網目構造を意図する。好
ましくは，この網目構造は本質的に完全な（90％または
それ以上）開孔である。網状発泡体の孔の割合は，通
常,1cmあたり約10〜40個の孔の範囲であり，密度（未充
填状態）は，典型的に約0.01〜0.5g/cm3の範囲である。
発泡体はミクロ多孔質よりむしろマクロ多孔質であるの
で，孔の構造は充填された発泡体からの薬剤の放出速度
に著しい影響は及ぼさない。網状のポリマー発泡体の骨
格を形成し得る適当なポリマーの例には，ポリウレタン
およびポリエチレンがある。発泡体の孔は，全体的にま
たは部分的に，好ましくは部分的に，薬剤を透過し得る
粘弾性疎水性ポリマー17で充填される。この粘弾性疎水
性ポリマー17は，薬剤，および存在する場合には経皮吸
収促進剤に対する担体として働く。“部分的に充填され
る”という用語は，孔の表面が疎水性ポリマーで単に被
覆されているか，および／または完全に充填されている
孔もあれば，疎水性ポリマーを全く含まないか，あるい
は部分的に充填されている孔があるような状態を表す。
重量比で表すと，疎水性ポリマー（薬剤，および存在す
る場合には促進剤を含有する）の，発泡体骨格に対する
重量比は，通常,1:1〜10:1の範囲である。このような重
量比では，発泡体の排除体積の約1/10〜1/3が疎水性ポ
リマー混合物で充填されると見積もられる。部分的に充
填された状態では，拡散マトリックス層は，それ自身が
可撓性，弾力性および圧縮性を有する。圧縮性によっ
て，この拡散マトリックスは，皮膚の動きによって生じ
た機械的な力を吸収し得る。
デバイス11において，疎水性ポリマーは，必要に応じて
医療用の感圧性粘着剤でもあり得る。このような場合に
は，このポリマーは，デバイスの活性成分に対する担体
としてだけでなく，層14を形成する粘着剤を必要に応じ
て補給するための感圧性粘着剤を保持する源としても機
能する。このことに関して，層13は圧縮性を有するの
で，圧縮されることによって，疎水性ポリマー混合物を
孔からデバイスの裏面に押し出し得る。疎水性ポリマー
の粘着特性は，バッキング層12が拡散マトリックスの上
面に貼付される手段をも与え得る。
ポリマー17の疎水性は，デバイスに耐水性を付与し，デ
バイスが水分を吸収して，その機能または装着性に影響
を及ぼすことを防止する。このポリマーの薬剤に対する
拡散係数，およびこのポリマーへの薬剤の溶解度は，ポ
リマーが薬剤を透過し得るようなものである。約10-14c
m2/secより大きく，通常10-8〜10-12cm2/secの範囲の拡
散係数（Ｄ）（Baker,R.W.およびLonsdale,H.K.,Contro
lled Release:Mechanism and Rates in Advances in Ex
perimental Medicine and Biology,第47巻,Tanquary,A.
