BRPI0609227A2 - composições de suspensão de nepafenac e outros fármacos oftálmicos, bem como uso das referidas composições no tratamento tópico de distúrbios oftálmicos - Google Patents

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BRPI0609227A2 BRPI0609227-6A BRPI0609227A BRPI0609227A2 BR PI0609227 A2 BRPI0609227 A2 BR PI0609227A2 BR PI0609227 A BRPI0609227 A BR PI0609227A BR PI0609227 A2 BRPI0609227 A2 BR PI0609227A2
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Abstract

COMPOSIçõES DE SUSPENSãO DE NEPAFENAC E OUTROS FáRMACOS OFTáLMICOS, BEM COMO USO DAS REFERIDAS COMPOSIçõES NO TRATAMENTO TóPICO DE DISTúRBIOS OFTALMICOS. A presente invenção refere-se a composições de suspensão aquosa tópicas de fármacos oftálmicas oftalmicamente solúveis. As composições compreendem uma combinação de um poloxâmero ou tensoativo de meroxapol e um agente de ajuste de tonicidade de glicol tal como propileno glicol.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULAÇÕES DE SUSPENSÃO DE NEPAFENAC E OUTROS FÁRMACOSOFTÁLMICOS PARA TRATAMENTO TÓPICO DE DISTÚRBIOS OFTÁLMICOS".
Antecedentes da Invenção
A presente invenção refere-se à composições farmacêuticas para tratar distúrbios oftálmicos. Em particular, a presente invenção refere-se àformulações de suspensão topicamente administráveis de nepafenac e outros fármacos oftálmicos.
Nepafenac é da mesma forma conhecido como 2-amino-3-benzoilfenilacetamida. O uso tópico de nepafenac e outros derivados de amida e éster de ácido 3-benzoilfenilacético para tratar inflamação oftálmica edor é descrito na Patente dos Estados Unidos nQ 5.475.034. De acordo coma patente '034, composições que contêm os derivados de ácido3-benzoilfenilacético podem ser formuladas em uma variedade composiçõesoftálmicas topicamente administráveis, tais como soluções, suspensões, géisou ungüentos. As composições opcionalmente contêm preservativos, taiscomo cloreto de benzalcônio, e agentes espessantes, tais como carbômeros,hidroxietilcelulose ou álcool polivinílico. A patente '034, entretanto, não descreve quaisquer formulações de nepafenac ou outros fármacos oftálmicosque contêm uma combinação de um tensoativo de meroxapol ou poloxâmeroe propileno glicol.
Foram feitas tentativas para aumentar o fluxo corneano de fármacos topicamente administráveis durante algum tempo. Muitos glicóis, inclusive propileno glicol, são "realçadores de penetração" conhecidos. Porexemplo, veja a Patente dos Estados Unidos nQ 6.765.001. Esta patentedescreve formulações de corticosteróides para aplicação tópica à pele. Asformulações de referência contêm propileno glicol como um realçador depenetração de pele.
Os realçadores de penetração corneana para fármacos oftálmicos topicamente administráveis foram da mesma forma procurados. Porexemplo, veja a Patente dos Estados Unidos nQ 5.369.095, que descreve ouso de dodecil maltosídeo como um realçador de penetração corneana. Vejada mesma forma, Patentes dos Estados Unidos nos 6.630.135 e 6.835.392,que além do dodecil maltosídeo descreve outro realçadores de penetraçãopara tecidos mucosos. Estes realçadores de penetração entende-se queaumentam a penetração corneana do fármaco topicamente administrado.
Tensoativos de poloxâmero, meroxapol e poloxamina são conhecidos. Eles são empregados em soluções de cuidado de lentes de contato e composições oftálmicas terapêuticas, inclusive composições antiinflamatórias. Por exemplo, veja a Patentes dos Estados Unidos nos 6.037.328,6.544.953, 6.486.215, e 5.631.005.
Ao mesmo tempo que os tensoativos de poloxâmero e meroxapol (incluindo aqueles comercialmente disponíveis como tensoativos Pluronic® e Pluronic® R) e propileno glicol são separadamente conhecidos ser Citeis em composições oftálmicas topicamente administráveis, eles não foramempregados em combinação com nepafenac e seu efeito combinado na penetração corneana de fármacos oftálmicos solúveis em água frugalmente,não foi descrito.Sumário da Invenção
As composições da presente invenção são composições de suspensão aquosas de nepafenac ou outros fármacos oftálmicos que são moderadamente solúveis em água. As composições da presente invenção compreendem uma combi-nação de um tensoativo de poloxâmero e meroxapol e um agente de ajustede tonicidade de glicol. Ao contrário das composições de suspensão convencionais, as composições da presente invenção não contêm um agente deviscosidade ou suspensão polimérico solúvel em água tal como um carbopol.
As composições de suspensão de fármacos oftálmicos moderadamente solúveis que contêm uma combinação de um tensoativo de poloxâmero e meroxapol e propileno glicol mostram penetração corneana significativamente maior de tais fármacos do que composições similares que nãocontêm uma tal combinação de excipientes.Descrição Detalhada da Invenção
A menos que de outra maneira indicado, todas as concentraçõesde ingrediente são apresentadas em unidades de % em peso/volume (% emP/v).
