NO324693B1 - 2-acetamidoacetamidderivater, anvendelse av slike forbindelser til fremstilling av preparater for behandling av sykdommer samt preparater omfattende slike forbindelser - Google Patents

2-acetamidoacetamidderivater, anvendelse av slike forbindelser til fremstilling av preparater for behandling av sykdommer samt preparater omfattende slike forbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO324693B1
NO324693B1 NO20025405A NO20025405A NO324693B1 NO 324693 B1 NO324693 B1 NO 324693B1 NO 20025405 A NO20025405 A NO 20025405A NO 20025405 A NO20025405 A NO 20025405A NO 324693 B1 NO324693 B1 NO 324693B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
phenyl
group
substituted
methyl
Prior art date
Application number
NO20025405A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20025405D0 (no
NO20025405L (no
Inventor
Scott F Sneddon
John L Kane
Bradford H Hirth
Fred Vinick
Shuang Qiao
Sharon R Nahill
John M Williams
Hans-Peter Biemann
Andrew Janjigian
Original Assignee
Genzyme Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Genzyme Corp filed Critical Genzyme Corp
Publication of NO20025405D0 publication Critical patent/NO20025405D0/no
Publication of NO20025405L publication Critical patent/NO20025405L/no
Publication of NO324693B1 publication Critical patent/NO324693B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)

Description

RELATERTE SØKNADER
Denne søknad krever prioritet fra US Provisional Application Nr. 60/203,784, innlevert 12. mai, 2000 og US Provisional Application Nr. 60/205,213, innlevert 18. mai 2000.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Cytokinet tumornekrosefaktor-a ("TNFa") har et bredt spektrum av biologiske aktiviteter. TNFa blir produsert av aktiverte makrofager og en rekke andre celler, omfattende antigen-stimulerte T-celler, aktiverte mastceller og aktiverte naturlige dreperceller. TNFa blir initielt produsert som et transmembran-protein på ca. 25 kD. Et 17 kD fragment av dette membranprotein blir proteolytisk spaltet fra cellemembranen og sirkulerer som en 51 kD homotrimer. TNFa-medierte prosesser forløper via interaksjon av dette trimere protein med et reseptorprotein på overflaten av en målcelle.
TNFa spiller en viktig rolle for koordinering av kroppens respons på infeksjon og tjener som en viktig mediator av inflammasjon. For eksempel er TNFa-signalisering implisert i fremkalling av feber og produksjon av interferon-y av T-celler. TNFa fremkaller øket binding av leukocytter til endotelceller, hvilket resulterer i akkumulering av leukocytter på infeksjonssteder. TNFa-signalisering har også vært implisert i fremkalling av produksjon av interleukin-1 og prostaglandiner av makrofager og er involvert i nedbrytning av den ekstracellulær matriks, hvilket fremkaller kollagenase i synoviocytter og i benresorpsjon via osteoklast-aktivering.
TNFa har visse effekter på veksten og metastasisk potensiale til tumorer. For eksempel er visse humane tumorcellelinjer sensitive for TNFa in vitro og TNFa-aktivering kan innlede dreping av tumorceller av makrofager.
Høye nivåer av TNFa er generelt forbundet med kroniske immunsystem-eller inflammatoriske sykdommer og er betraktet som en årsak til nevral og cellulær degenerasjon. I lavere nivåer spiller imidlertid TNFa en viktig rolle i cellens livscyklus, cellulær respons på fremmed angrep og opprettholdelse av homeostase. Av denne grunn vil det forstås at det ikke oppnås fullstendig og absolutt hemning av TNFa, men heller modulering av den cellulære respons på TNFa-nivåer og behandling av TNFa-medierte lidelser, for derved å gi en effektiv behandling for kroniske immunsystem- og inflammatoriske responser som forekommer når overskudd av TNFa blir produsert.
Produksjon av TNFa er implisert i en rekke sykdomstilstander omfattende: septisk sjokk; endotoksisk sjokk; kakeksi-syndromer knyttet til bakterieinfeksjoner, så som tuberkulose og meningitt; virale infeksjoner, så som AIDS; parasittiske infeksjoner, så som malaria; neoplastisk sykdom; autoimmun sykdom, omfattende noen former for artritt, spesielt revmatoide og degenerative former; og ugunstige effekter forbundet med behandling for forhindring av transplantatawisning. Således er det et behov for midler som kan avbryte eller modulere TNFa-signaliserings-prosessen.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser som er modulatorer for TNFa-signalisering og metoder anvendelige for fremstilling av preparater for behandling av en pasient som har en TNFa-mediert lidelse.
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med formel III
eller et fysiologisk akseptablet salt derav, hvor:
R8erfenyl, fenyl-CrC4-alkyl, difenyl-CrC4-alkyl, lineær CrCi2-alkyl, forgrenet CrCi2-alkyl, syklisk C3-C12-alkyl eller dicykloalkyl-CrC4-alkyl;
R9 er aryl, aralkyl, heteroaryl eller heteroaralkyl;
R10 er substituert eller usubstituert fenyl, alkyl substituert med en heteroarylgruppe, alkyl substituert med en heterocykloalkylgruppe eller alkyl substituert med -NR13Ri4 hvor: R13 og Ru er hver uavhengig -H, alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl; eller R13 og Ru, sammen med nitrogenatomet de er bundet til danner en heterocykloalkyl;
Rn er lineær eller forgrenet CrC4-alkyl, fenyl, benzofenoyl, pyrazolyl, aminopyrazolyl, indolyl-CrC4-alkyl, tiofenyl, kinoksalin, fenyl-CrC4-alkyl, pyridylkarbonylfenyl, fenylkarbonyl-CrC4-alkyl, naftyl, naftyl-CrC4-alkyl, difenyl-Ci-C4-alkyl, C5-C8-cykloalkyl-Ci-C4-alkyl, d-C^alkylkarbonyl-Ci^-alkyl, fluorenyl, pyrrolyl, N-metylpyrroyl eller pyridyl; og
R12 er H;
hvor
alkyl er Ci-Ci2-alkyl;
aryl er en fenylgruppe eller en naftylgruppe;
aralkyl er en alkylgruppe som er substituert med én eller flere
arylgrupper;
heteroaralkyl er en alkylgruppe som er substituert med en heteroarylgruppe eller med en heteroarylgruppe og én eller flere arylgrupper;
heteroaryl er pyridyl, pyrimidyl, kinolyl, isokinolyl, pyrrolyl, kinoksalyl,
imidazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, pyrazolyl, tienyl, furanyl, pyrazolyl, tiadiazolyl, oksadiazolyl, indazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, tetrazolyl, benzo(b)tienyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzotiazolyl, benzotiadiazolyl, benzoksadiazolyl, indolyl, tetrahydroindolyl, azaindolyl, indazolyl, kinolinyl, imidazopyridyl, puryl, pyrrolo[2,3-d]pyrimidyl eller pyrazolo[3,4-d]pyrimidyl;
heterocykloalkylalkyl er en alkylgruppe substituert med en
heterocykloalkylgruppe;
heterocykloalkyl er piperidyl, pyrrolidyl, piperazyl, tetrahydrofuranyl eller
morfolyl;
cykloalkylalkyl er en alkylgruppe substituert med en cykloalkylgruppe; og cykloalkyl er en monocyklisk C3-C8-cykloalkylgruppe; hvor alkyl, cykloalkyl, alkyldelen av aralkyl, alkyldelen av heteroaralkyl og cykloalkylalkyl eventuelt er substituert med én eller flere grupper, uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, alkyl, nitro, hydroksyl, -NRi3R-|4, -C(0)Ri5, cyano, aryl, cykloalkyl eller
heterocykliske grupper, hvor R15 er -H, alkyl, aryl eller aralkyl; og
aryl, heteroaryl, den aromatisk delen av aralkyl, den aromatisk delen av heteroaralkyl, heterocykloalkylalkyl og benzofenon eventuelt er substituert med én eller flere grupper, uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, alkyl, halogener! alkyl, alkoksy, aromatisk eter, alkyl substituert med en aromatisk eter, hydroksysubstituert alkyl, alkoksysubstituert aromatisk eter, -S-(alkyl), cyano, azid, nitro; -C(0)R15l -NR13R14. -C(0)NR13Ri4, -C(0)OR16, benzyl, 4-(4-benzylpiperazin-1 -yl)metyl, 4-4-(2-fluorfenyl)piperazin-1 -yl)metyl, halogenert aryl, metylendiokso, aryl, heteroaralkyl, heterocykloalkylalkyl eller heteroaryl, hvor Ri6 er -H, alkyl, aryl eller aralkyl.
Oppfinnelsen angår dessuten preparat omfattende en enantiomer-blanding av en forbindelse representert ved den følgende strukturelle formel:
eller et fysiologisk akseptabelt salt derav.
Videre angår oppfinnelsen anvendelse en forbindelse med formel III eller et fysiologisk akseptablet salt derav til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en TNFa-mediert lidelse hos en pasient.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser som er antagonister for TNFa-signalisering og er derfor effektive midler for behandling av TNFa-medierte medisinske tilstander, lidelser og sykdommer, så som kronisk inflammasjon, vev-nedbrytning og kreft.
Om ikke på annen måte angitt betyr betegnelsen "alkyl" omfatte en lineær eller forgrenet mettet hydrokarbylgruppe. Foretrukne alkylgrupper omfatter CrCi2-alkylgrupper, mens mer foretrukne alkylgrupper omfatter Cr Ce-alkylgrupper. Betegnelsen "cykloalkyl" skal omfatte en mono-, bi- eller polycyklisk alkylgruppe. Foretrukne cykloalkylgrupper omfatter monocykliske C3-Ce-cykloalkylgrupper. Betegnelsen "alkoksy" skal omfatte en alkyl-O-gruppe eller en cykloalkyl-O- gruppe, hvor de foretrukne alkyl- og cykloalkylgrupper er de gitt ovenfor. Betegnelsen "aromatisk eter" er ment å omfatte -O-aryl eller - O-heteroaryl. Betegnelsen "alkenyl" skal omfatte en lineær eller forgrenet hydrokarbylgruppe som omfatter én eller flere dobbeltbindinger. Foretrukne alkenylgrupper omfatter C2-Ci2-alkenylgrupper. Betegnelsen "cykloalkenyl" skal omfatte en cyklisk hydrokarbylgruppe som omfatter én eller flere dobbeltbindinger, men er ikke aromatisk. Foretrukne cykloalkenylgrupper omfatter Cs-Ca-cykloalkenylgrupper.
Betegnelsen "aryl" skal omfatte en aromatisk karbocyklisk gruppe, så som en fenylgruppe, en naftylgruppe eller en fenyl- eller naftylgruppe som er kondensert med en fem- eller seks-leddet mettet, delvis umettet eller aromatisk karbocyklisk ring.
Betegnelsene "heterocyklyl" og "heterocyklisk gruppe" skal omfatte et mettet, aromatisk eller delvis umettet ringsystem som omfatter minst ett heteroatom, så som én eller flere av oksygen-, nitrogen- eller svovelatomer eller en kombinasjon derav.
Betegnelsen "heterocykloalkyl" skal omfatte mettede heterocykliske grupper, så som piperidyl, pyrrolidyl, piperazyl, tetrahydrofuranyl og morfolyl.
Betegnelsen "heteroaryl" skal omfatte en aromatisk heterocyklisk gruppe. Egnede heteroarylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, pyridyl, pyrimidyl, kinolyl, isokinolyl, pyrrolyl, kinoksalyl, imidazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, pyrazolyl, tienyl, furanyl, pyrazolyl, tiadiazolyl, oksadiazolyl, indazolyl, tiazolyl, isotiazolyl og tetrazolyl. Heteroarylgrupper omfatter også ringsystemer hvor en karbocyklisk aromatisk ring, karbocyklisk ikke-aromatisk ring eller heteroarylring er kondensert til én eller flere andre heteroarylringer, teks. benzo(b)tienyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzotiazolyl, benzotiadiazolyl, benzoksadiazolyl, indolyl, tetrahydroindolyl, azaindolyl, indazolyl, kinolinyl, imidazopyridyl, puryl, pyrrolo[2,3-d]pyrimidyl, pyrazolo[3,4-d]-pyrimidyl.
Betegnelsen "aralkyl" skal omfatte en alkylgruppe som er substituert med én eller flere arylgrupper. En substituert aralkylgruppe kan ha en substituent på aryl- eller på alkyl-delen av aralkylgruppen. Foretrukne aralkylgrupper omfatter benzyl-, difenylmetyl- og 2-fenetylgrupper. Betegnelsen "heteroaralkyl" skal omfatte en alkylgruppe som er substituert med en heteroarylgruppe eller med en heteroarylgruppe og én eller flere arylgrupper. En substituert heteroaralkylgruppe kan ha en substituent på heteroaryl- eller på alkyldelen av heteroaralkyl-gruppen. Fortrinnsvis er en heteroarylgruppe en alkylgruppe substituert med en heteroarylgruppe.
Betegnelsen "cykloalkylalkyl" skal omfatte en alkylgruppe substituert med en cykloalkylgruppe.
Betegnelsen "heterocykloalkylalkyl" skal omfatte en alkylgruppe substituert med en heterocykloalkylgruppe.
Alkyl-, cykloalkyl-, alkenyl-, cykloalkenyl-, alkyldelen av aralkyl-, alkyldelen av heteroaralkyl-, cykloalkylalkyl- og alkoksy-grupper kan være substituerte eller usubstituerte. Substituerte grupper av denne typen kan omfatte én eller flere substituenter uavhengig valgt fra halogen, så som fluor, klor, brom og jod; alkyl, så som CrC6-alkyl; nitro; hydroksyl; -NR13R14, hvor R13 og R14 er definert som ovenfor; -C(0)Ri5, hvor R15 er -H, alkyl, aryl eller aralkyl; cyano; arylgrupper; cykloalkylgrupper og heterocykliske grupper, så som heteroarylgrupper.
Aryl, heterocyklyl, så som heteroaryl, aromatiske etere, den aromatiske del av aralkyl, den aromatiske del av heteroaralkyl, heterocykloalkylalkyl og benzofenon kan være substituerte eller usubstituerte. Egnede substituenter omfatter én eller flere substituenter uavhengig valgt fra halogen, så som fluor, klor, brom eller jod; alkyl, fortrinnsvis CrC3-alkyl; halogenert alkyl, fortrinnsvis halogenert CrC3-alkyl; alkoksy, fortrinnsvis d-C3-alkoksy; aromatisk eter; alkyl substituert med en aromatisk eter; hydroksy-substituert alkyl; alkoksysubstituert aromatisk eter; -S-(alkyl); cyano; azid; nitro; -C(0)Ris; -NR13R14; - C(0)NR13R14; -C(0)ORie, hvor Ri6 er -H, alkyl, aryl eller aralkyl; benzyl; 4-(4-benzylpiperazin-1 -yl)metyl; 4-(4-(2-fluorfenyl)piperazin-1 -yl)metyl; halogenert aryl; metylendiokso; aryl; heteroaralkyl; heterocykloalkylalkyl; og heterocyklyl, så som en heteroarylgruppe.