C.およびLacey,R.E.編,Plenum Press,N.Y.,1974に記述
され放出曲線より決定される）を有し，かつ薬剤の溶解
度が約1mg/mlより大きく，通常１〜50mg/mlの範囲にあ
るポリマーが適している。経皮吸収促進剤を含有するデ
バイスの実施態様では，疎水性ポリマーも促進剤を透過
し得る。必要とされる疎水性および薬剤透過性と望まし
い粘着特性とを有するタイプのポリマーの例には，ポリ
シロキサン（シリコーンポリマー），疎水性ポリアクリ
レート，ポリウタン，可塑化エチレン−酢酸ビニル共重
合体，低分子量ポリエーテルブロックアミド共重合体
（PEBAX（登録商標）共重合体）および粘着性ゴム（例
えば，ポリイソブテン）がある。ポリシロキサンが好ま
しい。
デバイスの主要な活性成分を記述するのに用いられる
“薬剤”という用語は，このデバイスを装着した者に対
して，治療上，予防上または他の有益な薬学的効果，お
よび／または生理学的効果を有する，生物学的活性のあ
る化合物またはその混合物を意図している。本発明のデ
バイスに用いられ得るタイプの薬剤の例には，抗炎症
剤，鎮痛剤，抗関節炎剤，鎮痙剤，抗うつ剤，抗精神病
剤，精神安定剤，麻薬性拮抗剤，抗振せん麻痺剤，抗癌
剤，免疫抑制剤，抗ウイルス剤，抗生物質，食欲抑制
剤，制吐剤，抗コリン剤，抗ヒスタミン剤，抗片頭痛
剤，冠状動脈，大脳または末梢血管拡張剤，ホルモン
剤，避妊剤，抗トロンビン剤，利尿剤，抗高血圧剤，心
血管剤などがある。このようなタイプの適当な薬剤は，
本質的に，あるいは経皮吸収促進剤で皮膚を処理するこ
とによって，皮膚に浸透し得る。デバイスの大きさは，
患者の受容限度によって制限されるので，好ましい薬剤
は血流中に低濃度で効果を有する薬剤である。特異的な
薬剤の例としては，エストラジオール，プロゲステロ
ン，デメゲストン，プロメゲストロン，テストステロン
およびそのエステル，ニトロ化合物（例えば，ニトログ
リセリンおよびイソソルビドニトレート），ニコチン，
クロルフェニラミン，テルフェナジン，トリプロリジ
ン，ヒドロコルチゾン，オキシカン誘導体（例えば，ピ
ロキシカン），ムコ多糖類（例えば，チオムカーゼ），
ブプレノルフィン，フェンタニルおよびフェンタニル誘
導体または類似体，ナロキソン，コデイン，ジヒドロエ
ルゴタミン，ピゾチリン，サルブタモル，チルブタリ
ン，プロスタグランジン（例えば，ミソプロストールお
よびエンプロスチル），オメプラゾール，イミプラミ
ン，ベンズアミド（例えば，メトクロプラミド），スコ
ポラミン，ペプチド（例えば，成長ホルモン放出因子お
よびソマトスタチン），クロニジン，ジヒドロピリジン
（例えば，ニフェンジピン），ベラパミル，エフェドリ
ン，プロパノロール，メトプロロール，スピロノラクト
ン，チアジン（例えば，ヒドロクロロチアジド），フル
ナリジン，シドノンイミン（例えば，モルシドミン），
硫酸エステル化多糖類（例えば，ヘパリン断片），そし
て場合によっては，このような化合物と，薬学的に受容
可能な酸または塩基との塩がある。薬剤は，全体または
その一部を，疎水性ポリマーに溶解させ得る。このポリ
マーへの薬剤の装薬は，意図されるデバイスの寿命に依
存し，通常，発泡体の孔に充填される混合物の全重量を
基準にして約１〜20重量％の範囲である。
エストラジオールのような，いくつかの薬剤に対する皮
膚固有の透過性は非常に低いため，治療上必要なレベル
のこれら薬剤が外傷のない皮膚の適度な広さの部分を通
過することができないので，このような薬剤と経皮吸収
促進剤を同時に投与することが必要である。従って，経
皮吸収促進剤は，疎水性ポリマー中に，このような薬剤
と共に存在する。皮膚の薬剤透過性に影響を与えること
に加えて，促進剤は，疎水性ポリマーの薬剤溶解度を増
加させ，それによってこのポリマーの薬剤透過性を増加
させる。本出願者は,2〜４個の炭素原子を有するアルカ
ンジオールの脂肪酸エステル（モノエステル，ジエステ
ル，またはその混合物）あるいは脂肪族アルコールエー