Quando aqui empregado, "moderadamente solúvel em água" ou
"fármaco oftálmico moderadamente, solúvel" significa um fármaco que temum limite de solubilidade em água a 25°C na faixa de 0,001 - 0,05%.
As composições aquosas da presente invenção contêm umaquantidade farmaceuticamente eficaz de nepafenac ou outro fármaco oftálmico moderadamente solúvel. Nepafenac é um composto antiinflamatórionão esteróide conhecido. Pode ser feito por métodos conhecidos. Por exemplo, veja a Patentes dos Estados Unidos n9s 5.475.034 e 4.313.949, os conteúdos totais os quais são incorporados por referência. As composições denepafenac da presente invenção geralmente conterão 0,01 - 0,3% (p/v) de nepafenac, preferivelmente 0,03 - 0,1 % (p/v) de nepafenac.
Particularmente com o fluxo de fármaco corneano realçado dascomposições da presente invenção, nepafenac pode ser empregado paratratar distúrbios oftálmicos não só da superfície ocular porém da mesmaforma da seção posterior do olho. Por exemplo, as composições de nepafenac topicamente administráveis da presente invenção podem ser empregadas para tratar dor da superfície ocular, uveíte, esclerite, episclerite, ceratite,inflamação cirurgicamente induzida, endoftalmite, irite, degeneração macularatrófica, retinite pigmentosa, retinopatia iatrogênica, lacerações e buracosretinais, edema macular cistóide, edema macular diabético, retinopatia diabética, retinopatia falciforme, oclusão de artéria e veia retinal, neuropatiaótica, degeneração macular exsudativa, glaucoma neovascular, neovascularização corneana, ciclite, retinopatia falciforme e pterígio.
As composições podem conter um composto de fármaco moderadamente solúvel diferente de nepafenac. Por exemplo, as composições dapresente invenção podem compreender um inibidor de anidrase carbônicomoderadamente solúvel, tal como brinzolamida; um agente antifúngico, talcomo natamicina; um inibidor de fosfodiesterase IV (PDE-IV ou PDE-4), talcomo roflumilast; um inibidor de tirosina cinase receptora; um esteróide, talcomo fluorometolona, hidrocortisona, dexametasona, prednisolona, loteprednol ou medrisona; ou um agente antiinflamatório não esteróide que émoderadamente solúvel em água. Todos os anteriores são compostos conhecidos e podem ser feitos por métodos conhecidos.
Além de pelo menos um fármaco oftálmico moderadamente solúvel, as composições da presente invenção compreendem um tensoativonão iônico de poloxâmero de fórmula I ou um tensoativo não iônico de meroxapol de fórmula II:
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que
x é 2 - 125 e y é 5 - 235, contanto que 2x é 10 - 80% de 2x + y, e tambémcontanto que o peso molecular numérico médio do tensoativo não iônico depoloxâmero seja 1.100 - 14.600;
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que
a é 4 - 60 e b é 4 - 120, contanto que b seja 10 - 80% de 2a + b, e tambémcontanto que o peso molecular numérico médio do tensoativo não iônico demeroxapol seja 1.900 - 7.000.
Os tensoativos não iônicos de meroxapol de fórmulas I e II acima são copolímeros de bloqueio de poli(oxietileno) e poli(oxipropileno). Elessão conhecidos e estão comercialmente disponíveis como tensoativos Pluronic® e Pluronic® R de BASF Corporation, Performance Products, FlorhamPark, New Jersey. Poloxâmero e meroxapol são os nomes adotados paratais tensoativos por The CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary.
O tensoativo de poloxamina mais preferido é um tensoativo depoloxâmero onde x é cerca de 23, y é cerca de 67, e o peso molecular nu-mérico médio do tensoativo de poloxâmero é cerca de 5.900. Este tensoativode poloxâmero está comercialmente disponível como Pluronic® P104.
As composições da presente invenção compreendem um totalde 0,001 - 0,15% de tensoativo de poloxâmero de fórmula I ou um tensoativode meroxapol de fórmula II. Incluídas dentro do escopo desta invenção, estão as misturas de tensoativos de. poloxâmero, misturas de tensoativo demeroxapol, e misturas de ambos tensoativos de ploxâmero e meroxapol.Concentrações totais mais altas dos tensoativos de poloxâmero ou meroxapol podem reduzir a disponibilidade do fármaco oftálmico. Preferivelmente,as composições da presente invenção compreendem um total de 0,005 -0,12% de tensoativo de poloxâmero. Mais preferivelmente, as composiçõesda presente invenção compreendem um total de 0,1% de tensoativo de poloxâmero ou meroxapol.
Além do fármaco oftálmico e do tensoativo de poloxâmero ou meroxapol, as composições da presente invenção compreendem um agente deajuste de tonicidade de glicol em uma quantidade total de pelo menos 1% porém menos do que 4,Õ%TÕ agente de ajuste de tonicidade de glicol é selecionado do grupo que consiste em: propileno glicol; glicerol; dipropileno glicol; die-tileno glicol; trietileno glicol; 1,3-butileno glicol; 2,3-butileno glicol; 3-metil-1,3-butileno glicol; diglicerol; eritritol; pentaeritritol; e neopentil glicol. Incluídas dentro do escopo desta invenção estão misturas de agentes de ajuste de tonicidade de glicol. Muito agente de ajuste de tonicidade de glicol resultada em composições que são incômodas quando administradas, porque suas osmolaridades são muito altas. As composições da presente invenção têm osmolaridadesde 150 - 500 mOsm/Kg. Preferivelmente, a quantidade total de agente de ajustede tonicidade de glicol é 2,0 - 3,5%. Mais preferivelmente, a quantidade total deagente de ajuste de tonicidade de glicol nas composições da presente invençãoé 3,0%. Agentes de ajuste de tonicidade deste tipo são conhecidos e muitosestão comercialmente disponíveis. Agentes de ajuste de tonicidade de glicolpreferidos são propileno glicol, glicerol, e misturas destes.
As composições da presente invenção contêm opcionalmentesais de cloreto de metal (tal como cloreto de sódio) ou agentes de ajuste detonicidade não iônicos (tal como manitol) como agentes de ajuste de tonicidade adicionais.
As composições aquosas da presente invenção opcionalmentecompreendem um ou mais excipientes selecionados do grupo que consisteem agentes de tamponamento, agentes de ajuste de pH, agentes de quelação, e preservativos. Agentes de tamponamento incluem tampões de fosfato, tais como fosfato dissódico e fosfato monossódico; tampões de borato,tais como ácido bórico e borato de sódio; e tampões de citrato. O agente detamponamento é escolhido com base no pH alvo para a composição, quegeralmente varia de pH 6,5 - 8,5. O pH alvo para a composição depende dofármaco oftálmico escolhido. No caso de nepafenac, o pH desejado é 7,0 -8,5, preferivelmente 7,5 - 8,0, e preferivelmente 7,8. Agentes de ajuste de pHoftalmicamente aceitáveis são conhecido e incluem, mas não estão limitadosa, ácido hidroclórico (HCI) e hidróxido de sódio (NaOH).
Os agentes de quelação adequados incluem edetato dissódico;edetato trissódico; edetato tetrassódico; e pentaacetato de dietilenoamina.Mais preferidcTé o edetato dissódico. Se incluído, o agente de quelação estará tipicamente presente em uma quantidade de 0,001 - 0,1%. No caso deedetato dissódico, o agente de quelação está preferivelmente presente em uma concentração de 0,01%.
Muitos preservativos oftalmicamente aceitáveis são conhecidose incluem, mas não estão limitados a, haletos de benzalcônio e poliquatérnio-1. Preservativos mais preferidos são cloreto de benzalcônio ("BAC") epoliquatérnio- 1. No caso de cloreto de benzalcônio, o preservativo está preferivelmente presente em uma quantidade de 0,001 - 0,01%, e preferivelmente 0,005%. As composições da presente invenção compreendem opcionalmente um sal de sulfito. Exemplos de sais de sulfito incluem sulfito desódio; sulfito de potássio; sulfito de magnésio; sulfito de cálcio; bissulfito desódio; bissulfito de potássio; bissulfito de magnésio; bissulfito de cálcio; metabissulfito de sódio; metabissulfito de potássio; e metabissulfito de cálcio.Se incluído, o sal de sulfito estará tipicamente presente em uma quantidadede 0,01-1%.As composições da presente invenção podem ser preparadaspor métodos convencionais de preparar composições de suspensão farmacêuticas aquosas, incluindo classificar por tamanho o fármaco empregando-se técnicas de classificação por tamanho conhecidas, tal como moagem porbola. Por exemplo, uma suspensão que contém o fármaco moderadamentesolúvel, um tensoativo e contas classificadas por tamanho são revolvidasdurante um tempo suficiente para obter o fármaco de tamanhos de partículadesejados. As contas classificadas por tamanho são, em seguida, separadasda suspensão e a suspensão é adicionada aos ingredientes aquosos restantes. Preferivelmente, entretanto, as composições da presente invenção sãofeitas de uma maneira específica. De acordo com o método preferido, o fármaco é adicionado primeiro a uma mistura do poloxâmero ou tensoativo demeroxapol e propileno glicol. Preferivelmente, a mistura é aquecida (por exemplo, a 50 °C) ao mesmo tempo que o fármaco é agitado com a misturapara acelerar e realçar a dissolução do fármaco. Depois de maximizar a dissolução do fármaco, os ingredientes aquosos restantes (por exemplo, água,agente de tamponamento, agente de ajuste de pH, agente de quelação, preservativo) são adicionados com agitação vigorosa ao fármaco dissolvido. Aordem de adição para formar uma mistura dos ingredientes aquosos restantes não é crítica. Este método preferido de preparar as composições de suspensão produzem uma suspensão fina do fármaco sem a necessidade demoer por bola para classificar por tamanho o fármaco. Em geral, os tamanhos de partícula alvos para as composições de suspensão da presente invenção variam de 0,1 -100 [im, e preferivelmente variam de 0,5 - 50 |a.m.
Os seguintes exemplos são pretendidos ilustrar, porém nãolimitar, a presente invenção.
Exemplo 1
A formulação mostrada abaixo é representativa das composições da presente invenção.<table>table see original document page 9</column></row><table>
Exemplo 2
A formulação mostrada abaixo é representativa das composi-ções da presente invenção.
<table>table see original document page 9</column></row><table>
Exemplo 3
As formulações mostradas na Tabela 1 foram preparadas e avaliadas em um modelo de permeação corneana ex vivo. Os resultados de penetração da corneana são mostrados da mesma forma na Tabela 1. Formulações A - C foram preparadas moendo-se por bola nepafenac em uma suspensão que contém tiloxapol e/ou polissorbato 80 durante aproximadamente18 horas. A formulação AA foi preparada dissolvendo-se o nepafenac emuma mistura de Pluronic® 104 e propileno glicol, em seguida adicionando osingredientes restantes. O modelo de coelho de penetração corneana ex vivoé descrito brevemente abaixo :
Os coelhos foram sacrificados primeiro anestesiando-se comcetamina (30mg/Kg) e xilazina (6mg/Kg) seguido por uma injeção de umaoverdose de SLEEPAWAY® (pentobarbital sódico, 1 ml de uma solução a26%) na veia da orelha marginal. Os olhos intatos, junto com as pálpebras esacos conjuntivais foram em seguida enucleados e imediatamente armaze-nados em cerca de 70 ml de solução de irrigação BSS PLUS® fresca satura-da com 02/C02 (95:5). Dentro de uma hora, os olhos do coelho enucleadosforam montados nas câmaras de perfusão modificadas como descrito porSchoenwald, e outros, "Corneal Penetration Behavior of /3-Blocking Agents I:Physiochemical Factors," Journal of Pharmaceutical Sciences, 72(11) ( No-vembro de 1983). Depois de montar nas câmaras, 7,5 mis de BSS PLUS®foram colocados no lado receptor da câmara com agitação e borbulhamentoe imediatamente tampadas para prevenir a contaminação. Em seguida, 7mis de cada formulação teste foram dosados no lado doador da câmara du-rante 5 minutos com agitação e borbulhamento. Depois, a câmara doadorafoi esvaziada com sucção e preenchida com 7mls de BSS PLUS® duranteaproximadamente 15 segundos. Esta sucção e enxágüe com BSS PLUS® foirepetido 7 vezes, e no 8Q abastecimento, a BSS PLUS® foi deixada na câma-ra doadora. Amostras foram retiradas da câmara receptora cada 30 minutosdurante um período de cinco horas, e os níveis de fármaco teste foram de-terminados empregando-se HPLC. A taxa de acúmulo de fármaco no com-partimento receptor e acúmulos de 5 horas foram, em seguida, calculados apartir de gráficos dos dados.
A solubilidade do fármaco teste foi determinada empregandoanálise de HPLC depois de filtra a formulação teste através de uma peneirade 0,25 mícron.10
TABELA 1
<table>table see original document page 11</column></row><table>
A Formulação B é a mesma como a Formulação A com o realçador de penetração conhecido dodecil maltosídeo ("DDM") adicionado. Osresultados mostram que a penetração de B é ligeiramente inferior a A, mostrando que DDM não é um realçador de penetração eficaz na formulação testada.
A Formulação C é uma formulação viscosa contendo polietilenoglicol (5%). A solubilidade de nepafenac é quase dobrada comparada àFormulação A, porém, os resultados de penetração são inferiores a A.
A Formulação AA é uma formulação de acordo com a presenteinvenção. Contém uma combinação de um tensoativo de poloxâmero e propileno glicol. Os resultados de penetração são superiores a A.
Exemplo 4
As formulações mostradas na Tabela 2 foram preparadas e avaliadas no modelo de penetração corneana ex vivo descrito acima. Os resultados da penetração corneana são da mesma forma mostrados na Tabela 2.Todas as Formulações foram preparadas da mesma maneira como a FormulaçãoAA.<table>table see original document page 13</column></row><table>Cada uma das formulações mostradas na Tabela 2 contém propileno glicol a 3%. A quantidade de tensoativo de poloxâmero (Pluronic® P104) évariada de 0% (Formulação D) a 3% (Formulação II). Os resultados mostramque sobre esta faixa, a solubilidade de nepafenac aumenta de 15 ppm para 70ppm. Os dados de penetração de fármaco, entretanto, mostram que a penetração de fármaco corneana aumenta com a concentração de poloxâmero crescente até uma concentração de poloxâmero de 0,1%, em seguida, a penetração corneana diminui com a concentração de poloxâmero crescente.
Exemplo 5
As formulações mostradas na Tabela 3 foram preparadas e avaliadas no modelo de penetração corneana ex vivo descrito acima. Os resultados de penetração corneana são da mesma forma mostrados na Tabela 3.
A Formulação E foi preparada da mesma maneira como a Formulação A.A Formulação JJ foi preparada da mesma maneira como a Formulação AA.
TABELA 3
<table>table see original document page 14</column></row><table>Os resultados de penetração mostrados na Tabela 3 demonstram que as composições da presente invenção possuem penetração corneana superior quando o farmaco não é nepafenac, porém, é outro farmacooftálmico moderadamente solúvel. Neste caso, o farmaco oftálmico moderadamente solúvel é o inibidor de anidrase carbônico conhecido como brinzolamida.
Exemplo 6
As formulações mostradas na Tabela 4 foram preparadas e avaliadas no modelo de penetração corneana ex vivo descrito acima. Os resultados de penetração corneana são da mesma forma mostrados na Tabela 4.
A Formulação F foi preparada da mesma maneira como a Formulação A. AFormulação KK foi preparada da mesma maneira como a Formulação AA.
TABELA 4
<table>table see original document page 15</column></row><table>Os resultados de penetração mostrados na Tabela 4 demonstram que as composições da presente invenção possuem penetração corneana superior quando o fármaco não é nepafenac, porém, é outro fármacooftálmico moderadamente solúvel. Neste caso, o fármaco oftálmico moderadamente solúvel é dexametasona.
A invenção foi descrita através de referência em certas modalidades preferidas; entretanto, deve ser entendido que pode ser expressa emoutras formas específicas ou variações destas sem afastar-se de seu espírito ou características essenciais. As modalidades descritas acima são, portanto, consideradas ser ilustrativas em todos os respeitos e não restritivas, oescopo da invenção sendo indicado pelas reivindicações anexas em vez depela descrição anterior.

Claims (18)

1. Composição de suspensão oftálmica aquosa topicamenteadministrável compreendendoa) um fármaco oftálmico tendo uma solubilidade em água a 25°Cde 0,001 - 0,05% (p/v);b) um poloxâmero ou tensoativo não iônico de meroxapol emuma quantidade de 0,001 - 0,15% (p/v);c) um agente de ajuste de tonicidade de glicol selecionado dogrupo consistindo em: propileno glicol; glicerol; dipropileno glicol; dietilenoglicol; trietileno glicol; 1,3-butileno glicol; 2,3-butileno glicol; 3-metil-1,3-butileno glicol; diglicerol; eritritol; pentaeritritol; e neopentil glicol, em umaquantidade de pelo menos 1,0% (p/v) porém menos do que 4,0% (p/v); ed) água;em que a composição tem um osmolaridade de 150 - 500 mOsm/Kg e emque o tensoativo não iônico de poloxâmero tem a fórmula<formula>formula see original document page 17</formula>em quexé2-125eyé5 - 235, contanto que 2x seja 10 - 80% de 2x + y, e tambémcontanto que o peso molecular numérico médio do tensoativo não iônico depoloxâmero seja 1.100 -14.600;e o tensoativo não iônico de meroxapol tem a fórmula<formula>formula see original document page 17</formula>em que a é 4 - 60 e b é 4 - 120, contanto que b seja 10 - 80% de 2a + b, etambém contanto que o peso molecular numérico médio do tensoativo nãoiônico de meroxapol seja 1.900 - 7.000.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, em que o fármaco oftálmico é selecionado do grupo consistindo em compostos anti-inflamatórios não esteróides; inibidores de anidrase carbônicos; agentes an-tifúngicos; inibidores de fosfodiesterase IV; inibidores de tirosina cinase re-ceptora; e esteróides.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 2, em que o fármaco oftálmico é selecionado do grupo consistindo em nepafenac; brinzolamida; natamicina; roflumilast; fluorometolona; hidrocortisona; dexametasona; prednisolona; loteprednol; e medrisona.
4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, em que o fármaco oftálmico é nepafenac.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, em que o poloxâmero ou tensoativo não iônico de meroxapol é um tensoativo não iônico de poloxâmero da fórmula (I).
6. Composição, de acordo com a reivindicação 1, em que o poloxâmero ou tensoativo não iônico de meroxapol é um tensoativo não iônico de meroxapol da fórmula (II).
7. Composição, de acordo com a reivindicação 1, em que o poloxamero ou tensoativo não iônico de meroxapol está presente em umaquantidade de 0,005 - 0,12% (p/v).
8. Composição, de acordo com a reivindicação 7, em que o poloxâmero ou tensoativo não iônico de meroxapol está presente em umaquantidade de 0,1% (p/v).
9. Composição, de acordo com a reivindicação 1, em que o agente de ajuste de tonicidade de glicol é selecionado do grupo consistindo em: propileno glicol; glicerol; e misturas destes.
10. Composição, de acordo com a reivindicação 1, em que o agente de ajuste de tonicidade de glicol está presente em uma quantidade de 2,0 - 3,5% (p/v).
11. Composição, de acordo com a reivindicação 10, em que oagente de ajuste de tonicidade de glicol está presente em uma quantidadede 3,0% (p/v).
12. Composição, de acordo com a reivindicação 1, em que a composição também compreende um agente de ajuste de tonicidade selecionado do grupo consistindo em sais de cloreto de metal e agentes de ajuste de tonicidade não iônicos.
13. Composição, de acordo com a reivindicação 1, em que a composição também compreende um excipiente selecionado do grupo consistindo em agentes de tamponamento; agentes de ajuste de pH; agentes de que-lação; e preservativos.
14. Composição, de acordo com a reivindicação 1, em que a composição necessita de um agente de suspensão polimérico.
15. Composição de suspensão oftálmica aquosa topicamente administrável compreendendoa) 0,01 - 0,3% (p/v) de nepafenac;b) 0,001 - 0,15% (p/v) de poloxâmero ou tensoativo não tônicode meroxapol;c) 2,0 - 3,5% (p/v) de agente de ajuste de tonicidade de glicol éselecionado do grupo consistindo em: propileno glicol; glicerol; e misturasdestes;d) 0,001 - 0,1% (p/v) de edetato dissódico;e) 0,001 - 0,01% (p/v) de um preservativo oftalmicamente aceitável; ef) água;em que a composição tem um pH de 7,5 - 8,0 e um osmolaridade de 250 - 500 mOsm/Kg, e em que o tensoativo não iônico de poloxâmero tem a fórmula<formula>formula see original document page 19</formula>em que xé2-125eyé5 - 235, contanto que 2x seja 10 - 80% de 2x + y, etambém contanto que o peso molecular numérico médio do tensoativo nãoiônico de poloxâmero seja 1.100 - 14.600;e o tensoativo não iônico de meroxapol tem a fórmula<formula>formula see original document page 19</formula>em que aé4-60ebé4 - 120, contanto que b seja 10 - 80% de 2a + b, etambém contanto que o peso molecular numérico médio do tensoativo nãoiônico de meroxapol seja 1.900 - 7.000.
16. Composição, de acordo com a reivindicação 15, em que atambém compreende um sal de sulfito selecionado do grupoconsistindo em sulfito de sódio; sulfito de potássio; sulfito de magnésio; sulfito de cálcio; bissulfito de sódio; bissulfito de potássio; bissulfito de magnésio;bissulfito de cálcio; metabissulfito de sódio; metabissulfito de potássio; e metabissulfito de cálcio.
17. Método de tratar um distúrbio oftálmico compreendendo topicamente administrar ao olho afetado uma composição de suspensão aquosa compreendendoa) uma quantidade terapeuticamente eficaz de nepafenac;b) um poloxâmero ou tensoativo não iônico de meroxapol em uma quantidade de 0,001 - 0,15% (p/v);c) um agente de ajuste de tonicidade de glicol em uma quantidade de pelo menos 1,0% (p/v) porém menos do que 4,0% (p/v); ed) água;em que a composição tem um osmolaridade de 150 - 500 mOsm/Kg, o tensoativo não iônico de poloxâmero tem a fórmula<formula>formula see original document page 20</formula>em que x é 2 -125 e y é 5 - 235, contanto que 2x seja 10 - 80% de 2x + y, etambém contanto que o peso molecular numérico médio do tensoativo nãoiônico de poloxâmero seja 1.100 - 14.600; e o tensoativo não iônico de me-roxapol tem a fórmula<formula>formula see original document page 20</formula>em quea é 4 - 60 e b é 4 - 120, contanto que b seja 10 - 80% de 2a + b, e tambémcontanto que o peso molecular numérico médio do tensoativo não iônico demeroxapol seja 1.900 - 7.000, o agente de ajuste de tonicidade de glicol éselecionado do grupo consistindo em: propileno glicol; glicerol; diprópilenoglicol; dietileno glicol; trietileno glicol; 1,3-butileno glicol; 2,3-butileno glicol; 3-metil-1,3-butileno glicol; diglicerol; eritritol; pentaeritritol; e neopentil glicol, e também contanto que o distúrbio oftálmico seja selecionado do grupo con-sistindo em dor da superfície ocular; uveíte; esclerite; epiesclerite; ceratite;inflamação cirurgicamente induzida; endoftalmite; irite; degeneração macularatrófica; retinite pigmentosa; retinopatia iatrogênica; lacerações e buracosretinais; edema macular cistóide; edema macular diabético; retinopatia diabética; retinopatia falciforme; oclusão de artéria e veia retinal; neuropatiaótica; degeneração macular exsudativa; glaucoma neovascular; neovascularização corneana; ciclite; retinopatia falciforme; e pterígio.
18. Método de acordo com a reivindicação 17, em que a composição compreendea) 0,01 - 0,3% (p/v) de nepafenac;b) 0,001 - 0,15% (p/v) do poloxâmero ou tensoativo não iônicode meroxapol;c) 2,0 - 3,5% (p/v) de agente de ajuste de tonicidade de glicol éselecionado do grupo consistindo em: propileno glicol; glicerol; e misturas destes;d) 0,001 - 0,1% (p/v) de edetato dissódico;e) 0,001 - 0,01% (p/v) de um preservativo oftalmicamente aceitável; ef) água; em que a composição tem um pH de 7,5 - 8,0.
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Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE412402T1 (de) * 2005-05-10 2008-11-15 Alcon Inc Ophthalmische suspension aus einem ophthalmischen arzneimittel, einem poloxamin und glykol- tonizitätsanpassenden mittel, verwendung der zusammensetzung zur herstellung eines medikaments zur behandlung von augenerkrankungen
AU2007208054A1 (en) * 2006-01-25 2007-08-02 Aciex Therapeutics, Inc. Formulations and methods for treating dry eye
US20100130580A1 (en) * 2006-01-25 2010-05-27 Aciex Therapeutics, Inc. Formulations and Methods for Treating Dry Eye
TW200812575A (en) * 2006-04-28 2008-03-16 Alcon Inc Formulations containing amide derivatives of carboxylic acid NSAIDs for topical administration to the eye
US20090105245A1 (en) * 2006-12-21 2009-04-23 Bingaman David P Methods for treating macular edema and ocular angiogenesis using an anti-inflammatory agent and a receptor tyrosine kinase inhibitor
CA2687717A1 (en) * 2007-05-24 2008-12-18 Aciex Therapeutics, Inc. Formulations and methods for treating dry eye
TW201023912A (en) 2008-12-05 2010-07-01 Alcon Res Ltd Pharmaceutical suspension
WO2010101971A1 (en) * 2009-03-03 2010-09-10 Alcon Research, Ltd. Pharmaceutical composition for delivery of receptor tyrosine kinase inhibiting (rtki) compounds to the eye
US8912236B2 (en) * 2009-03-03 2014-12-16 Alcon Research, Ltd. Pharmaceutical composition for delivery of receptor tyrosine kinase inhibiting (RTKi) compounds to the eye
CN102438979A (zh) * 2009-03-12 2012-05-02 麦迪凯姆股份公司 苯甲酰基苯乙酰胺衍生物的新型晶体
US8921337B2 (en) 2009-12-03 2014-12-30 Alcon Research, Ltd. Carboxyvinyl polymer-containing nanoparticle suspensions
WO2013000917A1 (en) 2011-06-28 2013-01-03 Bayer Intellectual Property Gmbh Topical ophthalmological pharmaceutical composition containing regorafenib
EP2726057A1 (en) 2011-06-28 2014-05-07 Bayer HealthCare LLC Topical ophthalmological pharmaceutical composition containing sorafenib
WO2013025696A1 (en) 2011-08-15 2013-02-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Ophthalmic formulations and processes for their preparation
GR1007906B (el) * 2012-03-22 2013-05-30 Φαρματεν Αβεε, Οφθαλμικο φαρμακευτικο σκευασμα περιεχον ενα αναστολεα καρβονικης ανυδρασης και μεθοδος για την παρασκευη αυτου
US9827191B2 (en) 2012-05-03 2017-11-28 The Johns Hopkins University Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
US11596599B2 (en) 2012-05-03 2023-03-07 The Johns Hopkins University Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
JP6360039B2 (ja) 2012-05-03 2018-07-18 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 複数の被覆された粒子を含む組成物、医薬組成物、医薬製剤、及び当該粒子の形成方法
EP2844227B1 (en) 2012-05-03 2020-11-18 Kala Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport
EP2858628A1 (en) 2012-06-25 2015-04-15 Bayer HealthCare LLC Topical ophthalmological pharmaceutical composition containing sunitinib
UY35183A (es) 2012-12-21 2014-07-31 Bayer Healthcare Llc Composición farmacéutica oftalmológica tópica que contiene regorafenib
WO2014127214A1 (en) 2013-02-15 2014-08-21 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
ES2831625T3 (es) 2013-02-20 2021-06-09 Kala Pharmaceuticals Inc Compuestos terapéuticos y sus usos
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
WO2014160579A1 (en) * 2013-03-25 2014-10-02 Insite Vision Incorporated Combination anti-inflammatory ophthalmic compositions
EP3013790A1 (en) 2013-06-27 2016-05-04 Mylan Laboratories Ltd. Process for the preparation of nepafenac
JP2016525544A (ja) * 2013-07-22 2016-08-25 インプリミス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＩｍｐｒｉｍｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． 抗菌剤及び抗炎症剤を含む眼内投与のための医薬組成物
US20160279055A1 (en) 2013-07-22 2016-09-29 Imprimis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical ophthalmic compositions for intraocular administration and methods for fabricating thereof
US20150164882A1 (en) 2013-07-22 2015-06-18 Imprimis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for intraocular administration and methods for fabricating thereof
JP6426194B2 (ja) 2013-11-01 2018-11-21 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物の結晶形態及びその使用
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
CN104706579A (zh) * 2015-03-12 2015-06-17 广州仁恒医药科技有限公司 一种夫西地酸滴眼液及其制备方法
CA2984154A1 (en) 2015-05-01 2016-11-10 Onl Therapeutics, Inc. Peptide compositions and methods of use
US10253036B2 (en) 2016-09-08 2019-04-09 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US10392399B2 (en) 2016-09-08 2019-08-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
EP3509421A4 (en) 2016-09-08 2020-05-20 Kala Pharmaceuticals, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
CN114272207B (zh) * 2022-01-21 2023-04-11 山东诺明康药物研究院有限公司 一种纳米晶混悬滴眼液及其制备方法

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4313949A (en) * 1979-09-26 1982-02-02 A. H. Robins Company, Inc. Method of producing an inhibitory effect on blood platelet aggregation
CA1325382C (en) * 1988-01-27 1993-12-21 Takahiro Ogawa Locally administrable therapeutic composition for inflammatory disease
US5461081A (en) * 1989-09-28 1995-10-24 Alcon Laboratories, Inc. Topical ophthalmic pharmaceutical vehicles
US5521222A (en) * 1989-09-28 1996-05-28 Alcon Laboratories, Inc. Topical ophthalmic pharmaceutical vehicles
US5369095A (en) * 1990-02-14 1994-11-29 Alcon Laboratories, Inc. Compositions and method comprising substituted glycosides as mucus membrane permeation enhancers
IT1252692B (it) * 1991-11-27 1995-06-23 Zambon Spa Composizione farmaceutica per uso oftalmico contenente un antiinfiammatorio non steroideo ed un decongestionante come principi attivi
EP0551626A1 (en) * 1991-12-19 1993-07-21 LEK, tovarna farmacevtskih in kemicnih izdelkov, d.d. Thermoreversible gel as a liquid pharmaceutical carrier for a galenic formulation
US5364884A (en) * 1993-01-21 1994-11-15 Baylor College Of Medicine Arginine compounds as ocular hypotensive agents
US5631005A (en) * 1994-09-21 1997-05-20 Alcon Laboratories, Inc. Use of amidoamines in ophthalmic compositions
US5631004A (en) * 1993-09-30 1997-05-20 Alcon Laboratories, Inc. Use of sustained release antibiotic compositions in ophthalmic surgical procedures
US5540930A (en) * 1993-10-25 1996-07-30 Pharmos Corporation Suspension of loteprednol etabonate for ear, eye, or nose treatment
US5475034A (en) * 1994-06-06 1995-12-12 Alcon Laboratories, Inc. Topically administrable compositions containing 3-benzoylphenylacetic acid derivatives for treatment of ophthalmic inflammatory disorders
JPH10158188A (ja) * 1996-11-29 1998-06-16 Senju Pharmaceut Co Ltd 角膜治療用組成物
US6265444B1 (en) * 1997-05-23 2001-07-24 Insite Vision Incorporated Ophthalmic composition
DK0970175T3 (da) * 1997-07-29 2002-11-04 Alcon Lab Inc Konditioneringsopløsninger til pleje af hårde kontaktlinser
US6037328A (en) * 1998-12-22 2000-03-14 Bausch & Lomb Incorporated Method and composition for rewetting and preventing deposits on contact lens
US6582724B2 (en) * 1999-12-16 2003-06-24 Dermatrends, Inc. Dual enhancer composition for topical and transdermal drug delivery
EP1249249A1 (en) * 2000-12-12 2002-10-16 Menicon Co., Ltd. Ophthalmic composition
AR030346A1 (es) * 2000-08-14 2003-08-20 Alcon Inc Metodo de tratamiento de desordenes neurodegenerativos de la retina y cabeza de nervio optico
AR031135A1 (es) * 2000-10-10 2003-09-10 Upjohn Co Composiciones de antibiotico topico para el tratamiento de infecciones oculares
JP2002332225A (ja) * 2001-05-09 2002-11-22 Lion Corp 眼科用組成物
ES2343512T3 (es) * 2001-11-01 2010-08-03 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Procedimiento y composicion para el tratamiento del ojo seco.
JP2003176228A (ja) * 2001-12-11 2003-06-24 Rohto Pharmaceut Co Ltd 液 剤
US20030133905A1 (en) * 2001-12-20 2003-07-17 Zhenze Hu Composition for treating contact lenses in the eye
US6765001B2 (en) * 2001-12-21 2004-07-20 Medicis Pharmaceutical Corporation Compositions and methods for enhancing corticosteroid delivery
US20040029771A1 (en) * 2002-02-28 2004-02-12 Icagen, Inc. Methods for treating diseases related to intraocular pressure
US7119112B2 (en) * 2002-02-28 2006-10-10 Icagen, Inc. Sulfonamides as potassium channel blockers
US20040115270A1 (en) * 2002-12-13 2004-06-17 Dharmendra Jani Absorption and controlled release of polyethers from hydrogel biomaterials
TWI358290B (en) * 2004-12-02 2012-02-21 Alcon Inc Topical nepafenac formulations
ATE412402T1 (de) * 2005-05-10 2008-11-15 Alcon Inc Ophthalmische suspension aus einem ophthalmischen arzneimittel, einem poloxamin und glykol- tonizitätsanpassenden mittel, verwendung der zusammensetzung zur herstellung eines medikaments zur behandlung von augenerkrankungen

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