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med formel III
eller et fysiologisk akseptablet salt derav, hvor:
R8erfenyl, fenyl-Ci-C4-alkyl, difenyl-Ci-C4-alkyl, lineær CrCi2-alkyl, forgrenet CrCi2-alkyl, syklisk C3-Ci2-alkyl eller dicykloalkyl-Ci-C4-alkyl;
R9 er aryl, aralkyl, heteroaryl eller heteroaralkyl;
Rio er substituert eller usubstituert fenyl, alkyl substituert med en heteroarylgruppe, alkyl substituert med en heterocykloalkylgruppe eller alkyl substituert med -NRi3Ru hvor: R13 og Ru er hver uavhengig -H, alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl; eller R13 og Ru, sammen med nitrogenatomet de er bundet til danner en heterocykloalkyl;
R11 er lineær eller forgrenet CrC4-alkyl, fenyl, benzofenoyl, pyrazolyl, aminopyrazolyl, indolyl-Ci-C4-alkyl, tiofenyl, kinoksalin, fenyl-Ci-C4-alkyl, pyridylkarbonylfenyl, fenylkarbonyl-Ci-C4-alkyl, naftyl, naftyl-CrC4-alkyl, difenyl-d-C4-alkyl, C5-C8-cykloalkyl-Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkylkarbonyl-CrC4-alkyl, fluorenyl, pyrrolyl, N-metylpyrroyl eller pyridyl; og
R12 er H;
hvor
alkyl er Ci-Ci2-alkyl;
aryl er en fenylgruppe eller en naftylgruppe;
aralkyl er en alkylgruppe som er substituert med én eller flere
arylgrupper;
heteroaralkyl er en alkylgruppe som er substituert med en heteroarylgruppe eller med en heteroarylgruppe og én eller flere arylgrupper;
heteroaryl er pyridyl, pyrimidyl, kinolyl, isokinolyl, pyrrolyl, kinoksalyl,
imidazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, pyrazolyl, tienyl, furanyl, pyrazolyl, tiadiazolyl, oksadiazolyl, indazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, tetrazolyl, benzo(b)tienyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzotiazolyl, benzotiadiazolyl, benzoksadiazolyl, indolyl, tetrahydroindolyl, azaindolyl, indazolyl, kinolinyl, imidazopyridyl, puryl, pyrrolo[2,3-d]pyrimidyl eller pyrazolo[3,4-d]pyrimidyl;
heterocykloalkylalkyl er en alkylgruppe substituert med en
heterocykloalkylgruppe;
heterocykloalkyl er piperidyl, pyrrolidyl, piperazyl, tetrahydrofuranyl eller
morfolyl;
cykloalkylalkyl er en alkylgruppe substituert med en cykloalkylgruppe; og cykloalkyl er en monocyklisk C3-C8-cykloalkylgruppe; hvor
alkyl, cykloalkyl, alkyldelen av aralkyl, alkyldelen av heteroaralkyl og cykloalkylalkyl eventuelt er substituert med én eller flere grupper, uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, alkyl, nitro, hydroksyl, -NRi3R14, -C(0)R-i5, cyano, aryl, cykloalkyl eller heterocykliske grupper, hvor R15 er -H, alkyl, aryl eller aralkyl; og
aryl, heteroaryl, den aromatisk delen av aralkyl, den aromatisk delen av heteroaralkyl, heterocykloalkylalkyl og benzofenon eventuelt er substituert med én eller flere grupper, uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, alkyl, halogenert alkyl, alkoksy, aromatisk eter, alkyl substituert med en aromatisk eter, hydroksysubstituert alkyl, alkoksysubstituert aromatisk eter, -S-(alkyl), cyano, azid, nitro; -C(0)Ri5, -NR13R14, -C(0)NR13R14, -C(0)ORi6, benzyl, 4-(4-benzylpiperazin-1 -yl)metyl, 4-4-(2-fluorfenyl)piperazin-1 -yl)metyl, halogenert aryl, metylendiokso, aryl, heteroaralkyl, heterocykloalkylalkyl eller heteroaryl, hvor R16 er -H, alkyl, aryl eller aralkyl.
I en foretrukket utførelsesform er R8 eller R12 er -H og den andre er fenyl, fenyl-CrC4-alkyl eller difenyl-Ci-C4-alkyl hvor fenylgruppen eller fenylgruppene bærer én eller flere substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci-C4-alkoksy, d-C4-alkyl og cyano, fortrinnsvis bærer fenylgruppen eller fenylgruppene én eller flere substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av metoksy, metyl, etyl og cyano.
Egnede betydninger for R8 er 2,2-difenyletyl, 2-(4-etylfenyl)etyl, benzyl, difenylmetyl, 1,2-difenyletyl, 3,3-difenylpropyl, 3,4,5-trimetoksybenzyl, 2,4,4-trimetylisopentyl, 2-(4-metoksyfenyl)etyl, 2-cyklopentyl-2-fenyletyl eller 2-fenyl-2-pyridyletyl.
R9 er fortrinnsvis substituert eller usubstituert fenyl, substituert eller usubstituertfenyl-Ci-C4-alkyl, difenyl-CrC4-alkyl, fenylfuranyl eller heteroaryl-CrC4-alkyl. Foretrukket er forbindelser hvor R9 er fenyl, fenyl-Ci-C4-alkyl, difenyl-CrC4-alkyl hvor fenylgruppen eller fenylgruppene bærer én eller flere substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av cyano, Ci-C4-alkyl-S-, halogen, halogenet rCi-C^alkyl, CrC4-alkoksy, trifluormetyl og substituert og usubstituert fenoksy. Foretrukket er også forbindelser hvor R9 er fenyl, fenyl-CrC4-alkyl, difenyl-Ci-C4-alkyl hvor fenylgruppen eller fenylgruppene bærer én eller flere substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av cyano, metyl, metoksy, fenoksy, klor-substituert fenoksy, metoksy-substituert fenoksy og metyl-substituert fenoksy. Mer spesifikt er R9 fenyl, 2-cyanofenyl, 3-cyanofenyl, 4-cyanofenyl, difenylmetyl, pyrazolylmetyl, 2,4-dimetylfenyl, 2-metylfenyl, 3-metylfenyl, 4-metylfenyl, 2-metyl-4-metoksyfenyl, 3-metyl-4-metoksyfenyl, 4-metyltiofenyl, 3-klorfenyl, 3-trifluormetylfenyl, benzyl, 2-trifluormetylbenzyl, 3-trifluormetylbenzyl, 2-klorbenzyl, 3-klorbenzyl, 4-klorbenzyl, 2-metoksybenzyl, 3-metoksybenzyl, 4-metoksybenzyl, 2-fluorbenzyl, 3-fluorbenzyl, 4-fluorbenzyl, 3-azidylfenyl, 3-(4-metoksyfenoksy)fenyl eller 5-fenylfuran-2-yl.
I én utførelsesform er R10 2-(imidazol-4-yl)etyl, 3-(imidazol-4-yl)propyl, 3-(imidazol-1-yl)propyl 2-(3-metylimidazol-4-yl)etyl, 2-(morfolin-4-yl)etyl, 2-(4-pyrazolyl)etyl, 4-pyrazolylmetyl, 2-N,N-dimetylaminoetyl, 3-N.N-dimetylaminopropyl eller 2-(aminokarbonyl)fenyl.
I en utførelsesform er Rn fenyl, fenyl-Ci-C4-alkyl, fenylkarbonyl-CrC4-alkyl, naftyl-CrC4-alkyl, difenyl-Ci-C4-alkyl, C5-C8-cykloalkyl-Ci-C4-alkyl, fluorenyl eller pyridyl substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra d-C4-alkyl og CrC4-alkoksy. I en annen ytførelsesform er Rn en benzofenonylgruppe, hvor nevnte benzofenonylgruppe er substituert med en CrC4-alkoksygruppe, en CrC4-alkylgruppe eller et kloratom. Mer spesifikt er Rn benzofenon-2-yl, 4'-metoksybenzofenon-2-yl, 4'-klorbenzofenon-2-yl, 2-(furan-2-yl)fenyl, 2-(tiofen-2-yl)fenyl, 2-benzylfenyl, 2-pyridylkarbonylfenyl, 2-(fenoksymetyl)fenyl, 2-(f-butylkarbonyl)fenyl, 2,2-difenyletyl, 1-fluorenyl, (naft-2-yl)metyl, naft-1-yl, 3-(fenylkarbonyl)propyl, 4-fenylbutyl, 4-butylfenyl, 2-(4-klorfenylkarbonyl)fenyl, 3-metoksyfenyl, N-metylpyrrol-2-yl, 2,3-dimetoksyfenyl, 3-butyl-2-pyridyl, 2-naftylmetyl, 2-cykloheksyletyl, 3-metoksyfenyl, N-metyl-2-pyrrolyl, 2-cyklopentyletyl, 3-oksobutyl, 2-benzopyrazyl, kinoksalin-2-yl, 3-idolyl, (2-metylindol-3-yl)metyl, 3-(indol-3-yl)propyl, (indol-3-yl)metyl, (5-bromindol-3-yl)metyl, 3-klorfenyl, 3-aminopyrazol-4-yl, 2-(indol-3-yl)-1-hydroksyetyl, 3-fluorfenyl, 1-fenyl-1-hydroksymetyl, 2-fenylfenyl, 2-fenoksyfenyl, tiofen-2-yl eller isopropyl.
Visse forbindelser med formel III kan inneholde ett eller flere chirale sentere og eksistere i forskjellige optisk aktive former. Når en forbindelse med formel III inneholder mer enn ett chiralt senter kan den eksistere i diastereoisomere former. De diastereoisomere par kan separeres ved metoder kjent for fagfolk på området, for eksempel kromatografi eller krystallisering og de individuelle enantiomerer innen hvert par kan separeres som beskrevet ovenfor. Foreliggende oppfinnelse omfatter hver diastereoisomer av forbindelser med formel III og blandinger hvor diastereoisomerer er uspaltet.
Visse forbindelser med formel III kan eksistere i forskjellige tautomere former eller som forskjellige geometriske isomerer og foreliggende oppfinnelse omfatter hver tautomer og/eller geometriske isomer av forbindelser med formel III og tautomere blandinger derav.
Visse forbindelser med formel III kan eksistere i forskjellige stabile konformasjonelle former som kan være separerbare. Torsjonsasymmetri på grunn av begrenset rotasjon omkring en asymmetrisk enkeltbinding, for eksempel på grunn av sterisk hindring eller ringspenning, kan tillate separering av forskjellig konformerer. Foreliggende oppfinnelse omfatter hver konformasjonelle isomer av forbindelser med formel III og blandinger av konformasjonelle isomerer.
Visse forbindelser med formel III kan eksistere i zwitterion-form og foreliggende oppfinnelse omfatter hver zwitterion-form av forbindelser med formel III og blandinger derav.
Foreliggende oppfinnelse angår videre farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formler III. Uttrykket et "farmasøytisk akseptabelt salt" skal omfatte et salt som beholder den biologiske effektiviteten og egenskapene til den frie basen og som kan oppnås ved omsetning med en uorganisk eller organisk syre, så som saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, organisk sulfonsyre, organisk karboksylsyre, organisk fosforsyre, for eksempel metansulfonsyre, etansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, salicylsyre, melkesyre, vinsyre og lignende.
Forbindelser med formler III er modulatorer for signaliserings-prosesser som følger binding av TNFa til dens reseptor. I foretrukne utførelsesformer avbryter forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse signaliseringsprosessen. Det er antatt at disse forbindelser griper inn i ett eller flere trinn av signaliseringskaskaden som omfatter TNFa. Således er disse forbindelser effektive som terapeutiske midler for medisinske tilstander hvor én eller flere signaliserings-prosesser som involverer TNFa spiller en rolle og omfatter, for eksempel tilstander hvor for meget TNFa blir produsert. Ved valg av substituenter for de forskjellige forbindelser med formler III, kan vanlige fagfolk anvende tilgjengelig informasjon for å sikre seleksjon av en stabil forbindelse med substituenter som vil forbedre den ønskede terapeutiske aktivitet. Foreliggende forbindelser kan administreres til en pasient som har en TNFa-mediert medisinsk lidelse, for eksempel for å hemme utvikling av lidelsen, for å hemme dens videre progresjon og/eller for å forbedre symptomene forbundet med lidelsen.
Således angår i én utførelsesform foreliggende oppfinnelse anvendelse av minst én forbindelse med III, som beskrevet ovenfor for fremstilling av et farmasøytisk preparat, for behandling av en TNFa-mediert lidelse hos en pasient. Pasienten kan være et menneske eller hvilket som helst dyr som lider av en TNFa-mediert lidelse eller som er antatt å være mottagelig for utvikling av en TNFa-mediert lidelse. Fortrinnsvis er pasienten et husdyr, så som fjærkre, for eksempel en kylling eller et pattedyr, for eksempel kveg-, svin-, hund-, katt- eller heste-arter. Mer foretrukket er pasienten et menneske.