テル（モノエーテル，ジエーテル，またはその混合物）
が，好ましいタイプの疎水性ポリマーとの適合性を有
し，そのようなポリマー中におけるエストラジオールの
溶解度を上昇させ，皮膚へ共に投与した場合に皮膚のエ
ストラジオール透過性を高めることを発見した。ここ
で，このエステル／エーテルの各脂肪酸／アルコール部
分は，約８〜22個の炭素原子を有し，直鎖または分枝鎖
であり，好ましくは直鎖であって，飽和であるか，ある
いは１〜３ケ所のオレフィン性不飽和を有し，そして１
〜２個の水酸基を有する。水酸基が末端炭素原子上に存
在する直鎖アルカンジオールのモノエステルまたはモノ
エーテルが好ましい。プロピレングリコールのモノエス
テルが特に好ましい。このようなエステルおよびエーテ
ルの例には，以下のものがある：エチレングリコールオ
クタノエート，エチレングリコールモノラウレート，エ
チレングリコールジラウレート，エチレングリコールモ
ノエイコサネート，エチレングリコールモノステアレー
ト，エチレングリコールジオレエート，エチレングリコ
ールモノリノレート，プロピレングリコールモノラウレ
ート，プロピレングリコールジラウレート，プロピレン
グリコールモノパルミテート，プロピレングリコールモ
ノステアレート，プロピレングリコールモノオレエー
ト，ブチレングリコールモノテカノエート，ブチレング
リコールモノラウレート，ブチレングリコールモノパル
ミテート，ブチレングリコールモノステアレート,2−ヒ
ドロキシエチルオクチルエーテル,2−ヒドロキシエチル
ラウリルエーテル,2−ヒドロキシエチルヘキサデシルエ
ーテル,2−ヒドロキシエチルエイコシルエーテル,3−ヒ
ドロキシプロピルラウリルエーテル,3−ヒドロキシプロ
ピルテトラデシルエーテル,3−ヒドロキシエチルオクタ
デシルエーテル,4−ヒドロキシブチルドデシルエーテ
ル，および４−ヒドロキシブチルオクタデシルエーテ
ル。促進剤は，意図されるデバイスの寿命にわたって機
能量の促進剤を与えるのに十分な量で疎水性ポリマー中
に，分散される。デバイス11の場合，疎水性ポリマー中
への促進剤の装薬は，通常，発泡体の孔に充填される混
合物の全重量を基準にして２〜20重量％の範囲である。
米国特許第4,379,454号および第4,568,343号に開示され
ているようなその他の経皮吸収促進剤を，エストラジオ
ールと共に投薬し，エストラジオールに対する皮膚の透
過性を増加させ得ることが認められている。これに関し
て，上記促進剤は疎水性のポリマーに適合するものであ
るべきである（すなわち，それは滲出してこないもので
あるべきである）。
もちろん，治療に有効な量を与えるには皮膚への透過性
が本質的に低すぎるような，エストラジオール以外の薬
剤類を投与するために本発明のデバイスを用いる場合，
上記のエステル類またはエーテル類，または公知の促進
剤（例えば，上記の特許および該特許に引用されている
参考文献を参照のこと）を該デバイスに含有させ，薬剤
とともに投与する。相関的に，治療に有効である量を与
えるのに皮膚への透過性が十分であるような薬剤を投与
するためにこのデバイスを用いる場合には，促進剤を一
緒に投与する必要はない。このように，一般的に，投与
されるある特定の薬剤に依存して，このデバイス内への
促進剤の含有は任意である。
層13の厚さは，目的とするこのデバイスの寿命に基づ
く。より厚みのある層（このためにより多くの薬剤，お
よび存在する場合にはより多くの促進剤を含有する）
は，デバイスの寿命を延ばす。エストラジオールの場
合，デバイスは典型的には約３〜14日の効力がある寿命
を有するように設計される。このような実施態様におい
ては，拡散マトリックス層の厚さは通常約10〜2500μｍ
の範囲であり，好ましくは500〜1200μｍである。
デバイス11は，薬剤または促進剤のいずれかが皮膚に投
与される速度を制御する手段を有していない。その代わ
りに，デバイスの有効寿命の間，上記の両者は皮膚の処
理面積が吸収可能である速度を越えた速度で投与され
る。上記の両者が皮膚から吸収される速度は，被験者の
血液循環系に存在するエストラジオールの量を決定す
る。しかしながら，投与される特定の薬剤（および，必
要であれば促進剤）に依存して，薬剤および／または促
進剤の放出速度を制御する要素をデバイス内に含めるこ
とが必要であるか，または望ましいということが認めら
れる。このような要素は当該分野に公知である。最も良
く知られているのは，特定の薬剤／促進剤に浸透性を有
するポリマー膜であり，該ポリマー膜は，拡散マトリッ
クス層と感圧性粘着剤層との間に挿入されている。
上記感圧性粘着剤層14は，医療用の粘着剤組成物から成
る。感圧性の粘着剤が拡散マトリックスの疎水性ポリマ
ーとして用いられるようなデバイスの実施態様において
は，層14を形成するのに同様の疎水性ポリマーを用いる
ことが好ましい。このような例において，拡散マトリッ
クスの多孔性により，疎水性ポリマー（粘着剤）が該マ
トリックスから流れ出し，このデバイスが皮膚の上で交
換または置き換えられる際に層14から失われる該疎水性
ポリマーが補充されるのを可能としている。層14の厚さ
は通常約25〜100μｍの範囲であり，好ましくは50〜75
μｍである。特定の薬剤，促進剤，および使用される感
圧性粘着剤層に依存して，デバイスの使用前に拡散マト
リックスから薬剤／促進剤が移動するのを妨ぐかまたは
減少させるために，層14を薬剤／促進剤と共に前もって
充填しておくことが望ましい。当該分野に公知のよう
に，このような前もった充填を行わないと，薬剤／促進
剤は濃度平衡に達するまで層14の中に移動してしまう。
前もった充填は，品質管理の監視のために安定した薬剤
／促進剤の放出プロフィルを提供するのに好適である。
層14の組成物および厚さは，層14が層13から皮膚への薬
剤／促進剤の拡散に対して速度制御する障壁とはならな
いようなものである。
使用前には，デバイス11は剥離ライナー層15を有してい
る。この層は，使用直前に層14を露出するためにデバイ
スから剥される。通常，この材料は薬剤／促進剤に対し
て不浸透性の材料から作られており，本来剥離可能であ
るか，またはシリコンまたフルオロカーボン処理のよう
な技術によってこのような特質を持たされている。
薬剤／促進剤がデバイスから血液循環系に投与される速
度は，含有される特定の薬剤／促進剤とデバイスの底面
積（皮膚と接触している面積）に依存する。閉経後の症
状またはオステオポローシスの治療のためにエストラジ
オールを使用する場合には，約20〜80pg/mlの範囲の一
定な血漿レベルを与えるために，デバイスは十分な補充
エストラジオールを提供すべきである。J.Pharm.Sci.
（1983）72:968に記載されているようなインビトロでの
試験を，本発明のデバイスからヒトの死体の皮膚を透過
する薬剤の放出速度を見積るために使用し得る。デバイ
ス11からのエストラジオールの放出速度は通常0.05〜0.
4μg/cm2/hrの範囲である。デバイス11の底面積は，通
常2.5〜40cm2の範囲である。
デバイス11は流体成分を含有していないので，通常のキ
ャスティングおよび積層の技術を用いて容易に製造され
る。市販されているフィルムは，バッキング層12,網状
ポリマー発泡体の骨格を有する拡散マトリックス16,お
よび剥離ライナー層15に用いられ得る。疎水性ポリマ
ー，薬剤，および必要ならば促進剤も含めた混合物は，
適当な溶剤および通常の混合装置を用いて混合し，網状
ポリマー発泡体の孔にキャステイングする。溶剤を蒸発
させ，流し込んだ混合物を固化する。次いで，得られた
拡散マトリックスはバッキング層に積層され得る。粘着
剤−剥離ライナーの半組み立て体を形成するために，感
圧性粘着剤層を溶液で剥離ライナー上にキャスティング
する。次いで，この半組み立て体をバッキングした拡散
マトリックスの半組み立て体に積層する。当該分野に公
知のように，加熱接着，溶剤接着または接着剤を用いる
ことによって積層を完成し得る。所望の底面積を有する
デバイスは打ち抜かれるか，さもなければこのように組
み立てられた積層複合体から作られ得る。
以下の実施例は本発明の種々の局面をさらに説明する。
これらの実施例は本発明をいかなる様式にも制限するも
のではない。
実施例１ ５％ w/wエストラジオール（E2）,10％プロピレングリ
コールモノラウレート（PGML）および85％ポリジメチル
シロキサン（Dow Corning 355（登録商標）医療用粘着
剤）を含有する薬剤−ポリマー混合物を最終の固形物濃
度が50％の溶液となるようにトリクロロトリフルオロエ
タン（フレオン（Freon）（登録商標））に溶解した。
次いで，得られた溶液を，あらかじめ調製した厚さ1200
μｍのポリウレタン発泡体の開孔部分に,750μｍの間隙
を有するガードナーナイフを用いてキャスティングし
た。発泡体構造の反対側の表面上には前もって厚さ25μ
ｍのポリウレタンバッキングフィルム（メディフィルム
426（Medifilm 426）（登録商標）,Schoeller Inc.）が
溶封されている。この溶剤を蒸発させると,7.5mg/cm2ポ
リウレタン発泡体（あらかじめ被覆された発泡体の重
量）あたり約20mg/cm2 E2/PGML/ポリジメチルシロキサ
ンを含有する発泡体構造が得られた。
２％ w/w E2,10％PGMLおよび88％ポリジメチルシロキサ
ン（Dow Corning 355（登録商標））を含有する接触粘
着剤を，最終の固形物濃度が50％の溶液になるようにフ
レオン（Freon）（登録商標）に溶解した。次いで,100
μｍの間隙を有するガードナーナイフを用いて，フルオ
ロカーボンで被覆されたポリエステルフィルム（3M1022
（登録商標）,Three M Corporation）上に接触粘着剤溶
液をキャスティングした。この溶剤を蒸発させると，厚
さ50μｍの接触粘着剤被覆物が得られた。
このポリウレタン発泡体/E2/PGML/シロキサン薬剤保持
複合体を，厚さ50μｍの接触粘着剤層に積層した。フッ
化ポリエステルフィルムは剥離可能な保護用片として役
立つ。結果として得られた積層体を拡散セルに合うよう
に打ち抜き，アルミ箔の閉塞層でバッキングした。死体
の皮膚を透過するE2の放出速度は,32℃で,J.Pharm.Sci.
（1983）72:968に記載されている方法で測定した。定常
状態のE2の放出速度は，約0.18μg/cm2/hrと測定され
た。
この積層複合体は半透明であり，この複合体全体が皮膚
の伸縮と共に伸縮するような弾性体である。ヤング率，
伸び率（％）および張力は，それぞれ14.07kg/cm2,425
％および7.81kg/cm2であることが,30cm/minのクロスヘ
ッド速度でInstronmodel 1011を用いて測定された。さ
らに，この積層複合体は，粘着性のいかなる明らかな損
失も伴わずにヒトの皮膚に繰り返し再貼付された。
実施例２ 積層複合体は，薬剤−ポリマー保持層として,2％ E2,6
％PGMLおよび92％ポリシロキサン（Dow Corning 355
（登録商標））を用い，接触粘着剤として,1.3％ E2,6
％PGMLおよび92.7％ポリシロキサン（Dow Corning 35
5）を用いて実施例１のように調製し，試験を行った。
死体の皮膚を透過する定常状態のエストラジオール放出
速度は，約0.12μg/cm2/hrと測定された。同時に，ヤン
グ率，伸び率（％）および張力は，それぞれ11.96kg/cm
2,430％および9.36kg/cm2と測定された。これらの数値
は本質的に実施例１と同様である。
実施例３ 積層複合体は,4％ E2,10％PGMLおよび86％ポリジメチル
シロキサン（Dow Corning X7−2909（登録商標））から
成る薬剤−ポリマー保持剤，および10％PGMLおよび90％
ポリジメチルシロキサンから成る接触粘着剤を用いて上
記のように調製し，試験を行った。定常状態の皮膚への
放出速度は約0.12μg/cm2hrと測定され，これは実施例
１の複合体の結果と本質的に同じであった。
実施例４ 積層複合体は，ポリジメチルシロキサンポリマーをポリ
メチルフェニルシロキサン（Flexcon（登録商標）で販
売されている）で代用した以外は上記と同様に作成し，
試験を行った。エストラジオールの定常状態のヒトの皮
膚への放出速度は，実施例１の複合体の結果と本質的に
同じであった。
実施例５ 積層複合体は,Dow CorningポリジメチルシロキサンXT−
2675（登録商標）を用いて実施例２と同様に作成し，同
様の結果を得た。
実施例６ 積層複合体は，他のタイプのメディフィルムバッキング
（メディフィルム810（Medifilm 810）（登録商標），
メディフィルム827（Medifilm 827）（登録商標）；両
者ともポリエーテルブロックアミド共重合体）を用い
て，実施例１および実施例２と同様に作成し，同様の結
果を得た。
実施例７ 積層複合体は，薬剤−ポリマー保持層および接触粘着剤
層の両者に含有されるエストラジオールをプロゲステロ
ンに代えて，実施例１と同様に調製した。
実施例８ 積層複合体は，薬剤−ポリマー保持層および接触粘着剤
層の両者に含有されるエストラジオールをデメゲストン
に代えて，実施例１と同様に作成した。
実施例９ 積層複合体は，薬剤−ポリマー保持層および接触粘着剤
層の両者に含有されるエストラジオールをプロメゲスト
ロンに代えて，実施例１と同様に作成した。
実施例10,11,および12 積層複合体は，薬剤−ポリマー保持層中に２％ E2,2％
のプロゲステロンかデメゲストンまたはプロメゲストロ
ンのいずれか,10％PGMLおよび86％ポリジメチルシロキ
サンを混合し，接触粘着剤層として1.3％ E2,1.3％のプ
ロゲステロンかデメゲストンまたはプロメゲストロンの
いずれか,10％PGMLおよび87.4％ポリジメチルシロキサ
ンを用いて，実施例１のように調製した。
経皮薬剤供給デバイスの分野およびそれの関連する分野
の当業者に明らかである本発明の実施についての上記の
様式の変更は，特許請求の範囲内にあると意図される。
（発明の要約） 本発明のデバイスは，薬剤を経皮的に投与するための，
固体状の，弾力性を有する積層複合体である。この積層
複合体は，例えば，弾力性を有するエラストマーでなる
最上層；ポリウレタンマクロ多孔質発泡体骨格を含む，
中央の拡散マトリックス層；および医療用のポリシロキ
サン粘着剤でなる底面層から構成される。上記拡散マト
リックス層の発泡体の孔は，医療用のポリシロキサン粘
着剤，薬剤および必要に応じて経皮吸収促進剤でなる粘
弾性混合物で充填されている。
【図面の簡単な説明】
第１図は，本発明の経皮薬剤供給デバイスの一部分を概
略的に表した拡大断面図である。 11……経皮薬剤供給デバイス,12……バッキング層,13…
…拡散マトリックス層,14……感圧性粘着剤層,15……剥
離ライナー層,16……網状マクロ多孔質ポリマー発泡体,
17……粘弾性疎水性ポリマー。

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】経皮薬剤供給デバイスにおける薬剤の保持
    層として使用され，粘弾性体を有する拡散マトリックス
    であって，該粘弾性体が， （ａ）網状のマクロ多孔質ポリマー発泡体骨格； （ｂ）該発泡体の孔に充填された粘弾性を有する薬剤透
    過性疎水性ポリマー；および （ｃ）該疎水性ポリマー中に分散し，そして少なくとも
    その一部が該ポリマーに溶解した薬剤であって，外傷の
    ない皮膚を通して透過することのできる薬剤，を包含す
    る， 拡散マトリックス。
  2. 【請求項２】前記粘弾性体が， （ｄ）前記疎水性ポリマー中に分散し，少なくともその
    一部が該疎水性ポリマーに溶解した試薬であって，該ポ
    リマー中の薬剤の溶解度を高める試薬および／または該
    薬剤の皮膚透過性を向上させる経皮吸収促進剤である試
    薬， を包含する，特許請求の範囲第１項に記載の拡散マトリ
    ックス。
  3. 【請求項３】前記薬剤が，エストラジオール，プロゲス
    テロン，ピロキシカム，ジヒドロエルゴタミン，サルブ
    タモール，ニフェジピン，スピロノラクトン，デメゲス
    トン，プロメゲストロン，ヒドロクロロチアジド，ニコ
    チン，クロロフェニラミンまたはトリプロリジンであ
    る，特許請求の範囲第２項に記載の拡散マトリックス。
  4. 【請求項４】前記網状ポリマー発泡体骨格が，ポリウレ
    タンまたはポリエチレン製である，特許請求の範囲第１
    項，第２項または第３項に記載の拡散マトリックス。
  5. 【請求項５】前記（ｂ）および（ｃ）の合計重量の，前
    記（ａ）の重量に対する比率が,1:1から10:1の範囲であ
    る，特許請求の範囲第１項，第２項，第３項または第４
    項に記載の拡散マトリックス。
  6. 【請求項６】前記網状ポリマー発泡体骨格の孔の存在割
    合が,1cmあたり10個から40個であり，そして前記網状ポ
    リマー発泡体骨格の密度が,0.01から0.5g/cm3の範囲で
    ある，特許請求の範囲第１項，第２項，第３項，第４項
    または第５項に記載の拡散マトリックス。
  7. 【請求項７】前記疎水性ポリマーが薬学的に許容され得
    る感圧性粘着剤である，特許請求の範囲第１項，第２
    項，第３項，第４項，第５項または第６項に記載の拡散
    マトリックス。
  8. 【請求項８】前記疎水性ポリマーが，ポリシロキサン，
    ポリアクリレート，ポリウレタン，可塑化エチレン−酢
    酸ビニル共重合体，ポリエーテルブロックアミド共重合
    体，または粘着性ゴムである，特許請求の範囲第７項に
    記載の拡散マトリックス。
  9. 【請求項９】前記粘弾性体が10から2500μｍの厚みのフ
    ィルム形状である，特許請求の範囲第１項，第２項，第
    ３項，第４項，第５項，第６項，第７項または第８項に
    記載の拡散マトリックス。
  10. 【請求項１０】外傷のない皮膚の予め決められた部分に
    薬剤を投与する経皮薬剤供給デバイスであって，弾力性
    を有する積層複合体であり， （ａ）粘弾性体を有する拡散マトリックスであって，該
    粘弾性体が， （ｉ）網状のマクロ多孔質ポリマー発泡体骨格； （ii）該発泡体の孔に充填された粘弾性を有する薬剤透
    過性疎水性ポリマー；および （iii）該疎水性ポリマー中に分散し，そして少なくと
    もその一部が該ポリマーに溶解した薬剤であって，外傷
    のない皮膚を通して透過することのできる薬剤，を包含
    する，拡散マトリックス；および， （ｂ）薬学的に許容され得る感圧性粘着剤の層であっ
    て，該層の一面が本体の底面を構成し，該層は該デバイ
    スが使用されるときに皮膚に接触して粘着し，該層は該
    拡散マトリックスの成分が該拡散マトリックスから皮膚
    へ拡散する速度を調節する障壁とはならない，感圧性粘
    着剤層， を包含する経皮薬剤供給デバイス。
  11. 【請求項１１】（ｃ）前記複合体の最上層を形成する弾
    力性のあるバッキング層， をさらに包含する，特許請求の範囲第10項に記載のデバ
    イス。
  12. 【請求項１２】（ｄ）薬学的に許容され得る感圧性粘着
    剤層の前記一面を被覆する剥離ライナー層であって，使
    用前に前記デバイスより除去し，該薬学的に許容され得
    る感圧性粘着剤の層の該一面を露出させるのに適した剥
    離ライナー層， をさらに包含する，特許請求の範囲第10項または第11項
    に記載のデバイス。
  13. 【請求項１３】前記疎水性ポリマーおよび前記感圧性粘
    着剤が同一の物質である，特許請求の範囲第10項，第11
    項または第12項に記載のデバイス。
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