NO324409B1 - Nye aporfinderivater, fremgangsmate for fremstilling derav, anvendelse derav samt farmasoytiske preparater omfattende derivatene - Google Patents

Nye aporfinderivater, fremgangsmate for fremstilling derav, anvendelse derav samt farmasoytiske preparater omfattende derivatene Download PDF

Info

Publication number
NO324409B1
NO324409B1 NO20030677A NO20030677A NO324409B1 NO 324409 B1 NO324409 B1 NO 324409B1 NO 20030677 A NO20030677 A NO 20030677A NO 20030677 A NO20030677 A NO 20030677A NO 324409 B1 NO324409 B1 NO 324409B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
structural formula
aporphine
group
substituted
derivative
Prior art date
Application number
NO20030677A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20030677L (no
NO20030677D0 (no
Inventor
Hakan Vilhelm Wikstrom
Durk Dijkstra
Thomas Cremers
Per Erik Andren
Sandrine Marchais
Ulrik Jurva
Original Assignee
Axon Biochemicals Bv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Axon Biochemicals Bv filed Critical Axon Biochemicals Bv
Publication of NO20030677D0 publication Critical patent/NO20030677D0/no
Publication of NO20030677L publication Critical patent/NO20030677L/no
Publication of NO324409B1 publication Critical patent/NO324409B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/18—Ring systems of four or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye aporfinderivater, en fremgangsmåte for deres fremstilling, farmasøytiske preparater som inneholder dem og deres anvendelse. Spesielt vedrører foreliggende oppfinnelsen nye aporfin 10- og 11-monoestere og 10, 11-asymmetriske di-estere, deres fremstilling og anvendelse og farmasøytiske preparater av dem.
Parkinsons sykdom er en progressiv, neurodegenerativ lidelse forårsaket av tap av celler i de dopaminergiske (DA-ergiske) neuroner i substantia nigra og degenerering av nerveterminaler i striatum, noe som resulterer i lave nivåer av DA i substantia nigra og korpus striatum. Parkinsons sykdom er karakterisert med kronisk, progressiv muskel dysfunksjon og hovedsymptomene er skjelving under hvile, muskelstivhet og en reduksjon i frekvensen av bevisste bevegelser (hypokinesi) med problemer med å stoppe, starte og snu under gange. Etter hvert oppstår en vedvarende skjelving, sammen med hypertoni av motsatte muskelgrupper og igangsetting av bevegelser går langsommere og blir stadig vanskeligere. I langt fremskredne tilfeller, blir pasientenes bevegelser tilsynelatende frosne, og pasientene kan ikke ta vare på seg selv. Studier har vist at Parkinsons symptomer oppstår når det striatale DA innhold reduseres til 20-40% av det normale.
Siden Parkinsons sykdom er forbundet med tap av DA fra striatum, er det vanlig å behandle sykdommen med legemidler som erstatter DA, det vanligst brukte av disse er levodopa. Levodopa omdannes av dopa dekarboksylase til DA i hjernen og det er denne DA som har den terapeutiske effekten. Selv om levodopa absorberes bra fra tynntarmen, inaktiveres imidlertid en stor del av den av monoaminoksidase i tynntarmens vegg. I tillegg er levodopas halveringstid kort og cirka 95% av legemiddelet omdannes til DA i perifert vev, hvor det finnes mye dopadekarboksylase, med det resultat at mindre enn 1% når hjernen. Som en konsekvens av dette må levodopa administreres ofte og i store doser. I tillegg gir produksjonen av DA i perifere vev uønskede bivirkninger.
På grunn av dette gis levodopa vanligvis i kombinasjon med andre legemidler som skal øke effekten av levodopa i hjernen og redusere de perifere effekter. Levodopa gis vanligvis i kombinasjon med en perifer dopadekarboksylase inhibitor, som ikke kan passere blod-hjerne barrieren, slik som karbidopa som inhiberer nedbrytningen av levodopa til DA utenfor hjernen, og derved reduserer de perifere bivirkninger. Inhibitoren sikrer også at en relativt stor mengde av en oral dose av levodopa når hjernen og gjør det derfor mulig å redusere dosen av levodopa, noe som også reduserer de perifere bivirkninger. I tillegg kan en perifer DA antagonist, som ikke passerer blod-hjerne barrieren, slik som domperidon, administreres for å redusere levodopas bivirkninger som kvalme og oppkast.
I tillegg til bivirkningene nevnt ovenfor, er langtidsbruk av levodopa forbundet med ytterligere uønskede effekter. Mange pasienter utvikler uønskede korea-lignende bevegelser, som er forårsaket av overdreven aktivering av DA reseptorer. Disse bevegelsene påvirker vanligvis ansiktet og lemmene og kan bli svært kraftige. Slike bevegelser forsvinner hvis dosen med levodopa blir redusert, men det fører igjen til at stivheten kommer tilbake. Jo lengre levodopabehandlingen har pågått, jo vanskeligere er det å beregne marginen mellom de fordelaktige og de uønskede effekter. Den vanlige metoden å bekjempe denne effekten på er å økt frekvensen av administrering av levodopa mens den totale dose opprettholdes. Denne tilnærmingen reduserer forverringen som oppstår mellom hver administrering og minsker sannsynligheten for at pasienten skal utvikle dyskinesi som kan oppstå ved høye doser.
En ytterligere komplikasjon etter langtids levodopabehandling, er utviklingen av raske fluktuasjoner i klinisk tilstand hvor pasienten plutselig skifter fra mobilitet og immobilitet i løpet av noen få minutter til noen få timer. Dette fenomenet er kjent som on-off effekt, hvor "on" tilstanden er den ønskede tilstand med tilnærmet normal muskelfunksjon, og "off tilstanden er karakterisert ved redusert mobilitet og dystonisk kroppsholdning. Denne effekten kan faktisk forårsake en slik reduksjon i mobilitet at pasienten plutselig kan stoppe under gange eller ikke makte å reise seg fra en stol han satte seg i et øyeblikk tidligere. Denne effekten kan vanligvis ikke påvirkes ved å endre dosen av levodopa og kan kreve behandling med andre legemidler. I tillegg til de ovennevnte langtidseffekter av levodopabehandling, er det blitt funnet at levodopas effekt gradvis reduseres inntil det ikke har noen effekt overhodet. Det er også observert økt forekomst av malignt melanom hos pasienter som behandles med levodopa og det har derfor blitt antatt at behandling med levodopa kan føre til utvikling av malignt melanom. Følgelig er det langt fra ideelt å anvende levodopa i behandlingen av Parkinsons sykdom.
En alternativ tilnærming i behandlingen av Parkinsons sykdom er anvendelsen av legemidler som etterligner virkningen til DA. Slike legemidler er kjent som DA agonister fordi de stimulerer DA reseptorene direkte i det DA-fattige nigro striata. I motsetning til levodopa behøver ikke DA agonistene å omdannes i hjernen til aktive forbindelser. DA agonistene er også effektive hos pasienter med langt fremskreden sykdom, når levodopa ikke lengre er effektiv, fordi de virker direkte på DA reseptorene og derfor ikke påvirkes av mangelen på DA produserende nerveceller hos disse pasientene. Imidlertid forårsaker virkningen av slike DA agonister på DA reseptorene også uønskede DA-ergiske effekter, slik som kvalme, oppkast og ekstrapyramidale effekter, som kan være utmattende, og noen DA agonister, slik som apomorfin, er forbundet med ytterligere uønskede effekter, spesielt ved bruk av høye doser, slik som sedering, respiratorisk svekkelse, hypotensjon, bradykardi, svetting og gjesping. Type og alvorlighetsgrad av bivirkningene kan påvirkes av måten legemiddelet administreres. Under studer med apomorfin er det undersøkt mange administreringsveier for dette legemiddelet. Ved oral administrering av apomorfintabletter er det imidlertid påkrevd med høye doser for å oppnå den nødvendige terapeutiske effekt, fordi apomorfin som administreres på denne måten utsettes for betydelig presystemisk metabolisme i tynntarmen og/eller leveren (first pass-effekten). Langtidsstudier som vedrørte slike orale preparater ble stoppet etter 7-10 dager på grunn av uforklarlig økning av urinsyre i blodet. Sublingual administrering av apomorfintabletter forårsaket alvorlig stomatitt etter lengre tids bruk, og det oppstå bukkale mukosale sår hos halvparten av pasientene som ble behandlet. Intranasal administrering førte til forbigående nesetetthet, en brennende følelse og hoven nese og lepper og noen pasienter måtte utelates fra forsøket på grunn av tilsynelatende kjemisk inflammasjon av den nasale mukosa.<1>
Følgelig er den eneste tilfredsstillende måten å administrere apomorfin på subkutan administrering, hvor høy first pass metabolisme unngås, men den eneste kommersielt tilgjengelige formulering av apomorfin er en væske til subkutan injeksjon eller subkutan infusjon. Man unngår ikke de vanlige DA agonistenes bivirkninger, som kvalme og oppkast, ved subkutan administrering, og subkutan administrering er ikke enkel å utføre, verken injeksjon eller infusjon, for pasienter med allerede svekket muskelfunksjon, det er derfor nødvendig med opplæring av både pasienter og pleiere. Dessuten må injeksjonsstedet endres hver 12. time for å redusere risikoen for dannelse av knuter og misfarging av huden. På bakgrunn av disse problemene er det ikke overraskende at anvendelsen av DA agonister, slik som apomorfin, ved behandling av Parkinsons sykdom har blitt stort sett begrenset til "off'-periodene forårsaket av levodopaterapi, til tross for slike legemidlers opplagte kliniske fordeler fremfor levodopa.