Betegnelsen en "TNFa-mediert lidelse" skal omfatte en medisinsk lidelse, så som en kronisk eller akutt sykdom eller patologi eller andre uønskede fysiske tilstander, hvor en signaliseringskaskade omfattende TNFa spiller en rolle, enten for eksempel i utvikling, progresjon eller opprettholdelse av lidelsen. Eksempler på TNFa- medierte lidelser omfatter: (A) akutte og kroniske immun- og autoimmun-patologier, så som systemisk lupus erythematosus (SLE), revmatoid artritt, thyroidose, graft versus host
sykdom, sklerodermi, diabetes mellitus, Graves sykdom og lignende;
(B) infeksjoner, omfattende sepsis-syndrom, kretsløps-kollaps og sjokk som er et resultat av akutt eller kronisk bakterieinfeksjon, akutt og kronisk parasittisk
infeksjon og/eller infeksiøse sykdommer, enten bakterielle, virale eller fungale i opprinnelse, så som HIV eller AIDS og omfattende symptomer på kakeksi, autoimmune lidelser, ervervet immundefekt syndrom, demens-kompleks og infeksjoner;
(C) inflammatoriske sykdommer, så som kroniske inflammatoriske patologier, omfattende sarkoidose, kronisk inflammatorisk tarmsykdom, ulcerativ kolitt og
Crohns patologi og vaskulære inflammatoriske patologier, så som disseminert intravaskulær koagulering, aterosklerose og Kawasakis patologi;
(D) nevrodegenerative sykdommer, omfattende demyeliniserende sykdommer, så som multippel sklerose og akutt transvers myelitt; ekstrapyramidale og
cerebellære lidelser så som lesjoner i kortikospinal-systemet; lidelser i basal ganglia eller cerebellære lidelser; hyperkinetiske bevegelseslidelser så som Huntingtons Chorea og senil chorea; medikament-fremkalte bevegelseslidelser, så som de fremkalt av medikamenter som blokkerer CNS dopamin-reseptorer; hypokinetiske bevegelses-lidelser, så som Parkinsons sykdom; progressiv supranukleo lammelse; cerebellære og Spinocerebellære lidelser, så som astrukturelle lesjoner i cerebellum; spinocerebellære degenerasjoner, så som spinal ataksi, Friedreichs ataksi, cerebellære kortikale degenerasjoner; multippel system-degenerasjoner, så som Mencel, Dejerine-Thomas, Shi-Drager og Machado-Joseph; systemiske lidelser, så som Refsums sykdom, abetalipoprotemi, ataksi, telangiektasi og mitokondrien multisystem-lidelse; demyeliniserende kjernelidelser, så som multippel sklerose, akutt transvers myelitt; lidelser i den motoriske enhet, så som nevrogene muskulære atrofier, så som anterior horncelle-degenerasjon, amyotrofisk lateralsklerose, infantil spinal-muskulær atrofi og ungdoms-spinalmusklulær atrofi; Alzheimers sykdom; Downs Syndrom ved middelalder; Diffuse Lewy body sykdom; senil demens av Lewy body type; Wernicke-Korsakoff syndrom; kronisk alkoholisme; Creutzfeldt-Jakob sykdom; subakutt skleroserende panencefalitt, Hallerrorden-Spatz sykdom; og demens pugilistica eller hvilken som helst undergruppe av
lidelser, symptomer eller syndromer derav;
(E) ondartede patologier som involverer TNFa-utskillende tumorer eller andre ondartede sykdommer som involverer TNF, så som leukemier omfattende
akutt, kronisk myelocytisk, kronisk lymfocytisk og/eller myelodyspastisk syndrom; lymfomer omfattende Hodgkins og ikke-Hodgkins lymfomer; og ondartede lymfomer, så som Burkitts lymfom eller Mycosis fungoider; og
(F) alkohol-fremkalt hepatitt.
Se f.eks. Berkow, era/., ed., The Merck Manual, 16. ed., kapittel 11, s. 1380-1529, Merck og Co., Rahway, N.J., (1992).
Betegnelsen en "terapeutisk effektiv mengde" skal omfatte en mengde som er tilstrekkelig til å hemme, fullstendig eller delvis, den TNFa-medierte lidelse, forhindre dens videre progresjon eller forbedre symptomene forbundet med lidelsen. En slik mengde, når administrert profylaktisk til en pasient antatt å være mottagelig for utvikling av en TNFa-mediert lidelse, kan også være effektiv til å forhindre eller redusere alvorlighetsgraden av den TNFa-medierte lidelsen.
Forbindelsene kan administreres til pasienten alene eller i farmasøytiske preparater hvor de blir blandet med en egnet bærer eller tilsetningsmiddel i doser for å behandle eller forbedre symptomene forbundet med den TNFa-medierte lidelsen. Blandinger av disse forbindelser kan også administreres til pasienten som en enkel blanding eller i egnede formulerte farmasøytiske preparater. Teknikker for formulering og administrering av forbindelsene ifølge foreliggende søknad kan finnes i Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19. ed., Mack Publishing Co., Easton, PA. (1995).
Egnede administreringsmetoder kan for eksempel omfatte oral, øyedråpe, rektal, transmukosal, topisk eller intestinal administrering; parenteral levering, omfattende intramuskulære, subkutane, intramedullære injeksjoner, så vel som intratekale, direkte intraventrikulære, intravenøse, intraperitoneale, intranasale eller intraokulære injeksjoner.
Forbindelsene kan også administreres i et målrettet medikament-leveringssystem, så som for eksempel i et liposom belagt med endotelcelle-spesifikt antistoff.
Oppfinnelsen angår også anvendelse av en forbindelse med formel III, som beskrevet ovenfor, for fremstilling av et medikament for behandling av en TNFa-mediert lidelse.
De farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles på en måte som selv er kjent, f.eks. ved hjelp av konvensjonelle blandings-, oppløsnings-, granulerings-, dragé-fremstillings-, pulveriserings-, emulgerings-, innkapslings-, innelukkings- eller lyofiliserings-prosesser.
Farmasøytiske preparater for anvendelse i henhold til foreliggende oppfinnelse kan således formuleres på konvensjonell måte ved anvendelse av én eller flere fysiologisk akseptable bærere omfattende tilsetningsmidler og hjelpemidler som letter prosessering av de aktive forbindelser til preparater som kan anvendes farmasøytisk. Passende sammensetning er avhengig av den valgte administreringsveien.
For injeksjon kan midlene ifølge foreliggende oppfinnelse formuleres i vandige løsninger, fortrinnsvis i fysiologisk kompatible buffere så som Hanks løsning, Ringers løsning eller fysiologisk saltvanns-buffer. For transmukosal administrering blir penetranter hensiktsmessige for barrieren som skal gjennomtrenges anvendt i preparatet. Slike penetranter er generelt kjent på området.
For oral administrering kan forbindelsene lett formuleres ved å kombinere de aktive forbindelser med farmasøytisk akseptable bærere velkjent på området. Slike bærere tillater at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres som tabletter, piller, drageer, kapsler, væsker, geler, siruper, oppslemninger, suspensjoner og lignende, for oralt inntak av en pasient som skal behandles. Farmasøytiske preparater for oral anvendelse kan oppnås ved å kombinere den aktive forbindelse med et fast tilsetningsmiddel, eventuelt maling av den resulterende blanding og prosessering av blandingen av granuler, om ønsket etter tilsetning av egnede tilsetningsmidler, for å oppnå tabletter eller dragé-kjerner. Egnede tilsetningsmidler er spesielt fyllmidler så som sukkere, omfattende laktose, sukrose, mannitol eller sorbitol, cellulose-preparater så som for eksempel maisstivelse, hvetestivelse, ris-stivelse, potetstivelse, gelatin, gummi tragant, metylcellulose, hydroksypropylmetyl-cellulose, natriumkarboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon (PVP). Om ønsket kan desintegreringsmidler tilsettes, så som kryssbundet polyvinyl-pyrrolidon, agar eller alginsyre eller et salt derav så som natriumalginat.
Dragékjerner blir gitt et egnet belegg. For dette formål kan konsentrerte sukker-løsninger anvendes, som eventuelt kan inneholde gummi arabicum, talk, polyvinyl-pyrrolidon, karbopol-gel, polyetylenglykol og/eller titandioksyd, lakk-løsninger og egnede organiske løsningsmidler eller
løsningsmiddelblandinger. Fargemidler eller pigmenter kan tilsettes til
tablettene eller dragébeleggene for identifikasjon eller for å karakterisere forskjellige kombinasjoner av doser av aktiv forbindelse.
Farmasøytiske preparater som kan anvendes oralt omfatter "push-fit" kapsler fremstilt av gelatin, så vel som myke, forseglede kapsler fremstilt av gelatin og en mykner, så som glycerol eller sorbitol. "Push-fit" kapslene kan inneholde de aktive bestanddelene i blanding med fyllmidler så som laktose, bindemidler så som stivelser og/eller smøremidler så som talk eller magnesiumstearat og eventuelt stabiliseringsmidler. I myke kapsler kan de aktive forbindelser oppløses eller suspenderes i egnede væsker, så som fettoljer, flytende paraffin eller flytende polyetylenglykoler. I tillegg kan stabiliseringsmidler tilsettes. Alle preparater for oral administrering må være i doser egnet for slik administrering.
For buckal administrering kan preparatene være i form av tabletter eller pastiller formulert på konvensjonell måte.
For administrering ved inhalering blir forbindelsene for anvendelse ifølge foreliggende oppfinnelse hensiktsmessig levert av en tørrpulver-inhalator eller en aerosol-spray fra pakninger under trykk eller en forstøver, med anvendelse av et egnet drivmiddel, f .eks. diklordifluormetan, triklorfluormetan, diklortetrafluoretan, karbondioksyd eller annen egnet gass. I tilfellet av en aerosol under trykk kan doseenheten bestemmes med en ventil som leverer en oppmålt mengde. Kapsler og patroner av gelatin for anvendelse i en inhalator eller insufflator kan formuleres til å inneholde en pulverblanding av forbindelsen og en egnet pulverbase så som laktose eller stivelse.
Forbindelsene kan formuleres for parenteral administrering ved injeksjon, omfattende bolus-injeksjon eller kontinuerlig infusjon. Preparater for injeksjon kan presenteres i enhetsdoseform, så som i ampuller eller i multidose-beholdere, med et tilsatt konserveringsmiddel. Preparatene kan være i form av suspensjoner, løsninger eller emulsjoner i oljeaktige eller vandige konstituenter og kan inneholde formulerings-midler så som suspendings-, stabiliserings- og/eller dispergeringsmidler.
Farmasøytiske preparater for parenteral administrering omfatter vandige løsninger av de aktive forbindelser i vannoppløselig form. I tillegg kan suspensjoner av de aktive forbindelser fremstilles som passende oljeaktige injeksjons-suspensjoner. Egnede lipofile løsningsmidler eller konstituenter omfatter fettoljer så som sesamolje eller syntetiske fettsyreestere, så som etyloleat eller triglycerider eller liposomer. Vandige injeksjonssuspensjoner kan inneholde substanser som øker viskositeten av suspensjonen, så som natriumkarboksymetylcellulose, sorbitol eller dekstran. Eventuelt kan suspensjonen også inneholde egnede stabiliseringsmidler eller midler som øker oppløseligheten av forbindelsene for å tillate fremstilling av meget konsentrerte løsninger.
Alternativt kan den aktive bestanddel være i pulverform for konstituering med en egnet konstituent, så som sterilt pyrogenfritt vann, før anvendelse.
Forbindelsene kan også formuleres i rektale preparater så som suppositorier eller retensjonsklystér, f.eks. inneholdende konvensjonelle suppositorium-baser så som kakaosmør eller andre glycerider.
I tillegg til preparatene beskrevet tidligere kan forbindelsene også formuleres som et depot-preparat. Slike langtidsvirkende preparater kan administreres ved implantasjon, for eksempel subkutant eller intramuskulært eller ved intramuskulær injeksjon. Således kan for eksempel forbindelsene formuleres med egnede polymere eller hydrofobe materialer, for eksempel som en emulsjon i en akseptabel olje, eller ionebytterharpikser eller som lite oppløselige derivater, for eksempel som et lite oppløselig salt.
De farmasøytiske preparatene kan også omfatte egnede faste eller gelfase bærere eller tilsetningsmidler. Eksempler på slike bærere eller tilsetningsmidler omfatter kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat, forskjellige sukkere, stivelser, cellulosederivater, gelatin og polymerer så som polyetylenglykoler.
Farmasøytiske preparater egnet for anvendelse ved foreliggende oppfinnelse omfatter preparater hvor de aktive bestanddelene er inneholdt i en effektiv mengde for å oppnå det tilsiktede formål. Mer spesifikt betyr en terapeutisk effektiv mengde, som tidligere definert, en mengde effektiv til å forhindre utvikling av eller til å lindre eksisterende symptomer hos individet som behandles. Bestemmelse av de effektive mengder er kjent for fagfolk på området.
For hvilken som helst forbindelse anvendt ved metoden ifølge foreliggende oppfinnelse, kan den terapeutisk effektive dose beregnes initielt fra in vitro forsøk og dyremodeller. For eksempel kan en dose formuleres i cellulære og dyre-modeller for å oppnå et sirkulasjons-konsentrasjonsområde som omfatter IC50 som bestemt i cellulære forsøk, dvs. konsentrasjonen av testforbindelsen som oppnår en halvt maksimal hemning av TNFa-aktivitet. I noen tilfeller er det hensiktsmessig å bestemme IC50 i nærvær av 3 til 5% serum-albumin, siden en slik bestemmelse approksimerer bindingseffektene av plasmaprotein på forbindelsen. Slik informasjon kan anvendes for mer nøyaktig å bestemme anvendelige doser for mennesker. Videre hemmer de mest foretrukne forbindelser for systemisk administrering effektivt TNFa-signalisering i intakte celler i nivåer som trygt kan oppnås i plasma.
Toksisitet og terapeutisk effektivitet av slike forbindelser kan bestemmes ved standard farmasøytiske prosedyrer i cellekulturer eller forsøksdyr, f .eks. for å bestemme maksimal tolerert dose (MTD) og ED50 (effektive dose for 50% maksimal respons). Doseforholdet mellom toksiske og terapeutiske effekter er den terapeutiske indeksen og kan uttrykkes som forholdet mellom MTD og ED50. Forbindelser som viser høy terapeutisk indeks er foretrukket. Dataene oppnådd fra disse cellekultur-forsøk og dyreundersøkelser kan anvendes for formulering av et doseområde for anvendelse for mennesker. Dosen av slike forbindelser ligger fortrinnsvis innen et område av sirkulasjonskonsentrasjoner som omfatter ED50 med liten eller ingen toksisitet. Dosen kan variere innen dette område avhengig av doseformen anvendt og administreringsveien anvendt. Den nøyaktige sammensetning, administreringsvei og dose kan velges av den individuelle lege i betraktning av pasientens tilstand, (se f.eks. Fingl, et al., 1975, i The Pharmacological Basis of Therapeutics, kap. 1, s. 1). Ved behandling av kriser kan administrering av en akutt bolus eller en infusjon som nærmer seg MTD være nødvendig for å oppnå en rask respons.
Dosemengde og intervall kan reguleres individuelt for å gi plasmanivåer av den aktive bestanddel som er tilstrekkelige til å opprettholde de ønskede effekter eller minimal effektiv konsentrasjon (MEC). MEC vil variere for hver forbindelse, men kan beregnes fra in vitro data, f.eks. konsentrasjonen som er nødvendig for å oppnå 50-90% hemning av proteinkinase ved anvendelse av forsøkene beskrevet her. Doser nødvendige for å oppnå MEC vil avhenge av individuelle karakteristika og administreringsvei. Imidlertid kan HPLC-forsøk eller bioassay anvendes for å bestemme plasmakonsentrasjoner. Dose-intervaller kan også bestemmes ved anvendelse av MEC-verdien. Forbindelser bør administreres ved anvendelse av et regime som opprettholder plasmanivåer over MEC i 10-90% av tiden, fortrinnsvis mellom 30-90% og mest foretrukket mellom 50-90% inntil den ønskede forbedring av symptomer er oppnådd. I tilfeller av lokal administrering eller selektivt opptak kan den effektive lokale konsentrasjon av medikamentet ikke være relatert til plasmakonsentrasjon.
Mengden av preparat administrert vil være avhengig av individet som behandles, individets vekt, alvorlighetsgraden av lidelsen, administreringsmetoden og bedømmelsen til behandlende lege.
SYNTESE-STRATEGIER
Forbindelsene representert ved Formel III kan dannes via en Ugi-reaksjon, som vist i Skjema VI.
Skjema VI: Ugi-reaksjon for å danne forbindelsene representert ved Formel
III.
For oversikter over Ugi-reaksjoner se Gross og Meienhofer, The Peptides, vol. 2, s. 365-381, Academic Press, New York, (1980); Intra- Sci. Chem. Rep.
(1971), 5:229-261; Ree. Chem. Prog. (1969), 30:289-311; og Eberle, et al., Tetrahedron (1978), 34:977. Utgangsmaterialene for Ugi-reaksjonen, dvs. et isonitril, en karboksylsyre, et aldehyd eller et keton og et amin, blir blandet sammen i et polart løsningsmiddel så som en alkohol, fortrinnsvis metanol eller etanol. Reaksjonsblandingen blir oppvarmet til ca. 40°C til ca. 80°C i ca. 6 timer til ca. 24 timer. Eksempler 1 og 2 er representative for forbindelser fremstilt ved anvendelse av en Ugi-reaksjon.
En begrensning for Ugi-reaksjonen er at det terminale nitrogenatom, dvs. nitrogenet substituert med R8) er monosubstituert. Derfor ble en annen metode for fremstilling av forbindelsene representert ved Formel III utviklet, hvor det terminale nitrogen kan være mono- eller disubstituert (se Skjema VII).
Skjema VII: Dannelse av forbindelser representert ved Formel III.
I Skjema VII er R29 en utgående gruppe, så som et halogenid og R30 er substituert eller usubstituert aryl eller substituert eller usubstituert alkyl. Utgangsmaterialene for det første trinn blir blandet sammen i omtrent like molare mengder i et ikke-polart, aprotisk løsningsmiddel så som metylenklorid eller en eter, i ca. 0,5 timer til ca. 6 timer, fortrinnsvis ca. 1 time for å danne et acetoksyamid. Dette blir fulgt av hydrolyse med litiumhydroksyd for å danne et a-hydroksyamid.
I trinn 2 blir a-hydroksyamidet dannet i trinn 1 oppløst i et aprotisk løsningsmiddel, så som en eter, i en konsentrasjon på ca. 0,2 M til ca. 0,4 M og blir behandlet med ca. 1,1 ekvivalenter til ca. 1,5 ekvivalenter, fortrinnsvis ca. 1,2 ekvivalenter, av en sterk base, så som et hydrid-salt, for eksempel natriumhydrid, i ca. 2 minutter til ca. 20 minutter, fulgt av tilsetning av ca. 1,1 ekvivalenter til ca. 1,5 ekvivalenter, fortrinnsvis ca. 1,2 ekvivalenter, av et arylsulfonylhalogenid eller alkylsulfonylhalogenid. Etter tilsetning av arylsulfonylhalogenidet eller alkylsulfonylhalogenidet, får reaksjonen løpe i ca. 1 time til ca. 6 timer, deretter blir ca. 3 ekvivalenter til ca. 5 ekvivalenter, fortrinnsvis ca. 4 ekvivalenter, av et primært amin satt til reaksjonsblandingen fulgt av tilsetning av et polart løsningsmiddel så som en alkohol. Etter tilsetning av det primære aminet får reaksjonen løpe i ca. 6 timer til ca. 24 timer.
Produktet fra trinn 2 blir behandlet med ca. 1,1 ekvivalenter til ca. 1,8 ekvivalenter av et syrehalogenid i et ikke-polart løsningsmiddel, så som et halogenert alkan eller en eter i nærvær av en base, så som et tertiært amin, i ca. 1 time til ca. 4 timer ved en temperatur på ca. 30°C til ca. 80°C for å danne det ønskede produkt. Eksempel 4 er representativt for denne metoden.
En tredje metode for fremstilling av forbindelsene representert ved Formel III ble utviklet hvor stereokjemien til karbonet substituert med R9 kan kontrolleres (se Skjema VIII).
I Skjema VIII er R2g en utgående gruppe, så som et halogen og R31 er en amin-beskyttelsesgruppe. Metoder for beskyttelse av aminer kan finnes i Greene, et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 2. Ed., John Wiley & Sons, Inc., (1991), s. 309-405. Utgangsmaterialet for syntesen vist i Skjema VIII kan være en naturlig eller unaturlig aminosyre hvor amingruppen er beskyttet. Foretrukne beskyttelsesgrupper for aminet er 9-fluorenylmetyl-karbamat og f-butyl-karbamat. Når en chiral aminosyre er utgangsmaterialet blir det chirale senter ved a-karbonatomet beholdt gjennom hele syntesen.
I trinn 1 i skjema VIII blir karboksylsyren i utgangsmaterialet omdannet til en aktivert ester ved metoder kjent for fagfolk på området. Den aktiverte ester blir deretter bragt i kontakt med et primært amin for å danne et amid. I trinn 2 blir en Mitsunobu-reaksjon anvendt for å fortrenge en hydroksylgruppe i R10-OH med det beskyttede amin fra produktet dannet i trinn 1 ved behandling av alkoholen med trifenylfosfin og di-tert-butyl-azodikarboksylat i nærvær av produktet fra trinn 1. Fukuyama T., et al., Tetrahedron Letters (1995), 36:6373. Aminet blir deretter avbeskyttet i trinn 3 og omsatt med et syrehalogenid som beskrevet ovenfor for trinn 3 i synteseskjema VII. Eksempel 3 er representativt for denne metoden.
Forbindelsene i Tabell I ble dannet ved anvendelse av metodene i skjemaer VI-VIII.
EKSEMPLER
I. SYNTESE-METODER
Eksempel 1: 2-benzoyl-A/-[(2,2-difenyl-etylkarbamoyl)-fenyl-metyl]-A/-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-etyl]-benzamid (Forbindelse 5)
Trinn 1) Fremstilling av 2,2-difenyletylisocyanid.
En omrørt suspensjon av 2,2-difenyletylamin (7,00 g, 35,5 mmol) i etylformiat (25 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp natten over. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, hvilket ga det tilsvarende formamid som et gråhvitt, fast stoff. Råproduktet ble tatt opp i metylenklorid (50 ml) og diisopropylamin (13,3 ml, 94,9 mmol) og avkjølt i et isbad. Under omrøring ble fosforoksyklorid (5,0 ml, 54 mmol) tilsatt. Én time senere ble isbadet fjernet og vandig natriumkarbonat-løsning (75 ml), vann (50 ml) og metylenklorid (50 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt kraftig i 1 time. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket (natriumsulfat) og konsentrert. Det resulterende råproduktet ble filtrert gjennom en plugg av silika (metylenklorid), hvilket ga 6,62 g (90%) av produktet som et gråhvitt, fast stoff: <1>H NMR (CDCI3) 8 7,38-7,18 (m, 10H), 4,35 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,98 (d, J = 7,3, 2H) ppm.
Trinn 2) Fremstilling av Forbindelse 5.
En løsning av histamin (1,11 g, 10,0 mmol), 2-benzoylbenzosyre (2,26 g, 10,0 mmol), benzaldehyd (1,06 g, 10,0 mmol) og produktet fra trinn 1 (2,07 g, 10,0 mmol) i metanol ble oppvarmet ved tilbakeløp natten over. Reaksjonen ble konsentrert og residuet fordelt mellom etylacetat og vandig natriumbikarbonat-løsning. Det organiske laget ble tørket (natriumsulfat) og konsentrert, hvilket ga et skumaktig lysebrunt fast stoff. "Flash" kromatografi over silika (metylenklorid/metanol) ga 2,99 g (47%) av produktet som et beige, fast stoff: <1>H NMR (CDCI3) 8 7,88-6,84 (m, 25H), 6,65-6,25 (m, 2H), 5,66-5,30 (m, 1H), 4,44-4,20 (m, 1H), 4,17-3,84 (m, 2H), 3,47-3,03 (m, 2H), 2,69-2,18 (m, 2H) ppm. MS (ESI) m/ z 634 (M+H<+>).
Eksempel 2: A/-[(4-cyano-fenyl)-(2,2-difenyl-etylkarbamoyl)-metyl]-2-(2,2-dimetyl-propionyl)-/N/-[2-(1/-/-imidazol-4-yl)-etyl]-benzamid
(Forbindelse 54)
En løsning av histamin (0,100 g, 0,900 mmol), 2-pivaloylbenzosyre (0,186 g, 0,902 mmol), 3-cyanobenzaldehyd (0,118 g, 0,900 mmol) og produktet fra trinn 1 i eksempel 1 (0,187 g, 0,902 mmol) i metanol ble oppvarmet ved tilbakeløp natten over. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og residuet fordelt mellom etylacetat og vandig natriumbikarbonat-løsning. Det organiske laget ble tørket (natriumsulfat) og konsentrert, hvilket ga 0,521 g (91%) av råproduktet som et skumaktig, ravgult, fast stoff. Dette materialet ble anvendt for biologisk testing uten ytterligere rensning.
Eksempel 3: 2-benzoyl-A/-[(1 'lf)-1 '-(2',2'-difenyl-etylkarbamoyl)-2'-fenyl-etyl]-W-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-etyl]-benzamid (Forbindelse 47)
Trinn 1) Fremstilling av (2fl)-2-amino-W-(2,2-difenyl-etyl)-3-fenyl-propionamid.
Til en omrørt løsning av W-(fe/t-butoksykarbonyl)-D-fenylalanin (11,0 g, 41,5 mmol) i kloroform (125 ml) ble satt 1-[3-(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (7,95 g, 41,5 mmol) og 1-hydroksybenzotriazol (5,60 g, 41,4 mmol). Etter 5 minutter ble 2,2-difenyletylamin (7,44 g, 37,7 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer, fortynnet med kloroform (100 ml) og vasket med vandig natriumbikarbonat-løsning. Det organiske laget ble tørket (natriumsulfat) og konsentrert, hvilket ga et gråhvitt, fast stoff. Utgnidning med eter ga det rå amidet. Dette materialet ble tatt opp i metylenklorid (100 ml) og behandlet med trifluoreddiksyre (45 ml, 580 mmol). Etter omrøring i 15 minutter ble reaksjonsblandingen konsentrert og residuet ble fordelt mellom etylacetat og vandig natriumbikarbonat. Det organiske laget ble tørket (natriumsulfat) og konsentrert, hvilket ga 12,4 g (111% utbytte oppblåst ved innblandet gjenværende løsningsmiddel) av produktet som en fargeløs gummi: <1>H NMR (CDCI3) 8 7,34-6,95 (m, 15H), 4,10 (t, J= 8,2,1H), 3,88-3,79 (m, 2H), 3,68-3,61 (m, 1H), 3,49 (brs, 2H), 3,13-3,03 (m, 1H), 2,70-2,59 (m, 1H) ppm.
Trinn 2) Fremstilling av (2fl)-A/-(2,2-difenyl-etyl)-2-(2-nitro-benzensulfonylamino)-3-fenyl-propionamid.
Til en omrørt løsning av produktet fra trinn 1 (12,3 g, 35,6 mmol) i metylenklorid (200 ml) ble satt 2-nitrobenzensulfonylklorid (9,00 g, 40,6 mmol) fulgt av trietylamin (6,4 ml, 46 mmol). Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen konsentrert og residuet fordelt mellom etylacetat og vandig natriumbikarbonat-løsning. Det organiske laget ble tørket (natriumsulfat) og konsentrert. Det resulterende ravgule skum ble renset ved "flash" kromatografi over silika (heksan/etylacetat), hvilket ga 14,0 g (74%) av produktet som et fargeløst skum: <1>H NMR (CDCI3) 8 7,95-7,87 (m, 1H), 7,76-7,62 (m, 3H), 7,35-7,15 (m, 10H), 7,06-6,94 (m, 3H), 6,90-6,83 (m, 2H), 6,42 (t, J=5,6, 1H), 5,80 (d, J=5,8, 1H), 4,12 (t, J= 8,1, 1H), 4,01-3,82 (m, 3H), 3,18-3,08 (m, 1H), 2,68-3,57 (m, 1H) ppm.
Trinn 3) Fremstilling av (2H)-N-(2,2-difenyl-etyl)-2-{(2-nitro-benzensulfonyl)-[2-(1 -trityl-1 /-/-imidazol-4-yl)-etyl]-amino}-3-fenyl-propionamid.
Til en omrørt løsning av produktet fra trinn 2 (3,40 g, 6,42 mmol) og 2-(1-trityl-1 H-imidazol-4-yl)-etanol (2,73 g, 7,70 mmol) i metylenklorid (40 ml) ble satt trifenylfosfin (2,19 g, 8,35 mmol) fulgt av di-tert-butyl-azodikarboksylat (1,77 g, 7,69 mmol). Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert og residuet fordelt mellom etylacetat og vandig natriumbikarbonat-løsning. Det organiske laget ble tørket (natriumsulfat) og konsentrert, hvilket ga en ravgul gummi. "Flash" kromatografi over silika (metylenklorid/metanol) ga 5,42 g (97%) av delvis renset produkt (forurenset med di-tert-butyl-hydrazodiformiat) som et blekgult skum: <1>H NMR (CDCI3) 8 7,81-7,74 (m, 1H), 7,64-7,55 (m, 1H), 7,53-7,44 (m, 2H), 7,41-7,03 (m, 31H), 6,69 (t, J=5,6, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,48 (t, J= 8,1, 1H), 4,08 (t, J= 8,1, 1H), 3,84-3,58 (m, 4H), 3,44-3,34 (m, 1H), 2,91-3,80 (m, 1H), 2,78-2,68 (m, 1H), 2,63-2,51 (m, 1H) ppm.
Trinn 4) Fremstilling av (2fl)-/V-(2,2-difenyl-etyl)-3-fenyl-2-[2-(1 -trityl-1 H-imidazol-4-yl)-etylamino]-propionamid.
Til en omrørt løsning av produktet fra trinn 3 (5,42 g, 6,26 mmol) i N,N-dimetylformamid (17 ml) ble satt merkaptoeddiksyre (1,1 ml, 15,8 mmol) fulgt av litiumhydroksyd-hydrat (1,31 g, 31,2 mmol). Blandingen ble omrørt i 3 timer og deretter fordelt mellom etylacetat og vandig natriumbikarbonat-løsning. Det organiske laget ble kombinert med en andre etylacetat-ekstrakt, tørket (natriumsulfat) og konsentrert, hvilket ga en ravgul olje. "Flash" kromatografi over silika (metylenklorid/metanolisk ammoniakk-løsning) ga 2,50 g (59%) av produktet som et fargeløst klebrig skum: <1>H NMR (CDCI3) 8 7,54 (t, J= 5,5, 1H), 7,38-7,01 (m, 31H), 6,33 (s, 1H), 4,16 (t, J = 8,3, 1H), 4,02-3,92 (m, 1H), 3,83-3,74 (m, 1H), 3,22-3,15 (m, 1H), 3,12-3,04 (m, 1H), 2,51-2,18 (m, 5H) ppm.
Trinn 5) Fremstilling av 2-benzoyl-A/-[(1'R)-1-(2',2'-clifenyl-etylkarbamoyl)-2'-fenyl-etyl]-A/-[2-(1 -trityl-1 H-imidazol-4-yl)-etyl]-benzamid.
2-benzoylbenzosyre (1,33 g, 5,88 mmol) ble tatt opp i en 2M løsning av oksalylklorid i metylenklorid (4,5 ml, 9,0 mmol). Én dråpe N,N-dimetylformamid ble tilsatt og den skummende blanding ble omrørt i 2 timer før konsentrering. Til residuet ble satt en løsning av produktet fra trinn 4 (2,50 g, 3,67 mmol) i kloroform (30 ml) og trietylamin (1,05 ml, 7,53 mmol). Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2,5 timer. På dette tidspunkt ble mer trietylamin (0,50 ml, 3,6 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i ytterligere 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert og residuet ble fordelt mellom etylacetat og vandig natriumbikarbonat-løsning. Det organiske laget ble tørket (natriumsulfat) og konsentrert, hvilket ga et ravgult skum. Dette materialet ble filtrert gjennom silika (metylenklorid/metanolisk ammoniakk-løsning), hvilket ga 1,44 g (44%) av et blekt ravgult skum som ble anvendt uten ytterligere rensning i neste trinn.
Trinn 6) Fremstilling av Forbindelse 47.
En omrørt løsning av produktet fra trinn 5 (1,44 g, 1,62 mmol) i 4:1 eddiksyre/vann (7 ml) ble oppvarmet i et vannbad (90°C) i 30 minutter. Reaksjonsløsningen ble deretter avkjølt og fordelt mellom etylacetat og vandig natriumkarbonat-løsning. Det organiske laget ble kombinert med en andre etylacetat-ekstrakt, tørket (natriumsulfat) og konsentrert, hvilket ga et ravgult skum. "Flash" kromatografi over silika (metylenklorid/metanol) ga 0,62 g (59%) av produktet som et skumaktig, blekt ravgult fast stoff. Sammenligninger ved tynnskiktskromatografi og <1>H NMR-spektroskopi viste at dette materialet varr identisk med det tilsvarende racemiske Ugi-produkt, forbindelse 43. Analytisk chiral HPLC (ChiralPack AD, 4,6 x 250 mm; elueringsmiddel: 0,1% dietylamin i 88:12 heksan/etanol; strømning: 1 ml/min; deteksjon: 260 nM) viste at materialet var en enkel enantiomer innenfor deteksjonsgrensene: <1>H NMR (CDCI3) 5 8,35 (br s, 1H), 7,90-6,94 (m, 27H), 6,78-6,57 (m, 1H), 6,39-6,17
(m, 1H), 4,65-3,72 (m, 4H), 3,64-2,70 (m, 5H), 2,46-2,18 (m, 1H) ppm. MS (ESI) m/ z 648 (M+H<+>).
Eksempel 4: 2-benzoyl-A/-{[(2,2-difenyl-etyl)-metyl-karbamoyl]-fenyl-metyl}-/\/-
[2-(1 H-imidazol-4-yl)-etyl]-benzamid (Forbindelse 26)
Trinn 1) Fremstilling av A/-(2,2-difenyl-etyl)-2-hydroksy-A/-metyl-2-fenyl-acetamid.
Til en omrørt løsning av (2,2-difenyletyl)metylamin (4,97 g, 23,5 mmol) i kloroform (50 ml) ble satt O-acetylmandelsyreklorid (5,3 ml, 24 mmol) fulgt av trietylamin (4,0 ml, 29 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time og deretter konsentrert. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vandig natriumbikarbonat-løsning. Det organiske laget ble tørket (natriumsulfat) og konsentrert, hvilket ga en fargeløs gummi. Det rå amidet ble tatt opp i 1:1 tetrahydrofuran/metanol (80 ml) og behandlet med 1N vandig litiumhydroksyd (30 ml, 30 mmol). Blandingen ble omrørt i 2 timer og konsentrert for å fjerne de organiske løsningsmidler. Den gjenværende vandige løsningen ble fortynnet med vann og ekstrahert to ganger med etylacetat og én gang med metylenklorid. De samlede organiske ekstrakter ble tørket (natriumsulfat) og konsentrert, hvilket ga et gråhvitt, fast stoff. Dette materialet ble utgnidd med dietyleter, hvilket ga 7,59 g (93%) av produktet som et hvitt, fast stoff: <1>H NMR (CDCI3) 5 7,43-6,98 (m, 15H), 5,07 (s, 1H), 4,57-4,44 (m, 1H), 4,36-4,28 (m, 1H), 3,76-3,64 (m, 1H), 2,46 (s, 3H) ppm.
Trinn 2) Fremstilling av /V-(2,2-difenyl-etyl)-2-[2-(1 H-imidazol-4-yl)-etylamino]-A/-metyl-2-f enyl-acetam id.
Til en omrørt løsning av produktet fra trinn 1 (1,50 g, 4,34 mmol) i tetrahydrofuran (15 ml) ble satt en 60% dispersjon av natriumhydrid i mineralolje (0,210 g, 5,25 mmol). Etter at gassutviklingen opphørte, ble p-toluensulfonylklorid (0,990 g, 5,20 mmol) tilsatt og blandingen ble omrørt i 2 timer. På dette tidspunkt ble histamin (1,93 g, 17,4 mmol) tilsatt fulgt av metanol (10 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over og konsentrert. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vandig natriumkarbonat-løsning. Det organiske laget ble tørket (natriumsulfat) og konsentrert, hvilket ga et pastaaktig, hvitt fast stoff. "Flash" kromatografi over silika (metylenklorid/metanolisk ammoniakk-løsning) ga 1,08 g (57%) av produktet som et fargeløst klebrig skum: <1>H NMR (CDCI3) 8 7,52-7,43 (m, 1H), 7,40-7,00 (m, 15H), 6,78-6,69 (m, 1H), 4,36-3,97 (m, 4H), 2,92-2,20 (m, 7H) ppm.
Trinn 3) Fremstilling av Forbindelse 26.
2-benzoylbenzosyre (0,341 g, 1,51 mmol) ble tatt opp i en 2M løsning av oksalylklorid i metylenklorid (1,5 ml, 3,0 mmol). Én dråpe N,N-dimetylformamid ble tilsatt og den skummende blandingen ble omrørt natten over og konsentrert. En løsning av det rå 2-benzoylbenzoylklorid i metylenklorid (4 ml) fulgt av trietylamin (0,25 ml, 1,8 mmol) ble satt til produktet fra trinn 2 (0,220 g, 0,502 mmol). Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer og
konsentrert. Residuet ble tatt opp i 5:1 metanol/1 N vandig litiumhydroksyd (12 ml) og omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble igjen konsentrert og residuet ble fordelt mellom etylacetat og vandig natriumbikarbonat-løsning. Det organiske laget ble tørket (natriumsulfat) og konsentrert, hvilket ga et skumaktig, ravgult, fast stoff. "Flash" kromatografi over silika (metylenklorid/metanol) ga 0,229 g (71%) av produktet som et skumaktig, blekt ravgult fast stoff: <1>H NMR (CDCI3) 8 7,91-6,92 (m, 26H), 6,54-6,39 (m, 1H), 6.34- 6,06 (m, 1H), 4,83-4,31 (m, 2H), 3,97-2,82 (m, 3H), 2,70-2,39 (m, 3H), 2.35- 2,09 (m, 2H) ppm. MS (ESI) m/ z 648 (M+H<+>).
Eksempel 5: 2-hydrazino-4-(pyridin-2-yl)-pyrimidin
Trinn 1) Fremstilling av 2-metylsulfanyl-4-pyridin-2-yl-pyrimidin.
(Syntese-mellomprodukt anvendt i Eksempler 6, 7, 8 og 15)
Til en omrørt løsning av natriumetoksyd (nyfremstilt fra natrium-metall (5,11 g, 222 mmol) og etanol (350 ml)) ble satt 3-dimetylamino-1 -pyridin-2-yl-propenon (28,0 g, 159 mmol) og tiourinstoff (12,9 g, 170 mmol). Løsningen ble oppvarmet til tilbakeløp og omrørt i 3 timer. Løsningen fikk avkjøles til romtemperatur og deretter ble jodmetan (13,8 ml, 222 mmol) tilsatt dråpevis over 10 minutter. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter fortynnet med mettet ammoniumklorid-løsning (250 ml) og vann (250 ml). Suspensjonen ble ekstrahert med etyleter (200 ml x 3) og de samlede organiske ekstrakter ble vasket med mettet natrium-tiosulfat-løsning (150 ml) og saltvann (150 ml). Den organiske fasen ble tørket (magnesiumsulfat), filtrert og konsentrert, hvilket ga 30,1 g ( 96%) av produktet som en brun olje: <1>H NMR (CDCI3) 8 8,70-8,69 (m, 1H), 8,64 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 8,48 (d, J=7,9 Hz, 1H), 8,01 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 7,87-7,82 (m, 1H), 7,41-7,38 (m, 1H), 2,65 (s, 3H) ppm. <13>C NMR (CDCI3) 8 172,6, 163,1, 158,5, 153,9, 149,7, 137,3, 125,7, 122,0, 112,6, 14,5 ppm.
Trinn 2) Fremstilling av (4-pyridin-2-yl-pyrimindin-2-yl)-hydrazin.
Til hydrazinhydrat (90 ml) ble satt 2-metylsulfanyl-4-pyridin-2-yl-pyrimidin (30,0 g, 148 mmol). Løsningen ble oppvarmet til tilbakeløp og omrørt i 17 timer. Løsningen fikk avkjøles til romtemperatur og et gult presipitat ble dannet. De faste stoffene ble fjernet ved filtrering, vasket med vann og tørket, hvilket ga 22,5 g (81%) av produktet som gule mikronåler: <1>H NMR (DMSO-d6) 8 8,68-8,67 (m, 1H), 8,45-8,41 (m, 2H), 8,29 (s, 1H), 7,98-7,93 (m, 1H), 7,52-7,48 (m, 2H), 4,28 (s, 2H) ppm. <13>C NMR (DMSO-d6) 8 164,6, 162,6, 159,3, 153,9, 149,4, 125,5, 121,0, 106,0 ppm.
<a>Forbindelse 45 ble fremstilt som (R)-enantiomeren. Forbindelse 46 ble fremstilt som (S)-enantiomeren. Enantiomert overskudd ble funnet å være henholdsvis 91,4% og 91,8%.
<b>Forbindelse 47 ble fremstilt som (R)-enantiomeren. Forbindelse 48 ble fremstilt som (S)-enantiomeren. Enantiomert overskudd ble funnet å være henholdsvis 100% (innen deteksjonsgrensene) og >95%.
forbindelsene 49 og 50 er henholdsvis (-)- og (+)-enantiomerer av forbindelse 44.
Preparativ chiral HPLC ble anvendt for spaltning (ChiralPack OD, 2 x 25 cm, elueringsmiddel 40/60 karbondioksyd/acetonitril, deteksjon 260 nM).
II. BIOLOGISKE RESULTATER
Eksempel 17: In vitro aktivitet av forbindelser i TNFa- og VCAM-forsøk
Beskrivelse av Tabell V: Resultatene vist i Tabell V ble oppnådd ved anvendelse av TNFa-forsøk utført som beskrevet i protokollene betegnet "Method for TNF High Throughput Screen" og "Method for VCAM High Throughput Screen", som er angitt detaljert nedenfor. Disse forsøk måler cellulær respons på TNFa-stimulering og dataene publisert i tabellen er uttrykt som prosentdel hemning. Prosentdel hemning blir beregnet på en skala på 0 til 100% hvor 0 prosent hemning betyr at forbindelsen ikke har noen effekt i forsøket (responsen kan ikke skilles fra TNFa-behandling alene) og 100% hemning betyr at når forbindelsen er til stede i den angitte konsentrasjon, er responsen i forsøket lik som om TNFa ikke var tilsatt. Disse to forsøk måler to forskjellige resultater av TNFa-behandling, celledød og vaskulær celleadhesjonsmolekyl- (VCAM) ekspresjon og oppfanger to av TNFa's mange biologiske effekter. TNFa-fremkalt apoptose er en mekanisme ved hvilken TNFa-produksjon under immune/inflammatoriske responser kan føre til direkte celle- og vevskade. TNFa VCAM-ekspresjon i endotel-celler er en respons som tillater at leukocytter forlater blodet og tilføres et sted med immun/inflammatorisk respons. Begge disse aktiviteter kan føre til patologi ved immune/inf lammatoriske sykdommer. I den første kolonne av tabellen er prosentdelen hemning av TNFa-drevet apoptose- forsøk presentert når forbindelsene blir testet ved 1uM konsentrasjon. Den andre kolonnen i tabellen lister opp IC50 for forbindelsen, et standard mål ved anvendelse av en fortynnings-serie i forsøket og tilpasning av en sigmoidal kurve til den resulterende dose-respons kurve. IC50 er konsentrasjonen (avledet analytisk fra den sigmoidale funksjon) ved hvilken forbindelsen vil hemme 50% av responsen i forsøket. Den tredje og fjerde kolonne lister opp den tilsvarende analyse for det TNFa-drevne VCAM-forsøk. I Tabell VI er data svarende til dataene i kolonne 1 av Tabell V vist, idet humane celler erstatter musecellene anvendt i høygjennomstrømnings-screeningen. Det vil forstås at tabellen demonstrerer at en klasse av forbindelser kan ha dens beste aktivitet i det ene eller andre forsøk eller at det kan være overkryssing slik at forbindelsene kan ha aktivitet i noen grad i begge forsøk. Uten å være bundet av noen teori, antas det at disse data viser at forbindelsene kan ha en modulerende effekt på mer enn én aktivitet. Som en konsekvens vil forbindelsene kunne anvendes for behandling av mer enn én TNFa-mediert lidelse og kan velges i henhold til hvorledes lidelsen manifesteres. Dette svarer til anvendelse av disse forbindelser ved behandling av human sykdom.
TNF Høy-gjennomstrømnings-screening.
Protokoll:
VCAM Høygjennomstrømnings-screening: Protokoll:
Normale humane dermale fibroblaster ble podet inn i 96-brønn plater med 3 x 10<4> celler/brønn. Celler ble forbehandlet i 2 timer med 2 ug/ml Actinomycin D og enten Forbindelse 44 eller DMSO som konstituent-kontroll. Celler ble deretter eksponert for 2 ng/ml TNFa i 24 timer og merket med krystall-fiolett/etanol. Krystall- fiolett ble solubilisert med metanol og absorbans ved 595 nm ble lest på en mikrotiter plateleser.
Eksempel 18: In vivo aktivitet av forbindelser i sepsis- og IBD-modeller og
farmakokinetiske parametere
Sepsis-modell:
Sepsis ble fremkalt i C57/BL-mus ved intravenøs injeksjon av 20 ng av lipopolysakkarid/dyr pluss 20 mg d-galaktosamin/dyr. Hemning ble målt som forhindring av dødelighet over en tre dagers periode. Forbindelser ble administrert intraperitonealt i 10% cremophore/10% etanol/80% normalt saltvann én time før induksjon.
Inflammatorisk tarmsykdom-modell:
Grupper på tre hannrotter som veiet 150 +/-10 g og var fastet i 24 timer ble anvendt. Distal kolitt ble fremkalt ved intrakolon-instillering av 0,5 ml/rotte DNBS (2,4-dinitrobenzen-sulfonsyre, 60 mg/ml i etanol 30%) hvoretter luft (2 ml) ble forsiktig injisert gjennom kanylen for å sikre at løsningen blir i tykktarmen. En testforbindelse ble administrert oralt 24 og 2 timer før DNBS-instillering og deretter daglig i 5 dager i totalt 7 doser. Dyrene ble avlivet 24 timer etter den endelige dose av testforbindelse-administrering og hver kolon ble fjernet og veiet.
Eksempel 19: In vivo aktivitet av forbindelser ved eksperimentell allergisk encefalitt (murin modell av multippel sklerose)
SJL musestamme ble immunisert subkutant med proteolipid-peptid aminosyrerester 139-151 i Fullstendig Freund's adjuvans. Kikhoste-toksin ble injisert intravenøst på dag 1 og 3 etter induksjon. Vekttap skjedde på dag 7 etter immunisering og paralyse inntrådte mellom dager 9 og 14 etter immunisering.
EKVIVALENTER
Mens foreliggende oppfinnelse spesielt er vist og beskrevet med referanse til foretrukne utførelsesformer derav, vil det forstås av fagfolk på området at forskjellige endringer i form og detaljer kan gjøres uten å avvike fra omfanget av foreliggende oppfinnelse omfattet av de følgende krav.

Claims (42)

1. Forbindelse med formel III, eller et fysiologisk akseptablet salt derav, hvor: R8 er fenyl, fenyl-CrC4-alkyl, difenyl-Ci-C4-alkyl, lineær Ci-Ci2-alkyl, forgrenet C-i-Ci2-alkyl, syklisk C3-Ci2-alkyl eller dicykloalkyl-CrC4-alkyl; Rg er aryl, aralkyl, heteroaryl eller heteroaralkyl; R-io er substituert eller usubstituert fenyl, alkyl substituert med en heteroarylgruppe, alkyl substituert med en heterocykloalkylgruppe eller alkyl substituert med -NR13Rh hvor: R13 og Ru er hver uavhengig -H, alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl; eller Ri3 og Ru, sammen med nitrogenatomet de er bundet til danner en heterocykloalkyl; Rn er lineær eller forgrenet CrC4-alkyl, fenyl, benzofenoyl, pyrazolyl, aminopyrazolyl, indolyl-CrC4-alkyl, tiofenyl, kinoksalin, fenyl-CrC4-alkyl, pyridylkarbonylfenyl, fenylkarbonyl-Ci-C4-alkyl, naftyl, naftyl-Ci-C4-alkyl, difenyl-CrC4-alkyl, C5-C8-cykloalkyl-CrC4-alkyl, d-C4-alkylkarbonyl-Ci-C4-alkyl, fluorenyl, pyrrolyl, N-metylpyrroyl eller pyridyl; og Ri2erH; hvor alkyl er CrCi2-alkyl; aryl er en fenylgruppe eller en naftylgruppe; aralkyl er en alkylgruppe som er substituert med én eller flere arylgrupper; heteroaralkyl er en alkylgruppe som er substituert med en heteroarylgruppe eller med en heteroarylgruppe og én eller flere arylgrupper; heteroaryl er pyridyl, pyrimidyl, kinolyl, isokinolyl, pyrrolyl, kinoksalyl, imidazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, pyrazolyl, tienyl, furanyl, pyrazolyl, tiadiazolyl, oksadiazolyl, indazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, tetrazolyl, benzo(b)tienyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzotiazolyl, benzotiadiazolyl, benzoksadiazolyl, indolyl, tetrahydroindolyl, azaindolyl, indazolyl, kinolinyl, imidazopyridyl, puryl, pyrrolo[2,3-d]pyrimidyl eller pyrazolo[3,4-d]pyrimidyl; heterocykloalkylalkyl er en alkylgruppe substituert med en heterocykloalkylgruppe; heterocykloalkyl er piperidyl, pyrrolidyl, piperazyl, tetrahydrofuranyl eller morfolyl; cykloalkylalkyl er en alkylgruppe substituert med en cykloalkylgruppe; og cykloalkyl er en monocyklisk C3-C8-cykloalkylgruppe; hvor alkyl, cykloalkyl, alkyldelen av aralkyl, alkyldelen av heteroaralkyl og cykloalkylalkyl eventuelt er substituert med én eller flere grupper, uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, alkyl, nitro, hydroksyl, -NR13R14, -C(0)Ri5, cyano, aryl, cykloalkyl eller heterocykliske grupper, hvor R15 er -H, alkyl, aryl eller aralkyl; og aryl, heteroaryl, den aromatisk delen av aralkyl, den aromatisk delen av heteroaralkyl, heterocykloalkylalkyl og benzofenon eventuelt er substituert med én eller flere grupper, uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, alkyl, halogenert alkyl, alkoksy, aromatisk eter, alkyl substituert med en aromatisk eter, hydroksysubstituert alkyl, alkoksysubstituert aromatisk eter, -S-(alkyl), cyano, azid, nitro; -C(0)R15, -NR13R14, -C(0)NRi3R14, -C(0)OR16, benzyl, 4-(4-benzylpiperazin-1 -yl)metyl, 4-4-(2-fluorfenyl)piperazin-1 -yl)metyl, halogenert aryl, metylendiokso, aryl, heteroaralkyl, heterocykloalkylalkyl eller heteroaryl, hvor R16 er -H, alkyl, aryl eller aralkyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor én av R8 eller R12 er -H og den andre er fenyl, fenyl-CrC4-alkyl eller difenyl-Ci-C4-alkyl hvor fenylgruppen eller fenylgruppene bærer én eller flere substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci-C4-alkoksy, d-C4-alkyl og cyano.
3. Forbindelse ifølge krav 2, hvor fenylgruppen eller fenylgruppene bærer én eller flere substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av metoksy, metyl, etyl og cyano.
4. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R8 er valgt fra gruppen bestående av 2,2-difenyletyl, 2-(4-etylfenyl)etyl, benzyl, difenylmetyl, 1,2-difenyletyl, 3,3-difenylpropyl, 3,4,5-trimetoksybenzyl, 2,4,4-trimetylisopentyl, 2-(4-metoksyfenyl)etyl, 2-cyklopentyl-2-fenyletyl eller 2-fenyl-2-pyridyletyl.
5. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R9 er substituert eller usubstituert fenyl, substituert eller usubstituert fenyl-CrC4-alkyl, difenyl-Ci-C4-alkyl, fenylfuranyl eller heteroaryl-Ci-C4-alkyl.
6. Forbindelse ifølge krav 5, hvor R9 er fenyl, fenyl-Ci-C4-alkyl, difenyl-d-C4-alkyl hvor fenylgruppen eller fenylgruppene bærer én eller flere substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av cyano, Ci-C4-alkyl-S-, halogen, halogenert Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoksy, trifluormetyl og substituert og usubstituert fenoksy.
7. Forbindelse ifølge krav 5, hvor R9 er fenyl, fenyl-Ci-C4-alkyl, difenyl-d-d-alkyl hvor fenylgruppen eller fenylgruppene bærer én eller flere substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av cyano, metyl, metoksy, fenoksy, klor-substituert fenoksy, metoksy-substituert fenoksy og metyl-substituert fenoksy.
8. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R9 er fenyl, 2-cyanofenyl, 3-cyanofenyl, 4-cyanofenyl, difenylmetyl, pyrazolylmetyl, 2,4-dimetylfenyl, 2-metylfenyl, 3-metylfenyl, 4-metylfenyl, 2-metyl-4-metoksyfenyl, 3-metyl-4-metoksyfenyl, 4-metyltiofenyl, 3-klorfenyl, 3-trifluormetylfenyl, benzyl, 2-trifluormetylbenzyl, 3-trifluormetylbenzyl, 2-klorbenzyl, 3-klorbenzyl, 4-klorbenzyl, 2-metoksybenzyl, 3-metoksybenzyl, 4-metoksybenzyl, 2-fluorbenzyl, 3-fluorbenzyl, 4-fluorbenzyl, 3-azidylfenyl, 3-(4-metoksyfenoksy)fenyl eller 5-fenylfuran-2-yl.
9. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R10 er 2-(imidazol-4-yl)etyl, 3-(imidazol-4-yl)propyl, 3-(imidazol-1-yl)propyl 2-(3-metylimidazol-4-yl)etyl, 2-(morfolin-4-yl)etyl, 2-(4-pyrazolyl)etyl, 4-pyrazolylmetyl, 2-N,N-dimetylaminoetyl, 3-N.N-dimetylaminopropyl eller 2-(aminokarbonyl)fenyl.
10. Forbindelse ifølge krav 1, hvor Rn er fenyl, fenyl-Ci-C4-alkyl, fenylkarbonyl-CrC4-alkyl, naftyl-CrC4-alkyl, difenyl-CrC4-alkyl, C5-C8-cykloalkyl-CrC4-alkyl, fluorenyl eller pyridyl substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra CrC4-alkyl og d-C4-alkoksy.
11. Forbindelse ifølge krav 1, hvor Rn er en benzofenonylgruppe, hvor nevnte benzofenonylgruppe er substituert med en CrC4-alkoksygruppe, en Ci-C4-alkylgruppe eller et kloratom.
12. Forbindelse ifølge krav 1, hvor Rn er benzofenon-2-yl, 4'-metoksybenzofenon-2-yl, 4'-klorbenzofenon-2-yl, 2-(furan-2-yl)fenyl, 2-(tiofen-2-yl)fenyl, 2-benzylfenyl, 2-pyridylkarbonylfenyl, 2-(fenoksymetyl)fenyl, 2-(f-butylkarbonyl)fenyl, 2,2-difenyletyl, 1-fluorenyl, (naft-2-yl)metyl, naft-1-yl, 3-(fenylkarbonyl)propyl, 4-fenylbutyl, 4-butylfenyl, 2-(4-klorfenylkarbonyl)fenyl, 3-metoksyfenyl, N-metylpyrrol-2-yl, 2,3-dimetoksyfenyl, 3-butyl-2-pyridyl, 2-naftylmetyl, 2-cykloheksyletyl, 3-metoksyfenyl, N-metyl-2-pyrrolyl, 2-cyklopentyletyl, 3-oksobutyl, 2-benzopyrazyl, kinoksalin-2-yl, 3-idolyl, (2-metylindol-3-yl)metyl, 3-(indol-3-yl)propyl, (indol-3-yl)metyl, (5-bromindol-3-yl)metyl, 3-klorfenyl, 3-aminopyrazol-4-yl, 2-(indol-3-yl)-1-hydroksyetyl, 3-fluorfenyl, 1-fenyl-1-hydroksymetyl, 2-fenylfenyl, 2-fenoksyfenyl, tiofen-2-yl eller isopropyl.
13. Preparat omfattende en enantiomer-blanding av en forbindelse representert ved den følgende strukturelle formel: eller et fysiologisk akseptabelt salt derav.
14. Forbindelse som har en positiv spesifikk rotasjon, hvor forbindelsen er representert ved den følgende strukturelle formel: eller et fysiologisk akseptabelt salt derav.
15. Forbindelse som har en negativ spesifikk rotasjon, hvor forbindelsen er representert ved den følgende strukturelle formel: eller et fysiologisk akseptabelt salt derav.
16. Anvendelse en forbindelse med formel III eller et fysiologisk akseptablet salt derav, hvor: R8 er fenyl, fenyl-Ci-C4-alkyl, difenyl-CrC4-alkyl, lineær Ci-Ci2-alkyl, forgrenet CrCi2-alkyl, syklisk C3-Ci2-alkyl eller dicykloalkyl-CrC4-alkyl; R9 er aryl, aralkyl, heteroaryl eller heteroaralkyl; R10 er substituert eller usubstituert fenyl, alkyl substituert med en heteroarylgruppe, alkyl substituert med en heterocykloalkylgruppe eller alkyl substituert med -NR13R14 hvor: R13 og R14 er hver uavhengig -H, alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl; eller R13 og Ri4, sammen med nitrogenatomet de er bundet til danner en heterocykloalkyl; R11 er lineær eller forgrenet CrC4-alkyl, fenyl, benzofenoyl, pyrazolyl, aminopyrazolyl, indolyl-CrC4-alkyl, tiofenyl, kinoksalin, fenyl-Ci-C4-alkyl, pyridylkarbonylfenyl, fenylkarbonyl-CrC4-alkyl, naftyl, naftyl-Ci-C4-alkyl, difenyl-CrC4-alkyl, C5-C8-cykloalkyl-Ci-C4-alkyl, CrC4-alkylkarbonyl-Ci-C4-alkyl, fluorenyl, pyrrolyl, N-metylpyrroyl eller pyridyl; og R12 er H; hvor alkyl er Ci-Ci2-alkyl; aryl er en fenylgruppe eller en naftylgruppe; aralkyl er en alkylgruppe som er substituert med én eller flere arylgrupper; heteroaralkyl er en alkylgruppe som er substituert med en heteroarylgruppe eller med en heteroarylgruppe og én eller flere arylgrupper; heteroaryl er pyridyl, pyrimidyl, kinolyl, isokinolyl, pyrrolyl, kinoksalyl, imidazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, pyrazolyl, tienyl, furanyl, pyrazolyl, tiadiazoiyl, oksadiazolyl, indazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, tetrazolyl, benzo(b)tienyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzotiazolyl, benzotiadiazolyl, benzoksadiazolyl, indolyl, tetrahydroindolyl, azaindolyl, indazolyl, kinolinyl, imidazopyridyl, puryl, pyrrolo[2,3-d]pyrimidyl eller pyrazolo[3,4-d]pyrimidyl; heterocykloalkylalkyl er en alkylgruppe substituert med en heterocykloalkylgruppe; heterocykloalkyl er piperidyl, pyrrolidyl, piperazyl, tetrahydrofuranyl eller morfolyl; cykloalkylalkyl er en alkylgruppe substituert med en cykloalkylgruppe; og cykloalkyl er en monocyklisk Ca-Cs-cykloalkylgruppe; hvor alkyl, cykloalkyl, alkyldelen av aralkyl, alkyldelen av heteroaralkyl og cykloalkylalkyl eventuelt er substituert med én eller flere grupper, uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, alkyl, nitro, hydroksyl, -NR13R14, -C(0)Ri5, cyano, aryl, cykloalkyl eller heterocykliske grupper, hvor R15 er -H, alkyl, aryl eller aralkyl; og aryl, heteroaryl, den aromatisk delen av aralkyl, den aromatisk delen av heteroaralkyl, heterocykloalkylalkyl og benzofenon eventuelt er substituert med én eller flere grupper, uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, alkyl, halogenert alkyl, alkoksy, aromatisk eter, alkyl substituert med aromatisk eter, hydroksysubstituert alkyl, alkoksysubstituert aromatisk eter, -S-(alkyl), cyano, azid, nitro; -C(0)R15, -NRi3R14, -C(0)NR13R14l -C(0)ORi6, benzyl, 4-(4-benzylpiperazin-1 -yl)metyl, 4-4-(2-fluorfenyl)piperazin-1 - yl)metyl, halogenert aryl, metylendiokso, aryl, heteroaralkyl, heterocykloalkylalkyl eller heteroaryl, hvor Ri6 er -H, alkyl, aryl eller aralkyl. til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en TNFa-mediert lidelse hos en pasient.
17. Anvendelse ifølge krav 16, hvor én av R8 eller R12 er -H og den andre er fenyl, fenyl-Ci-C4-alkyl eller difenyl-Ci-C4-alkyl hvor fenylgruppen eller fenylgruppene bærer én eller flere substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av CrC4-alkoksy, d-C4-alkyl og cyano.
18. Anvendelse ifølge krav 17, hvor fenylgruppen eller fenylgruppene bærer én eller flere substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av metoksy, metyl og cyano.
19. Anvendelse ifølge krav 16, hvor R8 er valgt fra gruppen bestående av 2,2-difenyletyl, 2-(4-etylfenyl)etyl, benzyl, difenylmetyl, 1,2-difenyletyl, 3,3-difenylpropyl, 3,4,5-trimetoksybenzyl, 2,4,4-trimetylisopentyl, 2-(4-metoksyfenyl)etyl, 2-cyklopentyl-2-fenyletyl eller 2-fenyl-2-pyridyletyl.
20. Anvendelse ifølge krav 16 hvor R9 er substituert eller usubstituert fenyl, fenyl-CrC4-alkyl, difenyl-CrC4-alkyl, fenylfuranyl eller heteroaryl-Ci-C4-alkyl.
21. Anvendelse ifølge krav 20, hvor R9 er fenyl, fenyl-CrC4-alkyl, difenyl-Cr C4-alkyl hvor fenylgruppen eller fenylgruppene bærer én eller flere substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av cyano, Ci-C4-alkyl-S-, halogen Ci-C4-alkyl, CrC4-alkoksy, trifluormetyl og substituert og usubstituert fenoksy.
22. Anvendelse ifølge krav 20, hvor R9 er fenyl, fenyl-Ci-C4-alkyl, difenyl-Ci-C4-alkyl hvor fenylgruppen eller fenylgruppene bærer én eller flere substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av cyano, metyl, metoksy, fenoksy, klor-substituert fenoksy, metoksy-substituert fenoksy og metyl-substituert fenoksy.
23. Anvendelse ifølge krav 16, hvor R9 er fenyl, 2-cyanofenyl, 3-cyanofenyl, 4-cyanofenyl, difenylmetyl, pyrazolylmetyl, 2,4-dimetylfenyl, 2-metylfenyl, 3-metylfenyl, 4-metylfenyl, 2-metyl-4-metoksyfenyl, 3-metyl-4-metoksyfenyl, 4-metyltiofenyl, 3-klorfenyl, 3-trifluormetylfenyl, benzyl, 2-trifluormetylbenzyl, 3-trifluormetylbenzyl, 2-klorbenzyl, 3-klorbenzyl, 4-klorbenzyl, 2-metoksybenzyl, 3-metoksybenzyl, 4-metoksybenzyl, 2-fluorbenzyl, 3-fluorbenzyl, 4-fluorbenzyl,
3- azidylfenyl, 3-(4-metoksyfenoksy)fenyl eller 5-fenylfuran-2-yl.
24. Anvendelse ifølge krav 16, hvor Ri0 er 2-(imidazol-4-yl)etyl, 3-(imidazol-4- yl)propyl, 3-(imidazol-1-yl)propyl 2-(3-metylimidazol-4-yl)etyl, 2-(morfolin-4-yl)etyl, 2-(4-pyrazolyl)etyl, 4-pyrazolylmetyl, 2-N,N-dimetylaminoetyl, 3-N.N-dimetylaminopropyl og 2-(aminokarbonyl)fenyl.
25. Anvendelse ifølge krav 16, hvor Rn er fenyl, fenyl-Ci-C4-alkyl, fenylkarbonyl-Ci-C4-alkyl, naftyl-Ci-C4-alkyl, difenyl-CrC4-alkyl, C5-C8-cykloalkyl-CrC4-alkyl, fluorenyl eller pyridyl substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra Ci-C4-alkyl og CrC4-alkoksy.
26. Anvendelse ifølge krav 16, hvor Rn er en benzofenonylgruppe, hvor nevnte benzofenonylgruppe er substituert med en Ci-C4-alkoksygruppe, en d-C4-alkylgruppe eller et kloratom.
27. Anvendelse ifølge krav 16, hvor Rn er benzofenon-2-yl, 4'-metoksybenzofenon-2-yl, 4'-klorbenzofenon-2-yl, 2-(furan-2-yl)fenyl, 2-(tiofen-2-yl)fenyl, 2-benzylfenyl, 2-pyridylkarbonylfenyl, 2-(fenoksymetyl)fenyl, 2-(f-butylkarbonyl)fenyl, 2,2-difenyletyl, 1-fluorenyl, (naft-2-yl)metyl, naft-1-yl, 3-(fenylkarbonyl)propyl, 4-fenylbutyl, 4-butylfenyl, 2-(4-klorfenylkarbonyl)fenyl, 3-metoksyfenyl, N-metylpyrrol-2-yl, 2,3-dimetoksyfenyl, 3-butyl-2-pyridyl, 2-naftylmetyl, 2-cykloheksyletyl, 3-metoksyfenyl, N-metyl-2-pyrrolyl, 2-cyklopentyletyl, 3-oksobutyl, 2-benzopyrazyl, kinoksalin-2-yl, 3-idolyl, (2-metylindol-3-yl)metyl, 3-(indol-3-yl)propyl, (indol-3-yl)metyl, (5-bromindol-3-yl)metyl, 3-klorfenyl, 3-aminopyrazol-4-yl, 2-(indol-3-yl)-1-hydroksyetyl, 3-fluorfenyl, 1-fenyl-1-hydroksymetyl, 2-fenylfenyl, 2-fenoksyfenyl, tiofen-2-yl eller isopropyl.
28. Anvendelse ifølge krav 16, hvor den TNFa-medierte lidelse er valgt fra gruppen bestående av akutte og kroniske immune og autoimmune patologier.
29. Anvendelse ifølge krav 28, hvor den TNFa-medierte lidelse er valgt fra gruppen bestående av systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, thyroidose, graft versus host sykdom, sklerodermi, diabetes mellitus og Graves sykdom.
30. Anvendelse ifølge krav 16, hvor den TNFa-medierte lidelse er en infeksjon.
31. Anvendelse ifølge krav 30, hvor den TNFa-medierte lidelse er valgt fra gruppen bestående av sepsis-syndrom, kakeksi, kretsløps-kollaps og sjokk som er et resultat av akutt eller kronisk bakterieinfeksjon, akutte og kroniske parasittiske, bakterielle, virale og fungale infeksiøse sykdommer.
32. Anvendelse ifølge krav 16, hvor den TNFa-medierte lidelse er en inflammatorisk sykdom.
33. Anvendelse ifølge krav 32, hvor den TNFa-medierte lidelse er valgt fra gruppen bestående av kroniske inflammatoriske patologier og vaskulære inflammatoriske patologier.
34. Anvendelse ifølge krav 33, hvor den TNFa-medierte lidelse er valgt fra gruppen bestående av sarkoidose, kronisk inflammatorisk tarmsykdom, ulcerativ kolitt, Crohns sykdom, disseminert intravaskulær koagulering, aterosklerose og Kawasakis patologi.
35. Anvendelse ifølge krav 16, hvor den TNFa-medierte lidelse er en nevrodegenerativ sykdom.
36. Anvendelse ifølge krav 35, hvor den TNFa-medierte lidelse er valgt fra gruppen bestående av multippel sklerose, akutt transvers myelitt, lesjoner i kortikospinal-systemet, lidelser i basal ganglia eller cerebellære lidelser, hyperkinetiske bevegelseslidelser så som Huntingtons Chorea og senil chorea, medikament-fremkalte bevegelseslidelser, hypokinetiske bevegelseslidelser, progressiv supranukleo lammelse, astrukturelle lesjoner i cerebellum, spinal ataksi, Friedreichs ataksi, cerebellære kortikale degenerasjoner, multiple system- degenerasjoner, Refsums sykdom, abetalipoprotemi, ataksi, telangiektasi, mitokondrien multisystem-lidelse, multippel sklerose, akutt transvers myelitt, nevrogene muskelatrofier, Alzheimers sykdom, Downs Syndrom ved middelalder, Diffuse Lewy body sykdom, senil demens av Lewy body type, Wernicke-Korsakoff syndrom, kronisk alkoholisme, Creutzfeldt-Jakob sykdom, subakutt skleroserende panencefalitt, Hallerrorden-Spatz sykdom og Demens pugilistica.
37. Anvendelse ifølge krav 16, hvor den TNFa-medierte lidelse er kreft.
38. Anvendelse ifølge krav 37, hvor den TNFa-medierte lidelse er valgt fra gruppen bestående av TNFa-utskillende tumorer, leukemier og lymfomer.
39. Anvendelse ifølge krav 16, hvor den TNFa-medierte lidelse er alkohol-fremkalt hepatitt.
40. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 16 representert ved den følgende strukturelle formel: eller et fysiologisk akseptablet salt derav, til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en TNFa-mediert lidelse hos en pasient.
41. Anvendelse ifølge krav 40, hvor forbindelsen har en positiv spesifikk rotasjon.
42. Anvendelse ifølge krav 40, hvor forbindelsen har en negativ spesifikk rotasjon.
NO20025405A 2000-05-12 2002-11-11 2-acetamidoacetamidderivater, anvendelse av slike forbindelser til fremstilling av preparater for behandling av sykdommer samt preparater omfattende slike forbindelser NO324693B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20378400P 2000-05-12 2000-05-12
US20521300P 2000-05-18 2000-05-18
PCT/US2001/015027 WO2001087849A2 (en) 2000-05-12 2001-05-10 Modulators of tnf- alpha signaling

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20025405D0 NO20025405D0 (no) 2002-11-11
NO20025405L NO20025405L (no) 2003-01-09
NO324693B1 true NO324693B1 (no) 2007-12-03

Family

ID=26898898

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20025405A NO324693B1 (no) 2000-05-12 2002-11-11 2-acetamidoacetamidderivater, anvendelse av slike forbindelser til fremstilling av preparater for behandling av sykdommer samt preparater omfattende slike forbindelser

Country Status (13)

Country Link
US (5) US6969728B2 (no)
EP (1) EP1294699B1 (no)
JP (3) JP4960565B2 (no)
KR (1) KR100840816B1 (no)
CN (1) CN100494182C (no)
AU (2) AU5969101A (no)
BR (1) BR0111158A (no)
CA (3) CA2408408C (no)
HK (1) HK1051186A1 (no)
IL (2) IL152450A0 (no)
MX (1) MXPA02010993A (no)
NO (1) NO324693B1 (no)
WO (1) WO2001087849A2 (no)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2408408C (en) * 2000-05-12 2013-07-09 Genzyme Corporation Modulators of tnf- alpha signaling
DE10108481A1 (de) * 2001-02-22 2002-10-24 Bayer Ag Pyridylpyrimidine
CZ305099B6 (cs) * 2001-04-10 2015-05-06 Pfizer Inc. Derivát pyrazolu, způsoby a meziprodukty pro výrobu, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a jeho lékařské aplikace, zejména k léčení infekcí HIV
NZ534757A (en) * 2002-03-12 2006-07-28 Merck & Co Inc Substituted amides
PT1567138E (pt) * 2002-11-21 2011-04-11 Genzyme Corp Utilização de derivados de diamida para inibição de rejeição crónica de transplante
JP4914008B2 (ja) * 2002-11-21 2012-04-11 ジェンザイム・コーポレーション 免疫寛容を誘導するためのジアミド誘導体と免疫抑制剤との組み合わせ
JP4897221B2 (ja) * 2002-12-20 2012-03-14 チバ ホールディング インコーポレーテッド アミン類の合成及びその合成のための中間体
WO2004071383A2 (en) * 2003-02-11 2004-08-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions based on anticholinergics and inhibitors of tnf alpha synthesis or action
US7977366B2 (en) * 2003-10-14 2011-07-12 Cornell Research Foundation, Inc. Treating an inflammatory disorder or inhibiting respiratory burst in adherent neutrophils with chemical inhibitors of neutrophil activation
EP1765347A4 (en) * 2004-06-04 2008-10-01 Univ California COMPOUNDS WITH ION TRANSPORTER HEALING EFFECT BY MUTANT CFTR AND ITS USE
KR20080089461A (ko) * 2005-12-30 2008-10-06 랜박시 래보러터리스 리미티드 무스카린 수용체 길항제
US20080003230A1 (en) 2006-07-03 2008-01-03 Adair Charles D Composition for modulating the expression of cell adhesion molecules
EP2079728B1 (en) 2006-10-10 2013-09-25 Amgen Inc. N-aryl pyrazole compounds for use against diabetes
WO2009026579A1 (en) * 2007-08-23 2009-02-26 Cornell Research Foundation, Inc. Proteasome inhibitors and their use in treating pathogen infection and cancer
WO2009073146A2 (en) * 2007-11-29 2009-06-11 Celgene Corporation Use of immunomodulatory compounds for the treatment of transverse myelitis, multiple sclerosis, and other disorders
EP2827861A4 (en) * 2012-03-19 2016-03-16 Aposignal Bioscience Llc COMPOSITION AND METHODS FOR CELLULAR MODULATION
UY36034A (es) 2014-03-18 2015-09-30 Astrazeneca Ab Derivados de 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxamida y sales farmaceuticamente aceptables de estos

Family Cites Families (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE372326C (de) 1922-04-22 1923-03-26 Adam Thierauf Turbinenanlage
DE748704C (de) 1938-02-26 1944-11-08 Einrichtung zum federnden Begrenzen des Laengsspiels der in Gleitlagern laufenden Ankerwelle von Elektrokleinmotoren
CA996119A (en) 1971-12-10 1976-08-31 Eastman Kodak Company Oxichromic compounds, stabilized oxichromic compounds and processes for preparing same
US3935263A (en) * 1971-12-10 1976-01-27 Eastman Kodak Company Oxichromic compounds, stabilized oxichromic compounds and processes for preparing same
DE2937698A1 (de) 1979-09-18 1981-04-02 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln N-propionylsarcosinanilide, deren herstellungsverfahren und arzneimittel auf deren basis
US5672347A (en) * 1984-07-05 1997-09-30 Genentech, Inc. Tumor necrosis factor antagonists and their use
EP0246749A3 (en) 1986-05-17 1988-08-31 AgrEvo UK Limited Triazole herbicides
JPH01101456A (ja) * 1987-10-15 1989-04-19 Honda Electron Co Ltd 超音波顕微鏡装置
DE3825867A1 (de) 1988-03-04 1989-09-14 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte sulfonylaminoazole und ihre verwendung als herbizide
DE3813886A1 (de) 1988-04-20 1989-11-02 Schering Ag 1-triazinyl-1h-1,2,4-triazol-3- sulfonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mittel mit herbizider, fungizider und pflanzenwachstumsregulierender wirkung
US4944796A (en) * 1988-11-14 1990-07-31 Ici Americas Inc. Certain 2-(disubstituted amino) acetanilide herbicides
DE3841086A1 (de) 1988-12-07 1990-06-21 Bayer Ag Sulfonylaminoazine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
US5540931A (en) * 1989-03-03 1996-07-30 Charles W. Hewitt Methods for inducing site-specific immunosuppression and compositions of site specific immunosuppressants
US4997950A (en) * 1989-04-20 1991-03-05 Richard Finbar Murphy Novel C-terminal gastrin antagonists
US5100899A (en) 1989-06-06 1992-03-31 Roy Calne Methods of inhibiting transplant rejection in mammals using rapamycin and derivatives and prodrugs thereof
DE3928605A1 (de) 1989-08-30 1991-03-07 Bayer Ag Substituierte sulfonylaminoazole
JPH0686378B2 (ja) * 1990-05-31 1994-11-02 田辺製薬株式会社 免疫調節剤
US5958413A (en) * 1990-11-01 1999-09-28 Celltech Limited Use of antibodies to TNF or fragments derived thereof and xanthine derivatives for combination therapy and compositions therefor
US6420374B1 (en) * 1990-11-30 2002-07-16 Fred Hutchinson Cancer Research Center Use of xanthines as immunosuppressants and to inhibit allograft reactions
WO1992017456A1 (en) * 1991-03-26 1992-10-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Amino acid derivative and salt thereof
EP0520573A1 (en) 1991-06-27 1992-12-30 Glaxo Inc. Cyclic imide derivatives
WO1993017009A1 (en) 1992-02-28 1993-09-02 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha s-TRIAZINE DERIVATIVE AND REMEDY FOR ESTROGEN-DEPENDENT DISEASES CONTAINING THE SAME AS ACTIVE INGREDIENT
US5861382A (en) * 1992-05-01 1999-01-19 Yeda Research And Development Co. Ltd. Methods for regulation of active TNF-α
WO1995009652A1 (en) 1993-10-06 1995-04-13 The Kennedy Institute For Rheumatology Treatment of autoimmune and inflammatory disorders
US6270766B1 (en) * 1992-10-08 2001-08-07 The Kennedy Institute Of Rheumatology Anti-TNF antibodies and methotrexate in the treatment of arthritis and crohn's disease
AU5152293A (en) 1992-10-08 1994-05-09 Kennedy Institute Of Rheumatology, The Treatment of autoimmune and inflammatory disorders
US6030615A (en) * 1993-05-17 2000-02-29 The Picower Institute For Medical Research Combination method for treating diseases caused by cytokine-mediated toxicity
DE4337600A1 (de) * 1993-11-01 1995-05-04 Diagnostikforschung Inst N-Alkyl-Peptidchelatbildner, deren Metallkomplexe mit Radionukliden, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende radiopharmazeutische Zusammesetzungen
NZ278607A (en) * 1994-02-07 1999-05-28 Knoll Ag Use of tnf antagonists for treating disorders involving elevated serum levels of il-6 wherein the serum levels are 500pg/ml or above
DE4430127A1 (de) * 1994-08-25 1996-03-14 Hoechst Ag Kombinationspräparat, enthaltend Cyclosporin A oder FK506 und ein Xanthinderivat
DE4430128A1 (de) * 1994-08-25 1996-02-29 Hoechst Ag Kombinationspräparat mit immunsuppressiven, kardiovaskulären und cerebralen Wirkungen
US5932737A (en) * 1994-12-02 1999-08-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide compounds for treatment of no-mediated diseases
US6306840B1 (en) 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
US5632367A (en) 1995-01-23 1997-05-27 Mars, Incorporated Validation housing for a bill validator made by a two shot molding process
FR2730411B1 (fr) * 1995-02-14 1997-03-28 Centre Nat Rech Scient Association medicamenteuse utile pour la transfection et l'expression in vivo d'exogenes
ATE226641T1 (de) 1995-04-08 2002-11-15 Lg Chemical Ltd Humaner 4-1bb spezifischer humaner antikörper und diesen produzierende zellinie
CA2217857A1 (en) 1995-05-10 1996-11-14 Darwin Discovery Limited Peptide compounds which inhibit metalloproteinase and tnf liberation and their therapeutic uses
SE510202C2 (sv) 1995-05-19 1999-04-26 Stroemsholmen Ab Anordning vid ett hydraulsystem
US5654312A (en) * 1995-06-07 1997-08-05 Andrulis Pharmaceuticals Treatment of inflammatory and/or autoimmune dermatoses with thalidomide alone or in combination with other agents
ATE259235T1 (de) * 1995-07-20 2004-02-15 Cell Eng Ag Zubereitung enthaltend glykane übereinstimmend mit transferrin glykaner als aktives prinzip für die induktion der immuntoleranz gegen antigene
IL115245A (en) * 1995-09-11 2002-12-01 Yissum Res Dev Co Tumor necrosis factor inhibiting pharmaceuticals
CZ291337B6 (cs) 1995-11-22 2003-02-12 Darwin Discovery Limited Merkaptoalkylpeptidylová sloučenina, její použití pro výrobu přípravku pro léčení nebo prevenci stavu souvisejícího s metalloproteinázou nebo TNFalfa a farmaceutický přípravek ji obsahující
US6090382A (en) * 1996-02-09 2000-07-18 Basf Aktiengesellschaft Human antibodies that bind human TNFα
AU2521597A (en) * 1996-04-12 1997-11-07 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Piperidinylpyramidine derivatives
US6211160B1 (en) * 1996-09-06 2001-04-03 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Method for tolerizing a mammalian patient to administration of gene therapy virus vectors
TW520362B (en) * 1996-12-05 2003-02-11 Amgen Inc Substituted pyrimidine compounds and pharmaceutical composition comprising same
DE69724451T2 (de) * 1996-12-06 2004-03-18 Amgen Inc., Thousand Oaks Kombinationtherapie mit einem tnf-bindendem protein zür behandlung von durch tnf verursachten erkrangungen
DE69837322T2 (de) 1997-01-10 2007-11-22 Biogen Idec Ma Inc., Cambridge Verfahren zur therapeutischen verabreichung von anti-cd40l-mitteln
US6294170B1 (en) * 1997-08-08 2001-09-25 Amgen Inc. Composition and method for treating inflammatory diseases
WO1998039026A2 (en) 1997-03-07 1998-09-11 Biogen, Inc. Methods of therapeutic administration of anti-cd40l compounds
US5801193A (en) * 1997-04-15 1998-09-01 Immune Modulation, Inc. Compositions and methods for immunosuppressing
US6506569B1 (en) * 1997-05-30 2003-01-14 Human Genome Sciences, Inc. Antibodies to human tumor necrosis factor receptor TR10
GB9713732D0 (en) * 1997-06-27 1997-09-03 Pharmacia & Upjohn Spa Substituted triazinic compounds
AU8672198A (en) 1997-07-31 1999-02-22 Chiron Corporation Method enabling readministration of aav vector via immunosuppression of host
US6503184B1 (en) * 1997-10-21 2003-01-07 Human Genome Sciences, Inc. Human tumor necrosis factor receptor-like proteins TR11, TR11SV1 and TR11SV2
US6022884A (en) * 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
US6407218B1 (en) * 1997-11-10 2002-06-18 Cytimmune Sciences, Inc. Method and compositions for enhancing immune response and for the production of in vitro mabs
EP1036066B1 (en) 1997-12-03 2007-04-18 Mid-America Commercialization Corporation Substituted pyrimidine and pyridine herbicides
AU3368899A (en) * 1998-03-30 1999-10-18 Cambridge Neuroscience, Inc. Protein-carbohydrate binding antagonists
NZ507558A (en) * 1998-05-05 2003-08-29 F Pyrazole derivatives as P-38 map kinase inhibitors
FR2780891A1 (fr) 1998-07-10 2000-01-14 Univ Paris Curie Echange de lymphocytes t
AU6476599A (en) 1998-11-03 2000-05-22 Novartis Ag Anti-inflammatory 4-phenyl-5-pyrimidinyl-imidazoles
US6359061B1 (en) 1999-03-19 2002-03-19 Isis Pharmaceuticals, Inc. Amide compound libraries
EP1165500A1 (en) * 1999-04-02 2002-01-02 Du Pont Pharmaceuticals Company Amide derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases,tnf-alpha,and aggrecanase
US6365617B1 (en) 1999-06-29 2002-04-02 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Indole and indazole urea-peptoids as thrombin receptor antagonists
US6204245B1 (en) * 1999-09-17 2001-03-20 The Regents Of The University Of California Treatment of narcolepsy with immunosuppressants
WO2001034649A2 (en) 1999-11-09 2001-05-17 Chiron Corporation Compositions and methods for treating autoimmune diseases and transplant rejections
JP2003516380A (ja) 1999-12-07 2003-05-13 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｖｌａ−４インテグリンアンタゴニスト
DE10019755A1 (de) 2000-04-20 2001-11-08 Bayer Ag Neue Aminoaryl/cycloalkylcarbonsäuren als Integrinantagonisten
CA2408408C (en) 2000-05-12 2013-07-09 Genzyme Corporation Modulators of tnf- alpha signaling
RU2270194C2 (ru) * 2000-05-22 2006-02-20 Лео Фарма А/С Бензофеноны как ингибиторы il-1бета и tnf-альфа, фармацевтическая композиция и способ лечения
AU2003280429A1 (en) * 2002-06-26 2004-01-19 The Trustees Of Columbia Uninersity In The City Of New York Use of streptavidin to inhibit transplant rejection
JP4914008B2 (ja) 2002-11-21 2012-04-11 ジェンザイム・コーポレーション 免疫寛容を誘導するためのジアミド誘導体と免疫抑制剤との組み合わせ
PT1567138E (pt) * 2002-11-21 2011-04-11 Genzyme Corp Utilização de derivados de diamida para inibição de rejeição crónica de transplante

Also Published As

Publication number Publication date
CA2408408A1 (en) 2001-11-22
WO2001087849A2 (en) 2001-11-22
EP1294699B1 (en) 2016-04-13
US8921547B2 (en) 2014-12-30
US20060173010A1 (en) 2006-08-03
US20150126512A1 (en) 2015-05-07
JP2012051917A (ja) 2012-03-15
CA2781858C (en) 2015-03-31
HK1051186A1 (zh) 2003-07-25
WO2001087849A3 (en) 2002-06-06
AU5969101A (en) 2001-11-26
CA2876779A1 (en) 2001-11-22
KR100840816B1 (ko) 2008-06-23
JP2003533515A (ja) 2003-11-11
CN1441787A (zh) 2003-09-10
IL152450A (en) 2009-09-01
US9579325B2 (en) 2017-02-28
CA2781858A1 (en) 2001-11-22
CN100494182C (zh) 2009-06-03
JP5754040B2 (ja) 2015-07-22
KR20030015242A (ko) 2003-02-20
CA2408408C (en) 2013-07-09
MXPA02010993A (es) 2003-03-10
EP1294699A2 (en) 2003-03-26
US7034031B2 (en) 2006-04-25
IL152450A0 (en) 2003-05-29
US20040171617A1 (en) 2004-09-02
US8518999B2 (en) 2013-08-27
NO20025405D0 (no) 2002-11-11
US20130310388A1 (en) 2013-11-21
AU2001259691B2 (en) 2006-02-16
US20020119988A1 (en) 2002-08-29
US6969728B2 (en) 2005-11-29
BR0111158A (pt) 2004-04-06
JP2014129406A (ja) 2014-07-10
NO20025405L (no) 2003-01-09
JP5529827B2 (ja) 2014-06-25
JP4960565B2 (ja) 2012-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9579325B2 (en) Modulators of TNF-α signaling
AU2021250993B2 (en) Aryl receptor modulators and methods of making and using the same
RU2351596C2 (ru) Производные n-[гетероарил(пиперидин-2-ил)метил]бензамида и их применение в терапии
DE60027011T2 (de) Harnstoffderivate als CCR-3 Rezeptor-Inhibitoren
ZA200603181B (en) 3-(4-aminophenyl) thienopyrimid-4-one derivatives as MCH R1 antagonists for the treatment of obesity, diabetes, depression and anxiety
TW200306830A (en) N-[phenyl (piperidin-2-yl) methyl] benzamide derivatives, their preparation and their application in therapy
CN111344290A (zh) 作为Wee1抑制剂的大环类化合物及其应用
US20120095231A1 (en) Urea derivative
AU2001259691A1 (en) Modulators of TNF-alpha signaling
CN110248935A (zh) 用于治疗疼痛和疼痛相关病症的含氮二环衍生物
TW201516044A (zh) １，７－萘啶衍生物
RU2324685C2 (ru) Производные тиазола, способ их получения и применение, фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагонистов рецепторов npy
EA027882B1 (ru) Этинильные производные в качестве антагонистов метаботропного глутаматного рецептора
US11905244B2 (en) Chemical modulators of store-operated calcium channels and their therapeutic applications
RU2299882C2 (ru) Бензотиофены в качестве модуляторов аденозинового рецептора
CN100391935C (zh) 环戊基衍生物
CN117624126A (zh) 选择性酪氨酸激酶2（tyk2）抑制剂化合物、合成方法及用途
US20200087264A1 (en) Novel selective ligand for dopamine d3 receptor, preparation method therefor, and pharmaceutical application thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees