NO319413B1

NO319413B1 - Preparater for behandling av kontaktlinser og anvendelse av preparatene til kondisjonering av kontaktlinser

Info

Publication number: NO319413B1
Application number: NO19991496A
Authority: NO
Inventors: Bahram Asgharian
Original assignee: Alcon Lab Inc
Priority date: 1997-07-29
Filing date: 1999-03-26
Publication date: 2005-08-08
Also published as: JP3361106B2; DE69826730T2; NO991496D0; US6316506B2; NZ334572A; AR004932A1; KR100379881B1; ZA986534B; JP4020696B2; US6139794A; KR20000068632A; EP1203808B1; ATE225392T1; EP0970175A1; HK1046152A1; US20010001789A1; CN1204240C; EP1203808A1; DK0970175T3; HK1046152B

Description

Oppfinnelsens bakgrunn

Foreliggende oppfinnelse vedrører preparater for behandling av kontaktlinser som kan anvendes ved behandling av harde kontaktlinser. Videre vedrører oppfinnelsen anvendelse av preparatene til kondisjonering av kontaktlinser. Preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter et unikt polymergel-dannelsessystem som omfatter et galaktomannanpolysakkarid og en kryssbindende boratforbindelse, som tilsammen danner en mucinlignende myk gel i nærvær av økende pH og ionestyrke.

Harde kontaktlinser er navngitt på grunn av stivheten og lages generelt av polymetylmetakrylat (PMMA), siloksan-akrylater, fluorsiloksanakrylater eller fluorpolymerer. Den vanligst type harde kontaktlinser er de stive gasspermeable {"RGP") linser som lar oppløselige gasser som finnes i naturlige eller kunstige tårer, passere gjennom og tilføres hornhinne-vevene.

Harde kontaktlinser krever periodisk rengjøring og desinfeksjon før de kan brukes på nytt av bæreren. Tidligere er det blitt brukt et stort antall rengjørings-, skylle-, desinfeksjons- og lagringsoppløsninger. Generelt har disse oppløsningene inneholdt ett eller flere antimikrobielle midler, salter, bufferstoffer, overflateaktive midler og kondisjoneringsmidler. Kondisjoneringsmidler kan anvendes i oppløsninger for behandling av harde kontaktlinser fordi de hjelper til ved smøring av linsene. Når harde kontaktlinser plasseres på øyet, kan de forårsake ubehag for brukeren på grunn av linsenes relativt hydrofobe overflate og stive natur. Rengjørings- og kondisjoneringsoppløsninger som tilveiebringer smørende kondisjoneringsmidler, er således særlig anvendbare ved behandling av harde kontaktlinser. Kondisjonerende preparater er ofte flerfunksjonene oppløsninger utformet for å bli brukt til fukting, bløtlegging og desinfeksjon av harde kontaktlinser.

Harde kontaktlinser har begrenset vannretensjonsevne

og fuktes ikke tilstrekkelig når de plasseres i oppløsninger eller innføres på øyet. Nåværende teknologi lærer at applikasjonen av naturlige eller syntetiske vannoppløselige polymerer til overflatene på harde kontaktlinser ikke bare øker fuktbarheten av linsene, men også tilveiebringer et

"støtpute"-lag mellom linsene og øyet. Disse

polymeradsorpsjonene er blitt likestilt med forøkt fuktbarhet samt brukerkomfort og -toleranse. Spredning av "støtpute"-laget inntrer imidlertid hurtig i de fleste tidligere kjente konstruksjoner ettersom det er liten spesifikk interaksjon mellom den mobile polymer i dette laget og linseoverflaten. Som et resultat av dette begynner bæreren å føle ubehag og må fukte linseoverflaten på nytt.

Overflateaktive midler er blitt anvendt i kondisjoneringsoppløsninger i et forsøk på å avbøte de ovenfor beskrevne problemer. Overflateaktive midler adsorberes på linseoverflaten og muliggjør hurtig spredning av tårer når linsene plasseres, noe som gjør dem mer komfortable å bære. Representative fuktemidler og viskositetsmodifiseringsmidler har omfattet: cellulosederivater, slik som kationiske cellulosepolymerer, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksyetylcellulose og metylcellulose; polyoler, slik som polymerer som inneholder polyetylenglykol, glyserol og polyetylenoksid (PEO), polyvinylalkohol; og polyvinylpyrrolidon. Slike additiver kan anvendes innenfor et bredt omfang av konsentrasjoner, slik det er kjent innen teknikken. Disse typene av midler adsorberes imidlertid ikke til linsen i et betydelig nivå, og gir derfor ikke langvarig komfort.

Polymerer som gir et mer langvarig komfortnivå, må vanligvis anvendes ved høy konsentrasjon for å skape en høyere viskositet, og derved forlenge retensjonen av polymeren. Anvendelsen av disse høyviskositetsmidlene kan imidlertid forårsake sløring av synet når linsene først er plassert på øyet, og også skape en klebrig følelse av linsen for brukeren, noe som gjør linseinnsetting og -håndtering vanskelig. Mer hydrofobe polymerer kan adsorberes lettere til linsene og kan formuleres ved lavere konsentrasjoner for å tilveiebringe bedre smøring. Ulempen ved en mer hydrofob polymer er imidlertid at polymeren også kan virke som et substrat for avsetninger, og som en følge av dette gjøre linsene mer tilbøyelige til filmdannelse og lipidavsetning.

Innenfor faget er det blitt beskrevet forskjellige rengjørings-, desinfeksjons- og lagringsoppløsninger. F eks er bruken av antimikrobielle midler som kvaternære ammoniumpolymerer, og særlig polyguaternium-1, blitt beskrevet i US patentskrifter nr. 4 407 791, (Stark) og 4 525 346 (Stark). I US patentskrifter nr. 4 758 595 (Ogunbiyi) og 4 836 986 (Ogunbiyi) er bruken av polymere biguanider i desinfeksjonsoppløsninger blitt beskrevet. Forskjellige oppløsninger for behandling av kontaktlinser som inneholder smøremidler for kondisjonering av harde kontaktlinser, er også beskrevet i patentlitteraturen. F eks beskrives det i US patentskrift nr. 4 436 730 (Ellis et al.) preparater for fukting, bløtlegging og smøring av linser, og i US patentskrifter nr. 4 820 352 (Riedhammer et al.) og 5 310 429 (Chou et al.) beskrives preparater for rengjøring og smøring av linser.

Forskjellige geldannelsespreparater er blitt beskrevet innen teknikken for anvendelse ved oftalmiske applikasjoner. Generelt er disse typene av systemer blitt brukt til den topiske applikasjon av farmasøytika, hvor den topiske oppløsning delvis eller fullstendig danner gel etter innføring i øyet, noe som muliggjør en langvarig frigjørelse av det farmasøytiske middel til øyet. Slike midler har omfattet anvendelsen av polyvinylalkoholer, euchemageler, xantangummier og gellangummi. Stimulifølsomme polymersystemer for behandling av kontaktlinser har imidlertid ikke blitt beskrevet innenfor faglitteraturen.

Anvendelsen av nåværende geldannelsessysterner har en rekke ulemper for bruk ved applikasjoner for behandling av kontaktlinser. I US patentskrifter nr. 4 136 173 (Pramoda et al.) og 4 136 177 (Lin et al.) beskrives anvendelsen av terapeutiske preparater som inneholder xantangummi og johannesbrødgummi, som administreres i flytende form og danner gel etter innføring. Disse referansene beskriver en mekanisme for overgang fra væske til gel som omfatter pH-endring. pH-følsomme geler slik som karbomerer, xantan, gellan og de som er beskrevet ovenfor, må formuleres ved eller under pKa-verdien til deres syregrupper (vanligvis ved en pH på ca 2-5). Preparater formulert ved lav pH er imidlertid irriterende for øyet. I US patentskrift nr. 4 861 760 (Mazuel et al.) beskrives oftalmiske preparater som inneholder gellangummi, som administreres til øyet som ikke-geldannende væsker og danner gel etter innføring på grunn av en endring i ionestyrke. Disse systemene omfatter ikke anvendelsen av små kryss-bindingsmolekyler, men gir i stedet gelkarakteristiska på grunn av selvkryssbinding under ionebetingelsesendringer.

Nåværende polymergelsystemer har imidlertid en rekke ulemper. Kontaktlinsekondisjonerende oppløsninger formuleres vanligvis som flerfunksjonene preparater som desinfiserer og kondisjonerer linsene samtidig. Disse flerformålsoppløsninger vil vanligvis gjøre bruk av et polymert katlonisk antimikrobielt middel. Anioniske polymerer reagerer elektrostatisk med polymere kationiske antimikrobielle midler, slik som polyquaternium-1 og PHMB. Denne interaksjonen virker inn på desinfeksjonsaktiviteten til de antimikrobielle midlene, og desinfeksjonsvirkningsfullheten til oppløsningene kan derfor kompromitteres. Ionefølsomme geler slik som gellan, karragenan og xantan, er i stand til å danne geler når de anvendes ved en forholdsvis høy viskositet (høy konsentrasjon) på ca 100 til 1000 centipoise ("eps"). Dette viskositetsområdet er imidlertid vanligvis for høyt for lettvint linsehåndtering og synsklarhet.

Geler som omfatter kryssbinding av polysakkarider med borater, er beskrevet for anvendelse som godt oppbrytende væsker i US patentskrifter nr. 5 082 579 og 5 160 643. Disse patentskriftene beskriver anvendelsen av borater og polysakkarider til utgraving av industrielle oljebrønner.

Anvendelsen av andre geldannelsessysterner ved applikasjoner for behandling av kontaktlinser har også en rekke ulemper. F eks har slike naturlige polymerer som xantangummi ulempen ved variabilitet fra parti til parti på grunn av variasjoner i kilden og/eller begrensede produksjonskontroller under bearbeidelse. Disse variabilitetene forårsaker betydelige uønskede endringer i egenskapene til forbindelsen, slik som variable geldannelseskarakteristika. Varmegeldannelsessysterner, slik som polyetylenoksid/polypropylenoksid-blokk-kopolymerer ("PE0/PP0") taper vann for å danne geler, og det resulterer følgelig i turbide geler. Polyvinylalkohol-borat-kryssbindingsgeler er blitt beskrevet i US patentskrift nr. 4 255 415 (Sukhbir et al.) for oftalmisk legemiddelavlevering. Disse preparatene er fordannede geler, og de er derfor vanskelige å dispensere. I WIPO-publikasjon nr. WO 94/10976 (Goldenberg et al.) beskrives et PVA-borat-avleveringssystem med lav pH som går gjennom væske/gel-overgang. Dette systemet har imidlertid ulempen ved begrensede geldanneIseseffekter og bare ved visse konsentrasjoner av PVA, avhengig av molekylvekten til den PVA som benyttes. Ettersom kryssbindingsstedene er ubegrenset ved dette systemet, har dessuten sterk lokal geldannelse etter tilsetning av base begrenset dens fremstilling, og polyvinylpyrrolidon er derfor sannsynligvis blitt inkludert i disse preparatene for å overvinne ufullkommenhet. Det nye geldannelsessystemet ifølge foreliggende oppfinnelse har ikke den ovenfor nevnte begrensning.

Hva som derfor trengs, er skylle-, desinfeksjons-, rengjørings-, lagrings- og kondisjoneringsoppløsninger for harde kontaktlinser, som gir de nødvendige rengjørings-, desinfeksjons-, skylle-, lagrings- og kondisjonerings-virkninger, og som gir lettvint håndtering og komfort for brukeren når linsene plasseres på øyet og bæres.

Oppsummering av oppfinnelsen -

Foreliggende oppfinnelse er rettet mot preparater for behandling av kontaktlinser, som kan anvendes ved behandling av harde kontaktlinser. Nærmere bestemt er foreliggende oppfinnelse rettet mot preparater som kan anvendes ved skylling, desinfeksjon, rengjøring, lagring og kondisjonering av harde kontaktlinser. Preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter et unikt geldannelsessystem som omfatter galaktomannanpolysakkerider og en boratkilde.

Preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse er klare oppløsninger med lav viskositet og gir utmerkede karakteristika for manuell manipulasjon av linsene. Når linsene først er bløtlagt i et preparat ifølge foreliggende oppfinnelse, adsorberes galaktomannanpolysakkaridet på linsene og, etter plassering på øyet, dannes det en myk, klar gel som etterligner det naturlige mucin som er til stede på øyet. Gelen gir redusert drenering av polymeren gjennom øyehulene på grunn av den intermolekylære kryssbinding av polymeren via boratkryssbinding. I tillegg har polysakkarid-borat-gelene som her er beskrevet, langt bedre smørende virkning sammenlignet med ikke-kryssbindende polymersystemer.

Geldannelsessystemet i preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse gir utmerket reproduserbarhet ved fremstillings-fremgangsmåten, og også utmerkede geldannelseskarakteristika, inkludert synsklarheten til den resulterende gel. Dessuten oppviser, som illustrert i Fig. 3, galaktomannanene som anvendes i preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse (f eks guargummi), utmerket geldannelseskonsistens og reproduserbarhet, selv om typen av eller kilden til galaktomannanet varieres.

Foreliggende oppfinnelse er også rettet mot anvendelse av preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse til kondisjonering av kontaktlinser.

Kort beskrivelse av tegningene

Fig. 1 er en grafisk fremstilling som illustrerer geldannelseskarakteristikaene ved forskjellige konsentrasjoner av guargummi i nærvær av borat, i forhold til pH. Fig. 2 er en grafisk fremstilling som illustrerer geldannelseskarakteristikaene ved forskjellige konsentrasjoner av borat i nærvær av guargummi, i forhold til pH. Fig. 3 er en grafisk fremstilling som illustrerer ensartetheten til geldannelseskarakteristikaene for tre forskjellige typer/kilder av guargummi.

Nærmere beskrivelse av oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse er rettet mot preparater for behandling av kontaktlinser som er kjennetegnet ved at de omfatter ett eller flere galaktomannaner og en boratforbindelse, hvor galaktomannanet og boratforbindelsen finnes i preparatet ved konsentrasjoner som er effektive når det gjelder å danne en gel eller delvis gel når preparatet belegges på en kontaktlinse og linsen plasseres på et øye, idet konsentrasjonen av galaktomannanet er 0,1-2,0 % (w/v) og konsentrasjonen av boratforbindelsen er 0,05-2,0 % (w/v).

Typene av galaktomannanene som kan anvendes ifølge foreliggende oppfinnelse, er vanligvis avledet fra guargummi, johannesbrødgummi og taragummi. Slik det her er brukt henviser uttrykket "galaktomannan" til polysakkarider avledet fra de ovenfor nevnte naturlige gummier eller lignende naturlige eller syntetiske gummier som inneholder mannose- eller galaktoserester, eller begge gruppene, som de viktigste strukturkomponentene. Foretrukne galaktomannaner ifølge foreliggende oppfinnelse bygges opp av lineære kjeder av (1-4)-B-D-mannopyranosylenheter med a-D-galaktopyranosylenheter bundet ved hjelp av (1-6)-bindinger. I de foretrukne galaktomannaner varierer forholdet mellom D-galaktose og D-mannose, men vil generelt være fra ca 1:2 til 1:4. Galaktomannaner med et forhold mellom D-galaktose og D-mannose på ca 1:2 er mest foretrukket. I tillegg er også andre kjemisk modifiserte variasjoner av polysakkaridene inkludert i "galaktomannan"-definisjonen. For eksempel kan hydroksyetyl, hydroksypropyl- og karboksymetylhydroksypropylsubstitusjoner gjøres i galaktomannanene ifølge foreliggende oppfinnelse. Ikke-ioniske variasjoner i galaktomannanene, slike som de som inneholder alkoksy- og alkyl(Cj-C6)-grupper, er særlig foretrukket (f eks hydrokspropylsubstitusjoner). Substitusjoner i ikke-cis-hydroksylstiIlingene er mest foretrukket. Et eksempel på ikke-ionisk substitusjon av et galaktomannan ifølge foreliggende oppfinnelse er hydroksypropylguar som fortrinnsvis er substituert opp til ca et 0,6 molart forhold.

Boratforbindelsene som kan anvendes i preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse, er borsyre og andre farmasøytisk akseptable salter, slik som natriumborat (borax) og kaliumborat. Slik det her er brukt, henviser uttrykket "borat" til alle farmasøytisk egnede former av borater. Borater er vanlige eksipienser i oftalmiske formuleringer på grunn av god bufferkapasitet ved fysiologisk pH og velkjent sikkerhet og kompatibilitet med et bredt spekter av legemidler og konserveringsmidler. Borater har også i seg selv bakteriostatiske og fungistatiske egenskaper som gir forbedrede konserveringssysterner. Ettersom borater har minimal buffereffekt under pH 7,0, kan pH-verdien i oppløsningen for behandling av kontaktlinser lett reguleres av retinale tårer etter installasjon på øyet.

Preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter som nevnt ett eller flere galaktomannaner i en mengde fra 0,1 til 2,0 % vekt/volum ("w/v") og borat i en mengde fra 0,05 til 2 %

(w/v). Fortrinnsvis vil preparatene inneholde 0,1-1,0 % (w/v) av galaktomannan og 0,1-1,0 % (w/v) av en boratforbindelse. Mest foretrukket vil preparatene inneholde 0,2-0,5 % (w/v) galaktomannan og 0,2-0,75 % (w/v) av en boratforbindelse. De bestemte mengder vil variere avhenge av de bestemte dannelsesegenskapene som er ønsket. Generelt kan borat- eller galaktomannankonsentrasjon manipuleres for å komme frem til den passende viskositet i preparatet etter gelaktivering (dvs. etter administrering). Som vist i fig. 1 og 2 gir manipulering av enten borat- eller galaktomannankonsentrasjonen sterkere eller svakere geldannelse ved en bestemt pH. Dersom det ønskes et sterkt geldannelsespreparat, kan borat- eller galaktomannankonsentrasjonen økes. Dersom det er ønsket et svakere geldannelsespreparat, slik som et delvis geldannende preparat, kan borat- eller galaktomannankonsentrasjonen reduseres. Andre faktorer kan påvirke geldannelsestrekkene til preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse, slik som typen og konsentrasjonen av tilleggsbestanddeler i preparatene, slik som salter, konserveringsmidler, gelateringsmidler osv. Generelt vil foretrukne ikke-geldannede kondisjoneringsoppløsninger ifølge foreliggende oppfinnelse, dvs. kondisjoneringsoppløsninger som ennå ikke er gelaktivert av øyet, ha viskositet fra 5-100 eps. Generelt vil et geldannet preparat ifølge foreliggende oppfinnelse ha en viskositet fra ca 10-1000 eps.

Galaktomannanene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fås fra et stort antall kilder. Slike kilder omfatter guargummi, johannesbrødgummi og taragummi, som ytterligere beskrevet nedenunder. I tillegg kan galaktomannanene også fås ved hjelp av klassiske syntetiske veier, eller kan fås ved hjelp av kjemiske modifikasjoner av naturlig forekommende galaktomannaner.

Guargummi er basisendospermet til Cyamopiais tetragonolobus ( L.) Taub. Den vannoppløselige fraksjon (85 %) kalles "guaran" (molekylvekt 220.000), som består av lineære kjeder av (l-4)-p-D-mannopyranosylenheter med a-D-galaktopyranosylenheter bundet ved hjelp av (1-6)-bindinger. Forholdet mellom D-galaktose og D-mannose i guaran er ca 1:2. Gummien er blitt dyrket i Asia i århundrer og brukes primært i mat og produkter for personlig pleie på grunn av fortykningsegenskapene. Den har fem til åtte ganger fortykningsstyrken til stivelse. Dens derivater, slike som de som inneholder hydroksypropyl- eller

hydroksypropyltrimoniumkloridsubstitusjoner, har vært kommersielt tilgjengelig i over et tiår. Guargummi kan f eks fås fra Rhone-Poulenc (Cranbury, New Jersey), Hercules, Inc.

(Wilmington, Delaware) og TIC Gum, Inc. (Belcamp, Maryland).

Johannesbrødgummi er det raffinerte endosperm fra frøet til johannesbrødtreet, Ceratonia slllqua. Forholdet mellom galaktose og mannose for denne type gummi er ca 1:4. Dyrking av johannesbrødtreet har foregått fra gammel tid av og er velkjent innen fagområdet. Denne typen gummi er kommersielt tilgjengelig og kan fås fra TIC Gum, Inc. (Bekamp, Maryland) og Rhone-Poulenc (Cranbury, New Jersey).

Taragummi utvinnes fra den raffinerte frøgummi fra taratreet. Forholdet mellom galaktose og mannose er ca 1:3. Taragummi produseres ikke kommersielt i USA, men gummien kan fås fra forskjellige kilder utenfor USA.

For å begrense omfanget av kryssbinding slik at det fås en mykere gelkarakteristikk, kan det benyttes kjemisk modifiserte galaktomannaner, slik som hydroksypropylguar. Modifiserte galaktomannaner med forskjellig substitusjonsgrad er kommersielt tilgjengelig fra Rhone-Poulenc (Cranbury, New Jersey). Hydroksypropylguar med lav molar substitusjon (f eks mindre enn 0,6) er særlig foretrukket.

Preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse vil inneholde andre bestanddeler. Slike bestanddeler omfatter antimikrobielle/konserverende midler, tonisitetsregulerende midler, bufferstoffer og chelateringsmidler. Andre polymere eller monomere midler, slik som polyetylenglykol og glyserol, kan også tilsettes for spesiell prosessering. Tonisitetsregulerende midler som kan anvendes i preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse, kan omfatte salter, slik som natriumklorid, kaliumklorid og kalsiumklorid; ikke-ioniske tonisitetsmidler kan omfatte propylenglykol og glyserol; chelateringsmidler kan omfatte EDTA og salter derav; og pH-regulerende midler kan omfatte saltsyre, tris, trietanolamin og natriumhydroksid. Egnede antimikrobielle midler/konserveringsmidler er omtalt mer fullstendig nedenunder. Eksempellisten ovenfor er gitt for illustrerende formål.

De desinfiserende preparater ifølge foreliggende oppfinnelse vil inneholde et antimikrobielt middel. Antimikrobielle midler kan enten være monomere eller polymere antimikrobielle midler som får sin antimikrobielle aktivitet gjennom kjemisk eller fysikalskkjemisk interaksjon med organismene. Slik som det er brukt i foreliggende beskrivelse, henviser uttrykket "polymert antimikrobielt middel" til hvilken som helst nitrogenholdig polymer eller kopolymer som har antimikrobiell aktivitet. Foretrukne polymere antimikrobielle midler omfatter: polyquaternium-1, som er en polymer, kvaternær ammoniumforbindelse; og

polyheksametylenbiguanid ("PHMB") eller

polyaminopropylbiguanid ("PAPB"), som er polymere biguanider. Disse foretrukne antimikrobielle midler er beskrevet i hhv. US patentskrifter nr. 4 407 791 og 4 525 346, Stark, og 4 758 595 og 4 836 986, Ogunbiyi. Andre antimikrobielle midler som er egnet i preparatene og fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter: andre kvaternære ammoniumforbindelser, slik som benzalkoniumhalogenider, og andre biguanider, slik som klorheksidin. De antimikrobielle midlene som anvendes her, brukes fortrinnsvis i fravær av kvikksølvholdige forbindelser, slik som timerosal. Særlig foretrukne antimikrobielle midler ifølge foreliggende oppfinnelse er polymere, kvaternære ammoniumforbindelser med formelen:

hvor :

Ri og R2 kan være like eller forskjellige og er valgt fra:

N<+>(CH2CH2OH)3X,

N(CH3)2 og OH;

X er et farmasøytisk akseptabelt anion, fortrinnsvis

klorid; og

n er lik et helt tall fra 1 til 50.

De mest foretrukne forbindelser med denne formelen er polyquaternium-1 som også er kjent som Onamer M (Onyx Chemical Corporation) eller som Polyquad (Alson Laboratories, Inc.). Polyquaternium-1 er en blanding av de ovenfor nevnte forbindelser, hvor X er klorid og Ri, R2 og n er som definert ovenfor.

De ovenfor beskrevne antimikrobielle midler benyttes ved fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse i en mengde som er effektiv når det gjelder å fjerne i det vesentlige, eller redusere betydelig, antallet av levedyktige organismer som finnes på kontaktlinser, i overensstemmelse med kravene ifølge offentlige myndigheter, slik som United States Food and Drug Administration. For formålene ved foreliggende beskrivelse, henvises den mengden til som "en mengde som er effektiv når det gjelder å desinfisere" eller "en antimikrobielt effektiv mengde". Mengden av antimikrobielt middel som anvendes vil variere, avhengig av faktorer som typen av linsebehandlingsregime hvor fremgangsmåten benyttes. F eks kan anvendelsen av et virkningsfullt daglig rengjøringsmiddel i linsebehandlingsregimet vesentlig redusere mengden av materiale avsatt på linsene, inkludert mikroorganismer, og derved minske mengden av antimikrobielt middel som er påkrevet for å desinfisere linsene. Generelt vil det bli anvendt en konsentrasjon i området fra ca 0,000001 vekt% til ca 0,05 vekt% av ett eller flere av de ovenfor beskrevne antimikrobielle midler. Den mest foretrukne konsentrasjon av de polymere kvaternære ammoniumforbindelsene med formel (I) er ca 0,0001 vekt% til 0,001 vekt%.

Generelt formuleres preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse i to deler. Galaktomannanpolymeren hydratiseres og steriliseres (Del I). De andre bestanddelene som skal inkluderes i preparater, oppløses så i vann og sterilfiltreres (Del II). Delene I og II kombineres så og pH-verdien i den resulterende blandingen reguleres til målnivået, generelt 6,5 til 7,2.

Preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også formuleres som flerformålspreparater, det vil si preparater som også gir daglig rengjøringsvirkning. Slike flerformålspreparater vil vanligvis inneholde ett eller flere overflateaktive midler, i tillegg til kondisjonering og desinfeksjon. Overflateaktive midler som kan anvendes i disse preparatene, omfatter poloksaminer, poloksamerer, alkyletoksylater, etylfenyletoksylater eller andre ikke-ioniske, anioniske og zwitterioniske overflateaktive midler som er kjent innen teknikken.

Sterilisering av galaktomannanpolysakkaridet kan utføres ved hjelp av autoklavering. Ettersom polymeren gjennomgår depolymerisasjon ved de ekstreme betingelsene ved autoklavering, er det generelt foretrukket en ikke-vandig autoklavering. Denne kan utføres ved å dispergere polymeren i en egnet organisk væske, slik som polyetylenglykoler med lav molekylvekt. Den resulterende suspensjon kan autoklaveres ved å sterilisere polymeren. Den steriliserte polymer hydratiseres så aseptisk før blanding med de øvrige bestanddelene. Alternativt kan polymerpulveret steriliseres ved hjelp av tørr varme.

De etterfølgende eksempler illustrerer en fremgangsmåte for sterilisering av et galaktomannanpolysakkarid Ifølge foreliggende oppfinnelse.

Eksempel 1

Dette eksemplet illustrerer en fremgangsmåte for fremstilling av den følgende flerformåls, kondisjonerende oppløsning ifølge foreliggende oppfinnelse:

Først steriliseres en komponderingsbeholder (20 1 trykkbeholder av rustfritt stål), et 0,2 um

steriliseringsfilter, en mottaksbeholder (20 1 glassballong), et 4,5 ym rensefilter, et 0,2 um steriliseringsfilter, et ventilfilter og påfyllingsutstyret ved hjelp av autoklavering.

I et begerglass utstyrt med en overliggende agitator tilsettes den utveide mengde av polyetylenglykol 400 (200 g). Mens det sakte blandes, dispergeres den utveide mengde av hydroksypropyl ("HP") guargummi (100 g). Det blandes Inntil fullstendig homogenitet. I en 500 ml Schott-flaske utstyrt med en magnetrørepinne utveies nøyaktig 120,0 g av HP-guargummi/PEG-400-dispersjon. Det forberedes sterilisering ved autoklavering. I en andre, identisk 500 ml Schott-flaske utveies nøyaktig 120,0 g av den samme dispersjon. Det forberedes anvendelse som blindprøve under autoklaveringssyklusen. Begge flaskene tilsettes 1,3 ml renset vann (ekvivalent volummengde av mikroorganlsmesuspensjonen som anvendes til å inokulere flaskene under valideringsstudien). Begge flaskene blandes i 10 min under anvendelse av en magnetrøreplate. HP-guargummi/PEG-400-dispersjonen autoklaveres under anvendelse av den validerte tid-temperatursyklus på 80 min ved 125 °C.

I en beholder utstyrt med en overliggende agitator tilsettes renset vann som er ekvivalent med omtrent 70 % av den teoretiske porsjonsvekt (omtrent 14 kg). Mens det blandes ved middels hastighet, tilsettes de øvrige bestanddelene som er ønsket: Tetronic 1304, borsyre, propylenglykol, dinatriumedetat. Det blandes i minst 60 min eller inntil fullstendig homogenitet. Temperaturen sjekkes og om nødvendig avkjøles det til 35 "C eller lavere. Mens det blandes ved lav hastighet, tilsettes polyquaternium-1 sakte. Det blandes i minst 15 min eller inntil fullstendig homogenitet. Det overføres til en forsterilisert komponderingsbeholder utstyrt med en agitator gjennom et 0,2 um steriliseringsfilter (den anbefalte komponderingsbeholder er en trykkbeholder og anbefalt agitator er en overliggende blander som kan brukes i sterilt komponderingsområde). Beholderen og

filteroppstillingen skylles ved romtemperatur WFI.

Den steriliserte HPguargummi/PEG-400-dispersjon overføres aseptisk til den forsteriliserte

komponderingsbeholder. Flaskeinnholdet skylles med sterilisert, renset vann. Innholdet i komponderingsbeholderen bringes til nøyaktig 95 % av den teoretiske porsjonsvekt (19,0 liter eller 19,06 kg) under anvendelse av sterilt, renset vann ved romtemperatur. HPguargummi/PEG-oppslemmingen får oppslemmes for å hydratisere mens det blandes ved middels hastighet i komponderingsbeholderen i minst 2 timer. Innholdene i komponderingsbeholderen overføres gjennom 4,5 pm forsterilisert rensefilter til den forsteriliserte mottaksbeholder utstyrt med en rørepinne. Det vil være noe tap av innhold på grunn av produktet som holdes tilbake i filterrommet og filterpatronen. (Dersom en trykkboks anvendes som komponderingsbeholder, er det anbefalte trykk for klaringsfiltrering omtrent 2,1 kg/cm<2>). pH kontrolleres og

reguleres om nødvendig til 6,9-7,1 (målverdi 7,0) under anvendelse IN NaOH eller 1 N HC1. Omtrent 3-4 ml IN NaOH pr 1 liter sluttporsjonsvekt trengs for å oppnå den ønskede pH. QS inntil sluttporsjonsvekt under anvendelse av sterilt, renset vann. Det blandes ved lav hastighet i minst 30 min.

Fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse vil omfatte anvendelsen av ett eller flere preparater ifølge foreliggende oppfinnelse. Dersom rengjøring er ønsket, plasseres den tilsmussede linse i håndflaten til brukerens hånd, flere dråper av flerformålspreparatet ifølge foreliggende oppfinnelse eller eventuelt et annet rengjøringspreparat som inneholder overflateaktive midler, påføres linsen og linsen gnis forsiktig med oppløsningen i et kort tidsrom, generelt 5-20 sekunder. Den rengjorte linsen kan så skylles med et skyllepreparat slik som en skyllende, desinfiserende, rengjørende og kondisjonerende oppløsning ifølge foreliggende oppfinnelse, og plasseres i en linsehylse som inneholder et volum av et skyllende, desinfiserende og kondisjonerende preparat ifølge foreliggende oppfinnelse. For å desinfisere og kondisjonere linsene vil de generelt bli lagret i et preparat ifølge foreliggende oppfinnelse i et tidsrom på ca 4 timer til over natten.

De følgende eksempler illustrerer foretrukne preparater ifølge foreliggende oppfinnelse ytterligere:

Eksempel 2

En foretrukket, kondisjonerende, skyllende og desinfiserende oppløsning er beskrevet nedenunder:

Preparatet ovenfor lages ved først å dispergere polymeren (hydroksypropylguar) ved kraftig risting i ca 50 av volumet av vann, noe som lar polymeren hydratisere (Del I). Polymeroppløsningen autoklaveres så ved 121 'C i ca 30 min. De gjenværende bestanddeler dispergeres så og oppløses i ca 40 % av vannvolumet, og sterilfiltreres under anvendelse av et 0,2 um filter i en steril beholder (Del II). Innholdene i delene I og II kombineres så aseptisk og pH-verdien reguleres. Porsjonen bringes så til det bestemte volum ved å anvende ytterligere renset vann.

Eksempel 3

En foretrukket flerformålsoppløsning for daglig rengjøring, skylling, desinfisering og kondisjonering, er beskrevet nedenunder:

Preparatet ovenfor fremstilles ved først å fremstille en blanding av Del I og Del II. Hydroksypropylguaren dispergeres i PEG-400 og autoklaveres som Del I. De øvrige bestanddelene oppløses så i ca 90 % av vannvolumet og sterilfiltreres i en mottaksbeholder som Del II. Del I tilsettes så aseptisk til Del II. pH-verdien kan så reguleres aseptisk og porsjonen bringes så til sluttvekt (volum). Den kombinerte oppløsning sendes så aseptisk gjennom et 1,0 um rensefilter for å fjerne eventuelle partikler. Det resulterende preparat vil ha en osmolalitet på 300 mOsm/kg og viskositet på ca 16 eps.

Eksempel 4

En foretrukket flerformåls oppløsning for daglig rengjøring, skylling, desinfisering og kondisjonering er beskrevet nedenunder.

Preparatet ovenfor fremstilles på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3.

Claims

1. Preparat for behandling av kontaktlinser, karakterisert ved at det omfatter ett eller flere galaktomannaner og en boratforbindeIse, hvor galaktomannanet og boratforbindelsen finnes i preparatet ved konsentrasjoner som er effektive når det gjelder å danne en gel eller delvis gel når preparatet belegges på en kontaktlinse og linsen plasseres på et øye, idet konsentrasjonen av galaktomannanet er 0,1-2,0 % (w/v) og konsentrasjonen av boratforbindelsen er 0,05-2,0 % (w/v).

2. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at galaktomannanet er valgt fra gruppen bestående av guargummi, johannesbrødgummi, taragummi og kjemisk modifiserte derivater derav.

3. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at boratforbindelsen er valgt fra gruppen bestående av borsyre, natriumborat, kaliumborat og kombinasjoner derav.

4. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at galaktomannanet er hydroksypropylguar og boratforbindelsen er borsyre.

5. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at galaktomannanet er guargummi og boratforbindelsen er borsyre.

6. Preparat ifølge krav 4, karakterisert ved at det videre omfatter hydroksypropylguar ved en konsentrasjon på 0,1-1,0 % (w/v) og borsyre ved en konsentrasjon på 0,1-1,0 % (w/v).

7. Preparat ifølge krav 5, karakterisert ved at preparatet videre omfatter guargummi ved en konsentrasjon på 0,1-1,0 % (w/v) og borsyre ved en konsentrasjon på 0,1-1,0 % (w/v).

8. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at preparatet omfatter poloksamin 1304, borsyre, propylenglykol, dinatriumedetat, polykvaternium-1 og vann.

9. Anvendelse av preparatet ifølge krav 1 til kondisjonering av en kontaktlinse.

10. Anvendelse ifølge krav 9, hvor preparatet omfatter et galaktomannan ved en konsentrasjon på ca 0,1-2,0 % (w/v) og en boratforbindelse ved en konsentrasjon på ca 0,05-2,0 % (w/v).

11. Anvendelse ifølge krav 9, hvor galaktomannanet er valgt fra gruppen bestående av guargummi, johannesbrødgummi, taragummi og kjemisk modifiserte derivater derav.

12. Anvendelse ifølge krav 9, hvor boratforbindelsen er valgt fra gruppen bestående av borsyre, natriumborat, kaliumborat og kombinasjoner derav.

13. Anvendelse ifølge krav 9, hvor galaktomannanet er hydroksypropylguar og boratforbindelsen er borsyre.

14. Anvendelse ifølge krav 9, hvor galaktomannanet er guargummi og boratforbindelsen er borsyre.

15. Anvendelse ifølge krav 13, hvor preparatet omfatter hydroksypropylguar ved en konsentrasjon på 0,1-1,0 % (w/v) og borsyre ved en konsentrasjon på 0,1-1,0 % (w/v).

16. Anvendelse ifølge krav 14, hvor preparatet omfatter guargummi ved en konsentrasjon på 0,1-1,0 % (w/v) og borsyre ved en konsentrasjon på 0,1-1,0 % (w/v).

17. Anvendelse ifølge krav 9, hvor preparatet omfatter poloksamin 1304, borsyre, propylenglykol, dinatriumedetat, polykvaternium-1 og vann.