CZ2003454A3 - Nové estery aporfinu a jejich využití v terapii - Google Patents

Nové estery aporfinu a jejich využití v terapii Download PDF

Info

Publication number
CZ2003454A3
CZ2003454A3 CZ2003454A CZ2003454A CZ2003454A3 CZ 2003454 A3 CZ2003454 A3 CZ 2003454A3 CZ 2003454 A CZ2003454 A CZ 2003454A CZ 2003454 A CZ2003454 A CZ 2003454A CZ 2003454 A3 CZ2003454 A3 CZ 2003454A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
substituted
aporphine
halogen
alkanoyl
Prior art date
Application number
CZ2003454A
Other languages
English (en)
Inventor
Hakan Wikström
Durk Dijkstra
Thomas Cremers
Per Erik Andrén
Sandrine Marchais
Ulrik Jurva
Original Assignee
Axon Biochemicals B. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Axon Biochemicals B. V. filed Critical Axon Biochemicals B. V.
Publication of CZ2003454A3 publication Critical patent/CZ2003454A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/18—Ring systems of four or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

NOVÉ ESTERY APORFINU A JEJICH VYUŽITÍ V TERAPII
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nových esterů aporfinu, způsobu jejich přípravy, farmaceutických přípravků je obsahujících a jejich využití v terapii. Podrobněji se předložený vynález týká nových 10- a 11-mono-esterů aporfinu a 10,11-asymetrických di-esterů, jejich přípravy a použití a farmaceutických přípravků je obsahujících.
Dosavadní stav techniky
Parkinsonova nemoc je progresivní, neurodegenerativní porucha způsobená ztrátou buněčných těl dopaminergních (DA-ergních) neuronů ze substantia nigra a degenerací nervových zakončení v corpus striatum mající za následek nízkou hladinu DA v substantia nigra a corpus striatum. Parkinsonova nemoc je charakterizována chronickou, progresivní motorickou dysfunkcí a mezi její hlavní symptomy patří tremor v klidovém stavu, rigidita svalů a snížení frekvence volního pohybu (hypokineze) s obtížemi při chůzi (zastavování, rozcházení a zatáčení). Perzistentní tremor je superponovaná hypertonicita opačných skupin svalů a zahájení pohybů se stává stále více obtížnějším a pomalým. V pokročilých stádiích jsou pohyby pacientů prakticky „blokované“ a pacienti nejsou schopni o sebe pečovat. Studie ukázaly, že symptomy Parkinsonovy nemoci se objevují v případech, kde obsah DA je snížen na 20-40% normálu.
Tak, jak je Parkinsonova nemoc spojena se ztrátou DA z corpus striatum, je běžně léčena léky, které nahrazují DA, přičemž nejběžnější lék je levodopa. Levodopa jev mozku konvertována dopadekarboxylázou na DA a jsou to ty stejné DA, které vykazují terapeutický účinek. Ačkoliv levodopa je dobře absorbována z tenkého střeva, její velká část je inaktivována monoaminoxidázou na stěně střeva. Také plazmový poločas levodopy je krátký a asi 95% léčiva je konvertováno na DA periferních tkáních, ve kterých je dopadekarboxyláza je velmi rozšířena, což vede k tomu, že méně než 1% léčiva vstoupí do mozku.
Následkem toho by levodopa měla být podávána ve velkých dávkách a vysokých frekvencích. Navíc produkce DA v periferních tkáních způsobuje nežádoucí vedlejší účinky.
Proto je levodopa za účelem zvýšení jejich účinků v mozku a k minimalizaci jejich periferních účinků normálně podávána v kombinaci s dalšími léčivy. Podrobněji, levodopa je obvykle podávána v kombinaci s inhibitorem periferní dopadekarboxylázy, který nemůže projít skrz hematoencefalickou bariéru, např. karbidopa, který inhibuje odbourávání levodopy na DA mimo mozek, čímž snižuje nežádoucí periferní účinky. Inhibitor také zaručuje také to, že relativně velké množství perorální dávky levodopy dosáhne mozku, a tím umožňuje dávce levodopy být redukována, což také snižuje periferní vedlejší účinky. Navíc periferní antagonista DA, který nepenetruje hematoencefalickou bariéru, např. domperidon, může být také podáván ke snížení pocitů nevolnosti a zvracení v důsledku vedlejších účinků levodopy.
Kromě výše zmíněných vedlejších účinků jsou další nežádoucí účinky spojeny s dlouhodobým užíváním levodopy. Především se u mnoha pacientů vyvíjí mimovolní choreatické pohyby, které jsou důsledkem nadměrné aktivace DA receptorů. Tyto pohyby obvykle ovlivňují obličej a končetiny a mohou dojít do velmi kritického stádia. Tyto pohyby zmizí, jakmile je dávka levodopy snížena, nicméně toto snížení omezí návrat do původního stavu. Navíc hranice mezi příznivým a nežádoucím účinkem se s prodlužující se dobou léčení levodopou postupně snižuje. Tradiční způsob boje proti tomuto účinku spočívají ve zvýšení frekvence podání levodopy a zároveň udržení konstantní celkové dávky. Tento přístup snižuje deterioraci konce dávkování a zmenšuje pravděpodobnost vývoje dyskineze u pacienta, vyskytující se při vysokých dávkách.
Další komplikace spojené s dlouhodobým léčením levodopou spočívají ve vývoji prudkých fluktuací v klinickém stádiu, kdy pacient náhle přechází z mobility do imobility v rozmezí několika minut až hodin. Tento fenomén je znám jako „on-off efekt“, kdy stav „on“ je preferovaným stavem, během kterého je dosaženo téměř normálních motorických funkcí a stav „off“ je charakterizován dystonickými postoji během periody se sníženou mobilitou. Jistě, tento efekt může • · produkovat takový nenadálý úbytek mobility, že pacient se při chůzi může náhle zastavit nebo být náhle neschopný se zvednou ze židle, do které se ještě před pár okamžiky normálně posadil. Tento efekt není běžně ovlivněn podáním dávky levodopy a může vyžadovat ošetření alternativními léčivy. Kromě výše zmíněných dlouhodobých vedlejších účinků v důsledku léčení levodopou bylo zjištěno, že účinnost levodopy se s časem postupně snižuje až do stádia, kdy není dlouho účinná. Také zvýšený výskyt maligního melanomu byl pozorován u pacientů, kteří se podrobili léčení levodopou, a proto se předpokládá, že léčení levodopou může být spojeno se vznikem maligního melanomu. Tudíž použití levodopy při léčení Parkinsonovy nemoci je daleko od ideálního stavu.
Alternativní přístup k léčení Parkinsonovy nemoci spočívá v používání léčiv, které simulují působení DA. Taková léčiva jsou hromadně označována jako agonisté DA, jelikož přímo stimulují DA receptory v DA-deficitní nigrostriální dráze. Na rozdíl od levodopy nepotřebují být DA agonisté konvertováni v mozku na aktivní sloučeniny. DA agonisté jsou také účinní u pacientů v pokročilých stádiích Parkinsonovy nemoci, kdy levodopa již není dlouho účinná, protože účinkují přímo na DA receptory a nejsou proto u takových pacientů ovlivněny nedostatkem nervových buněk produkujících DA. Nicméně účinek takových DA agonistů na DA receptory také způsobuje nežádoucí DA-ergní účinky, např. pocit nevolnosti, zvracení a extrapyramidové účinky, např. apomorfín, které mohou být vysilující a někteří DA agonisté, např. apomorfín, jsou spojeny s dalšími nežádoucími vedlejšími účinky, zejména když jsou používány vysoké dávky, např. sedativní. Mezi tyto nežádoucí vedlejší účinky patří, např. snížení dýchání, hypotenze, bradykardie, pocení a zívání. Závažnost a charakter takových vedlejších účinků může být ovlivněn způsobem podání léčiva. Například při studiích zabývajících se apomorfinem byly prozkoumány různé možnosti podání tohoto léčiva. Nicméně perorální podání tablet apomorfinu vyžadovalo k dosažení nezbytných terapeutických účinků vysoké dávky, protože apomorfín podávaný tímto způsobem podléhá značnému presystémovému metabolizmu v tenkém střevu a/nebo játrech (first-pass efekt). Také dlouhodobé studie zabývající se takovými perorálními formami byly zastaveny po 7 - 10 dnech v důsledku nevysvětlitelného nárůstu močovinového dusíku v krvi. Sublingvální podání tablet apomorfinu • · · · • · · · způsobovalo při dlouhodobém používání těžkou stomatitidu s bukální mukózní ulcerací u poloviny ošetřovaných pacientů. Intranazální podání produkovalo přechodné ucpání nosu, pocit pálení a zduřený nos a rty, a u některých testovaných pacientů musela být léčba zastavena v důsledku chemického zánětu nosní sliznice1.
Tudíž bylo zjištěno, že jediným uspokojivým způsobem podání apomorfinu, při kterém nedochází k vysokému first-pass metabolizmu, je subkutánní podání, a proto je jedinou komerčně dostupnou formulací apomorfinu tekutina pro subkutánní injekci nebo subkutánní infuzi. I při subkutánním podáním dochází k normálnímu DA agonistickému vedlejšímu účinku, např. pocit nevolnosti a zvracení. Dále není subkutánní podání, ať už injekcí nebo infuzi, snadné provést, a to zejména u pacientů sjiž oslabenými motorickými funkcemi. Proto subkutánní podání vyžaduje trénované pacienty i ošetřující personál. Také injekční místo musí být každých 12 hodin měněno kvůli minimalizaci rizika změny barvy kůže a tvorby nodulusů. Vzhledem k těmto problémům není překvapující, že použití DA agonistů, např. apomorfinu, při léčení Parkinsonovy choroby bylo značně omezeno na ošetření „off‘ period způsobených terapií levodopou i přes zřetelný klinický benefit takových léčiv nad levodopou.
Z výše uvedeného textu je patrné, že by bylo z klinického hlediska velmi žádoucí nalézt způsob podání DA agonistů, např. apomorfinu, s kterými je jednoduchá manipulace, čímž by se snížila potřeba kontroly podání, a dále nalézt způsob, který obchází first-pass metabolizmus v játrech. Dále by taková formulace apomorfinu nebo apomorfmových léčiv měla mít lepší farmakokinetický profil než samotný apomorfin.2'5 z Λ 1
V minulosti byly popsány a testovány na zvířatech aporfinová proléčiva. Tato proléčiva byla většinou esterová proléčiva a di-symetrické léčiva, tzn. 10,11di-estery. Popsány byly tedy například následující di-estery aporfinů: di-acetylové, di-propionylové, di-butyrylové, di-izo-butyrylové, di-pivaloylové, dipentanoylové, di-hexanoylové, di-hexadekanoylové, di-fenylacetylové, dimethoxyacetylové, di-trifluoracetylové a di-heptafluorbutanoylové estery. Byly
publikovány články o zlepšené biologické dostupnosti takových esterů, ale celkový výsledek byl špatný. Jako příklad lze uvést, že di-pivaloylesterové proléčivo bylo mnohem méně aktivní než samotná mateřská sloučenina apomorfin. Díky stérickým vlastnostem pivaloylové skupiny se může uvažovat o tom, že hydrolýza esteru takové objemné skupiny může být nižší než např. acetylové skupiny. 10,11-Di-acetyl-apomorfm je téměř stejně tak účinný jako samotný apomorfin.6
Možnost přípravy asymetrických di-esterů byla již zrnině v US-A4080456.11 Nicméně tyto asymetrické di-estery nebyly publikovány ve formě konkrétních příkladů ilustrujících jejich přípravu a charakteristik a je myšlenkou vynálezců podávajících tuto přihlášku, že takové asymetrické di-estery je těžké připravit a že farmakologii takových di-esterů může být těžké predikovat. Tudíž všechny známé a doposavad v praxi připravené di-acyl-aporfiny jsou symetricky substituované, tzn. stejný substituent se nachází v obou polohách 10 a 11 aporfinového skeletu, což je, samozřejmě, s ohledem na optimalizaci fyzikálně chemických vlastností, které jsou důležité pro transdermální i subkutánní nebo intramuskulární podání limitující.
Podstata vynálezu
Záměrem předloženého vynálezu je poskytnout nové estery aporfinu mající zlepšenou biologickou dostupnost v porovnání s doposavad známými estery aporfinu.
Dalším záměrem předloženého vynálezu je poskytnout nové estery aporfinu, které mají vlastnosti vhodné pro přípravu podání transdermálním, subkutánním a intramuskulárním způsobem, za účelem dosažení delší doby účinku proti Parkinsonově chorobě a dalším nemocem.
Dalším záměrem předloženého vynálezu je poskytnout transdermální a/nebo injikovatelné formulace aporfinových proléčiv, kterými může být interval mezi jednotlivými podáními značně prodloužen.
• · · · • · * ·· ···· •« · · · · · • ····· · · • · · ·· ·· ··
Podle předloženého vynálezu bylo překvapivě zjištěno, že mono- a asymetrické di-estery aporfinu mají vlastnosti vhodné pro formulace určené k podání transdermálním, subkutánním a intramuskulárním způsobem za účelem prodloužení doby účinku tereapeutického efektu.
Tudíž podle uvedených zjištění poskytuje jeden aspekt předloženého vynálezu nový derivát aporfinu mající obecný vzorec (I).
kde jeden ze substituentů Ri a R2 je atom vodíku nebo acetyl a druhý je vybrán ze skupiny sestávající se z (C3-C2o)alkanoylové skupiny; halogen(C3-C2o)alkanoylové skupiny; (C3-C2o)alkenoylové skupiny; (C4-C7)cykloalkanoylové skupiny; (C3-C6)-cykloalkyl(C2-Ci6)alkanoylové skupiny; aroylové skupiny, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z halogenu, kyanoskupiny, trifluormethansulfonyloxyskupiny, (Ci-C3)alkylové skupiny a (C1-C3)alkoxyskupiny, kde tato poslední skupina může být také substituovaná 1 až 3 atomy halogenu; aryl(C2-Ci6)alkanoylové skupiny, která je nesubstituovaná nebo substituovaná na arylové části 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z halogenu, (Ci-C3)alkylové skupiny a (Ci-C3)alkoxyskupiny, kde tato poslední skupina může být také substituovaná 1 až 3 atomy halogenu; a heteroarylalkanoylové skupiny mající jeden až tři heteroatomy vybrané z O, S a N na heteroarylové části a 2 až 10 atomů uhlíku na alkanoylové části, a která je nesubstituovaná nebo substituovaná na heteroarylové části 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z halogenu, kyanoskupiny, trifluormethansulfonyloxyskupiny, (Ci-C3)alkylové skupiny a (CiC3)alkoxyskupiny, kde tato poslední skupina může být také substituovaná 1 až 3 atomy halogenu; a substituent R3 je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu
vodíku; (Ci-C4)-alkylové skupiny, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 atomy halogenu; cyklopropylu a cyklopropylmethylu, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Podle výhodného provedení poskytuje předložený vynález derivát aporfinu obecného vzorce (I), který je uveden výše, kde jeden ze substituentů Ri a R2 je atom vodíku nebo acetyl a druhý je vybrán ze skupiny sestávající se z (C3C2o)alkanoylové skupiny, (C4-C7)cykloalkanoylové skupiny, benzoylu, který je nesubstituován nebo substituován atomem chloru nebo 1 až 3 methoxyskupinami, fenylacetylu, který může být substituován atomem chloru, heteroarylacetylové skupiny, a substituent R3 je (Ci-C3)alkylová skupina nebo cyklopropyl.
Podle výhodnějšího provedení poskytuje předložený vynález derivát aporfinu obecného vzorce (I), který je uveden výše, kde jeden ze substituentů Ri a R2 je atom vodíku a druhý je vybrán ze skupiny sestávající se z propanoylu, propenoylu, butanoylu, izobutanoylu, pivaloylu, dekanoylu, hexadekanoylu, cyklopropanoylu a benzoylu a substituent R3 je methyl nebo propyl.
Podle dalšího výhodnějšího provedení poskytuje předložený vynález derivát aporfinu obecného vzorce (I), který je uveden výše, kde jeden ze substituentů Ri a R2 je acetyl a druhý je vybrán ze skupiny sestávající se z butanoylu, izobutanoylu, cyklopropanoylu, cyklohexanoylu, pivaloylu, dekanoylu a hexadekanoylu a substituent R3 je methyl.
Vzhledem k definici každého ze substituentů Ri, R2 a R3 v obecném vzorci (I) by následující termíny měli mít tento význam:
Termíny „halo a halogen jsou používány k označení fluoru, chloru, bromu a jodu, výhodně floru a chloru.
Termín „(C3-C2o)alkanoylová skupina“ je používán k označení zbytku nasycené alifatické karboxylové kyseliny mající 3 až 20 atomů uhlíku, kde uhlovodíkový řetězec může být lineární nebo rozvětvený. Příklady takových alkanoylových skupin zahrnují např. propanoyl, izopropanoyl, butanoyl, 2• · · · • ·· · · ···· ·· ···♦·· ··· • ····· · ··· · · • · ···· · · · ♦ ····· ·· · · ·· ·· methylpropanoyl, pentanoyl, 3-methylbutanoyl, pivaloyl, «-hexanoyl, n-heptanoyl, n-oktanoyl, n-nonanoyl, n-dekanoyl, palmitoyl, stearoyl a eikosanoyl.
Termín „halogen-(C3-C2o)alkanoylová skupina“ je používán k označení (C3-C2o)alkanoylové skupiny definované výše, která je substituovaná alespoň jedním atomem halogenu, výhodně 1 až 3 atomy halogenu.
Termín „(C3-C2o)alkenoylová skupina je používán k označení zbytku alifatické karboxylové kyseliny mající 3 až 20 atomů uhlíku, kde uhlovodíkový řetězec může být lineární nebo rozvětvený a obsahuje 1 až 3 konjugované nebo nekonjugované dvojné vazby. Příklady takových alkenoylových skupin zahrnují, např. akryloyl, methakryloyl, linoloyl a linolenoyl.
Termín „ (C4-C7)cykloalkanoylová skupina je používán k označení skupiny mající obecný vzorec h2c o
I \ (I
I ch2- c I / ? kde n je cei£ číslo od 1 do 4.
Takové skupiny zahrnují cyklopropanoyl, cyklobutanoyl, cyklopentanoyl a cyklohexanoyl.
Termín „ (C3-C6)cykloalkyl-(C2-Ci6)alkanoylová skupina“ je používán k označení skupiny mající obecný vzorec h2c o
I \ II
I CH2- (CnlH2nl) - C I /
Wn kde n je definováno výše, n je celé číslo od 1 do 15, a alkylenový řetězec (CniH2ni) může být lineární nebo rozvětvený. Příklady takových skupin zahrnují, • * ···· ·· · · ·· • · · · ·
např. cyklopropyl-acetyl, cyklohexyl-acetyl, cyklopropyl-hexanoyl a cyklopropylpalmitoyl.
Termín „aroylová skupina“ je používán k označení bensoylu, 1-naftoylu a
2-naftoylu. Uvedená aroylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z halogenu, kyanoskupiny, trifluormethansulfonyloxyskupiny, (Ci-C3)-alkylové skupiny a (C1-C3)alkoxyskupiny, kde alkylová skupina a alkyxoyskupina mohou být dále substituované 1 až 3 atomy halogenu. Příklady takových substituovaných aroylových skupin zahrnují zn-methoxybenzoyl,
77-trifluormethoxybenzoyl, /?-chlorbenzoyl, 3,4,5-trimethoxybenzoyl, pkyanobenzoyl a 3-chlor-l-naftuoyl.
Termín „(Ci-C3)alkylová skupina“ je používán k označení methylu, ethylu, propylu a izopropylu a termín ,,(Ci-C3)alkoxyskupina je používán k označení methoxyskupiny, ethoxyskupiny, propoxyskupiny a izopropoxyskupiny.
Termín „aryl-(C2-Ci6)alkanoylová skupina“ je používán k označení skupiny obecného vzorce
O
II
Aryl- (CnlH2nl) - C kde arylová skupina a ni mají shora definovaný význam a alkylenový řetězec (CniH2ni) může být lineární nebo rozvětvený. Arylová část uvedené skupiny může být substituovaná substituenty uvedenými výše v souvislosti s aroylovámi skupinami výše. Příklady aryl-(C2-Ci6)alkanoylových skupin zahrnují fenacetyl, pchlorfenylacetyl, /?-trifluormethoxyfenylacetyl a fenylhexanoyl.
Příklady hetero-arylalkanoylových skupin majících jeden až tři heteroatomy vybrané z O, S a N v hetero-arylové části a 2 až 10 atomů uhlíku na alkanoylové části, a které jsou nesubstituované nebo substituované na hetero-arylové části, jak je uvedeno výše, zahrnují thiofen-2-yl-acetyl a pyrid-4-yl-hexanoyl.
Termín „(Ci-CzQalkylová skupina“ ve smyslu substituentu R3 je používán k označení lineární nebo rozvětvené alkylové skupiny mající 1 až 4 atomy uhlíku včetně methylu, ethylu, propylu, izopropylu, butylu, 1-methyl-propylu, 2-methylpropylu a í-butylu.
Podle dalšího aspektu zahrnuje předložený vynález způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I) uvedeného výše.
Tudíž předložený vynález poskytuje způsob přípravy mono-esterového derivátu aporfinu mající obecný vzorec (Γ)
R3 kde jeden ze substituentů R'i a R'2 je atom vodíku a druhý je vybrán ze skupiny sestávající se z acetylu, (C3-C2o)alkanoylové skupiny; halogen(C3-C2o)alkanoylové skupiny; (C3-C2o)alkenoylové skupiny; (C4-C7)cykloalkanoylové skupiny; (C3-C6)cykloalkyl(C2-Ci6)alkanoylové skupiny; aroylové skupiny, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z halogenu, kyanoskupiny, trifluormethansulfonyloxyskupiny, (Ci-C3)alkylové skupiny a (Ci-C3)alkoxyskupiny, kde tato poslední skupina může být také substituovaná 1 až 3 atomy halogenu; aryl(C2-Ci6)alkanoylové skupiny, která je nesubstituovaná nebo substituovaná na arylové části 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z halogenu, (Ci-C3)alkylové skupiny a (Ci-C3)alkoxyskupiny, kde tato poslední skupina může být také substituovaná 1 až 3 atomy halogenu; a heteroarylalkanoylové skupiny mající jeden až tři heteroatomy vybrané z O, S a N na heteroarylové části a 2 až 10 atomů uhlíku na alkanoylové části, a která je nesubstituovaná nebo substituovaná na heteroarylové části 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z halogenu, kyanoskupiny, trifluormethansulfonyloxyskupiny, (Ci-C3)alkylové skupiny a •r ©©·© ♦ · « © ·· (Ci-C3)alkoxyskupiny, kde tato poslední skupina může být také substituovaná 1 až 3 atomy halogenu; a substituent R3 je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku; (Ci-C4)-alkylové skupiny, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 atomy halogenu; cyklopropylu a cyklopropylmethylu;
kde způsob zahrnuje
a) reakci aporfinu obecného vzorce (II),
kde substituent R3 je definován výše, s chloridem kyseliny obecného vzorce (III) R4-C1, kde substituent R4 je definován u jednoho z výše uvedených substituentů R'i a R'2, v molárním poměru aporfinu ku chloridu kyseliny od 1:1 do 1:5 a v trifluoroctové kyselině a methylenchloridu (CH2CI2);
b) odpaření rozpouštědel nebo lyofilizaci reakční směsi po skončení reakce;
c) rozpuštění zbytkové surové produktové směsi v CH2CI2 a čištění chromatografií na AI2O3 (mobilní fáze nejprve CH2CI2, poté směs t-BuOfLCfhCh nebo EtOH:CH2Cl2 s postupným gradientem o zvyšující se koncentraci Z-BuOH, resp. EtOH, od 1 do 15 obj.%, výhodně od 2 do 10 obj.%) a izolaci frakcí obsahujících izomerní mono-esterové deriváty obecného vzorce (Γ); a
d) separaci uvedených izomerních mono-esterových derivátů obecného vzorce (Γ) standardními technikami určenými k izolaci samotného mono-esteru obecného vzorce (Γ).
• · ·
Tudíž předložený vynález dále poskytuje způsob přípravy di-esterového derivátu aporfinu majícího obecný vzorec (I)
kde jeden ze substituentů Ri a R2 je acetyl a druhý je vybrán ze skupiny sestávající se z (C3-C2o)alkanoylové skupiny; halogen-(C3-C2o)alkanoylové skupiny; (C3-C2o)alkenoylové skupiny; (C4-C7)cykloalkanoylové skupiny; (C3-C6)cykloalkyl(C2-Ci6)alkanoylové skupiny; aroylové skupiny, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z halogenu, kyanoskupiny, trifluormethansulfonyloxyskupiny, (Ci-C3)alkylové skupiny a (Ci-C3)alkoxyskupiny, kde tato poslední skupina může být také substituovaná 1 až 3 atomy halogenu; aryl(C2-Ci6)alkanoylové skupiny, která je nesubstituovaná nebo substituovaná na arylové části 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z halogenu, (C]-C3)alkylové skupiny a (Ci-C3)alkoxyskupiny, kde tato poslední skupina může být také substituovaná 1 až 3 atomy halogenu; a heteroarylalkanoylové skupiny mající jeden až tři heteroatomy vybrané z O, S a N na heteroarylové části a 2 až 10 atomů uhlíku na alkanoylové části, a která je nesubstituovaná nebo substituovaná na heteroarylové části 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z halogenu, kyanoskupiny, trifluormethansulfonyloxyskupiny, (Ci-C3)alkylové skupiny a (C]-C3)alkoxyskupiny, kde tato poslední skupina může být také substituovaná 1 až 3 atomy halogenu; a substituent R3 je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku; (Ci-CzO-alkylové skupiny, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 atomy halogenu; cyklopropylu a cyklopropylmethylu; kde způsob zahrnuje
a) reakci mono-esteru aporfinu obecného vzorce (Γ),
r3 kde jeden ze substituentů R'i a R'2 je atom vodíku a druhý je acetyl a substituent R3 má shora definovaný význam, s chloridem kyseliny obecného vzorce (IV)
R5-CI, kde substituent R5 je definován u jednoho z výše uvedených substituentů R' j a R2, v molárním poměru mono-esteru aporfinu ku chloridu kyseliny od 1:1 do 1:5 a trifluoroctové kyseliny a methylenchloridu (CH2C12);
b) odpaření rozpouštědel nebo lyofilizaci reakční směsi po skončení reakce;
c) rozpuštění zbytkové surové produktové směsi v CH2C12 a čištění chromatografií na A12C>3 (mobilní fáze nejprve CH2C12, poté směs /-BuOH:CH2C12 nebo EtOH:CH2Cl2 s postupným gradientem o zvyšující se koncentraci t-BuOH, resp. EtOH, od 1 do 15 obj.%, výhodně od 2 do 10 obj.%) a izolaci frakcí obsahujících izomerní di-esterové deriváty obecného vzorce (Γ); a
d) separaci uvedených izomerních di-esterových derivátů obecného vzorce (Γ') standardními technikami určenými k izolaci samotného di-esteru obecného vzorce (I).
V první modifikaci způsobu přípravy di-esterového derivátu aporfinu majícího obecný vzorec (I) a shora definovaný význam se mono-ester obecného vzorce (Γ), kde substituenty R'i a R'2 mají význam definovaný v souvislosti s uvedeným obecným vzorcem s výjimkou toho, že ani jeden z nich není acetyl, nechá reagovat s acetylchloridem v kroku a) v molárním poměru mono-esteru • · · aporfinu ku acetylchloridu od 1:1 do 1:5 a v trifluoroctové kyselině a methylenchloridu (CH2C12), kde kroky b) až d) jsou stejné jaké výše uvedené.
V další modifikaci způsobu přípravy di-esterového derivátu aporfinu majícího obecný vzorec (I) a shora definovaný význam se mono-ester obecného vzorce (Γ), kde substituenty R'i a R'2 mají význam definovaný v souvislosti s uvedeným obecným vzorcem s výjimkou toho, že ani jeden z nich není acetyl, nechá reagovat s anhydridem kyseliny octové v CH2C12 v přítomnosti bazického katalyzátoru, např. triethylaminu nebo pyridinu, kde kroky b) až d) jsou stejné jaké výše uvedené.
Alternativně se mono-acetylester aporfinu nechá reagovat s anhydridem kyseliny obecného vzorce (V)
R5-OH, kde substituent R5 je definován výše, v kroku a) v CH2C12 v přítomnosti bazického katalyzátoru, např. triethylaminu nebo pyridinu, kde kroky b) až d) jsou stejné jaké výše uvedené.
Aporfiny, které jsou katecholy, jsou velmi citlivé na oxidaci (např. atmosférický vzduch). To obzvláště platí za bazických podmínek (bazický roztok apomorfinu podléhá na vzduchu změně barvy z modré do fialové až černé). Tudíž je prakticky nemožné manipulovat s takovými aporfiny ve formě volné báze bez přidání antioxidantů.
Dále jsou proléčiva podle předloženého vynálezu určená k tomu, aby byla snadno hydrolyzovatelná, což ztěžuje použití SiO2 a nukleofilních alkoholů pro purifikaci aporfinových esterů podle předloženého vynálezu sloupcovou chromatografií.
V kroku a) způsobu podle předloženého vynálezu je esterifikace aporfinů, resp. mono-acetylesterů aporfinů prováděna za kyselých podmínek v trifluoroctové kyselině (CF3COOH) zředěným methylenchloridem (CH2C12), přičemž vhodný poměr zředění se pohybuje kolem 3x - lOx. Chlorid kyseliny, • · • · · · • ·
někdy rozpuštěný v CH2CI2, se přidává do aporfinu nebo resp. do monoacetylesteru aporfinu v molárním poměru mezi aporfinem nebo mono-esterem aporfinu ku chloridu kyseliny od 1:1 k 1:5. Optimální poměr bude různý v závislosti na stérických vlastnostech chloridu kyseliny, ale obecně se bude pohybovat v rozmezí od 1:1 do 1:2.
Reakce může být sledována na TLC (AI2O3, mobilní systém: CH2CI2 nebo směs CH2Cl2:t-BuOH nebo CH2Cl2:EtOH).
Po skončení reakce (obecně v rozmezí 1-24 hodin, v závislosti na použitém chloridu kyseliny a molárním poměru) jsou rozpouštědla odpařena z reakční směsi nebo je reakční směs lyofilizována v kroku b) způsobu podle předloženého vynálezu. Odpařováním rozpouštědel se obecně provádí za sníženého tlaku.
Při purifikaci podle kroku c) způsobu podle předloženého vynálezu se zbylá surová produktová směs z kroku b) v kroku c) rozpustí v CH2CI2 a purifikuje chromatografií na A12O3 v mobilním systému nejprve CH2CI2, pak směsí í-BuOH a CH2CI2 v postupném gradientu se zvyšující se koncentrací í-BuOH od 1 do 15 obj.% í-BuOH vypočteného na směs, výhodně od 2 do 10 obj.%, např. v krocích 1,0, 2,0, 5,0 a 10%. Frakce obsahující požadované izomerní esterové deriváty se spojí. V případě přípravy mono-esterů, kdy se vychází z aporfinu, se eluují potenciálně vzniklé di-symetrické estery jako první a po nich mono-esterové izomery (10-ester, 11-OH a 10-OH, 11-ester). Nezreagovaný aporfin (který je katechol) zůstane na sloupci. Izomerní mono-estery pak mohou být separovány standardními technikami, např. zrychlenou chromatografií „flash chromatography“, preparativní HPLC (vysokoúčinná kapalinová chromatografie), krystalizací a dalšími známými způsoby. Nicméně některé z izomerních monoesterů mohou být špatně separovatelné, a v takových případech může být pro přípravu asymetrických di-esterů jako výchozí látka použita směs těchto dvou izomerů nebo může být použita jako aktivní složka ve farmaceutickém preparátu.
··· ·· ·· ··
V případě přípravy asymetrických di-esterů, kdy se vychází z jednotlivého izomeru mono-esteru, se budou jako první eluovat asymetrické di-estery a nezreagované mono-estery jako druhé.
Také v případě, kdy výchozí surovinou je směs dvou možných izomerů mono-esteru plynoucí z esterifikačního způsobu podle předloženého vynálezu, může být velmi obtížné separovat oba izomery di-esteru, a tudíž může být výhodnější použít směs izomerů jako aktivní složky ve farmaceutickém preparátu než separovat izomery.
Podle dalšího aspektu poskytuje předložený vynález farmaceutický přípravek zahrnující jako aktivní složku alespoň jeden derivát aporfinu obecného vzorce (I) definovaný výše nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl společně s farmaceuticky přijatelným nosičem, ředícím roztokem nebo excipientem.
Termín „alespoň jeden“ jak je používán v předchozím odstavci znamená primárně případ, kdy směs dvou izomerů plynoucích z esterifikačního způsobu podle předloženého vynálezu je obtížné separovat a odtud plyne možná výhoda v použití uvedené směsi než jednotlivých izomerů. Dále může být také výhodnější použít směs dvou izomerů nebo kombinaci dvou sloučenin podle předloženého vynálezu majících navzájem různé kombinace významů substituentů Ri a R2 v obecném vzorci (I).
Esterová proléěiva aporfinu obecného vzorce (I) podle předloženého vynálezu mohou být začleněna do farmaceutického přípravku podle předloženého vynálezu jako adiční sůl s kyselinou nebo bází, zejména pak hydrochlorid. Další vhodné soli jsou ty, které jsou připraveny s kyselinami HBr a sírovou, např. methansulfonovou, oktansulfonovou a hexadekasulfonovou.
Z textu v sekci dosavadní stav techniky je zřejmé, že existuje potřeba zlepšených způsobů podání apomorfinu a/nebo proléčiv apomorfinu, která nejsou tak dobře absorbována perorálně a/nebo jsou cílem rozsáhlé first-pass eliminace. Podle předloženého vynálezu bylo překvapivě zjištěno, že dávkovači formy • · · · · ·
s prodlouženou dobou účinku mohou být získány za použití proléčiv aporfinu obecného vzorce (I) podle předloženého vynálezu, které jsou suspendovány (jako čistý olej nebo jako krystaly nebo rozpuštěny ve vhodném a farmaceuticky přijatelném rozpouštědle (např. vodě, ethanolu, DMSO, z-PrOH nebo benzylbenzoátu)) ve farmaceuticky přijatelném depotním oleji (např. viscoleo, sezamový olej nebo olivový olej) a injikovány subkutánně nebo intramuskulárně injekční stříkačkou nebo „pen injektorem“. Alternativně mohou být tato léčiva ve vhodném přípravku a s vhodným nosičem (zesilovač penetrace) aplikována do náplasti pro transdermální podání. Přípravek by mohou také zahrnovat lokální anestetikum (např. lidokain) kvůli vyhnutí se bolesti při injekci, zejména pak při intramuskulárních injekcích.
Tudíž podle výhodného provedení farmaceutického přípravku podle předloženého vynálezu je uvedený přípravek ve formě náplasti nebo masti pro transdermální podání. Uvedená náplast nebo mast také výhodně obsahuje stabilizátory, solubilizátory a aktivátory permeace k usnadnění prostupu aktivní složky přes kůži.
Podle dalšího výhodného provedení přípravku podle předloženého vynálezu je uvedený přípravek ve formě depotního preparátu pro subkutánní nebo intramuskulární podání zahrnující uvedení derivát aporfinu obecného vzorce (I) nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl rozpuštěnou nebo suspendovanou v oleji. Jak je uvedeno výše, takový přípravek kromě derivátu aporfinu obecného vzorce (I) nebo jeho fyziologicky přijatelné soli výhodně obsahuje lokální anestetikum.
Injikovatelná depotní formulace je dávkovači forma, která má být obecně terapeuticky aktivní po dobu od 2 do 4 týdnů po podání (např. neuroleptika jako Flufenazin-dekanoát v sezamovém oleji). K udržení účinných plazmových hladin léčiva by dávkovači forma měla uvolňovat léčivo ve více méně konstantní míře během požadovaného dávkovacího intervalu. Skutečný princip přípravy tohoto léčiva s prodlouženým uvolňováním je dosti jednoduchý. Jelikož léková substance, aby účinkovala, musí dosáhnout systémové cirkulace, většina injikovatelných systémů snižuje rychlost přenosu léčiva z místa injekce do
cirkulace. Subkutánní způsob podání se vyhýbá problémům spojeným z first-pass efektem, který je velmi kruciální v případě Apomorfinu, což je katechol a tudíž je citlivý vůči oxidaci, kongjugaci a COMT inaktivaci. Apomorfin nemůže být podáván perorálně v důsledku rozsáhlého first-pass metabolizmu.
Vhodná forma depotního preparátu je subkutánní nebo intramuskulární podání olejového roztoku a/nebo olejové suspenze lipofilního léčiva, která poskytuje pomalý transport přes interface olej-biotekutina a dále poskytuje pomalé rozpouštění v biofázi. V případě, kdy je léčivo rozpuštěno v apolárním rozpouštědle (např. oleje), které je nemísitelné s vodnými biologickými tekutinami, mělo by být léčivo transportováno přes mezifázi olej/voda. Pokud je rozdělovači koeficient olej/voda vysoký, bude transport pomalý. U velmi lipofilních léčiv může uvolňování z olejové fáze trvat až několik týdnů.
Maximální objem olejového roztoku/suspenze, který má být injikován intramuskulárně nebo subkutánně, je 2-4 ml a realizovatelný pro preparáty derivátu aporfinu podle předloženého vynálezu. Kumulovaná denní dávka používaná při apomorfinové s.c. terapii při Parkinsonovy nemoci je 4-10x asi 1-4 mg (4-40 mg/denně). Při experimentech na zvířatech prováděných při farmakologickém výzkumu, které vyústily v předložený vynález, se asi 2 mg Apomorfin x HC1 (nebo ekvivalentu molárního množství sloučenin podle obecného vzorce (I) výše ve formě báze nebo vhodné soli nebo iontového páru) rozpustí v 1 ml oleje (sezamový olej, Viscoleo nebo jiný osvědčený olej) a směs se jemně zahřívá (maximálně 50°C), třepá ve zkumavkové třepačce a chvíli ultrasonikuje (několik minut), dokud se směs nestane homogenním roztokem nebo suspenzí. Pokud je třeba, tak před zředěním oleje (viz výše) na celkový objem 1 ml, se testovaná sloučenina nejprve rozpustí v 50-300 μΐ DMSO, vody, Z-BuOH, PEG, benzylbenzoátu nebo jiném vhodném a osvědčeném rozpouštědle nebo jejich směsi.
Další vhodné formy podání derivátů aporfinu obecného vzorce (I) podle předloženého vynálezu zahrnují formy vhodné pro perorální, sublingvální, pulmonární, rektální, vaginální nebo intraduodenální podání.
Výhodná forma farmaceutického přípravku určeného k perorálnímu podání je taková, která zahrnuje enterický potah, jenž se rychle rozpustí v duodenu/tenkém střevu.
Tyto formy mohou zahrnovat tabletové jádro připravené lisováním směsi aktivní složky(žek), excipientů, adjuvans a dalších možných aditiv, na jejichž jádro je pak nanesen enterický potah.
Alternativně mohou takové formy zahrnovat směs aktivní složky(žek) a vhodné excipienty a adjuvans uzavřené v kapsli rozpouštějící se v duodenu/tenkém střevu, a tudíž fungující jako enterický potah pro uvedenou směs. Výhodně je uvedená směs ve formě roztoku aktivní složky(žek) v rozpouštědle.
Je výhodné, aby nová esterová proléčiva aporfinu obecného vzorce (I) podle předloženého vynálezu byla přítomna v přípravku v množství od 0,05 do 100 mg, výhodně od 0,05 do 20 mg v každé jednotkové dávce. Pokud je potřeba vysoká denní dávka, může být tato dávka podávána v několika (nižších dávkách) injekcích v průběhu dne. Nicméně pořád tato aplikace představuje méně injekcí denně než v současné době používané formulace hydrochloridu apomorfinu ve vodě (mohou dosáhnout až 10-12 injekcí za den).
Jak je uvedeno výše v dosavadním stavu techniky, DA agonisté jako apomorfin mají vedlejší účinky, např. pocit nevolnosti a zvracení. Proto je výhodné, aby přípravek podle předloženého vynálezu byl podáván po antiemetikum nebo společně s antiemetikem, alespoň na začátku terapie. Antiemetikum může být standardně podáváno ve stejném přípravku jako nová esterová proléčiva aporfinu podle předloženého vynálezu. Alternativně může být antiemetikum podáváno odděleně od DA agonisty kterýmkolivi perorálními nebo parenterálními způsoby podání, např. tablety, kapsle, suspenze, čípky, infuze, injekce, atd. ve vhodné době, která může být před, po nebo současně s podáním DA agonisty. Pravděpodobně bude antiemetikum po adaptaci odstraněno z terapeutického schématu.
Tudíž podle dalšího výhodného provedení farmaceutického přípravku podle předloženého vynálezu obsahuje uvedený přípravek kromě derivátu aporfinu obecného vzorce (I) nebo jeho fyziologicky přijatelné soli účinné množství antiemetika.
Je výhodné, aby se antiemetikum přítomné v přípravku pohybovalo v množství od 1 do 120 mg, výhodněji od 1 - do 60 mg. Nicméně přesné množství antiemetika, které má být podáváno pacientovi, bude záviset na vybraném antiemetiku. Dobře známé a velmi používané antiemetikum jsou periferní DA antagonisté, 5-chlor-l-[l-[3-(2,3-dihydro-2-oxo-l//-benzimidazol-l-yl)propyl]-4piperidinyl]-l,3-dihydro-27/-benzimidazol-2-on (domperidon) a jeho soli. Výhodné rozmezí denní dávky pro antiemetikum domperidon se pohybuje od 20 do 120 mg, výhodněji od 30 - do 60 mg. Pokud je třeba vysoká denní dávky, může být tato dávka rozdělena do několika menších. Další antiemetikum je Naloxon, apomorfinové antidotum pro emetický účinek apomorfinu.
Pro parenterální podání jsou připraveny ze sloučeniny obecného vzorce (I) podle předloženého vynálezu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a sterilního nosiče tekuté jednotkové dávkovači formy. Sloučenina v závislosti na použitém nosiči a koncentraci může být buď suspendovaná nebo rozpuštěná v nosiči. V přípravných roztocích může být sloučenina kvůli injekci před jejím plněním do vhodné lahvičky nebo ampulky a uzavřením rozpuštěna a filtračně sterilizována. Výhodně jsou adjuvans, např. lokální anestetické konzervační látky a pufrující agens rozpuštěny v nosiči. Ke zvýšení stability může být přípravek po naplnění do lahvičky zmražen a voda odstraněna za vakua. Parenterální suspenze jsou připraveny v podstatě stejným způsobem, vyjma případu, kdy sloučenina je suspendována v nosiči místo toho, aby byla rozpuštěna, a případu sterilizace, která nemůže být provedena filtrací. Je možné, aby surfaktant nebo smáčecí přípravek byl kvůli usnadnění rovnoměrné distribuce sloučeniny zahrnut do přípravku.
Přípravek může obsahovat v závislosti na způsobu podání od 0,1 do 99 hmotn.%, výhodně od 10 do 60 hmotn.%, aktivní látky.
• · · < *··· ·· ···· ····· · ··· · ·
Dávka sloučeniny používaná při léčení výše zmíněných poruch bude záviset na závažnosti poruch, hmotnosti pacienta a dalších podobných faktorech. Nicméně obecně se budou vhodné jednotkové dávky pohybovat od 0,05 do 100 mg, výhodněji od 0,05 do 20,0 mg, např. od 0,2 do 5 mg, a tyto jednotkové dávky mohou být podávány vícekrát než jednou denně; například dvakrát nebo třikrát denně tak, aby se celková denní dávka pohybovala v rozmezí od asi 0,5 do 100 mg; a taková terapie může být prodloužena na několik týdnů, měsíců, roků, včetně zbytku pacientova života.
Další onemocnění/stavy kromě Parkinsonovy nemoci, které mohou být léčeny aporfinovými proléčivy podle předloženého vynálezu a ve formulaci podle předloženého vynálezu zahrnují syndrom vrtkavých (neklidných) nohou (RLS), hemikranii, erektilní dysfunkci (mužská impotence) a také sexuální stimulaci např. u žen při menopauze (stimulace zvlhčování vagíny a erekce klitorisu), hyperprolaktemie a psychózy (např. schizofrenie). Zde uvedená onemocnění nemají nikterak limitovat předložený vynález, tudíž jiné stavy zahrnující DA-ergní systém mohou být také relevantní pro léčení sloučeninami podle předloženého vynálezu.
Pokud jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu podávány v souladu s tímto vynálezem, nelze očekávat žádné nevhodné toxikologické účinky.
DA agonisté, zejména pak apomorfin, mohou být používány ke stanovení pravděpodobné odpovědi na levodopu u pacientů s Parkinsonovou chorobou. Jako další aspekt tedy předložený vynález poskytuje farmaceutický přípravek definovaný výše k použití při stanovení Parkinsonovy nemoci.
V dalším aspektu poskytuje předložený vynález použití derivátu aporfinu obecného vzorce (I) definovaného výše pro výrobu léčebného prostředku pro léčení Parkinsonovy nemoci, hemikranie, syndrom vrtkavých nohou (RLS), sexuální dysfunkce u mužů a žen, hyperprolaktemie a psychotických poruch a/nebo stanovení Parkinsonovy nemoci.
• · · ·
Podle jednoho aspektu nejlepšího způsobu provedení vynálezu je farmaceutický přípravek ve formě vhodné pro perorální podání, která je opatřena enterickým potahem, jenž se rychle rozpouští v duodenu/tenkém střevu.
Podle dalšího aspektu nej lepšího způsobu provedení vynálezu je derivát aporfinu mono-butyryl-apomorfin.
Vynález bude nyní popsán pomocí příkladů, které nemají nikterak limitovat předložený vynález.
Příklady provedení vynálezu
Používané analytické metody a aparatura
Teploty tání byly stanoveny ve skleněných kapilárách na elektrotermickém digitálním přístroji na stanovení bodu tání a nejsou korigovány. Hmotnostní spektra byla změřena na přístroji Unicam 610-Automass 150 GC-MS systém nebo hmotnostním spektrometru PE-Sciex API 3000 s trojitým kvadrupólem (Sciex, Concord, Ont., Canada) vybaveném interfacem Turbo Ionspray. Průběh reakce byl sledován na plynovém chromatografu Perkin-Elmer 8410 vybaveném sloupcem Cp Sil 5. Volné hydroxyskupiny produktů byly derivatizovány anhydridem kyseliny octové nebo butyrylchloridem. Sloupcová chromatografie byla provedena na aktivním neutrálním Alumina Oxidu 90 s gradientem od CH2CI2 do 10 obj.% tercbutanolu jako mobilní fází. Tenkovrstvá chromatografie byla provedena na neutrálních destičkách AI2O3 60 F254.
Příklad 1
Mono-acetyl-apomorfin
Apomorfin-hydrochlorid (0,25 g, 0,83 mmol) se rozpustí v CH2CI2 (25 ml) a v trifluoroctové kyselině (2 ml). Směs se míchá za chlazení ledem, pak se přidá acetylchlorid (0,13 g, 1,65 mmol). Teplota se pomalu nechá vystoupit na pokojovou. Reakční směs se nechá míchat přes noc a pak se zahušťuje za sníženého tlaku za vzniku žlutého oleje. Purifikací sloupcovou chromatografií se získá 17,4 mg (0,056 mmol, 6,8%) šedých krystalů. ΑΡΙ-MS: m/z 310 (M+H)+.
Příklad 2
Mono-butyryl-apomorfin
Apomorfin-hydrochlorid (0,25 g, 0,83 mmol) se rozpustí v CH2CI2 (25 ml) a trifluoroctové kyselině (2 ml). Směs se míchá za chlazení ledem, pak se přidá butyrylchlorid (0,09 g, 0,83 mmol). Teplota se pomalu nechá vystoupit na pokojovou. Po 3,5 hodinách se přidá 0,5 ekvivalentů butyrylchloridu a po 5,5 hodinách se přidá dalších 0,5 ekvivalentů. Reakční směs se nechá míchat přes noc a pak zahušťuje za sníženého tlaku za vzniku žlutého oleje. Purifikací sloupcovou chromatografií se získá produkt ve formě bezbarvého oleje. Krystalizací z hexanu se získá 14 mg (0,042 mmol, 5,1%) šedých krystalů: teplota tání 99-102°C; APIMS: m/z 338 (M+H)+.
Příklad 3
Mono-pivaloyl-apomorfin
Apomorfin-hydrochlorid (0,45 g, 1,49 mmol) se rozpustí v CH2CI2 (25 ml) a trifluoroctové kyselině (2 ml). Směs se míchá za chlazení ledem, pak se přidá pivaloylchlorid (0,54 g, 4,46 mmol). Teplota se pomalu nechá vystoupit na pokojovou. Reakční směs se nechá míchat přes noc a pak zahušťuje za sníženého tlaku za vzniku žlutého oleje. Purifikací sloupcovou chromatografií se získá produkt ve formě bezbarvého oleje. Krystalizací z hexanu se získá 114 mg (0,32 mmol, 21,8%) šedých krystalů: teplota tání 128-130°C; ΑΡΙ-MS: m/z 393 (M+H)+.
Příklad 4
Mono-hexadekanoyl-apomorfin
Teoretický výtěžek: 98 mg (báze)
Syntéza 1: Apomorfin-hydrochlorid (50,0 mg; 0,164 mmol) se rozpustí v CF3COOH (0,3 ml) a při pokojové teplotě se najednou přidá jeden ekvivalent ·· ·· ···· ·· ···· • · · · · · · • · · · · · ··· · · • · · · ·· ·· (0,164 mmol; 45,1 mg = 49,7 μΐ) hexadekanoylchloridu. Reakce se sleduje na TCL (AI2O3; C^CfoEtOH 9:1 nebo 5:1). Přidají se 2 ekvivalenty, směs se nechá reagovat přes noc při pokojové teplotě a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se znovu rozpustí v CH2CI2, pipetou se vezme vzorek, který se chromatografuje na pipetě v vybavené sloupcem AI2O3. Sloupec se nejprve promývá CH2CI2, pak směsí CtbCfoEtOH (9:1). Izolovaný produkt (frakce 17, 5 mg) se rozpustí ve Viscoleu a aplikuje do normálního potkana v dávce 10 mg/kg (odpovídající přibližně 5 mg/kg ApoxHCl) s.c. do krku, čímž se projeví čisté příznaky dopaminergní aktivity trvající dlouhou dobu (přibližně 24 hodin).
V důsledku předpokladu neskončení iniciální reakce byly přidány další 3 ekvivalenty. Po přidání se již zdálo, že reakce skončila. Po chromatografií se (viz výše) izolovaný produkt (15 mg) rozpustí ve viscoleu a s.c. injikuje do dvou potkanů (přibližně 3,7 mg/kg; odpovídají 2 mg/kg ApoxHCl) v koncentraci 3,7 mg/ml. Nebyl pozorován jakýkoliv účinek.
Vysvětlení: První malá dávky obsahovala mono- a di-C16-Apo a zřejmě vykazovala aktivitu po injikování ve Viscoleu. Druhá dávka obsahovala pouze diC16-Apo, která se zřejmě zcela in vivo nehydrolyzovala (nebo velmi pomalu) na samotný Apo. Tudíž se připravila nová dávka a reakce byla sledována API Ms.
Syntéza 2: Byla zahájena stejná reakce v 50 mg dávce a přidal se 1 ekvivalent. Reakce byla sledována, přičemž bylo zjištěno, že ještě neskončila. Nicméně nebyl pozorován vznik di-C16. Proto byl přidán další ekvivalent a podle API Ms byl obsah Apo přibližně 60%, mono-C16-Apo přibližně 100% a di-C16-Apo přibližně 10%. Bylo rozhodnuto, že reakce se zastaví v tomto stádiu a rozpouštědlo (CF3COOH) se odpaří. Zbytek se rozpustí v přibližně 1 ml CH2CI2 a nanese na sloupec AI2O3, který se promývá nejprve CH2CI2, pak směsí C^CfoEtOH (9:1). Frakce 28-31 se analyzovaly API Ms a bylo zjištěno, že obsahují 50/50 Apo a mono-C16-Apo, navzdory faktu, že Apo by měl být pevně navázán na AI2O3. Proto byla do frakcí 28-31 přidána jedna kapka pyridinu a následně jedna kapka AC2O pro acetylaci volné OH skupiny. Nicméně bylo překvapující, že v API Ms vzorcích nebyl zjištěn žádný di-Ac-Apo. Proto po chromatografií nebyl nalezen • ·· »f ···· ·* ·»*· ···· ·· · ·· · • ··»·* · ··· ϊ · • · ···· «··· • · · · · · * · · · · · · žádný Apo. Apo tedy musel vznikat ve vzorcích zředěných MeOH při přípravě API Ms serie. Mono-C16-Apo je velmi citlivý vůči methanolýze (a pravděpodobně vůči hydrolýze) a tudíž by neměl přijít v kontakt s nukleofilními alkoholy jako MeOH a EtOH. Nicméně nenukleofilní alkohol jako Z-BuOH by měl být v pořádku.
Zbytek dávky byl nanesen na sloupec AI2O3 (přibližně 5 g) a promýván CH2CI2 a pak CH2Cl2:EtOAc se zvyšující se koncentracemi EtOAc. Nicméně byly získány rozdílné frakce s produktem. Z tohoto důvodu byla aplikována směs CH2Cl2:t-BuOH (9:1) a ve frakcích 53 a 54 byly pozorovány skvrny, které poskytly pouze 4,5 mg fluorescentního produktu, který byl potvrzen API Ms jako mono-hexadekanoyl-apomorfin.
Příklad 5 až 18
Analogicky ke způsobu podle příkladů 1 až 4 byly s příslušnými chloridy kyselin připraveny další mono-estery apomorfinu.
Mono-estery připravené v příkladech 1 až 18 a data z analýz jsou shrnuta v následující tabulce 1.
9* *999 ·9 999*
9999 9 · » ·
9999· 9 9*9 » 9 « 9999 9 9 9 9 • 9999 99 99 99 ··
Tabulka 1
č. příkladu používaný chlorid kyseliny [M+H]+ mono- esteru
1 acetylchlorid 310
2 butyrylchlorid 338
3 pivaloylchlorid 352
4 hexadekanoylchlorid 506
5 propionylchlorid 324
6 dekanoylchlorid 422
7 izobutyrylchlorid 338
8 propenoylchlorid 322
9 cyklopropanoylchlorid 336
10 cyklohexanoylchlorid 378
11 benzoylchlorid 372
12 fenylacetylchlorid 386
13 o-methoxybenzylchlorid 402
14 p-trifluormethoxybenzoylchlorid 456
15 /?-chlorbenzoylchlorid 406
16 /?-chlorfenylacetylchlorid 420
17 3,4,5-trimethoxybenzoylchlorid 462
18 2-thiofenylacetylchlorid 392
Příklady 19 až 23
Asymetrické di-estery apomorfinu se připraví dvoukrokovým způsobem za použití metodologie v každém kroku analogické s příklady 1 až 18.
V prvním kroku se nechá reagovat 15 mM apomorfinu s acetylchloridem v TFA za vzniku směsi 10,11-izomerních monoacetylapomorfinů. V druhém kroku se v každém příkladě přidá chlorid kyseliny uvedený v tabulce 2 níže. Tabulka 2 také poskytuje data z analýz takto připravených produktů.
• · · · ···· ·« ····
Tabulka 2
č. příkladu používaný chlorid kyseliny [M+H]+ produkt
19 butyrylchlorid 380
20 izobutyrylchlorid 380
21 cyklopropanoylchlorid 378
22 hexadekanoylchlorid 548
23 pivaloylchlorid 394
Příklad 24
Apomorfin-hydrochlorid (50 mg, 165 pmol) se rozpustí v přibližně 0,5 ml CF3COOH a při teplotě 0°C se přidá pivaloylchlorid (4 ekvivalent, 660 μιηοΐ, 4 x
19,8 mg nebo μΐ = 79,2 μΐ). Po 5 minutách se ledová lázeň odstraní a teplota se nechá vystoupit na pokojovou a reakce se sleduje přes noc. Těkavý podíl se odstraní na rotační odparce za sníženého tlaku a zbývající olej se rozpustí ve směsi CFUC^EtOH (20:1) a nanese na neutrální sloupec AI2O3 (10-15 g) a sloupec se promývá směsí CFhChiEtOH (20:1) a čisté frakce obsahující monopivaloylovaný APO se spojí (35 mg po odpaření rozpouštědel) a mono-Piv-APO (10-Piv-APO nebo 11-Piv-APO) se charakterizuje NMR (300 MHz) a MS (API, viz tabulka 1).
Spojený produkt (35 mg) se rozpustí v přibližně 0,5 ml CF3COOH a při pokojové teplotě se přidá acetylchlorid (přibližně 2 ekvivalenty výchozího APOxHCl (tzn. 165x2 = 330 pmol = 2x12,9 - 25,8 μΐ). Těkavý podíl se odpaří a zbylý olej se rozpustí v CH2CI2 a nanese na neutrální sloupec AI2O3 a sloupec se promývá nejprve CH2CI2, pak směsí CH2Cl2:EtOH (20:1). Frakce obsahující dva izomery piv, Ac-APO se analyzují NMR (frakce 45) a předají na biologické testy (frakce 46; 6,5 mg a frakce 47; 1,5 mg). U frakcí 45-47 se provede GC/MS. Vztah mezi oběma izomery je následující: frakce 45 první pík/druhý pík = 75/25; frakce 46: 67/33 a frakce 47: 83/17.
Příklad 25
Apomorfin-hydrochlorid (50 mg, 165 pmol) se rozpustí v přibližně 0,5 ml CF3COOH a při pokojové teplotě se přidá propionylchlorid (4 ekvivalenty, 660 pmol, 3x15,2 mg nebo pl = 45,6/1,4 pl = 32,6 pl). Podle TLC na AI2O3 v CH2CI2 a CFhCh/EtOH (20:1) se ukáže, že bylo přidáno velké množství propionylchloridu (majoritní produkt je di-propionyl). Navzdory tomuto faktu se bez separace přidají 2 ekvivalenty acetylchloridu ke konvertování nezreagovaného propionyl-apo na acetyl,propionyl-apo.
Po míchání přes noc se těkavé podíly odpařují a zbylý olej se rozpustí v CH2CI2 a nanese na neutrální sloupec AI2O3, který se promývá nejprve CH2CI2, pak směsí CH2Cl2:EtOH (20:1). Frakce obsahující dva izomery propionyl,Ac-APO a di-propionyl-Apo se analyzují NMR a předají na biologické testy. Tyto frakce obsahují přibližně 95% di-propionyl-Apo a přibližně 5% směsných izomerů propionylu, Ac-Apo. Provede se GC/MS, která ukáže dva malé píky pro disymetrické izomery a velký pík pro di-propionyl-Apo.
Příklady 26-29
Postupem analogickým k příkladu 24 se připraví další asymetrické diestery apomorfinu, kde při prvním kroku se použije chlorid kyseliny uvedený v tabulce 3 níže. V druhém kroku se provede reakce s acetylchloridem. V tabulce 3 jsou také uvedeny data z analýzy připravených produktů.
Tabulka 3
č. příkladu chlorid kyseliny používaný v prvním kroce [M+H]+ produkt
24 butyrylchlorid 380
25 izobutyrylchlorid 380
26 izopropanoylchlorid 378
27 hexadekanoylchlorid 548
• · · · · · ·· · 1
Příklady 28-35
Postupem analogickým k příkladům 1-18, ale s R(-)-propylnorapomorfinem jako výchozí látkou lépe než apomorfinem, se připraví další série mono-esterů.
R(-)-propylnorapomorfin (5mM) v dichlormetanu obsahujícím 3% TFA se tedy nechá reagovat s příslušnými chloridy kyselin uvedenými v tabulce 4 níže. V tabulce 4 jsou také uvedena data z analýzy připravených produktů.
Tabulka 4
č. příkladu používaný chlorid kyseliny [M+H]+ produkt
28 acetylchlorid 338
29 propanoylchlorid 352
30 cyklopropanoylchlorid 364
31 butyrylchlorid 366
32 izobutyrylchlorid 366
33 pivaloylchlorid 380
34 dekanoylchlorid 450
35 hexadekanoylchlorid 534
Příklady 36-43
Postupem analogickým k příkladům 19 až 28 s použitím reakčních směsí připravených podle příkladů 28-35 jako výchozích látek pro reakci s acetylchloridem se připraví další série asymetrických di-esterů. V tabulce 5 jsou také uvedena data z analýzy připravených produktů.
• » ·· ···· ·· ···· • ····· · · · · · · • · · · · · ···· ··· · · · · · · ·· ··
Tabulka 5
č. příkladu výchozí látka pro příklad č. [M+H]+ produktu
36 28 380
37 29 394
38 30 406
39 31 408
40 32 408
41 33 422
42 34 492
43 35 576
Příklad formulace
Příprava depotní dávkovači formy esterů aporfinu podle předloženého vynálezu v oleji.
Estery aporfinu podle předloženého vynálezu ve formě volné báze nebo soli je ideálně přímo rozpuštěn ve farmaceuticky přijatelném oleji (viz níže) nebo nejprve rozpuštěn nebo suspendován ve vhodném rozpouštědle, např. alkoholu (např. Z-BuOH) nebo v DMSO, PEG, atd., a tento roztok se pak rozpustí nebo suspenduje ve vhodném oleji (např. sezamový olej, Viscoleo, olivový olej, ořechový olej). Za účelem chránění formulace před oxidační degradací může být rovněž přidán antioxidant. Po odpovídající sterilizaci (autokláv, záření gama, ethylenoxid, sterilní filtraci, atd.) se do doby použití (směs, suspenze) skladuje roztok v mrazícím boxu. Před použitím by se roztok měl nechat ohřát na pokojovou teplotu a před subkutánní (s.c.) nebo intramuskulární (i.m.) injekcí by se roztok nebo suspenze měly intenzivně protřepat.
V důsledku potenciálního pocitu nevolnosti a zvracení indukovaném apomorfinem by naivní subjekty měly být předem ošetřeny antiemetikem • · • · · · podobným domperidonu. Po fázi ošetření je taková domperidonová terapie pravděpodobně zbytečná v důsledku pacientovi adaptace na apomorfin.
Výhodně obsahuje každý podíl nebo určená jednotková forma dávky od 0,5 do 20 mg esterů aporfinu podle předloženého vynálezu (nebo ekvivalent množství soli/iontového páru), výhodněji od 0,5 do 15 mg a zejména pak 1 mg.
Farmakokinetické studie
Způsob stanovení apomorfinu v plazmě
Přístroje
Vzorky byly analyzovány offline na RP-HPLC s elektrochemickým detektorem. Systém se sestává z elektrochemického detektor ANTEC, sloupce ΟΙ 8, injektoru vzorku GILSON 231 a ředícího čidla GILSON 401, PHARMACIA HPLC pumpy 2150 a stolního zapisovače Kipp en Zonen. Průtok byl 0,25 ml/min. Složení mobilní fáze:
2000 ml UP
860 ml methanolu g monohydrátu kyseliny citrónové
13,5 g NaHPO3*2H2O
1,43 gEDTA mg/1 OSA mM TMA
Rozpouštědla byla ultrafiltrována (UP).
Zvířata
Testovaná zvířata byly samci bílých krys kmene Wistar a vážily od 200 do 370 g. Krmivo a voda byly krysám dostupná po celou dobu. Zvířata byla vystavena normálnímu 12 hodinovému střídání světla a tmy. Před operací se zvířata pohybovala ve větší kleci se skupinou krys. Během experimentů byla zvířata v klecích o rozměrech 25x25x35 cm samotná. Vzorky krve byly odebírány • ····· · · · · · · • · ···· · · r · ····« · · · · ·* ·· volně se pohybujícím zvířatům, jenž byly všechny při vědomí. Při tomto způsobu by mohly být zaznamenány potenciální změny chování. Operace se sestávala z aplikace kanyly do vény jugularis. Po experimentu se krysy nechaly alespoň 24 hodin odpočinout.
Příprava vzorku a extrakce krve
Skrz kanylu ve véně jugularis byla pomocí injekční stříkačky a PE-hadiček o průměru 0,75 mm odebírána krev od volně se pohybujících krys.
1. Doby odebírání vzorků byly: t = 0, 15, 30, 60, 120, 240, 480, 720 a 1440 minut.
2. V Eppendorfových zkumavkách bylo smícháno 10 μΐ 0,35% merkaptoethanolu a 10 μΐ 10% EDTA (finální koncentrace merkaptoethanolu byla 0,01%).
3. 0,35 ml krve bylo odebráno ze Eppendorfových zkumavek (viz 2 výše).
4. Odebraná krev byla centrifugována po dobu 5 minut při teplotě 22°C a 3500 otáčkách za minutu.
5. 200 μΐ Plazmy bylo odpipetováno a převedeno do čistých zkumavek.
6. Do analýzy byly tyto zkumavky skladovány při teplotě -18°C.
Extrakce plazmy
Do plazmy byl přidán roztok obsahující 500 ng/ml NPA (A-propylnorapomorfin). NPA je vnitřní standard o finální koncentraci 50 ng/ml. Dodatečně bylo přidáno 100 μΐ 1% roztoku hydrogenuhličitanu sodného (NaHCOs).
1. Skleněnou pipetou bylo přidáno 3 ml diethyletheru (P.A. kvality).
2. Všechny zkumavky byly třepány po dobu 3 minut na třepacím stroji Multivortex.
3. Zkumavky byly centrifugovány po dobu 15 minut při teplotě 4°C a 1000 otáčkách za minutu.
4. Etherová vrstva byla odpipetována a převedena do jiné zkumavky.
5. Extrakce etherem byla provedena třikrát.
6. Etherové vrstvy (9 ml celkem) byly odpařovány s horkou vodou a plynný dusík se nechal probublávat povrchem.
7. Zbytky ve zkumavkách po odpaření etheru byly rozpuštěny ve 100 μΐ mobilní fáze.
8. Vzorky byly míchány na vortexu a vloženy do centrifugy.
9. Připravené vzorky byly podrobeny analýze na HPLC.
Transdermální experiment provedený na samotné kryse
Asi 5 mg mono-Bu-esteru apomorfinu připraveného podle příkladu 2 bylo rozpuštěno v asi 120 mg ručního krému Fenuril (PNU). Toto množství krému bylo aplikováno spatulí na oholený krk krysy vážící asi 350 g. Byly pozorovány dopaminergní účinky, nicméně byly slabé ve svém vnějším projevu. Tyto účinky byly sledovány po dobu asi 1 hodiny a spočívaly v průzkumném chování a v počáteční fázi v ošetřování a žvýkání. Po asi půl hodině se krysy zklidnily, povětšinou seděly a v přerušovaných intervalech čichaly a žvýkaly a některé zívaly.
Po hodině a deseti minutách bylo asi pět kapek DMSO natřeno na krk krysy. Po přibližně 10 minutách bylo pozorováno intenzivní zívání, čichání, lízání penisu a krysy vykazovaly typický dopaminergní syndrom včetně lokomotorické aktivity. Stereotypy přetrvávaly alespoň dvě hodiny. Po dalších dvou hodinách (celkem 4 hodiny) krysy stále seděly v nepřirozených polohách, tj. seděly spíše hlavně na svých čtyřech nohách. Krysy tedy nebyly ve svých normální polohách ležmo a snadno se nechaly vyprovokovat k pohybu zatřepáním klece. Po této době (t = přibližně 6 hodin) bylo stále pozorováno žvýkání, čichání a zívání.
Druhý den v 10:00 dopoledne byly krysy stále aktivní s příznaky žvýkání, což nepatří mezi normální chování. Měl by to být ještě účinek malých množství apomorfinu stále cirkulujícího v krvi krysy.
Při srovnávacím experimentu bylo 7 mg Apomorfin-hydrochloridu rozpuštěno v DMSO (70 mikrolitrů). Pevný podíl byl ihned rozpuštěn a 20 mikrolitrů odpovídajících 2 mg Apomorfin-hydrochloridu bylo aplikováno na oholený krk krysy. Po asi 10 až 15 minutách byly pozorovány příznaky žvýkání a čichání. Krysa začala být trochu klidnější (v důsledku presynaptického účinku léčiva), ale žvýkání a čichání stále pokračovalo. Po asi 30 minutách začala krysa projevovat stereotypy. Po asi dvou hodinách ustoupil projev intenzivních stereotypů, včetně čichání, lokální motorické aktivity a spíše náhlého žvýkání. Po této době krysy většinou ulehly ke spánku a nebyly pozorovány žádné příznaky dopaminergní aktivity.
Odkazy (1) Zaleska, B.; Domzal, T. Neurol. Neurochir. Pol. 1999, 33, 1297-1303.
(2) van Laar, T.; van der Geest, R.; Danhof, M.; Bodde, Η. E.; Goossens, P. H.; Roos, R. A. Clin. Neuropharmacol. 1998, 21, 152-158.
(3) Gancher, S.; Nutt, J.; Woodward, W. Mov. Disord. 1991, 6 (3): 212-216.
(4) Pietz, K.; Hagell, P.; Odin, P. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1998, 65, 709-716.
(5) Nutt, J. G.; Carter, J. H. Neurology 2000, 54, 247-250.
(6) Atkinson, E. R.; Battista, S. P.; Ary, I. E.; Richardson, D. G.; Harris, L. S.; Dewey, W. L. J. Pharm. Sci. 1976, 65, 1682-1685.
(7) Baldessarini, R. J.; Walton, K. G.; Borgman, R. J. Neuropharmacology 1976, 15, 471-478.
(8) Baldessarini, R. J.; Boyd, A. E., III, ; Kula, N. S.; Borgman, R. J. Psychoneruoendocrinology 1979, 4, 173-175.
(9) Burov, Y. V.; Zagorevskii, V. A.; Varkov, A. I.; Sipiliina, N. M.; Ivanova, T. I. Khim.-Farm. Zh. 1985, 19, 1192-1194.
(10) Hinshaw, W. B., Jr.; Pearl, J. 21 pp. 1975.
(11) Seidelmann, D.; Schmiechen, R.; Horowski, R.; Kehr, W.; Palenschat, D.; Paschelke, G. US-A-4080456.
(12) Tye, N. C.; Horsman, L.; Wright, F. C.; Large, B. T.; Pullar, I. A. Eur. J. Pharmacol. 1977, 45, 87-90.
(13) Baldessarini, R. J.; Walton, K. G.; Borgman, R. J. Neuropharmacology 1975, 14, 725-731.
·« 9 · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 (14) Borgman, R. J.; Baldessarini, R. J.; Walton, K. G. J. Med. Chem. 1976, 19, 717-719.
(15) Borgman, R. J. Neuropharmacology 1976, 15, 471-478.
(16) Di Renzo, G. F.; Amoroso, S.; Basile, V.; Quattrone, A.; Annunziato, L. IRCS Med. Sci.: Libr. Compend. 1982, 10, 822.
(17) Scatton, B.; Worms, P. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1978, 303, 271-278.
(18) Scatton, B.; Worms, P. J. Pharm. Pharmacol. 1979, 31, 861-863.
(19) Worms, P.; Scatton, B. Eur. J. Pharmcol. Ϊ9ΊΊ, 45, 395-396.
(20) Zijlstra, S.; Visser, G. M.; Korf, J. ; Vaalburg, W. Appl. Radiat. Isot. 1993, 44, 651-658.
(21) Zijlstra, S.; De Groot, T. J.; Kok, L. P.; Visser, G. M.; Vaalburg, W. J. J. Org. Chem. 1993, 58, 1643-1645.

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát aporfinu mající obecný vzorec (I) r3 kde jeden ze substituentů Ri a R2 je atom vodíku nebo acetyl a druhý je vybrán ze skupiny sestávající se z (C3-C2o)alkanoylové skupiny; halogen(C3-C2o)alkanoylové skupiny; (C3-C2o)alkenoylové skupiny; (C4-C7)cykloalkanoylové skupiny; (C3-C6)-cykloalkyl(C2-Ci6)alkanoylové skupiny; aroylové skupiny, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z halogenu, kyanoskupiny, trifluormethansulfonyloxyskupiny, (Ci-C3)alkylové skupiny a (Ci-C3)alkoxyskupiny, kde tato poslední skupina může být také substituovaná 1 až 3 atomy halogenu; aryl(C2-Ci6)alkanoylové skupiny, která je nesubstituovaná nebo substituovaná na arylové části 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z halogenu, (Ci-C3)alkylové skupiny a (Ci-C3)alkoxyskupiny, kde tato poslední skupina může být také substituovaná 1 až 3 atomy halogenu; a heteroarylalkanoylové skupiny mající jeden až tři heteroatomy vybrané z O, S a N na heteroarylové části a 2 až 10 atomů uhlíku na alkanoylové části, a která je nesubstituovaná nebo substituovaná na heteroarylové části 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z halogenu, kyanoskupiny, trifluormethansulfonyloxyskupiny, (Ci-C3)alkylové skupiny a (Ci-C3)alkoxyskupiny, kde tato poslední skupina může být také substituovaná 1 až 3 atomy halogenu; a substituent R3 je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku; (Ci-CzQ-alkylové skupiny, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 atomy halogenu; cyklopropylu a cyklopropylmethylu, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
  2. 2. Derivát aporfinů podle nároku 1, kde jeden ze substituentů Ri a R2 je atom vodíku nebo acetyl a druhý je vybrán ze skupiny sestávající se z (C3-C2o)alkanoylové skupiny, (C4-C7)cykloalkanoylové skupiny, benzoylu, který je nesubstituován nebo substituován atomem chlóru nebo 1 až 3 methoxyskupinami, fenylacetylu, který může být substituován atomem chlóru, heteroarylacetylové skupiny, a substituent R3 je (Ci-C3)alkylová skupina nebo cyklopropyl.
  3. 3. Derivát aporfinů podle nároku 2, kde jeden ze substituentů Ri a R2 je atom vodíku a druhý je vybrán ze skupiny sestávající se z propanoylu, propenoylu, butanoylu, izobutanoylu, pivaloylu, dekanoylu, hexadekanoylu, cyklopropanoylu a benzoylu a substituent R3 je methyl nebo propyl.
  4. 4. Derivát aporfinů podle nároku 2, kde jeden ze substituentů Ri a R2 je acetyl a druhý je vybrán ze skupiny sestávající se z butanoylu, izobutanoylu, cyklopropanoylu, cyklohexanoylu, pivaloylu, dekanoylu a hexadekanoylu a substituent R3 je methyl.
  5. 5. Způsob přípravy mono-esterového derivátu aporfinů obecného vzorce (Γ)
    R3 kde jeden ze substituentů R'i a R'2 je atom vodíku a druhý je vybrán ze skupiny sestávající se z acetylu, (C3-C2o)alkanoylové skupiny; halogen(C3-C2o)alkanoylové skupiny;
    (C3-C2o)alkenoylové skupiny; (C4-C7)cykloalkanoylové skupiny; (C3-C6)cykloalkyl(C2-Ci6)alkanoylové skupiny; aroylové skupiny, která je • · · · ···· · · ··· ····· · · · · · · nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z halogenu, kyanoskupiny, trifluormethansulfonyloxyskupiny, (Ci-C3)alkylové skupiny a (Ci-C3)alkoxyskupiny, kde tato poslední skupina může být také substituovaná 1 až 3 atomy halogenu; aryl(C2-Ci6)alkanoylové skupiny, která je nesubstituovaná nebo substituovaná na arylové části 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z halogenu, (Ci-C3)alkylové skupiny a (Ci-C3)alkoxyskupiny, kde tato poslední skupina může být také substituovaná 1 až 3 atomy halogenu; a heteroarylalkanoylové skupiny mající jeden až tři heteroatomy vybrané z O, S a N na heteroarylové části a 2 až 10 atomů uhlíku na alkanoylové části, a která je nesubstituovaná nebo substituovaná na heteroarylové části 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z halogenu, kyanoskupiny, trifluormethansulfbnyloxyskupiny, (Ci-C3)alkylové skupiny a (Ci-C3)alkoxyskupiny, kde tato poslední skupina může být také substituovaná 1 až 3 atomy halogenu; a substituent R3 je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku; (Ci-C4)-alkylové skupiny, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 atomy halogenu; cyklopropylu a cyklopropylmethylu;
    vyznačující se tím, že zahrnuje
    a) reakci aporfinu obecného vzorce (II), kde substituent R3 je definován výše, s chloridem kyseliny obecného vzorce (III) R4-CI kde substituent R4 je definován u jednoho z výše uvedených substituentů R'i a R'2, v molárním poměru aporfinu ku chloridu kyseliny od 1:1 do 1:5 a v trifluoroctové kyselině a methylenchloridu (CH2CI2);
    b) odpaření rozpouštědel nebo lyofilizaci reakční směsi po skončení reakce;
    • · · · · ·
    c) rozpuštění zbytkové surové produktové směsi v CH2CI2 a čištění chromatografií na AI2O3 (mobilní fáze nejprve CH2CI2, poté směs Z-BuOHiCřLCk nebo EtOH:CH2Cl2 s postupným gradientem o zvyšující se koncentraci t-BuOH, resp. EtOH, od 1 do 15 obj.%, výhodně od 2 do 10 obj.%, a izolaci frakcí obsahujících izomerní mono-esterové deriváty obecného vzorce (Γ); a
    d) separaci uvedených izomerních mono-esterových derivátů obecného vzorce (Γ) standardními technikami určenými k izolaci samotného mono-esteru obecného vzorce (Γ).
  6. 6. Způsob přípravy di-esterového derivátu aporfinu majícího obecný vzorec (I) kde jeden ze substituentů Ri a R2 je acetyl a druhý je vybrán ze skupiny sestávající se z (C3-C2o)alkanoylové skupiny; halogen-(C3-C2o)alkanoylové skupiny; (C3-C2o)alkenoylové skupiny; (C4-C7)cykloalkanoylové skupiny; (C3-C6)-cykloalkyl(C2-Ci6)alkanoylové skupiny; aroylové skupiny, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z halogenu, kyanoskupiny, trifluormethansulfonyloxyskupiny, (Ci-C3)alkylové skupiny a (Ci-C3)alkoxyskupiny, kde tato poslední skupina může být také substituovaná 1 až 3 atomy halogenu; aryl(C2-Ci6)alkanoylové skupiny, která je nesubstituovaná nebo substituovaná na arylové části 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z halogenu, (Ci-C3)alkylové skupiny a (Ci-C3)alkoxyskupiny, kde tato poslední skupina může být také substituovaná 1 až 3 atomy halogenu; a heteroarylalkanoylové skupiny mající jeden až tři heteroatomy vybrané z O, S a N na heteroarylové části a 2 až 10 atomů uhlíku na alkanoylové části, a která je nesubstituovaná nebo substituovaná na heteroarylové části 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z halogenu, kyanoskupiny, trifluormethansulfonyloxyskupiny, (Ci-C3)alkylové skupiny a (Ci-C3)alkoxyskupiny, kde tato poslední skupina může být také substituovaná 1 až 3 atomy halogenu; a substituent R3 je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku; (Ci-C4)-alkylové skupiny, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 atomy halogenu; cyklopropylu a cyklopropylmethylu;
    vyznačující se tím, že zahrnuje
    a) reakci mono-esteru aporfinu obecného vzorce (Γ) r3 kde jeden ze substituentů R'i a R'2 je atom vodíku a druhý je acetyl a substituent R3 má shora definovaný význam, s chloridem kyseliny obecného vzorce (IV)
    R5-CI, kde substituent R5 je definován u jednoho z výše uvedených substituentů Ri a R2”, v molárním poměru mono-esteru aporfinu ku chloridu kyseliny od 1:1 do 1:5 a trifluoracetové kyselině a methylenchloridu (CH2CI2);
    b) odpaření rozpouštědel nebo lyofilizaci reakční směsi po skončení reakce;
    c) rozpuštění zbytkové surové produktové směsi v CH2CI2 a čištění chromatografíí na AI2O3, mobilní fáze nejprve CH2CI2, poté směs Z-BuOH:CH2Cl2 nebo EtOH:CH2Cl2 s postupným gradientem o zvyšující se koncentraci t-BuOH, resp. EtOH, od 1 do 15 obj .%, výhodně od 2 do 10 obj.%, a izolaci frakcí obsahujících izomerní di-esterové deriváty obecného vzorce (Γ); a • ·· ·« ···· ·· ···· •« · · ·· · · · · • · · · 4 · · · · · · · • · ···· · · · · • β· ·· · · · · · · ·
    d) separaci uvedených izomerních di-esterových derivátů obecného vzorce (I) standardními technikami určenými k izolaci samotného di-esteru obecného vzorce (I).
  7. 7. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že jako aktivní složku zahrnuje alespoň jeden derivát aporfinu obecného vzorce (I) podle kteréhokoliv z nároků 1-4 nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl společně s farmaceuticky přijatelným nosičem, ředícím roztokem nebo excipientem.
  8. 8. Farmaceutická kompozice podle nároku 7, vyznačující se tím, že je ve formě náplasti nebo masti pro transdermální podání.
  9. 9. Farmaceutická kompozice podle nároku 8, vyznačující se tím, že dále zahrnuje stabilizátory, solubilizátory a aktivátory permeace k usnadnění prostupu aktivní složky přes kůži.
  10. 10. Farmaceutická kompozice podle nároku 7, který je ve formě depotního přípravku pro subkutánní nebo intramuskulární podání, vyznačující se tím, že zahrnuje uvedený derivát aporfinu obecného vzorce (I) nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl rozpuštěný nebo suspendovaný v oleji.
  11. 11. Farmaceutická kompozice podle nároku 10, vyznačující se tím, že kromě derivátu aporfinu obecného vzorce (I) nebo jeho fyziologicky přijatelné soli obsahuje lokální anestetikum.
  12. 12. Farmaceutická kompozice podle nároku 7, vyznačující se tím, že je ve formě vhodné pro perorální, sublingvální, pulmonární, rektální, vaginální nebo intraduodenální podání.
  13. 13. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 7 až 12, vyznačující se tím, že kromě derivátu aporfinu obecného vzorce (I) nebo jeho fyziologicky přijatelné soli obsahuje účinné množství antiemetika.
    • Φ· · * ··♦· ·· ·»·· a · · < » · · a · a • a a« a a · «·· · · • · · · · · · · · · φφφ · > · · » φ · · · ·
  14. 14. Použití derivátu aporfinu obecného vzorce (I) podle nároku 1 nebo jeho fyziologicky přijatelného derivátu pro výrobu léčiva pro léčení Parkinsonovy nemoci, hemikranie, syndromu vrtkavých nohou (RLS), sexuální dysfunkce u mužů a žen, hyperprolaktemie a psychotických poruch a/nebo pro stanovení Parkinsonovy nemoci.
  15. 15. Způsob léčení Parkinsonovy nemoci, hemikranie, syndromu vrtkavých nohou (RLS), sexuální dysfunkce, hyperprolaktemie a psychotických poruch, vyznačující se tím, že zahrnuje podání, při potřebě takového ošetření, terapeuticky účinného množství derivátu aporfinu obecného vzorce (I) podle nároku 1 nebo jeho fyziologicky přijatelné soli subjektu.
CZ2003454A 2000-08-17 2001-07-20 Nové estery aporfinu a jejich využití v terapii CZ2003454A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0002934A SE0002934D0 (sv) 2000-08-17 2000-08-17 New aporphine esters and in their use in therapy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2003454A3 true CZ2003454A3 (cs) 2003-06-18

Family

ID=20280719

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003454A CZ2003454A3 (cs) 2000-08-17 2001-07-20 Nové estery aporfinu a jejich využití v terapii

Country Status (19)

Country Link
US (3) US7238705B2 (cs)
EP (1) EP1309553A1 (cs)
JP (1) JP2004506041A (cs)
KR (1) KR100865503B1 (cs)
CN (1) CN1242991C (cs)
AU (2) AU2001271228B2 (cs)
BR (1) BR0113291A (cs)
CA (1) CA2419842C (cs)
CZ (1) CZ2003454A3 (cs)
EA (1) EA006388B1 (cs)
HU (1) HUP0301685A3 (cs)
IL (2) IL154096A0 (cs)
MX (1) MXPA03001465A (cs)
NO (1) NO324409B1 (cs)
NZ (1) NZ523893A (cs)
PL (1) PL360089A1 (cs)
SE (1) SE0002934D0 (cs)
WO (1) WO2002014279A1 (cs)
ZA (1) ZA200300828B (cs)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0102036D0 (sv) * 2001-06-08 2001-06-08 Axon Biochemicals Bv Pharmaceutical formulation for the efficient administration of apomorphine, 6aR- (-) -N- Propyl- norapomorphine and their derivatives and pro-drugs thereof
SE0002934D0 (sv) 2000-08-17 2000-08-17 Axon Biochemicals Bv New aporphine esters and in their use in therapy
JP2006527699A (ja) * 2003-06-19 2006-12-07 美時化学製薬股▲ふん▼有限公司 アポルフィン、及び、ケトンアポルフィン化合物とその用途
EP1644004A4 (en) 2003-06-20 2010-10-06 Ronald Aung-Din LOCAL THERAPY FOR THE TREATMENT OF MIGRAINS, MUSCLE CLARIFICATIONS, MUSCLE SPASMS, SPASTICITY AND RELATED CONDITIONS
CA2562465A1 (en) 2004-04-13 2005-10-27 The Mclean Hospital Corporation R(-)-11-hydroxyaporphine derivatives and uses thereof
GB2437488A (en) * 2006-04-25 2007-10-31 Optinose As Pharmaceutical oily formulation for nasal or buccal administration
US20110111014A1 (en) * 2007-06-26 2011-05-12 Parkinson's Institute Methods and compositions for treatment of neurological disorders
WO2009009083A1 (en) * 2007-07-12 2009-01-15 The Mclean Hospital Corporation R(-)-2-methoxy-11-hydroxyaporphine and derivatives thereof
US8129530B2 (en) 2007-08-31 2012-03-06 H. Lundbeck A/S Catecholamine derivatives and prodrugs thereof
TWI404702B (zh) * 2007-08-31 2013-08-11 Lundbeck & Co As H 兒茶酚胺衍生物和其前藥
ES2315203B1 (es) * 2007-09-11 2010-01-13 Universidade De Santiago De Compostela Uso de oxoisoaporfinas y sus derivados como inhibidores selectivos de la monoamino oxidasa a.
GB0721394D0 (en) * 2007-10-31 2007-12-12 Vectura Group Plc Compositions for trating parkinson's disease
JP2011526889A (ja) 2008-06-30 2011-10-20 アフギン ファーマ，エルエルシー 局所局部的神経作用療法
WO2010121159A1 (en) * 2009-04-17 2010-10-21 Somalabs, Inc. Method for the induction of a reward response by modulation of dopaminergic systems in the central nervous system
JP5760295B2 (ja) 2009-06-12 2015-08-05 シナプサス セラピューティクス，インコーポレーテッド 舌下用アポモルフィン
EA031156B1 (ru) 2010-12-16 2018-11-30 Суновион Фармасьютикалз Инк. Сублингвальные пленки
EP2683393B1 (en) * 2011-02-11 2018-04-11 The Regents of The University of Michigan Tripeptide compositions and their use for treatment of diabetes
CA3019769C (en) 2015-04-21 2021-10-12 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Methods of treating parkinson's disease by administration of apomorphine to an oral mucosa
WO2016207070A1 (en) 2015-06-24 2016-12-29 Koninklijke Philips N.V. Sweat monitoring apparatus and monitoring method
CA3088824A1 (en) * 2018-01-18 2019-07-25 Leukos Biotech, S. L. Apomorphine·palmitic acid cocrystal solid particle crystalline form
CA3097568A1 (en) * 2018-04-20 2019-10-24 The General Hospital Corporation Acetylated prodrugs for delivery across the blood-brain barrier

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4080456A (en) * 1971-10-26 1978-03-21 Schering Aktiengesellschaft Diacylapomorphines
AU3140577A (en) * 1976-12-13 1979-06-14 Sterling Drug Inc N-propylnorapormorphine diesters
DE2717001C2 (de) * 1977-04-18 1984-06-20 Karl O. Helm Ag, 2000 Hamburg Arzneimittel mit antithrombotischer Wirkung
DE3171561D1 (en) * 1980-05-08 1985-09-05 Univ Northeastern N-substituted aporphines, a method of inducing emesis and a method of controlling psychosis utilising the same
US4353912A (en) * 1980-05-08 1982-10-12 Northeastern University N-Haloalkyl nor apomorphines and method of inactivating dopamine receptor sites and enhancing dopaminergic activity therewith
WO1990012574A1 (en) * 1989-04-25 1990-11-01 Northeastern University Dopamine agonist compounds
GB9517062D0 (en) 1995-08-18 1995-10-25 Scherer Ltd R P Pharmaceutical compositions
GB9700878D0 (en) 1997-01-17 1997-03-05 Scherer Ltd R P Dosage forms and method for ameliorating male erectile dysfunction
US6403605B1 (en) 1998-05-29 2002-06-11 Queen's University At Kingston Methods for the normalization of sexual response and amelioration of long term genital tissue degradation
IT1299566B1 (it) * 1998-07-17 2000-03-16 Ifi Istituto Farmacoterapico I Cerotto transdermico e composizioni farmaceutiche comprendenti r (-)- norapropilapomorfina cloridrato e/o s (+) - norapropilapomorfina
CA2371551A1 (en) * 1999-05-13 2000-11-23 Mario Baraldi Pharmaceutical compositions comprising apocodeine and/or its derivatives
CN1471395A (zh) * 2000-04-07 2004-01-28 ����ҽҩƷ���޹�˾ 阿扑吗啡衍生物及其使用方法
SE0002934D0 (sv) 2000-08-17 2000-08-17 Axon Biochemicals Bv New aporphine esters and in their use in therapy
SE0102036D0 (sv) * 2001-06-08 2001-06-08 Axon Biochemicals Bv Pharmaceutical formulation for the efficient administration of apomorphine, 6aR- (-) -N- Propyl- norapomorphine and their derivatives and pro-drugs thereof
EP1950203A1 (en) 2007-01-24 2008-07-30 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Substituted pyrazoline compounds with ACAT, their preparation and use as medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
US20080119504A1 (en) 2008-05-22
HUP0301685A2 (hu) 2003-08-28
KR20030036703A (ko) 2003-05-09
KR100865503B1 (ko) 2008-10-28
US20040018956A1 (en) 2004-01-29
BR0113291A (pt) 2004-01-06
HUP0301685A3 (en) 2010-03-29
NZ523893A (en) 2003-10-31
IL154096A (en) 2009-11-18
ZA200300828B (en) 2004-05-17
US20050143408A1 (en) 2005-06-30
US7238705B2 (en) 2007-07-03
US7332503B2 (en) 2008-02-19
SE0002934D0 (sv) 2000-08-17
AU2001271228B2 (en) 2006-02-02
EA006388B1 (ru) 2005-12-29
WO2002014279A1 (en) 2002-02-21
CA2419842A1 (en) 2002-02-21
AU7122801A (en) 2002-02-25
EA200300266A1 (ru) 2003-08-28
CA2419842C (en) 2011-10-18
EP1309553A1 (en) 2003-05-14
MXPA03001465A (es) 2004-12-13
NO324409B1 (no) 2007-10-08
NO20030677L (no) 2003-03-05
PL360089A1 (en) 2004-09-06
CN1447792A (zh) 2003-10-08
NO20030677D0 (no) 2003-02-11
IL154096A0 (en) 2003-07-31
JP2004506041A (ja) 2004-02-26
CN1242991C (zh) 2006-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7332503B2 (en) Aporphine esters and their use in therapy
AU2001271228A1 (en) New aporphine esters and their use in therapy
JP4311369B2 (ja) ４，５−エポキシモルヒナン誘導体を含有する安定な医薬品組成物
US20090227552A1 (en) Fulvestrant formulations
ES2253423T3 (es) Formulacion de un ester de testosterona para uso humano.
US10603278B2 (en) Microspheres containing anthelmintic macrocyclic lactones
WO2012085160A1 (en) Formulations of antiparasitic agents for topical administration to swine
US20210315891A1 (en) Novel compositions and methods
EP1335747A1 (en) A composition of sodium channel blocking compound
US10744132B2 (en) Sustained-release buprenorphine formulations
RU2296568C1 (ru) Инъекционная лекарственная форма для лечения и профилактики кровепаразитарных и инвазионных заболеваний
US11471469B2 (en) Deuterated forms of testosterone and methods of use
KR20210113294A (ko) 16α-브로모-3β-히드록시-5α-안드로스탄-17-케톤 및 이의 수화물, 유도체 및 유사체를 포함하는 수성 현탁액 조성물, 제제 및 수분산 건조 조성물
TW202038910A (zh) 納曲酮注射型緩釋製劑
US20150342904A1 (en) Pharmaceutical composition containing curcumin
US20240000799A1 (en) Deuterated forms of testosterone and methods of use
US20240082153A1 (en) Ivermectin formulation in oral solution
NZ750367B2 (en) Sustained-release buprenorphine formulations
KR20030090866A (ko) 피부 도포용 이버멕틴 조성물 및 그 제조방법
KR20020040235A (ko) 염산 테르비나핀을 함유하는 항진균제 외용 약제 조성물