På bakgrunn av det ovennevnte, ville det fra et klinisk synspunkt være høyst ønskelig å finne en måte å administrere DA agonister på, slik som apomorfin, som er enkel for pasienten, og derved reduserer behovet for tilsyn ved administreringen, og hvor man unngår first pass-metabolisme i leveren. I tillegg vil en slik formulering med apomorfin eller apomorfin prodrugs ha en mer fordelaktig farmakokinetisk profil enn apomorfin selv.<2-5>
Aporfin prodrugs har tidligere vært beskrevet og testet i dyremodeller. <6-21> Slike prodrugs har for det meste vært ester prodrugs og di-symmetriske, det vil si 10,11-di-estere. De følgende di-estere av aporfin har vært beskrevet: di-acetyl, di-propionyl, dibutyryl, di-iso-butyryl, di-pivaloyl, di-pentanoyl, di-heksanoyl, di-heksadekanoyl, di-fenylacetyl, di-metoksyacetyl, di-trifluoracetyl og di-heptafluorbutanoyl estere. Det har blitt rapportert om forbedret biotilgjengelighet for slike estere, men totalt sett har resultatene vært skuffende. For eksempel var prodruget i form av en di-pivaloyl ester mye mindre aktiv enn apomorfin selv. Med tanke på den steriske karakter til pivaloylgruppen, kan det tenkes at esterhydrolysen av en slik stor gruppe kan være langsommere enn for eksempel en acetyl gruppe. 10,11-di-acetyl-apomorfin er nesten like potent som apomorfin selv.<6>
Muligheten for fremstilling av asymmetriske di-estere er nevnt i US-A-4080456.<11 >Slike asymmetriske di-estere ble imidlertid ikke omtalt i de spesifikke utførelseseksempler og det ble antatt av oppfinnerne bak denne publikasjonen, at slike asymmetriske di-estere er vanskelig å fremstille og at slike di-esteres farmakologi er vanskelig å forutsi. Alle kjente di-azyl-aporfiner som er fremtilt i praksis, er derfor substituert symmetrisk, det vil si de samme substituenter finnes i både 10- og 11-posisjon på aporfinskjelettet. Dette er selvfølgelig en begrensende faktor med tanke på optimalisering av de fysiokjemiske egenskaper som antas å være av betyding for både transdermal og subkutan eller intramuskulær administrering.
Hensikten med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe nye aporfinestere med forbedret biotilgjengelighet i forhold til tidligere kjente aporfinestere.
En annen hensikt med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe nye aporfinestere med egenskaper som er egnet for formuleringer som skal administreres transdermalt, subkutant og intramuskulært, i den hensikt å oppnå lengre varighet av effekt mot Parkinsons sykdom eller andre sykdommer.
En ytterligere hensikt med oppfinnelsen er å tilveiebringe transdermale og/eller injiserbare formuleringer av aporfin prodrugs hvor tiden mellom administreringene kan økes betydelig.
I samsvar med foreliggende oppfinnelse ble det overraskende funnet at aporfin mono-og asymmetriske di-estere har egenskaper som er egnet for formuleringer som skal administreres transdermalt, subkutant og intramuskulært, i den hensikt å oppnå lengre varighet av terapeutisk effekt.
I samsvar med nevnte oppdagelse, er det derfor et aspekt ved foreliggende oppfinnelse et nytt aporfinderivat med den generelle strukturformel (I).
hvor
en av R\ og R2 er hydrogen eller acetyl og den andre er valgt fra gruppen som består av (C3-C2o)alkanoyl; (C3-C2o)alkenoyl; (C4-C7)cykloalkanoyl; benzoyl som er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen som består av halogen, og (Ci-C3)alkoksy, hvor den sistnevnte igjen kan være substituert med 1 til 3 halogenatomer; fenyl(C2-Ci6)alkanoyl som er usubstituert eller substituert på fenyldelen med 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen som består av halogen, og tienyl C2-C16 alkanoyl, og R3 er valgt fra gruppen som består av hydrogen; (Ci-C4)alkyl, som er usubstituert eller substituert med 1 til 3 halogenatomer; cyklopropyl og cyklopropylmetyl, og de fysiologisk akseptable salter derav.
I samsvar med en foretrukket utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt et aporfinderivat med den generelle strukturformel I (se ovenfor), hvor en av Ri og R2 er hydrogen eller acetyl og den andre er valgt fra gruppen som består av (C3-C2o)alkanoyl, (C4-C7)cykloalkanoyl, benzoyl som er usubstituert eller substituert av et kloratom eller 1 til 3 metoksygrupper, fenylacetyl som kan være substituert med et kloratom, og R3 er (Ci-C3)alkyl eller cyklopropyl.
I samsvar med en mer foretrukket utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt et aporfinderivat med den generelle strukturformel I (se ovenfor), hvor en av Ri og R2 er hydrogen og den andre er valgt fra gruppen som består av propanoyl, propenoyl, butanoyl, isobutanoyl, pivaloyl, dekanoyl, heksadekanoyl, cyklopropanoyl og benzoyl, og R3 er metyl eller propyl.
I samsvar med en annen mer foretrukket utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt et aporfinderivat med den generelle strukturformel I (se ovenfor), hvor en av Ri og R2 er acetyl og den andre er valgt fra gruppen som består av butanoyl, isobutanoyl, cyklopropanoyl, cykloheksanoyl, pivaloyl, dekanoyl og heksadekanoyl og R3 er metyl.
Med tanke på utdypingen av symbolene Ri, R2 og R3 i strukturformel I, skal de følgende definisjoner anvendes: Med begrepene "halo" og "halogen" menes fluor, klor, brom og jod, fortrinnsvis fluor og klor.
Med begrepet "(C3-C2o)alkanoyl" menes resten av en mettet alifatisk karboksylsyre med 3 til 20 karbonatomer, hvor karbonkjeden er rett eller forgrenet. Eksempler på slike alkanoyl grupper er propanoyl, isopropanoyl, butanoyl, 2-metylpropanoyl, pentanoyl, 3-metyl-butanoyl, pivaloyl, n-heksanoyl, n-heptanoyl, n-oktanoyl, n-nonanoyl, n-dekanoyl, palmitoyl, stearoyl og eikosanoyl.
Med begrepet "(C3-C2o)alkenoyl" menes resten av en alifatisk karboksylsyre med 3 til 20 karbonatomer, hvor karbonkjeden kan være rett eller forgrenet og inneholder 1 til 3 konjugerte eller ikke-konjugerte dobbelbindinger. Eksempler på slike alkenoyl grupper er akryloyl, metakryloyl, linoleoyl og linolenoyl.
Med begrepet "(C4-C7)cykloalkanoyl" menes en gruppe som har strukturformel
hvor n er et tall fra 1 til 4.
Slike grupper inkluderer cyklopropanoyl, cyklobutanoyl, cyklopentanoyl og cykloheksanoyl.
Med begrepet "(Ci-C3)alkyl" menes metyl, etyl, propyl og isopropyl og med begrepet "(Ci-C3)alkoksy" menes metoksy, etoksy, propoksy og isopropoksy.
Med begrepet "fenyl-(C2-Ci6)alkanoyl" menes en gruppe med strukturformel
hvor fenyl og ni defineres som tidligere og alkylen kjeden (CniH2ni) kan være rett eller forgrenet. Fenyl delen av nevnte gruppe kan være substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra halogen og tienyl (C2-Ci6)alkanoyl. Eksempler på fenyl-(C2-Ci6)alkanoyl grupper er fenacetyl, p-klorfenyl-acetyl, p-trifluormetoksyfenylacetyl og fenylheksanoyl.
Med begrepet "(Ci-C4)alkyl" i R3 menes en rett eller forgrenet alkyl gruppe med 1 til 4 karbonatomer som omfatter metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, 1-metyl propyl, 2-metyl propyl og t-butyl.
I samsvar med et annet aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med den generelle strukturformel (I) (se ovenfor).
Det er følgelig tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av et aporfin mono-ester derivat som har den generelle strukturformel (F)
hvor
en av R' i og R'2 er hydrogen og den andre er valgt fra gruppen som består av acetyl, (C3-C2o)alkanoyl; (C3-C2o)alkenoyl; (C4-C7)cykloalkanoyl; benzoyl som er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen som består av halogen, og (Ci-C3)alkoksy, hvor den sistnevnte igjen kan være substituert med 1 til 3 halogenatomer; fenyl(C2-Ci6)alkanoyl som er usubstituert eller substituert i fenyl delen med 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen som består av halogen, og tienyl C2-C16 alkanoyl, og R3 er valgt fra gruppen som består av hydrogen; (Ci-C4)alkyl, som er usubstituert eller substituert med 1 til 3 halogenatomer; cyklopropyl og cyklopropylmetyl; kjennetegnet ved at den omfatter
a) omsetning av et aporfin med den generelle strukturformel (II),
hvor R3 er definert som ovenfor, med et syreklorid med den generelle strukturformel
(HI)
hvor R4 er definert på samme måte som R'i og R'2 omtalt ovenfor, i et molart forhold mellom aporfin og syreklorid fra 1:1 til 1:5 og i trifluoreddiksyre og metylenklorid (CH2C12); b) etter fullstendig reaksjon, avdamping av løsningsmidlene eller lyofilisering av reaksj onsblandingen; c) oppløsning av den resterende blanding av råprodukt i CH2Cl2 og rensing ved kromatografi på AI2O3, eluering med CH2CI2 og så med t-BuOH:CH2Cl2 eller
EtOH:CH2Cl2 blandinger, ved gradvis økende konsentrasjon av t-BuOH og EtOH, respektive, fra 1 til 15 volum%, fortrinnsvis fra 2 til 10 volum%, av blandingen, og isolering av fraksjonene som inneholder de isomere mono-ester derivater med strukturformel (F); og d) separering av nevnte isomere mono-esterderivater med strukturformel (F) med kjent teknikk for å isolere en enkel mono-ester med strukturformel (F). I samsvar med foreliggende oppfinnelse er det også tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av et aporfin di-ester derivat med den generelle strukturformel (F')
hvor
en av R"i og R"2 er acetyl og den andre er valgt fra gruppen som består av (C3-C2o)alkanoyl; (C3-C2o)alkenoyl; (C4-C7)cykloalkanoyl; benzoyl som er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen som består av halogen, og (Cj-C3)alkoksy, hvor den sistnevnte igjen kan være substituert med 1 til 3 halogenatomer; fenyl(C2-Ci6)alkanoyl som er usubstituert eller substituert i fenyl delen med 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen som består av halogen, og tienyl C2-C16 alkanoyl, og R3 er valgt fra gruppen som består av hydrogen; (Ci-C4)alkyl, som er usubstituert eller substituert med 1 til 3 halogenatomer; cyklopropyl og cyklopropylmetyl; kjennetegnet ved at den omfatter
a) omsetning av en aporfin mono-ester med den generelle strukturformel (F),
hvor
en av R'i og R'2 er hydrogen og den andre er acetyl og R3 er definert som ovenfor, med et syreklorid med den generelle strukturformel (IV)
hvor R5 er definert på samme måte som R" 1 og R" 2 omtalt ovenfor, i et molart forhold mellom aporfin mono-ester og syreklorid fra 1:1 til 1:5 og trifluoreddiksyre og metylenklorid (CH2C12); b) etter fullstendig reaksjon, avdamping av oppløsningsmidlene eller lyofilisering av reaksj onsblandingen; c) oppløsning av den resterende blanding av råprodukt i CH2CI2 og rensing ved kromatografi på AI2O3, eluering med CH2CI2 og deretter med t-BuOHiCEfeCU eller EtOH:CH2Cl2 blandinger, ved gradvis økende konsentrasjon av t-BuOH og EtOH, respektive, fra 1 til 15 volum%, fortrinnsvis fra 2 til 10 volum%, av blandingen, og isolering av fraksjonene som inneholder de isomere di-esterderivater med strukturformel (I"); og d) separering av nevnte isomere di-esterderivater med strukturformel (I") med kjent teknikk for å isolere en enkelt di-ester med strukturformel (I").
En første variant av fremgangsmåten for fremstilling av et aporfin di-esterderivat med den generelle strukturformel (I") som definert ovenfor, utføres ved at en mono-ester
med den generelle strukturformel (F), hvor R'i og R'2 er definert som i forbindelse med nevnte strukturformel, bortsett fra at ingen av dem er acetyl, omsettes med acetylklorid i et trinn a) i et molart forhold mellom aporfinmono-ester og acetylklorid fra 1:1 til 1:5 og trifluoreddiksyre og metylenklorid (CH2CI2), hvoretter trinn b) til d) som omtalt
ovenfor, utføres.
En annen variant av fremgangsmåten for fremstilling av et aporfin di-esterderivat med den generelle strukturformel (I") som definert ovenfor, utføres ved at en mono-ester med den generelle strukturformel (F), hvor R'i og R'2 er definert på samme måte som i forbindelse med nevnte strukturformel, bortsett fra at ingen av dem er acetyl, omsettes i et trinn a) med eddiksyreanhydrid i CH2CI2 i nærvær av en basisk katalysator slik som trietylamin eller pyridin, hvoretter trinn b) til d) som nevnt ovenfor, utføres.
Alternativt omsettes en aporfin mono-acetyl ester med anhydridet av en syre med strukturformel (V)
hvor R-s er definert som ovenfor, i et trinn a) i CH2CI2 i nærvær av en basisk katalysator som trietylamin eller pyridin, hvoretter trinnene b) til d) som nevnt ovenfor, utføres.
Aporfiner, som et katekoler, blir veldig lett oksidert (det vil si i atmosfærisk luft), spesielt i basisk miljø (en basisk oppløsning av apomorfin skifter farge fra grønn til blå til fiolett og til svart, når den utsettes for luft). Det er derfor svært viktig å unngå tilsetting av antioksidanter når slike aporfiner i fri baseform håndteres.
Når i tillegg prodrugs ifølge foreliggende oppfinnelse er konstruert med tanke på å lett hydrolyseres, er det vanskelig å anvende SiC>2 og nukleofile alkoholer for å rense aporfinesterne ifølge oppfinnelsen ved hjelp av kolonnekromatografi.
I trinn a) i fremgangsmåtene i samsvar med foreliggende oppfinnelse, utføres forestringen av aporfinene og mono-acetylestere av aporfinene, respektive, i surt miljø i trifluoreddiksyre (CF3COOH) fortynnet med metylenklorid (CH2CI2), 3-10 ganger fortynning er passende. Syrekloridet, for eksempel oppløst i CH2CI2, tilsettes til aporfin eller aporfin mono-acetylesteren, respektive, i et molart forhold mellom aporfin eller aporfin mono-ester og syreklorid fra 1:1 til 1:5. Det optimale forhold varierer avhengig av de steriske egenskaper til syrekloridet, men vil vanligvis ligge i området fra 1:1 til 1:2.
Reaksjonen kan overvåkes ved hjelp av TLC (AI2O3 og elueres med CH2CI2 eller CH2Cl2:t-BuOH blandinger eller CH2Cl2:EtOH blandinger).
Etter fullstendig reaksjon (vanligvis i løpet av 1-24 timer, avhengig av syrekloridet og det molare forhold som brukes) avdampes løsningsmidlene fra reaksjonsblandingen eller reaksjonsblandingen lyofiliseres i trinn b) av fremgangsmåten i følge oppfinnelsen. Avdampingen av løsningsmidlene utføres vanligvis under redusert trykk.
I samsvar med trinn c) av fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse: renses den resterende blanding av råprodukt fra trinn b), i trinn c) ved oppløsning i CH2CI2 og rensing ved kromatografi på AI2O3, elueringen utføres først ved bruk av CH2CI2 og deretter med blandinger av t-BuOH og CH2CI2, med gradvis økende konsentrasjon av t-BuOH fra 1 til 15 volum%, beregnet som t-BuOH i blandingen, fortrinnsvis fra 2 til 10 volum%, for eksempel med konsentrasjonene 1.0,2.0, 5.0 og 10%. Under elueringen samles fraksjonene som inneholder de ønskede isomere esterderivatene. Når utgangsforbindelsen er aporfin og det skal fremstilles mono-estere, vil først de eventuelt dannede di-symmetriske estere elueres, og deretter mono-ester isomerene (10-ester, 11-OH og 10-OH, 11-ester). Ureagert aporfin (som er en katekol) vil bli igjen i kolonnen. De isomere mono-esteme kan så separeres med kjent teknikk, så som flash kromatografi, preparativ HPLC (High Performance Liquid Chromatography), krystallisering eller andre metoder kjent per se. Imidlertid kan enkelte av de isomere mono-estere vise seg å være vanskelige å separere og i slike tilfeller kan blandingen av de to isomerer brukes som utgangsmateriale for fremstilling av asymmetriske di-estere eller som det aktive prinsipp i et farmasøytisk preparat.
Når det ved fremstilling av asymmetriske di-estere, startes med en enkelt mono-ester
isomer, vil de asymmetriske di-esteme elueres ut først og deretter ureagert mono-estere.
Også når man starter med en blanding av de to mulige isomerer av mono-esteren som er fremstilt ved forestringsprosessen ifølge foreliggende oppfinnelse, kan det vise seg at de to di-esteirsomerene kan være vanskelige å separere, og det kan derfor være fordelaktig å anvende blandingen av isomerer som aktivt prinsipp i et farmasøytisk preparat, og derved unngå kostnadene ved å separere isomerene.
Ifølge et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt et farmasøytisk preparat som omfatter, som aktivt prinsipp, minst ett aporfinderivat med strukturformel I som definert ovenfor, eller et fysiologisk akseptabelt salt derav sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer, fortynningsmiddel eller tilsettingsmiddel.
Med begrepet "minst et" nevnt ovenfor, henvises det til det tilfellet hvor blandingen av de to isomerer som er dannet under forestringsprosessen ifølge foreliggende oppfinnelse, er vanskelig å separere og det kan derfor være fordelaktig å bruke nevnte blanding i stedet for en enkelt isomer. Det kan også være fordelaktig å bruke blandingen av de to isomerer eller en kombinasjon av to forbindelser i samsvar med oppfinnelsen, hvor symbolene R\ og R2 i strukturformel I er definert forskjellig.
Aporflnester prodrugs med strukturformel I i samsvar med oppfinnelsen, kan innlemmes i det farmasøytiske preparatet i samsvar med oppfinnelsen som base eller som et syreaddisjonssalt, spesielt hydrokloridsaltet. Andre egnede salt er slike som er dannet av syrene HBr og sulfonsyrer som metansulfonsyre, oktansulfonsyre og heksadekansulfonsyre.
På bakgrunn av avsnittet teknikkens stand, er det tydelig at det er behov for forbedrede måter for å administrere apomorfin og/eller apomorfin prodrugs, som absorberes dårlig etter oral administrering og/eller som er utsatt for betydelig first pass metabolisme. I følge foreliggende oppfinnelse ble det overraskende funnet at en doseringsform med forlenget effekt kan oppnås ved å anvende aporfin prodrugs med strukturformel I i samsvar med oppfinnelsen, dispergert (som ren olje eller krystaller, eller oppløst i et egnet og farmasøytisk akseptabelt løsningsmiddel (for eksempel vann, etanol, DMSO, i-PrOH eller benzylbenzoat)) i en farmasøytisk akseptabel depotolje (for eksempel viskoleo, sesamolje eller olivenolje) og deretter injisere preparatet subkutant eller intramuskulært med en sprøyte eller en penninjektor. Alternativt kan disse legemidlene, som et egnet preparat og med en egnet bærer (permabilitetsøker), fremstilles som et plaster for transdermal administrering. Preparatet kan også omfatte et lokalt anestetikum (for eksempel lidokain) for å unngå smerte ved injeksjonen, spesielt ved intramuskulær injeksjon.
I samsvar med en foretrukket utførelsesform av det farmasøytiske preparat i følge foreliggende oppfinnelse, er preparatet i form av et plaster eller en salve for transdermal administrering. Nevnte plaster eller salve omfatter fortrinnsvis også stabiliseringsmidler, solubiliseringsmidler og permeabilitetsaktivatorer for å fremme opptaket av det aktive prinsipp gjennom huden.
I samsvar med en annen foretrukket utførelsesform av preparatet i samsvar med foreliggende oppfinnelse, er preparatet i form av et depotpreparat til subkutan eller intramuskulær administrering som omfatter nevnte aporfinderivat med strukturformel I eller det fysiologisk akseptable salt derav oppløst eller dispergert i en olje. Som nevnt ovenfor omfatter et slikt preparat fortrinnsvis, i tillegg til aporfinderivatet med strukturformel I eller det fysiologisk akseptable salt derav, også et lokalt anestetikum.
En injiserbar depotformulering er en doseringsform som vanligvis vil ha terapeutisk aktivitet i 2 til 4 uker etter administrering (for eksempel neuroleptika som flufenazin dekanoat i sesamolje). For å opprettholde et effektivt plasmanivå av legemiddelet, må doseringsformen frigi legemiddelet ved mer eller mindre konstant hastighet. Prinsippet for å oppnå en slik forlenget frigivning er ganske enkel. Siden legemiddelet må nå den systemiske sirkulasjon for å gi effekt, reduserer de fleste depot injeksjonssystemer transporthastigheten av legemiddelet fra injeksjonsstedet til sirkulasjonssystemet. Den subkutane administreringsvei eliminerer problemet med first pass metabolisme, som er et sentralt problem når det gjelder apomorfin, som er en katekol og derfor lett oksideres, konjugeres og COMT inaktiveres. Apomorfin kan ikke gis oralt på grunn av den omfattende first pass metabolismen.
Et egnet depotpreparat administreres subkutant eller intramuskulært som en oljeoppløsning og/eller oljesuspensjon av et lipofilt legemiddel. Dette gir langsom transport fra oljen til biofluidet og langsom oppløsning i biofasen. Når legemiddelet oppløses i et apolart løsningsmiddel (for eksempel oljer), som ikke er blandbare med de vandige biologiske væsker, må legemiddelet transporteres over kontaktflaten olje/vann. Når fordelingskoeffisienten for olje/vann er høy, vil transporten være langsom. For svært lipofile legemidler kan frigjøringen fra oljefasen vare i flere uker.
Det maksimale volum av en oljeoppløsning/suspensjon som kan injiseres intramuskulært eller subkutant er 2-4 mL. Dette er passende for preparatene av aporfinderivater ifølge foreliggende oppfinnelse. Den totale daglige dose av apomorfin i subkutan terapi av Parkinsons sykdom er cirka 1-4 mg 4-10 ganger daglig (4-40 mg/dag). I dyreforsøkene som ble utført i den farmakologiske undersøkelsen, som førte til foreliggende oppfinnelse, ble cirka 2 mg apomorfin x HC1 (eller en ekvivalent molar mengde av forbindelsene i samsvar med formel I ovenfor, som base eller et egnet salt eller ionepar) oppløst i 1 mL av en olje (sesamolje, viskoleo eller en annen egnet olje) og blandingen ble forsiktig oppvarmet (maks 50°C), ble ristet i en reagensglass-rister og ble utsatt for ultralyd en liten stund (minutter) inntil blandingen ble en homogen oppløsning eller suspensjon. Om nødvendig ble forsøksforbindelsen først oppløst i 50-300 uL DMSO, vann, t-BuOH, PEG, benzylbenzoat eller et annet egnet oppløsningsmiddel eller blandinger derav, før tilsetting av olje (se ovenfor) til et totalt volum på 1 mL.
Andre egnede administreirngsformer av aporfinderivatene med strukturformel I i samsvar med oppfinnelsen, omfatter former egnet for oral, sublingual, pulmonal, rektal, vaginal eller intraduodenal administrering.
Et foretrukket farmasøytisk preparat beregnet for oral administrering, er forsynt med et enterisk overtrekk som raskt oppløses i duodenum/tynntarmen.
En slik doseringsform omfatter en tablettkjerne som er fremstilt ved kompresjon av en blanding av aktiv(e) ingrediens(er), tilsetningsstoffer, hjelpestoffer og andre aktuelle tilsetninger, hvoretter kjernen forsynes med et enterisk overtrekk.
Alternativt kan en slik doseringsform omfatte en blanding av aktiv(e) forbindelse(r) og passende tilsetningsstoffer og hjelpestoffer som er omsluttet av en kapsel som oppløses i duodenum/tynntarmen og derved fungerer som et enterisk overtrekk for nevnte blanding. Fortrinnsvis er nevnte blanding i form av en oppløsning av aktiv(e) ingrediens(er) i et løsningsmiddel.
Det er foretrukket at de nye aporfinester prodrugs med strukturformel I i samsvar med foreliggende oppfinnelse er tilstede i preparatet i en mengde på 0.05 til 100 mg, fortrinnsvis 0.05 til 20 mg, i hver doseringsenhet. I de tilfeller det er behov for en høy daglig dose, kan det gis mange (lavere doser) injeksjoner i løpet av dagen. Det er imidlertid likevel tilstrekkelig med færre injeksjoner per dag enn det som er nødvendig for de for tiden anvendte formuleringer av apomorfin x HC1 i vann (kan gå opp til 10-12 injeksjoner per dag).
Som nevnt i avsnittet teknikkens stand, gir DA agonister på samme måte som apomorfin, bivirkninger som kvalme og oppkast. Det er derfor foretrukket at preparatet i følge oppfinnelsen administreres etter, eller samtidig med et anti-emetikum, i alle fall ved starten av terapien. Det er praktisk å administrere et anti-emetikum i samme preparat som de nye aporfinester prodrugs i følge foreliggende oppfinnelse. Alternativt kan anti-emetikumet administreres atskilt fra DA agonisten, ved enhver vanlig oral eller parenteral administreringsvei, for eksempel som tabletter, kapsler, suspensjoner, suppositorier, infusjoner, injeksjoner etc., på et passende tidspunkt som kan være før, etter eller samtidig med administreringen av DA agonisten. Etter en tilvenningsperiode kan sannsynligvis administreringen av anti-emetikum avsluttes.
I samsvar med en ytterligere foretrukket utførelsesform av det farmasøytiske preparat i samsvar med foreliggende oppfinnelse, kan nevnte preparat inneholde en effektiv mengde av et anti-emetikum, i tillegg til aporfinderivatet med strukturformel I eller det fysiologisk akseptable salt derav.
Det er foretrukket at anti-emetikumet er tilstede i preparatet i en mengde fra 1 til 120 mg, mer foretrukket 1-60 mg. Den nøyaktige mengde av anti-emetikum som skal administreres til pasienten, vil imidlertid avhenge av hvilket anti-emetikum som brukes. Et velkjent og mye brukt anti-emetikum er de perifere DA antagonistene 5-klor-l-[l-[3-(2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-yl)propyl]-4-piperidinyl]-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (domperidon) og salt derav. Foretrukket daglig dose for anti-emetikumet domperidon er 20-120 mg, mer foretrukket 30-60 mg. Når en høy daglig dose er nødvendig, kan flere små doser administreres. Et annet anti-emetikum er Naloxone, som har anti-dote for apomorfin semetisk effekt.
Til parenteral administrering brukes flytende doseringsenheter som er fremstilt med en forbindelse med strukturformel I i følge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en steril bærer. Forbindelsen kan enten dispergeres eller oppløses i bæreren, avhengig av hvilken bærer og konsentrasjon som brukes. Ved fremstilling av oppløsninger til injeksjon kan forbindelsen oppløses og filtersteriliseres før den fylles i en passende flaske eller ampulle som forsegles. Fortrinnsvis kan hjelpestoffer som lokale anaestetika, konserveringsmidler og bufferstoffer oppløses i bæreren. I den hensikt å forbedre stabiliteten kan preparatet fryses etter fylling i flaske og vannet kan fjernes under vakuum. Parenterale suspensjoner fremstilles på tilnærmet samme måte, bortsett fra at forbindelsen suspenderes i bæreren i stedet for å oppløses og filtrering er ikke egnet som steriliseringsmetode. Om mulig kan en surfaktant eller et fuktemiddel omfattes av preparatet for å fremme en jevn fordeling av forbindelsen.
Preparatet kan inneholde fra 0.1 til 99 vekt%, foretrukket fra 10 til 60 vekt%, av den aktive forbindelse, avhengig av administreringsmetode.
Dosen av forbindelsen som brukes i behandling av de tidligere nevnte sykdommer vil som vanlig avhenge av sykdommens alvorlighetsgrad, pasientens vekt, og andre lignende faktorer. Som en generell rettledning vil imidlertid passende enhetsdoser være fra 0.05 til 100 mg, mer egnet 0.05 til 20.0 mg, for eksempel 0.2 til 5 mg; og slike enhetsdoser kan administreres oftere enn en gang daglig; for eksempel to eller tre ganger daglig, slik at den totale daglige dose er i området fra cirka 0.5 til 100 mg; og slik terapi kan foregå i flere uker, måneder, år, resten av pasientens liv.
Andre sykdommer/tilstander, i tillegg til Parkinsons sykdom, som kan behandles med aporfin prodrugs ifølge foreliggende oppfinnelse og med formuleringer ifølge foreliggende oppfinnelse er restless legs syndrom (RLS), hemikrani, erektil dysfunksjon
(impotens hos menn) og også for seksuell stimulering hos for eksempel menopausale kvinner (stimulering av vaginal sekresjon og ereksjon av klitoris), hyperprolaktemi og psykoser (for eksempel schizofreni). Foreliggende oppfinnelse er ikke begrenset til de herved nevnte sykdommer, andre sykdomstilstander som omfatter det DA-ergiske system kan også være aktuelle for behandling med forbindelser i følge foreliggende oppfinnelse.
Når forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres i samsvar med oppfinnelsen, forventes det ikke å oppstå noen uakseptable toksikologiske virkninger.
DA agonister, spesielt apomorfin, kan anvendes til å forutsi den sannsynlige respons på levodopa hos pasienter med Parkinsons sykdom. Følgelig kan et farmasøytisk preparat som definert ovenfor anvendes for å evaluere Parkinsons sykdom.
Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse er anvendelsen av et aporfinderivat med strukturformel I som definert ovenfor for fremstilling av et medikament for behandling av Parkinsons sykdom, hemikrani, restless legs syndrom (RLS), seksuell dysfunksjon hos menn og kvinner, hyperprolaktemi og psykotiske lidelser, og/eller evaluering av Parkinsons sykdom.
I samsvar med et aspekt av den antatt beste måten for å utføre oppfinnelsen, er det farmasøytiske preparatet egnet for oral administrering og forsynt med et enterisk overtrekk som oppløses i duodenum/tynntarmen.
I samsvar med et annet aspekt ved den antatt beste måte å utføre oppfinnelsen, er aporfinderivatet mono-butyryl apomorfin.
Oppfinnelsen vil bli ytterligere beskrevet ved hjelp av en rekke eksempler.
Eksempler
Apparater og analysemetoder
Smeltepunkt ble bestemt i åpne glasskapillærer på et Electrothermal digital smeltepunkt-apparat og er ikke korrigert i ettertid. Massespektra ble oppnådd på et Unicam 610-Automass 150 GC-MS system, eller på et PE-Sciex API 3000 trippel kvadrupol massespektrometer (Sciex, Concord, Ont., Canada) utstyrt med en Turbo Ionspray interface. Reaksjonens utvikling ble fulgt på en Perkin-Elmer 8410 gasskromatograf utstyrt med en Cp Sil 5 kolonne. Produktenes frie hydroksygrupper ble derivatisert med vannfri eddiksyre eller butyrylklorid. Kolonnekromatografi ble utført med aluminium oksid 90 aktiv nøytral, og eluering først med CH2CI2, og deretter gradvis økning av dets polaritet ved tilsetning av tert-butanol opptil 10% (v/v). Tynnsjiktskromatografi ble utført på AI2O3 60 F254 nøytrale plater.
Eksempel 1 Mono-acetyl apomorfin
Apomorfin HC1 (0.25 g, 0.83 mmol) ble oppløst i CH2CI2 (25 mL) og trifluoreddiksyre (2 mL). Blandingen ble omrørt på is. Acetylklorid (0.13 g, 1.65 mmol) ble tilsatt. Temperaturen ble sakte økt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble hensatt over natten, og ble deretter konsentrert under redusert trykk, slik at en gul olje ble dannet. Rensing med kolonnekromatografi ga et utbytte på 17.4 mg (0.056 mmol, 6.8%) grå krystaller. API-MS: m/z 310 (M+H)+.
Eksempel 2 Mono-butyryl apomorfin
Apomorfin HC1 (0.25 g, 0.83 mmol) ble oppløst i CH2CI2 (25 mL) og trifluoreddiksyre (2 mL). Blandingen ble omrørt på is. Butyrylklorid (0.09 g, 0.83 mmol) ble tilsatt. Temperaturen ble langsomt økt til romtemperatur. Etter 3.5 timer ble 0.5 ekvivalenter med butyrylklorid tilsatt. Ytterligere 0.5 ekvivalenter ble tilsatt etter 5.5 timer. Reaksjonsblandingen ble hensatt over natten og ble deretter konsentrert under redusert trykk, slik at det ble dannet en gul olje. Produktet etter rensing med kolonne kromatografi, var en fargeløs olje. Utkrystallisering fra heksan ga et utbytte på 14 mg (0.042 mmol, 5.1%) grå krystaller: smp 99-102°C; API-MS: m/z 338 (M+H)+.
Eksempel 3 Mono-pivaloyl apomorfin
Apomorfin HC1 (0.45 g, 1.49 mmol) ble oppløst i CH2CI2 (25 mL) og trifluoreddiksyre (2 mL). Blandingen ble omrørt på is. Pivaloylklorid (0.54 g, 4.46 mmol) ble tilsatt. Temperaturen ble langsomt økt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble hensatt over natten, og ble deretter konsentrert under redusert trykk, slik at det ble dannet en gul olje. Produktet etter rensing med kolonne kromatografi, var en fargeløs olje. Utkrystallisering fra heksan ga et utbytte på 114 mg (0.32 mmol, 21.8%) grå krystaller: smp 128-130°C; API-MS: m/z 393 (M+).
Eksempel 4 Mono-heksadekanoyl apomorfin
Teoretisk utbytte: 98 mg (base)
Syntese 1: Apomorfin x HC1 (50.0 mg; 0.164 mmol) ble oppløst i CF3COOH (0.3 mL) og en ekvivalent (0.164 mmol; 45.1 mg = 49.7 uL) med heksadekanoylklorid ble tilsatt på en gang ved romtemperatur. TCL (AI2O3; CH2Cl2;EtOH 9:1 eller 5:1 ble undersøkt ved forskjellige tidspunkt).
Først ble 2 ekvivalenter tilsatt og etter hensetting en natt ved romtemperatur, ble oppløsningsmiddelet avdampet og resten ble oppløst i CH2CI2 og en prøve ble tatt med en pipette og ble kromatografert på en pipette fylt med AI2O3. Eluering ble utført først med CH2CI2 og deretter med CH2Cl2:EtOH (9:1). Det isolerte produkt (fraksjon 17; 5 mg) ble oppløst i viskoleo og en normal rotte fikk en subkutan injeksjon i nakken i en dose på 10 mg/kg (tilsvarer cirka 5 mg/kg ApoxHCl). Klare tegn på dopaminergisk aktivitet i svært lang tid (cirka 24 timer).
Det ble antatt at den første reaksjonen var ufullstendig og det ble derfor tilsatt ytterligere 3 ekvivalenter. Det så ut til at dette ga fullstendig reaksjon. Etter kromatografi (se ovenfor) ble det isolerte produktet (15 mg) oppløst i viskoleo og injisert subkutant i to rotter (cirka 3.7 mg/kg; tilsvarende 2 mg/kg med ApoxHCl) i en konsentrasjon på 3.7 mg/mL. Ingen effekt ble observert.
Forklaring: Den første lille batch inneholdt både mono- og di-C16-Apo og ga tydelig effekt når den ble injisert oppløst i viskoleo. Andre batch inneholdt bare di-C16-Apo, som åpenbart ikke (eller svært langsomt) hydrolyseres in vivo til Apo. Produksjon av en ny batch ble derfor satt i gang og reaksjonen ble kontrollert ved API Ms.
Syntese 2: Den samme reaksjonen ble satt i gang, men som en 50 mg batch. Denne gangen ble 1 ekvivalent tilsatt og reaksjonen viste seg å være ufullstendig. Ikke noe di-C16 ble imidlertid dannet. Ytterligere en ekvivalent ble derfor tilsatt og API Ms viste cirka 60%, 100% og 10% av henholdsvis Apo, mono-C16-Apo og di-C16-Apo. Det ble besluttet å stoppe reaksjonen på dette tidspunktet og oppløsningsmiddelet (CF3COOH) ble avdampet. Resten ble oppløst i cirka 1 mL CH2CI2 og ble kromatografert på en AI2O3 pipette kolonne og deretter eluert med CH2C12 og deretter CH2Cl2:EtOH (9:1). Fraksjonene 28-31 ble analysert med API Ms og viste seg å inneholde cirka 50/50 med Apo og mono-C16-Apo, til tross for det faktum at Apo burde adsorberes sterkt av AI2O3 kolonnen! Til fraksjonene 28-31 ble det derfor tilsatt en dråpe pyridin og deretter en dråpe Ac20 for å acetylere eventuelle frie OH grupper i fraksjonene. di-Ac-Apo ble ikke funnet i API Ms prøvene, noe som var svært overraskende! Det vil si at det ikke var Apo tilstede i disse prøvene etter kromatografi. Apo må ha blitt dannet i prøvene som ble fortynnet med MeOH før API Ms kjøringen. Mono-C16-Apo er følgelig svært utsatt for metanolyse (og sannsynligvis også hydrolyse) og bør ikke komme i kontakt med nukleofile alkoholer som MeOH og EtOH. En ikke-nukleofil alkohol som t-BuOH burde imidlertid være godtakbar.
Resten av batchen ble helt på en AI2O3 (cirka 5 g) kolonne og eluert med CH2CI2 og deretter CH2Cl2:EtOAc, med økende EtOAc konsentrasjoner. Det ble imidlertid ikke funnet fraksjoner med tydelig innehold av produkt. En blanding av CH2Cl2:t-BuOH (9:1) ble derfor brukt, og en flekk ble observert for fraksjonene 53 og 54, som til sammen ga et utbytte på bare 4.5 mg av et fluorescerende produkt, som ble identifisert ved API Ms å viste seg å være mono-heksadekanoyl apomorfin.
Eksempel 5 til 18
Analogt med fremgangsmåten i Eksemplene 1 til 4 ble flere apomorfin mono-estere fremstilt, ved bruk av passende syreklorider.
Mono-esterne som ble fremstilt i Eksemplene 1 til 18 og analysedata er oppsummert i følgende Tabell 1.
Eksempel 19 til 23
Asymmetriske di-estere av apomorfin ble fremstilt i en to-trinns prosess med en metode som var helt analog til metoden i Eksemplene 1 til 18.
I første trinn ble 15 mM apomorfin omsatt med acetylklorid i TFA og dannet en blanding av de 10,11-isomere mono-acetylapomorfinene. I andre trinn ble et passende syreklorid tilsatt (se Tabell 2 under). Tabell 2 viser også analysedata for produktene som ble fremstilt.
Eksempel 24
Apomorfin x HC1 (50 mg, 165 umol) ble oppløst i cirka 0.5 mL CF3COOH og
pivaloylklorid (4 ekvivalenter, 660 umol, 4 x 19.8 mg eller uL = 79.2 uL) ble tilsatt ved 0°C. Etter cirka 5 minutter ble isbadet fjernet, temperaturen ble økt til romtemperatur og reaksjonen fikk gå over natten under omrøring. Flyktige stoffer ble fjernet på rotavapor under redusert trykk og den resterende oljen ble oppløst i CH2Cl2:EtOH (20:1) og ble fylt på en A1203 kolonne (nøytral, 10-15 g) og ble eluert med CH2Cl2:EtOH (20:1) og de rene fraksjonene som inneholdt APO forestret med mono-pivaloyl, ble samlet (35 mg etter avdampingen av oppløsningsmidlene) og mono-Piv-APO (10-Piv-APO eller 11-Piv-APO) ble påvist ved hjelp av NMR (300 MHz) og MS (API, se Tabell 1).
Det totale produkt (35 mg) ble oppløst i cirka 0.5 mL CF3COOH og acetylklorid (cirka 2 ekvivalenter av startmengden av APO x HC1 (det vil si 165 x 2 = 330 umol = 2 x 12.9 = 25.8 \ iL) ble tilsatt ved romtemperatur. Flyktige stoffer ble avdampet og den resterende oljen ble oppløst i CH2CI2 og ble fylt på en AI2O3 kolonne (nøytral) og produktene ble eluert med først CH2CI2 og deretter CEbC^EtOH (20:1). Fraksjonene som inneholdt de to isomerene av piv-Ac-APO ble testet på NMR (fraksjon 45) og ble biologisk testet (fraksjon 46; 6.5 mg og fraksjon 47; 1.5 mg). GC/MS ble utført for fraksjonene 45-47 og viste følgende forhold mellom isomerene: fraksjon 45 første topp/andre topp = 75/25; fraksjon 46: 67/33 og fraksjon 47: 83/17.
Eksempel 25
Apomorfin x HC1 (50 mg, 165 umol) ble oppløst i cirka 0.5 mL CF3COOH og propionylklorid (4 ekvivalenter, 660 umol, 3 x 15.2 mg eller uL = 45.6/1.4 uL = 32.6 uL) ble tilsatt ved romtemperatur. TLC på A1203 i CH2C12 og CH2Cl2/EtOH (20:1) viste at det sannsynligvis var tilsatt for mye propionylklorid (hovedproduktet var di-propionyl). Til tross for dette ble 2 ekvivalenter acetylklorid tilsatt, uten forutgående separering, for å omdanne ureagert propionyl-apo til acetyl-propionyl-apo.
Etter en natts henstand i romtemperatur, ble de flyktige stoffer avdampet og den resterende oljen ble oppløst i CH2CI2 og ble fylt på en AI2O3 kolonne (nøytral) og produktene ble eluert først med CH2C12 og deretter CH2Cl2:EtOH (20:1). Fraksjonene som inneholdt de to isomerene av propionyl-Ac-APO og di-propionyl-Apo ble undersøkt med NMR og ved biologisk testing. Disse fraksjonene inneholdt cirka 95% av di-propionyl-Apo og cirka 5% av begge isomerene propionyl-Ac-Apo. GC/MS ble utført og viste to små topper for de disymmetriske isomerene og en stor topp for di-propionyl-Apo.
Eksempel 26-29
Ved en fremgangsmåte analog til fremgangsmåten i Eksempel 24, ble flere asymmetriske diestere av apomorfin fremstilt, syrekloridet som ble brukt i første trinn er satt opp i Tabell 3 nedenfor. I andre trinn ble omsetning med acetylklorid utført. Tabell 3 viser også analysedata for produktene som ble fremstilt.
Eksempel 28-35
I en fremgangsmåte analog til fremgangsmåten i Eksemplene 1-18, men ved bruk av R(-)-propylnorapomorfin som utgangsmateriale i stedet for apomorfin, ble flere andre mono-estere fremstilt.
5 mM R(-)-propylnorapomorfin i diklormetan som inneholdt 3% TF A, ble omsatt med syrekloridene i Tabell 4 nedenfor og det ble oppnådd en blanding av de tilsvarende mono-ester isomerer. Tabell 4 viser også analysedata for produktene som ble fremstilt.
Eksemplene 36-43
Reaksjonsblandingene som ble oppnådd i samsvar med Eksemplene 28-35 ble brukt som utgangsmateriale i reaksjon med acetylklorid, analogt med fremgangsmåten i Eksemplene 19-28, og en rekke asymmetriske di-estere ble fremstilt. Tabell 5 nedenunder viser de forskjellige utgangsmaterialer og analysedata for produktene som ble fremstilt.
Formuleringseksempel
Fremstilling av en depotdoseringsform med aporfinestere i følge foreliggende oppfinnelse, i olje.
En aporfinester i følge foreliggende oppfinnelse, som fri base eller dets salt, blir ideelt sett oppløst direkte i en farmasøytisk akseptabel olje (se nedenfor) eller først oppløst og dispergert i et passende løsningsmiddel som en alkohol (for eksempel t-BuOH) eller i DMSO, PEG etc, og deretter blir denne oppløsningen oppløst eller dispergert i en passende olje (det vil si sesamolje, viskoleo, olivenolje, valnøttolje). En antioksidant kan også tilsettes i den hensikt å beskytte formuleringen fra oksidativ nedbrytning. Etter tilstrekkelig sterilisering (autoklav, gamma-stråling, etylen oksid, sterilfiltrering etc.), blir oppløsningen (blandingen, suspensjonen) lagret i et fryser til bruk. Før bruk oppvarmes oppløsningen til romtemperatur og ristes kraftig før oppløsningen eller suspensjonen injiseres subkutant (s.c.) eller intramuskulært (i.m.).
På grunn av risiko for kvalme og oppkast etter administrering av apomorfin, kan pasientene forbehandles med et anti-emetikum som domperidon. Etter en tids behandling vil pasienten venne seg til apomorfin og behandlingen med domperidon vil bli overflødig.
Hver dose eller doseringsform inneholder fortrinnsvis fra 0.5 til 20 mg aporfinestere i følge foreliggende oppfinnelse (eller en ekvivalent mengde av saltet/ioneparet), mer foretrukket fra 0.5 til 15 mg og spesielt foretrukket 1 mg.
Farmakokinetiske studier
Journal for bestemmelsen av apomorfin i plasma
Apparater
Prøvene ble analysert offline med RP-HPLC med en elektrokjemisk detektor. Systemet omfatter en ANTEC elektrokjemisk detektor, en C-18 kolonne, en GILSON 231 prøveinjektor og en GILSON 401 fortynner, en PHARMACIA HPLC pumpe 2150, og Kipp en Zonen flatbed recorder. Flow var 0.25 mL/min.
Den mobile fase var:
2000 mL UP
860 mL metanol
34 g sitronsyre monohydrat
13.5gNaHP03<*>2H20
1.43 gEDTA
25 mg/L OSA
ImMTMA
Oppløsningsmiddelet ble ultrafiltrert (UP).
Dyr
Som forsøksdyr ble det brukt albino Wistar hannrotter med en vekt på mellom 200 og 370 g. De hadde alltid mat og vann tilgjengelig og fikk følge en normal 12 timers dag-natt rytme. Før operasjonen var dyrene i et større bur sammen med flere andre rotter. Under eksperimentene var de alene i et bur med dimensjonene 25<*>25<*>35 cm. Blodprøvene ble tatt fra bevisste dyr, med adgang til fri bevegelse. På denne måten kunne potensielle adferdsendringer forårsaket av behandlingen registreres. Under operasjonen ble en kanyle plassert i vena jugularis. Etter et eksperiment fikk rottene minst 24 timer til restituering.
Prøvetaking og ekstraksjon av blod
Fra kanylen i vena jugularis ble blodprøver tatt fra rotter med full bevegelsesfrihet. Det ble brukt en injeksjonssprøyte og en PE-slange med diameter på 0.75 mm.
1. prøvetidspunktene var: t = 0,15, 30, 60,120,240,480, 720 og 1440 minutter.
2. Eppendorf reagensglass ble fylt med 10 uL 0.35% merkaptoetanol og 10 uL 10% EDTA (avsluttende konsentrasjon merkaptoetanol er 0.01%).
3. 0.35 mL blod ble tilsatt Eppendorf reagensrørene (se 2 over).
4. blodprøven ble sentrifugert i fem minutter ved 22°C og ved 3500 rotasjoner per minutt.
5. 200 uL plasma ble utpipettert og overført til rene reagensglass.
6. disse reagensglassene ble lagret ved minus 18°C inntil analysering.
Ekstraksjon av plasma
Til plasma ble det tilsatt en oppløsning som inneholdt 500 ng/mL NP A (N-propyl-norapomorfin). NP A er den interne standard med en avsluttende konsentrasjon på 50 ng/mL. Det ble i tillegg tilsatt 100 uL av en 1% oppløsning av natrium hydrogenkarbonat (NaHCOs).
1. 3 mL dietyleter (P.A. kvalitet) ble tilsatt med en glasspipette.
2. reagensglassene ble ristet i tre minutter på en Multivortex shaker.
3. Reagensglassene ble sentrifugert i 15 minutter ved 4°C med 1000 rotasjoner per minutt.
4. etersjiktet ble overført til et annet reagensglass ved hjelp av en pipette.
5. eterekstraksjon ble utført tre ganger.
6. etersjiktene (9 mL totalt) ble avdampet med varmt vann og med en strøm av nitrogengass over overflaten. 7. resten i reagensglassene, ble etter eteravdampingen, oppløst i 100 uL av den mobile fase.
8. prøvene ble oppvirvlet og deretter sentrifugert.
9. de bearbeidede prøvene ble analysert på HPLC systemet.
Transdermalt eksperiment for en enkelt rotte
Cirka 5 mg apomorfin mono-Bu ester fremstilt i samsvar med Eksempel 2, ble oppløst i cirka 120 mg Fenuril håndkrem (PNU). Kremen ble påført med en spatel på den barberte halsen til en rotte som veide cirka 350 g. Svak dopaminerg effekt ble observert. Effektene ble overvåket i cirka en time, og bestod den første tiden av utforskende atferd, pussing og tygging. Etter cirka en halv time ble rottene søvnige og satt stort sett stille avbrutt av snusing, tygging og noe gjesping.
Etter en time og 10 minutter ble cirka fem dråper DMSO smurt på rottens hals. Etter cirka 10 minutter ble det registrert kraftig gjesping, snusing, genital slikking og tygging. 30 minutter etter administrering av DMSO, ble rottene svært aktive, snuste, tygde og slikket, og viste et typisk dopaminergt syndrom, inkludert lokomotorisk aktivitet. Den stereotype atferden varte i minst to timer. Etter ytterligere to timer (totalt 4 timer), satt rotten stille i en ubekvem stilling, ganske høyt på alle fire ben. Siden rotten ikke var i normal liggestilling, ble den aktiv igjen da buret ble snudd. Tygging, snusing og gjesping ble ved dette tidspunktet fremdeles observert (t = cirka 61).
Neste dag klokken 1000 var rotten fremdeles aktiv og viste tegn på tygging. Dette var ikke normal atferd og antas å være effekten av små mengder apomorfin som fremdeles sirkulerte i rottens blod.
I et sammenlignende eksperiment ble 7 mg apomorfin hydroklorid i fast form oppløst i DMSO (70 mikroliter). Det faste stoffet ble oppløst umiddelbart og 20 mikroliter av oppløsningen, som tilsvarte 2 mg apomorfinhydrokloridsalt, ble påført rottens barberte hals. Etter cirka 10 til 15 minutter ble tegn på tygging og snusing observert. Rotten ble litt søvnig (på grunn av legemiddelets presynaptiske effekt) men fortsatte å snuse og tygge. Etter cirka 30 minutter viste rotten stereotyp atferd. Etter cirka to timer med kraftig stereotyp atferd, inkludert snusing, lokal muskelaktivitet, tygging og sitting på bakbena, ganske uavbrutt, stoppet rotten opp. Etter dette lå rotten for det meste å hvilte. Ingen andre tegn på dopaminerg aktivitet ble registrert etter dette tidspunktet.
Referanser
(1) Zaleska, B.; Domzal, T. Neurol. Neurochir. Pol. 1999,33,1297-1303.
(2) van Laar, T.; van der Geest, R.; Danhof, M.; Bodde, H.E.; Goossens, P.H.; Roos, R.A. Clin. Neuropharmacol. 1998,21,152-158.
(3) Gancher, S.; Nutt, J.; Woodward, W. Mov. Disord. 1991,6(3):212-216.
(4) Pietz, K.; Hagell, P.; Odin, P. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1998, 65, 709-716.
(5) Nutt, J.G.; Carter, J.H. Neurology 2000, 54,247-250.
(6) Atkinson, E.R.; Battista, S.P.; Ary, LE.; Richardsom, D.G.; Harris, L.S.; Dewey, W.L. J. Pharm. Sei. 1976,65,1682-1685. (7) Baldessarini, R.J.; Walton, K.G.; Borgman, RJ. Neuropharmacology 1976,15,471-478. (8) Baldessarini, RJ.; Boyd, A.E., III,; Kula, N.S.; Borgman, RJ. Psychoneruoendocrinology 1979,4,173-175. (9) Burov, Y.V.; Zagorevskii, V.A.; Varkov, A.I.; Sipiliina, N.M.; Ivanova, T.I. Khim.-Farm. Zh. 1985, 19, 1192-1194.
(10) Hinshaw, W.B., Jr.; Pearl, J. 21 pp. 1975.
(11) Seidelman, D.; Schmiechen, R.; Horowski, R.; Kehr, W.; Palenschat, D.; Paschelke, G. US-A-4080456. (12) Tye, N.C.; Horsman, L.; Wright, F.C.; Large, B.T.; Pullar, LA. Eur. J. Pharmacol. 1977, 45, 87-90. (13) Baldessarini, R.J.; Walton, K.G.; Borgman, RJ. Neuropharmacology 1975,14, 725-731. (14) Borgman, R.J.; Baldessarini, R.J.; Walton, K.G. J. Med. Chem. 1976,19, 717-719.
(15) Borgman, RJ. Neuropharmacology 1976,15, 471-478.
(16) Di Renzo, G.F.; Amoroso, S.; Basile, V.; Quattrone, A.; Annunziato, L. IRCS Med. Sei.: Libr. Compend. 1982,10, 822. (17) Scatton, B.; Worms, P. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1978, 303, 271-278.
(18) Scatton, B.; Worms, P. J. Pharm. Pharmacol. 1979, 31, 861-863.
(19) Worms, P.; Scatton, B. Eur. J. Pharmacol. 1977,45, 395-396.
(20) Zijlstra, S.; Visser, G.M.; Korf, J.; Vaalburg, W. Appl. Radiat. Isot. 1993,44, 651-658. (21) Zijlstra, S.; De Groot, T.J.; Kok, L.P.; Visser, G.M.; Vaalburg, W.J. J. Org. Chem. 1993, 58,1643-1645.

Claims (14)

1. Aporfinderivat, karakterisert ved den generelle strukturformel (I) hvor en av Ri og R2 er hydrogen eller acetyl og den andre er valgt fra gruppen som består av (C3-C2o)alkanoyl; (C3-C2o)alkenoyl; (C4-C7)cykloalkanoyl; benzoyl som er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen som består av halogen, og (Ci-C3)alkoksy, hvor den sistnevnte igjen kan være substituert med 1 til 3 halogenatomer; fenyl(C2-Ci6)alkanoyl som er usubstituert eller substituert på fenyldelen med 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen som består av halogen, og tienyl C2-C16 alkanoyl, og R3 er valgt fra gruppen som består av hydrogen; (Ci-C4)alkyl, som er usubstituert eller substituert med 1 til 3 halogenatomer; cyklopropyl og cyklopropylmetyl, og de fysiologisk akseptable salter derav.
2. Aporfinderivat ifølge krav 1, hvor en av Ri og R2 er hydrogen eller acetyl og den andre er valgt fra gruppen som består av (C3-C2o)alkanoyl, (C4-C7)cykloalkanoyl, benzoyl som er usubstituert eller substituert med et kloratom eller 1 til 3 metoksy-grupper, fenylacetyl som kan være substituert med et kloratom, og R3 er (Ci-C3)alkyl eller cyklopropyl.
3. Aporfinderivat ifølge krav 2, hvor en av Ri og R2 er hydrogen og den andre er valgt fra gruppen som består av propanoyl, propenoyl, butanoyl, isobutanoyl, pivaloyl, dekanoyl, heksadekanoyl, cyklopropanoyl og benzoyl og R3 er metyl eller propyl.
4. Aporfinderivat ifølge krav 2, hvor en av Ri og R2 er acetyl og den andre er valgt fra gruppen som består av butanoyl, isobutanoyl, cyklopropanoyl, cykloheksanoyl, pivaloyl, dekanoyl og heksadekanoyl og R3 er metyl.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av et aporfin mono-ester derivat som har den generelle strukturformel (F) hvor en av R'i og R'2 er hydrogen og den andre er valgt fra gruppen som består av acetyl, (C3-C2o)alkanoyl; (C3-C2o)alkenoyl; (C4-C7)cykloalkanoyl; benzoyl som er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen som består av halogen, og (Ci-C3)alkoksy, hvor den sistnevnte igjen kan være substituert med 1 til 3 halogenatomer; fenyl(C2-Ci6)alkanoyl som er usubstituert eller substituert i fenyl delen med 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen som består av halogen, og tienyl C2-C16 alkanoyl, og R3 er valgt fra gruppen som består av hydrogen; (Ci-C4)alkyl, som er usubstituert eller substituert med 1 til 3 halogenatomer; cyklopropyl og cyklopropylmetyl; karakterisert ved at den omfatter a) omsetning av et aporfin med generell strukturformel (II), hvor R3 er definert som ovenfor, med et syreklorid med generell strukturformel (III) hvor R4 er definert som R'i og R'2 ovenfor, i et molart forhold mellom aporfin og syreklorid fra 1:1 til 1:5 og i trifluoreddiksyre og metylenklorid (CH2CI2); b) etter fullstendig reaksjon, avdamping av løsningsmidlene eller lyofilisering av reaksj onsblandingen; c) oppløsning av den resterende blanding av råprodukt i CH2C12 og rensing ved kromatografi på AI2O3, eluering med CH2C12 og deretter med t-BuOHiCHfeCh eller EtOH:CH2Cl2 blandinger med en gradvis økning av konsentrasjonen av t-BuOH og EtOH, respektive, fra 1 til 15 volum%, fortrinnsvis fra 2 til 10 volum%, av blandingen, og isolering av fraksjonene som inneholder de isomere mono-ester derivat av strukturformel (F); og d) separering av nevnte isomere mono-esterderivat med strukturformel (F) med kjent teknikk for å isolere en enkelt mono-ester med strukturformel (F).
6. Fremgangsmåte for fremstilling av et aporfin di-ester derivat med generell strukturformel (I") hvor en av R"i og R"2 er acetyl og den andre er valgt fra gruppen som består av (C3-C2o)alkanoyl; (C3-C2o)alkenoyl; (C4-C7)cykloalkanoyl; benzoyl som er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen som består av halogen, og (Ci-C3)alkoksy, hvor den sistnevnte igjen kan være substituert med 1 til 3 halogenatomer; fenyl(C2-Ci6)alkanoyl som er usubstituert eller substituert i fenyl delen med 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen som består av halogen, og tienyl C2-C16 alkanoyl, og R3 er valgt fra gruppen som består av hydrogen; (Ci-C4)alkyl, som er usubstituert eller substituert med 1 til 3 halogenatomer; cyklopropyl og cyklopropylmetyl; karakterisert ved at den omfatter a) omsetning av en aporfin mono-ester med den generelle strukturformel (I'), hvor en av R'i og R'2 er hydrogen og den andre er acetyl og R3 som definert ovenfor, med et syreklorid med den generelle strukturformel (IV) hvor R5 er definert som R" i og R" 2 ovenfor, i et molart forhold mellom aporfin mono-ester og syreklorid fra 1:1 til 1:5 og trifluoreddiksyre og metylen klorid (CH2CI2); b) etter fullstendig reaksjon, avdamping av løsningsmidlene eller lyofilisering av reaksj onsblandingen; c) oppløsning av den resterende blanding av råprodukt i CH2CI2 og rensing ved kromatografi på AI2O3, eluering med CH2CI2 og deretter med t-BuOH:CH2Cl2 og EtOH:CH2Cl2 blandinger med en gradvis økning av konsentrasjonen av t-BuOH og EtOH, respektive, fra 1 til 15 volum%, fortrinnsvis fra 2 til 10 volum%, av blandingen, og isolering av fraksjonene som inneholder de isomere di-esterderivat med strukturformelen (I"); og d) separering av nevnte isomere di-esterderivat med strukturformel (I") med kjent teknikk for å isolere en enkelt di-ester med strukturformelen (I").
7. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter som aktivt prinsipp minst et aporfinderivat med strukturformel I som bestemt i hvilket som helst av kravene 1-4 eller et fysiologisk akseptabelt salt derav sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer, fortynningsmiddel eller tilsetningsstoff.
8. Farmasøytisk preparat ifølge krav 7, i form av et plaster eller en salve for transdermal administrering.
9. Farmasøytisk preparat ifølge krav 8, som ytterligere omfatter stabiliseirngsmidler, solubiliseirngsmidler og permeabilitetsaktivatorer for å fremme passasjen av det aktive prinsipp gjennom huden.
10. Farmasøytisk preparat ifølge krav 7, i form av et depotpreparat for subkutan eller intramuskulær administrering som omfatter nevnte aporfinderivat med strukturformel I eller det fysiologisk akseptable salt derav oppløst eller dispergert i en olje.
11. Farmasøytisk preparat ifølge krav 10, som inneholder et lokalt anestetikum i tillegg til aporfinderivatet med strukturformel I eller det fysiologisk akseptable saltet derav.
12. Farmasøytisk preparat ifølge krav 7, i en form egnet for oral, sublingual, pulmonal, rektal, vaginal eller intraduodenal administrering.
13. Farmasøytisk preparat ifølge hvilket som helst av kravene 7 til 12, som i tillegg til aporfinderivatet med strukturformel I eller det fysiologisk akseptable salt derav, inneholder en effektiv mengde av et anti-emetisk middel.
14. Anvendelse av et aporfinderivat med strukturformel I ifølge krav 1 eller av et fysiologisk akseptabelt derivat derav for fremstilling av et medikament for behandling av Parkinsons sykdom, hemikrani, restless legs syndrom (RLS), seksuell dysfunksjon hos menn og kvinner, hyperprolaktemi og psykotiske lidelser, og/eller evaluering av Parkinsons sykdom.
NO20030677A 2000-08-17 2003-02-11 Nye aporfinderivater, fremgangsmate for fremstilling derav, anvendelse derav samt farmasoytiske preparater omfattende derivatene NO324409B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0002934A SE0002934D0 (sv) 2000-08-17 2000-08-17 New aporphine esters and in their use in therapy
PCT/SE2001/001658 WO2002014279A1 (en) 2000-08-17 2001-07-20 New aporphine esters and their use in therapy

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20030677D0 NO20030677D0 (no) 2003-02-11
NO20030677L NO20030677L (no) 2003-03-05
NO324409B1 true NO324409B1 (no) 2007-10-08

Family

ID=20280719

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20030677A NO324409B1 (no) 2000-08-17 2003-02-11 Nye aporfinderivater, fremgangsmate for fremstilling derav, anvendelse derav samt farmasoytiske preparater omfattende derivatene

Country Status (19)

Country Link
US (3) US7238705B2 (no)
EP (1) EP1309553A1 (no)
JP (1) JP2004506041A (no)
KR (1) KR100865503B1 (no)
CN (1) CN1242991C (no)
AU (2) AU2001271228B2 (no)
BR (1) BR0113291A (no)
CA (1) CA2419842C (no)
CZ (1) CZ2003454A3 (no)
EA (1) EA006388B1 (no)
HU (1) HUP0301685A3 (no)
IL (2) IL154096A0 (no)
MX (1) MXPA03001465A (no)
NO (1) NO324409B1 (no)
NZ (1) NZ523893A (no)
PL (1) PL360089A1 (no)
SE (1) SE0002934D0 (no)
WO (1) WO2002014279A1 (no)
ZA (1) ZA200300828B (no)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0102036D0 (sv) * 2001-06-08 2001-06-08 Axon Biochemicals Bv Pharmaceutical formulation for the efficient administration of apomorphine, 6aR- (-) -N- Propyl- norapomorphine and their derivatives and pro-drugs thereof
SE0002934D0 (sv) 2000-08-17 2000-08-17 Axon Biochemicals Bv New aporphine esters and in their use in therapy
JP2006527699A (ja) * 2003-06-19 2006-12-07 美時化学製薬股▲ふん▼有限公司 アポルフィン、及び、ケトンアポルフィン化合物とその用途
EP1644004A4 (en) 2003-06-20 2010-10-06 Ronald Aung-Din LOCAL THERAPY FOR THE TREATMENT OF MIGRAINS, MUSCLE CLARIFICATIONS, MUSCLE SPASMS, SPASTICITY AND RELATED CONDITIONS
CA2562465A1 (en) 2004-04-13 2005-10-27 The Mclean Hospital Corporation R(-)-11-hydroxyaporphine derivatives and uses thereof
GB2437488A (en) * 2006-04-25 2007-10-31 Optinose As Pharmaceutical oily formulation for nasal or buccal administration
US20110111014A1 (en) * 2007-06-26 2011-05-12 Parkinson's Institute Methods and compositions for treatment of neurological disorders
WO2009009083A1 (en) * 2007-07-12 2009-01-15 The Mclean Hospital Corporation R(-)-2-methoxy-11-hydroxyaporphine and derivatives thereof
US8129530B2 (en) 2007-08-31 2012-03-06 H. Lundbeck A/S Catecholamine derivatives and prodrugs thereof
TWI404702B (zh) * 2007-08-31 2013-08-11 Lundbeck & Co As H 兒茶酚胺衍生物和其前藥
ES2315203B1 (es) * 2007-09-11 2010-01-13 Universidade De Santiago De Compostela Uso de oxoisoaporfinas y sus derivados como inhibidores selectivos de la monoamino oxidasa a.
GB0721394D0 (en) * 2007-10-31 2007-12-12 Vectura Group Plc Compositions for trating parkinson's disease
JP2011526889A (ja) 2008-06-30 2011-10-20 アフギン ファーマ，エルエルシー 局所局部的神経作用療法
WO2010121159A1 (en) * 2009-04-17 2010-10-21 Somalabs, Inc. Method for the induction of a reward response by modulation of dopaminergic systems in the central nervous system
JP5760295B2 (ja) 2009-06-12 2015-08-05 シナプサス セラピューティクス，インコーポレーテッド 舌下用アポモルフィン
EA031156B1 (ru) 2010-12-16 2018-11-30 Суновион Фармасьютикалз Инк. Сублингвальные пленки
EP2683393B1 (en) * 2011-02-11 2018-04-11 The Regents of The University of Michigan Tripeptide compositions and their use for treatment of diabetes
CA3019769C (en) 2015-04-21 2021-10-12 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Methods of treating parkinson's disease by administration of apomorphine to an oral mucosa
WO2016207070A1 (en) 2015-06-24 2016-12-29 Koninklijke Philips N.V. Sweat monitoring apparatus and monitoring method
CA3088824A1 (en) * 2018-01-18 2019-07-25 Leukos Biotech, S. L. Apomorphine·palmitic acid cocrystal solid particle crystalline form
CA3097568A1 (en) * 2018-04-20 2019-10-24 The General Hospital Corporation Acetylated prodrugs for delivery across the blood-brain barrier

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4080456A (en) * 1971-10-26 1978-03-21 Schering Aktiengesellschaft Diacylapomorphines
AU3140577A (en) * 1976-12-13 1979-06-14 Sterling Drug Inc N-propylnorapormorphine diesters
DE2717001C2 (de) * 1977-04-18 1984-06-20 Karl O. Helm Ag, 2000 Hamburg Arzneimittel mit antithrombotischer Wirkung
DE3171561D1 (en) * 1980-05-08 1985-09-05 Univ Northeastern N-substituted aporphines, a method of inducing emesis and a method of controlling psychosis utilising the same
US4353912A (en) * 1980-05-08 1982-10-12 Northeastern University N-Haloalkyl nor apomorphines and method of inactivating dopamine receptor sites and enhancing dopaminergic activity therewith
WO1990012574A1 (en) * 1989-04-25 1990-11-01 Northeastern University Dopamine agonist compounds
GB9517062D0 (en) 1995-08-18 1995-10-25 Scherer Ltd R P Pharmaceutical compositions
GB9700878D0 (en) 1997-01-17 1997-03-05 Scherer Ltd R P Dosage forms and method for ameliorating male erectile dysfunction
US6403605B1 (en) 1998-05-29 2002-06-11 Queen's University At Kingston Methods for the normalization of sexual response and amelioration of long term genital tissue degradation
IT1299566B1 (it) * 1998-07-17 2000-03-16 Ifi Istituto Farmacoterapico I Cerotto transdermico e composizioni farmaceutiche comprendenti r (-)- norapropilapomorfina cloridrato e/o s (+) - norapropilapomorfina
CA2371551A1 (en) * 1999-05-13 2000-11-23 Mario Baraldi Pharmaceutical compositions comprising apocodeine and/or its derivatives
CN1471395A (zh) * 2000-04-07 2004-01-28 ����ҽҩƷ���޹�˾ 阿扑吗啡衍生物及其使用方法
SE0002934D0 (sv) 2000-08-17 2000-08-17 Axon Biochemicals Bv New aporphine esters and in their use in therapy
SE0102036D0 (sv) * 2001-06-08 2001-06-08 Axon Biochemicals Bv Pharmaceutical formulation for the efficient administration of apomorphine, 6aR- (-) -N- Propyl- norapomorphine and their derivatives and pro-drugs thereof
EP1950203A1 (en) 2007-01-24 2008-07-30 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Substituted pyrazoline compounds with ACAT, their preparation and use as medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
US20080119504A1 (en) 2008-05-22
HUP0301685A2 (hu) 2003-08-28
KR20030036703A (ko) 2003-05-09
KR100865503B1 (ko) 2008-10-28
US20040018956A1 (en) 2004-01-29
BR0113291A (pt) 2004-01-06
HUP0301685A3 (en) 2010-03-29
NZ523893A (en) 2003-10-31
IL154096A (en) 2009-11-18
ZA200300828B (en) 2004-05-17
US20050143408A1 (en) 2005-06-30
US7238705B2 (en) 2007-07-03
US7332503B2 (en) 2008-02-19
SE0002934D0 (sv) 2000-08-17
AU2001271228B2 (en) 2006-02-02
EA006388B1 (ru) 2005-12-29
WO2002014279A1 (en) 2002-02-21
CA2419842A1 (en) 2002-02-21
AU7122801A (en) 2002-02-25
EA200300266A1 (ru) 2003-08-28
CA2419842C (en) 2011-10-18
EP1309553A1 (en) 2003-05-14
MXPA03001465A (es) 2004-12-13
NO20030677L (no) 2003-03-05
PL360089A1 (en) 2004-09-06
CN1447792A (zh) 2003-10-08
NO20030677D0 (no) 2003-02-11
CZ2003454A3 (cs) 2003-06-18
IL154096A0 (en) 2003-07-31
JP2004506041A (ja) 2004-02-26
CN1242991C (zh) 2006-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7332503B2 (en) Aporphine esters and their use in therapy
AU2001271228A1 (en) New aporphine esters and their use in therapy
CZ156892A3 (en) Rapamycin dimers
KR20120115380A (ko) 마이봄선 기능 장애의 치료 방법
NO318338B1 (no) Anvendelse av farnesyl proteintransferaseinhibitorer for fremstilling av farmasoytiske sammensetninger for behandling av artropatier
RU2495041C2 (ru) Диэфирные пролекарства налмефена
US20090318422A1 (en) Ophthalmic percutaneous absorption type preparation
CN102076344B (zh) 用于治疗疾病的NF-κB的非激素甾体调节剂
US9446091B2 (en) Caspofungin or salts thereof with high purity, as well as preparation method and use thereof
KR20100100584A (ko) 장질환 치료용 이소소르비드 모노니트레이트 유도체
CN105732478A (zh) 多奈哌齐衍生物及其用途
CA3033046C (en) Sustained-release buprenorphine formulations
EP1916002A1 (en) Method for prevention of degradation of thermally unstable substance
NO300497B1 (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzazepin-forbindelser
US6602899B1 (en) β-D-5 thioxylose derivatives, preparation method and therapeutic use
JP2012097003A (ja) ビキシン誘導体及び細胞保護剤
KR101325058B1 (ko) 신규한 케르세틴 유도체, 3&#39;,4&#39;-디플루오로케르세틴, 그 제조방법 및 그 용도
KR20210113294A (ko) 16α-브로모-3β-히드록시-5α-안드로스탄-17-케톤 및 이의 수화물, 유도체 및 유사체를 포함하는 수성 현탁액 조성물, 제제 및 수분산 건조 조성물
WO2014167580A1 (en) Novel chromone alkaloid dysoline for the treatment of cancer and inflammatory disorders
EP3085698A1 (en) Pain-related compound and medicinal composition
US20180298050A1 (en) Compound for treating cancer
CN117959300A (zh) 丁苯酞衍生物在制备用于防治缺血性脑卒中药物中的应用
NZ750367B2 (en) Sustained-release buprenorphine formulations
JPH0892086A (ja) アトピー性皮膚炎治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees