NO304728B1 - Fremgangsmaate for fremstilling av et cyklodekstrinbasert erytropoietinprepat - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av et cyklodekstrinbasert erytropoietinprepat Download PDF

Info

Publication number
NO304728B1
NO304728B1 NO922990A NO922990A NO304728B1 NO 304728 B1 NO304728 B1 NO 304728B1 NO 922990 A NO922990 A NO 922990A NO 922990 A NO922990 A NO 922990A NO 304728 B1 NO304728 B1 NO 304728B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
erythropoietin
cyclodextrin
aqueous solution
epo
dried
Prior art date
Application number
NO922990A
Other languages
English (en)
Other versions
NO922990D0 (no
NO922990L (no
Inventor
Frank Jozef Konings
Marcus Joannes Maria Noppe
Jean Louis Mesens
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10670074&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO304728(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO922990D0 publication Critical patent/NO922990D0/no
Publication of NO922990L publication Critical patent/NO922990L/no
Publication of NO304728B1 publication Critical patent/NO304728B1/no

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A61K38/1816—Erythropoietin [EPO]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Polyurethanes Or Polyureas (AREA)
  • Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat en vandig oppløsning av erytropoietin og p- eller -y-cyklodekstrin for stabilisering av erytropoietin i den vandige oppløsning og å forhindre adsorbsjon av erytropoietin til overflater.
Mere spesielt er det nye preparat som oppnås spesielt brukbart for direkte subkutan, nasal eller okkulær administrering av erytropoietin for behandling av anemi.
Erytropoietin er et sirkulerende glykoproteinhormon som induserer en økning i massen av røde blodlegemer, hovedsakelig ved stimulering av erytroidmargen. Hormonet er tilstede i spormengder og produseres primært fra ikke identifiserte seter i voksne nyre- og fetale leverceller.
Det er vist at administreringen av noen få mikrogram erytropoetin i en eller flere doser er effektiv med henblikk på å korrigere anemien for endetrinnsrenal sykdom. Dette dosisnivå må imidlertid strikt overholdes. En terapi med erytropoietin krever derfor en doseringsform som muliggjør en nøyaktig administrering av spormengder av det eksogene hormon.
Fremstilling av erytropoietin ved rekombinant DNA teknologi og den efterfølgende demonstrasjon at dette nye middel er like effektivt som det native hormon førte til et stuidum over dets bruk i forskjellige terapeutiske applikasjoner. Erytropoietin har imidlertid en vesentlig mangel som til nå har hindret utviklingen av et antall terapeutiske applikasjoner, de er ikke stabile, særlig ikke i vandig oppløsning. Selv ved meget lave temperaturer (-80°C) kan en vesentlig reduksjon av aktiviteten observeres.
Denne aktivitetsreduksjon skyldes på den ene side nedbrytning av erytropoietin i en vandig oppløsning. På den annen side er reduksjonen av aktivitet et resultat av den vesentlige adsorbsjon av erytropoietin på de indre overflater av sprøyteveggen eller beholderen, noe som i sin tur forårsaker ytterligere nedbrytning.
Under disse omstendigheter har tallrike forsøk vært gjort på å utvikle en metode for å forhindre at erytropoietin i vandig oppløsning adsorberes på den indre overflate av veggen av en beholder og for å forhindre nedbrytning.
EP-A-178576 beskriver en fremgangsmåte for å forhindre at erytropoietin i en vandig oppløsning adsorberes på den indre overflate av en glass- eller plastbeholder ved tilsetning av, inter alla, humanserumalbumin, bovinserumalbumin, lecitin, dekstraner, metylcellulose, polyetylenglykoler, etyloksyd-propylenoksydkopolymer og/eller polyoksyetylenhydrogenert ricinusolje. Det ble vist at gjenvinningen av erytropoietin er slik at en formulering ga 75 til 98 % efter 2 timer ved 20° C mens i kontrollf ormuleringen ble kun 16 % gjenfunnet. I forsøk foreliggende søker har gjennomført er erfaringen at man ikke kan opprettholde langstidsfunksjonell stabilitet for erytropoietin i slike formuleringer. For å oppnå langtidsfunksjonell stabilitet må ikke bare polypeptidstrukturen men også karbohydratstrukturen for glykoproteinet forbli intakt da det er påvist at riktig glykosylering og sialylering er vesentlige for homonets funksjon in vivo. I tillegg kan man vente at de ovenfor angitte formuleringer skulle elicitere immunogene reaksjoner i visse subjekter, spesielt efter gjentatte injeksjoner. Blodderivater som humanserumalbumin kan også være kilde for livstruende virale infeksjoner.
I EP-A-178665 er det beskrevet stabilisatorer som er brukbare i frysetørkede og vandige erytropoietinformuleringer. Som stabiliseringsmiddel nevnes polyetylenglykoler, proteiner, sukkere, aminosyrer, uorganiske salter, organiske salter og svovelholdige reduksjonsmidler. Det ble vist at efter en uke var aktiviteten av erytropoietin i de stabiliserte formuleringer ved 25"C sunket til 67 til 73 % av den opprinnelige aktivitet mens aktiviteten for den ikke-stabiliserte formulering hadde sunket til 46 %. Også i dette tilfellet ble det funnet at tilsetningen av de ovenfor angitte stabilisatorer ikke garanterte langtidsfunksjonell stabilitet for erytropoietin.
EP-A-306824 beskriver stabile frysetørkede erytropoietinformuleringer omfattende urea og aminosyrer for stabilisering og overflateaktive stoffer for å forhindre adsorbsjon. Som hovedmangel innrømmes det at erytropoietinformuleringen som rekonstitueres i vandig form har en begrenset stabilitet på noen måndeder ved romtemperatur. Derfor er kunden praktisk talt tvunget til å rekonstituere den frystetørkede formulering hver gang igjen akkurat før administrering.
I WO-90/03784 er det beskrevet en fremgangsmåte for oppløse-liggjøring og/eller stabilisering av polypeptider, særlig proteiner, ved hjelp av derivater av p- og •y-cyklodekstrin såvel som preparater som omfatter et polypeptid og slike cyklodekstrinderivater. I den utstrakte liste av egnede proteiner nevnes erytropoietin men det er ikke gitt noe spesifikt eksempel som beskriver en sammensetning omfattende erytropoietin. Blant de egnede cyklodekstrinderivater skal nevnes p- og -y-cyklodekstriner som er modifisert med, inter alla, hydroksypropyl eller hydroksyetyl. Det gjennomsnittlige antall alkoksyenheter pr cyklodekstrin ligger fra 4,7 til 7 for p-cyklodekstrin (M.S. = 0,67 til 1) og fra 7 til 8 for -y-cyklodekstrin (M.S. = 0,875 til 1). Spesielt bemerkelses-verdig er det lave vektforholdet cyklodekstrinderivat:peptid, nemlig 1:1 til 200:1.
Formålet med foreliggende oppfinnelse er å fremstille en økonomisk, gjennomførbar og sikker erytropoietinformulering som tillater selvadministrering som gir lite ubehag og ingen lokal irritasjon. Et viktig trekk for å oppnå dette formål er fremstilling av en vandig erytropoietinformulering hvori glykoproteinet bibeholder sin funksjonelle stabilitet over et langt tidsrom. Slike erytropoietinformuleringer administreres fortrinnsvis direkte uten ytterligere manipulering som rekonstituering eller fortynning.
Overraskende er det oppdaget at disse krav oppfylles ved de nedenfor beskrevne preparater.
I henhold til dette angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat omfattende en vandig oppløsning av erytropoietin og p- eller
•Y-cyklodekstrin for stabilisering av erytropoietin i den vandige oppløsning og å forhindre adsorbsjon av erytropoietin til overflater, der en eller flere av hydroksydelene i anhydroglukoseenhetene av cyklodekstrinet er erstattet med en rest med formelen
der Alk betyr en rett eller forgrenet C^_£,alkandiylrest der eventuelt et hydrogenatom i resten Alk kan være erstattet med en hydroksygruppe, og tallet n ligger fra 1 til 5, og denne fremgangsmåte karakteriseres ved at erytropoietinet grundig blandes med en vandig oppløsning av cyklodekstrin med eventuel tilsettning før, under eller efter blandingen av ytterligere farmasøytisk aksepterbare bestanddeler.
Fortrinnsvis ligger det gjennomsnittlige antall alkoksyenheter pr cyklodekstrin fra 2 til 4, særlig fra 2,5 til 3,5 og er spesielt ca 2,8 i p<->cyklodestrinderivater og ca 3,2 i
-Y-cyklodekstrinderivater.
I de foregående definisjoner betyr uttrykket "C^_^alkandiyl" toverdige rette eller forgrenede hydrokarbonrester med 1 til 6 karbonatomer som 1,2-etandiyl, 1,2-propandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl, 1,5-pentandiyl, 1,6-heksandiyl og de forgrenede isomerer derav. Av spesiell brukbarhet ifølge oppfinnelsen er P- eller"y-cyklodekstrinetere eller blandede etere der hydrogenatomet eller en eller flere av cyklo-dekstrinhydroksygruppene er erstattet med en hydroksyetyl-, hydroksypropyl-, dihydroksypropyl- eller hydroksyisobutyl-gruppe. Uttrykket blandet eter angir p- eller ■y-cyklodekstrinderivater der minst to cyklodekstrinhydroksogrupper er foretret med forskjellige hydroksyalkylgrupper som hydroksypropyl og hydroksyetyl.
Den gjennomsnittlige molare substitusjon, M.S., benyttes som et mål på det gjennomsnittlige antall molalkoksyenheter pr mol anhydroglukose. I cyklodekstrinderivatene for bruk i preparatene som beskrevet ligger M.S. innen området 0,125 til 10, særlig 0,3 til 3 eller 0,3 til 1,5. Fortrinnsvis ligger M.S. fra 0,3 til 0,8, særlig fra 0,35 til 0,5 og aller helst er verdien ca 0,4. Den midlere molare substitusjon bestemmes hensikstmessig ved hurtig atombombarderingsmassespektroskopi, FAB-MS, på negativ måte.
Den midlere substitusjonsgrad, D.S., henviser til det midlere antall substituerte hydroksylgrupper pr anhydroglukoseenhet. I cyklodekstrinderivatene det her dreier seg om ligger D.S. innen området 0,125 til 3, særlig 0,2 til 2 eller fra 0,2 til 1,5. Fortrinnsvis ligger D.S. fra 0,2 til 0,7, særlig fra 0,35 til 0,5 og aller helst er verdien ca 0,4.
Mer spesielle p- og"y-cyklodekstrinhydroksyalkylderivater for bruk i preparatene som fremstilles ifølge oppfinnelsen er partielt substituerte cyklodekstrinderivater der den midlere alkyleringsgrad på hydroksylgrupper i forskjellige posisjoner i anhydroglukoseenhetene er ca 0 til 20 % for 3-posisjonen, 2 til 70 io for 2-posisjonen og 5 til 90 % for 6-posisjonen. Fortrinnsvis er mengden ikke-substituert p- eller'y-cyklodekstrin mindre enn 5 % av det totale cyklodekstrininnhold og er spesielt mindre enn 1,5 %.
De mest foretrukkede cyklodekstrinderivater for anvendelse ifølge oppfinnelsen er de partielt substituerte p-cyklo- dekstrinetere eller blandede etere med hydroksypropyl-, hydroksyetyl- og spesielt 2-hydroksypropyl- og/eller 2-(l-hydroksypropyl) substituenter.
Det mest foretrukne cyklodekstrinderivat for bruk i preparatene som fremstilles ifølge oppfinnelsen er hydroksypropyl-P-cyklodekstrin med en M.S. verdi i området 0,35 til 0,5 og inneholdene mindre enn 1,5 % p-cyklodekstrin.
Substituerte cyklodekstriner kan fremstilles ifølge prosedyrer som beskrevet i US-PS 3.459.731 og GB 2.189.245. Generelt omsettes ikke-substituerte cyklodekstriner med et epoksyd, fortrinnsvis under overatmosfærisk trykk og ved forhøyet temperatur, i nærvær av en alkalisk katalysator.
Andre referanser som beskriver cyklodekstriner for bruk i preparatene som fremstilles ifølge oppfinnelsen og som gir retningslinjer for fremstilling, rensing og analyse av cyklodekstriner, omfatter blant annet de følgende: "Cyclodextrin Technology" av Jozsef Szejtli, Kluwer Academic Publishers (1988) i kapitlet "Cykclodextrins in Pharma-ceuticals"; "Cyclodextrin Chemistry" av M.L. Bender et al., Springer-Verlag, Berlin (1978); "Advances in Carbohydrate Chemistry", Vol. 12 Ed. av M.L. Wolfrom, Academic Press, New York (157) i kapitlet "The Schardinger Dextrins" av Dexter French på sidene 189-260; Cyklodextrins and their Inclusions Complexes" av J. Szejtli, Akademiai Kiado, Budapest, Ungarn (1982); I. Tabushi i "Acc. Chem. Reserach" 1982, 15, sidene 66-72;
W. Sanger "Angewandthe Chemie", 92, sidene 343-361 (1981); A.P. Croft og R-A- Bartsch i "Tetrahedron", 39, side 1417-1474 (1983);
Irie et al "Pharmaceutical Research" 5, sidene 713-716,
(1988);
Pitha et al "Int. J. Pharm." 29, 73 (1986);
German Offenlegungsschrift DE-OS 3118218; DE-OS 3317064; EP-A-94.157; EP-A-149.197; US-PS 4.659.696; og US-PS 4.383.992.
Spesiell oppmerksomhet bør vies de referanser som beskriver fremstillings- og rensemetoder som gir cyklodekstrinblandinger der mengden ikke-omsatt cyklodekstrin er mindre enn 5 % av det totale cyklodekstrininnhold.
Stabiliteten for erytropoietin i den vandige oppløsning øker med økende konsentrasjoner av p- eller -y-cyklodekstrin inntil utjevningen eller det maksimale nivå. I sluttblandinger vil cyklodekstrinet utgjøre 2,5 til 20 vekt-#, særlig 5 til 20 vekt-#, mere spesielt 5 til 15 vekt-#, for eksempel 10 vekt-%, idet resten er vann, den aktive bestanddel og eventuelle drøyemidler.
Spesielt kan stabile farmasøytiske blandinger bestå av vann, cyklodekstrin og etrytropietin alene uten behov for ytterligere stabilisatorer som humanserumalbumin, bovinserumalbumin, lecitin, metylcellulose, polyetylenglykol, svovelholdige reduksjonsmidler, urea, aminosyrer og overflateaktive midler. Det kan tilsettes et pH-justerende middel som salt-, eddik- eller sitronsyre, natrium- eller kaliumhydroksyd eller et salt av syrene, særlig natriumcitrat. Den egnede pH-verdi for formulering av erytropoietin ligger i området 6,5 til 7,4 og særlig fra 6,8 til 7,0.
For fremstilling av et injiserbart preparat er det hensiktsmessig som isotoniserende middel for eksempel å tilsette natriumklorid, kaliumklorid eller sorbitol.
Fordi spormengder av tungmetall ioner katalyserer nedbryt-ningen av erytropoietin kan det videre være hensiktsmessig å tilsette et egnet kompleksdannende middel som kalsiumklorid, citrat, EDTA eller lignende farmasøytisk akseptable metall-ioner kompleksdannende midler. For eksempel kan det tilsettes kalsiumklorid i en konsentrasjon av 0,02 til 2 g/l. Preparatene som fremstilles ifølge oppfinnelsen har lav toksisitet og er ikke irriterende og tillater derfor fremstilling av et injiserbart medikament som på sikker måte kan brukes i gjentatte doseringsopplegg uten risiko for immunologiske reaksjoner. De foretrukne preparater er bruksferdige og administreres fortrinnsvis subkutant, som en nesespray eller som øyedråper. Disse preparater kan appli-seres på enkel og lett måte og kan derfor være selvadmini-strerende, noe som tillater hjemmeterapi.
Videre tillater medikamentene som fremstilles ifølge oppfinnelsen å oppnå en gunstig farmakokinetisk profil for erytropoietin og derved tillatte et relativt konstant plasmanivå som varer minst en dag og derfor gir en god fysiologisk respons, spesielt ved subkutan administrering eller ved administrering som nesespray eller øyedråper.
Tilsetningen av et egnet preserveringsmiddel til preparatene som alkoholer, for eksempel etanol, 1,3-propandiol, benzyl-alkohol eller derivater derav, fenyletylalkohol, fenol eller fenolderivater som butylparaben, metylparaben, m-kresol eller klorkresol; syrer som for eksempel benzo-, sorbin- eller sitronsyre, natriumpropionat, dinatrium-EDTA; klorheksidin; heksamidindiisetionat; heksetidin; eventuelt i kombinasjon med natriumbisulfitt, eller med propylenglykol eller mindre foretrukket kvaternaere ammoniumsalter, metalliske forbindelser som sinkoksyd, tiomersal og fenylkvikksølvsalter, for eksempel fenylkvikksølv-II-acetat, tillater å fremstille sikre multidoseformuleringer av erytropoietin for parenteral og spesiell lokal (for eksempel nasal eller okkulær) administrering. Preserveringsmidlet i multidoseformuleringen velges selvfølgelig slik at det er kompatibelt med admini-strer ingsmåten . Slik multidoseformulering representerer en økonomisk og praktisk fordel i forhold til de kjente enkeltdoseformuleringer.
Konsentrasjonen av det farmasøytisk aktive middel i preparatene som fremstilles ifølge oppfinnelsen vil selvfølgelig avhenge av typen valgt erytropoietin, kilden, effektiviteten, på en sammenligning mellom biotilgjengeligheten ved subkutan kontra intravenøs injeksjon og den ønskede administrerings-frekvens kombinert med den ønskede enkeltdose for formulering. Fortrinnsvis ligger konsentrasjonen av erytropoietin-preparatet innen området 100 til 50.000 internasjonale enheter I.E. pr ml, særlig fra 500 til 20.000, mere spesielt fra 2.000 til 10.000 og helt spesielt fra ca 4.000 I.E. (1 I.E. tilsvarer 8,4 nanogram rekombinant erytropoietin). Generelt tar man sikte på at en effektiv mengde vil være fra 1 til 200 I.E. pr kg kroppsvekt og helst fra 2 til 100 I.E. pr kg kroppsvekt, særlig ved administrering subkutant. Den effektive mengde vil videre avhenge av art og størrelse av subjektet som behandles, den spesielle tilstand og dennes alvor samt administreringsvei. I et hvert tilfelle må dosen være ikke-toksisk for verten. Som subkutant doseringsopplegg for behandling av pasienter med kontinuerlig ambulatorisk peritoneal dialyse, CADP, bør mengden erytropoietin som administreres være slik at den hever og holder hemoglobininn-holdet på 10 til 12 g/dl.
Erytropoietinformuleringene som beskrives ovenfor kan hensiktsmessig fremstilles ved tilsetning av renset erytropoietin til en vandig oppløsning av cyklodekstrin og grundig å blande den resulterende oppløsning. Ytterligere farma-søytiske bestanddeler kan tilsettes efter ønske før, under eller efter tilsetningen av den rensede masse av erytropoietin. Slik fremstilling gjennomføres fortrinnsvis ved lav temperatur, særlig under 10°C og aller helst mellom 2 og 8°C.
Et eksempel på en fremgangsmåte for fremstilling av erytropoietinpreparater omfatter å oppløse eller å suspendere erytropoietin i en vandig oppløsning av cyklodekstrin omfattende et buffersystem, et pH-justerende middel, et isotoniserende middel og/eller lignende. I sluttpreparatet kan molforholdet cyklodekstrin:erytropoietin ligge fra 500.000:1 til 5.000:1. Spesielt foretrukket i sluttpreparatet er et molforhold hydroksypropyl-p-cyklodekstrin:erytro-poietien fra 200.000:1 til 20.000:1 særlig fra 180.000:1 til 30.000:1, mere spesielt fra 135.000:1 til 90.000:1 eller fra 85.000:1 til 60.000:1. Vektforholdet cyklodekstrin:erytropoietin i de herværende preparater ligger fra 7.500:1 til 700:1, særlig fra 6.000:1 til 1.000:1, spesielt fra 4.500:1 til 3.000:1 eller fra 2,800:1 til 2.000:1.
De vandige preparater og hvis ønskelig, også et drøyemiddel, kan også frysetørkes eller spraytørkes ved å følge kjente prosedyrer for å oppnå et dehydratisert preparat som kan lagres i lang tid og oppløses før administrering. I de frysetørkede eller spraytørkede formuleringer kan molforholdet og vektforholdet cyklodekstrin:erytropoietin være det samme som i de ovenfor nevnte vandige oppløsninger. Da det er hensiktsmessig for et antall tilfeller å rekonstituere frysetørket eller spraytørket formulering i en vandig cyklodekstrinoppløsning kan molforholdet og vektforholdet cyklodekstrin: erytropoietin også være lavere enn i de ovenfor angitte vandige oppløsninger. I slike frysetørkede eller spraytørkede formuleringer kan molforholdet hydroksypropyl-p-cyklodekstrin:erytropoietin ligge fra 250.000:1 til 2.000:1, særlig fra 100.000:1 til 5.000:1 og spesielt fra 50.000:1 til 10.000:1.
Preparatene har flere overraskende trekk. Selv om det således allerede er kjent at cyklodekstriner danner inklusjonsfor-bindelser med andre forbindelser og derfor vil øke stabiliteten for de sistnevnte forbindelser, har dannelsen av inklusjonskomplekser hovedsakelig vært begrenset til situasjoner der den hydrofobiske kavitet kan ta opp i det minste en del av gjesteforbindelsen. Det at også et makro-molekyl som erytropoietin kan kompleksdannes og effektivt stabiliseres med cyklodekstrinderivater er uventet.
Mens p-cyklodekstrin og -y-cyklodekstrin kan forhindre adsorbsjon av erytropoietin på overflaten av veggen i beholderen, er hydroksyalkylert"y-cyklodekstrin og særlig hydroksyalkylert p<->cyklodekstrin mer egnet for å forhindre vesentlig endring både av polypeptid- og karbohydratstrukturen for glukoproteinet og øker som sådan den langtids-funksjonelle stabilitet for glukoproteinet.
De flytende preparater kan benyttes i en hvilken som helst doseringsavgivende innretning egnet for parenteral, for eksempel subkutan administering eller lokal administrering, for eksempel nasal eller okkulær administrering. Innretningen bør konstrueres med henblikk på å sikre optimal doserings-nøyaktighet og forenelighet av de konstruktive elementer med administreringsveien.
Oppfinnelsens teknologi muliggjør å stabilisere erytropoietin i en vandig oppløsning og å forhindre denne fra adsorbsjon på overflater ved formulering av erytropoietin med en effektiv mengde av et cyklodekstrinderivat. Arten og den effektive mengde av cyklodekstrinderivatet for bruk ifølge foreliggende fremgangsmåte er spesielt som beskrevet i de ovenfor nevnte erytropoietin-cyklodekstrinblandinger.
Ytterligere detaljer ved gjennomføring av oppfinnelsen skal gis ved hjelp av de følgende eksempler.
A. Preparateksempler
EKSEMPEL 1; Injiserbar oppløsning
a) Erytropoietin 4000 I. E./ ml
Rekombinant human-erytropoietin (r-HuEPO) 4000 U
Natriumklorid 3,59 mg Natriumcitrat 2 aq 5,8 mg Sitronsyre 1 aq 62 jjg Hydroksypropyl-g<->cyklodekstrin (M.S. = 0,4) 100 mg
Salt (1 N) eller q.s. ad pH 6,9 natriumhydroksyd (1 N)
Vann q.a. ad 1 ml
Fremstillingsmåte
18 liter kaldt pyrogenfritt vann ble sterilisert ved filtrering. Dertil ble det under omrøring satt 2 kg hydroksypropyl-p-cyklodekstrin (M.S. = 0,4), 116 g natriumcitrat 2 aq, 1,24 g sitronsyre 1 aq og 71,8 natriumklorid. Blandingen ble avkjølt til 25°C og pH-verdien ble justert til 6,9 ved tilsetning av NaOH (IN) eller HC1 (1 N). Oppløsningen ble omrørt til homogen tilstand og avkjølt til 2 til 8°C.
500 ml r-HuEPO renset masse (160.000 I.E./ml) lagret ved -70 til -80°C, ble gjort flytende ved nedsenkning i et vannbad ved 20°C. Den opptinte oppløsning ble satt til sitronsyre-bufferoppløsningen og omrørt i 5 minutter ved en temperatur under 8"C. Denne oppløsning ble fortynnet med kaldt pyrogenfritt vann til et sluttvolum på 20 liter og ble sterilisert ved filtrering under sterilt nitrogen. Sluttoppløsningen ble fylt i sterile 1 ml beholdere.
De følgende formuleringer ble fremstilt på tilsvarende måte ved bruk av egnende mengder av bestanddelene for å oppnå en endelig oppløsning av ønsket sammensetning.
B. Biologiske eksempler
EKSEMPEL 4: Stabiliserende virkning av forskjellige cyklodekstriner på EPO
Den strukturelle integritet for erytropoietin med forskjellige stabilisatorer ble undersøkt ved bruk av en kombinasjon av ionebyttekromatografi og polyakrylamidgelelektroforese. Den stabiliserende virkning av forskjellige cyklodekstrinderivater ble sammenlignet med human albumin. EPO (erytropoietin) oppløsninger, benyttet ifølge oppfinnelsen, ble fremstilt som følger: 1 mg EPO (Amgen) ble fortynnet i 2,6 ml sitronsyrebuffer (natriumcitrat 2H2= : 5,80 g sitronsyre H20 : 0,0623 g og natriumklorid: 5,84 g i 1000 ml vann og renset ved omvendt osmose og ultrafiltrering. Bufferen ble filtrert gjennom et 0,22 pm filter). Denne forrådsoppløsningen av EPO ble fortynnet i en oppløsning av hydroksypropyl-P-cyklodekstrin (M.S. = 0,4) eller hydroksypropyl-nr-cyklodekstrin (M.S. = 0,4) i sitronsyrebuf feren som definert ovenfor. Den resulterende sluttkonsentrasjon av cyklodekstrinet var 5 henholdsvis 20 %, den endelige EPO konsentrasjon var 33 jjg/ml tilsvarende 4.000 E/ml. For sammenligning med humanserumalbumin, HSA, som stabilisator, ble det benyttet lettformulert EPO oppnådd fra Cilag (lot nr 88Z008). Sammensetningen av dette materialet var: natriumcitrat 2H20:5,8 mg, sitronsyre: 0,057 mg, natriumklorid: 5,84 mg, human albumin: 2,5 mg og 0,0336 mg erytropoietin i 1 ml vann. Kontrolloppløsningen besto av 0,0336 mg erytropoietin i 1 ml vann. De forskjellige oppløsninger ble holdt i glass-beholdere ved 57°C i et temperaturkontrollert vannbad. Den stabiliserende virkning av cyklodekstrinene på EPO ble undersøkt ved ionebyttekromatografi ved sammenligning av renset EPO-peakhøyde før inkubering og peakhøyden efter 10 dager og efter 3 uker ved 57"C. Den benyttede kromatografiske metode var som følger: Instrument: : FPLC (Pharmacia, Uppsala, Sverige) Detekteringssystem : UV adsorbsjon ved 280 nm
Kolonne : Mono Q (Pharmacia, Uppsala, Sverige)
EPO-holdige fraksjoner på 500 pl ble bragt på Mono Q-kolonnen (0,5 x 5 cm) ved romtemperatur. Buffer A var 20 mM Tris (pH 8,0); buffer B var 20 mM Tris (pE 8,0) inneholdene 1 M NaCl. Strømningshastigheten var 1 ml/min. Det ble benyttet en trinnvis saltgradient. EPO ble eluert efter 16 min (den tilsvarende NaCl konsentrasjon var 16 mM).
Denne teknikk viste en fullstendig separering av EPO fra både serumalbumin og cyklodekstrin som verifisert ved elektro-forese. Peakhøyden for EPO fraksjonen ble målt. Renheten og homogeniteten for proteinfraksjonene, eluert med 16 mM NaCl, ble kontrollert ved hjelp av polyakrylamidgelelektroforese. Elektroforesen ble gjennomført som følger. En aliquot av den EPO-holdige fraksjon ble redusert ved blanding med en prøvebuffer (0,1678 M Tris, 33 1o glyserol, 3,3 % natriumdodecylsulfat, 4 1o ditiotreitol; 0,005 % bromofenolblått pE 6,8) og inkubert ved 100 ° C i 5 min. 15 pl av prøven ble bragt på sporet av en 10 % natriumdodecylsulfatpolyakryl-amidgel. Elektroforesen ble gjennomført ved bruk av en elektroforesebuffer (0,38 M glycin/Tris pE 8,3, 0,1 % natriumdodecylsulfat) i 90 minutter ved 150 V i henhold til den metode som er beskrevet av Laemmli, U, (1970) "Nature"
(London) 227, 680-685. Gelen ble så sølvflekket ved bruk av den metode som er beskrevet av Morrissey J.E., (1981) "Anal. Biochem." 117, 307-310. Elektroforeseforsøket viste klart at EPO-fraksjonen var homogen når man benyttet cyklodekstrinderivater som stabilisator. EP0-fraksjonen som benyttet human albumin som stabilisator viste nærværet av proteiner med høy molekylvekt og prosentandelen EPO var lav sammenlignet med de tilstedeværende nedbrytningsprodukter.
Nedbrytningsproduktene stammet mest sannsynlig fra albumin. Dette kan forklare hvorfor peakhøyden for EP0-fraksjoner med humanalbumin som stabilisator efter 3 uker enn ved begynnel-sen. Dette antyder også at ionebyttingskromatografiske teknikker må benyttes i kombinasjon med den elektroforetiske teknikk for å evaluere stabiliseringen av EPO.
EKSEMPEL 5: Stabiliserende virkninger av forskjellige cyklo-dekstr inkonsentras joner på EPO.
I et andre forsøk ble den stabiliserende virkning av forskjellige hydroksyl-p<->cyklodekstrinkonsentrasjoner undersøkt ved bruk av den samme metologi. De elektroforetiske resultater viser at, når hydroksypropyl-B-cyklodekstrin ble benyttet som stabilisator, fraksjonen som ble eluert ved 16 mM NaCl besto av ren EPO idet ingen nedbrytningsprodukter kunne påvises. EPO-fraksjonen som benyttet humanserumalbumin som stabilisator viste igjen nærvær av nedbrytningsprodukter med høyere molekylvekt. Resultatene er oppsummert i tabell 2. For å oppsummere disse forsøk kan man konkludere med at cyklodekstrinderivatene beskytter EPO fra nedbrytning. Den beskyttelse som oppnås med cyklodekstrinene var bedre enn den som ble oppnådd med humanserumalbumin, i det minste under de benyttede forsøksbetingelser.
EKSEMPEL 6: Adsorbsjon av EPO på plastmateriale i nærvær av
cyklodekstrin.
EPO-oppløsningen som ble benyttet ved denne studie ble fremstilt som følger: 1 mg EPO (Amgen) ble fortynnet i 2, 6 ml sitronsyrebuf f er (natriumcitrat 2H2O: 5,8 g sitronsyre HgO: 0,0623 g og natriumklorid: 5,84 g i 1000 ml vann, renset ved reversert osmose og ultrafiltrering. Bufferen ble filtrert gjennom et 22 pm filter). Denne forrådsoppløsning av EPO ble fortynnet til en oppløsning av hydroksypropyl-p<->cyklodekstrin i den ovenfor angitte sitronsyrebuffer. Sluttkonsentrasjonen av hydroksypropyl-P-cyklodekstrin var 10 eller 20 %. Slutt-konsentras jonen av EPO var 33 pg/ml. Der humanalbumin ble benyttet som bærere benyttet man EPO Cilag lot nr 89121/443 som referanse. 1 ml av de forskjellige EPO oppløsninger ble injisert inn i et infusjonssett (Universal set 315 C0339 fra Travenol) og satt hen over natten ved 4°C. Efter gjenvinning gjennomførte man de kromatografiske og elektroforetiske protokoller som beskrevet ovenfor. Peakhøyden for proteinfraksjonen som eluerte ved 16 mM NaCl ble målt.
Tabell 3 oppsummerer resultatene. Tallene er resultater som ble oppnådd i to forskjellige forsøk.
For alle prøvene de elektroforetiske resultater at fraksjonen som eluerte ved 16 mM NaCl besto av ren EPO Idet ingen nedbrytningsprodukter kunne påvises.
EKSEMPEL 7: Erytropoietin-musebioanalyse.
Den ekshypoksiske polycytemiske musebioanalyse benyttes for å verifisere den biologiske aktivitet for r-HuEPO. Ved denne analyse blir mus aklimatisert for å reprodusere atmosfærisk trykk (ca 0,4 atmosfærer) i 2 uker for å indusere dannelse av røde blodlegemer som respons på naturlig fysiologisk erytropoietinproduksjon. Når musene bringes tilbake til vanlige atmosfæriske betingelser undertrykker den høye oksygenbæreevne for de økede sirkulerende røde blodlegemer ytterligere endogen erytropoietinproduksjon. Under disse betingelser vil dyret respondere med ytterligere induksjon av dannelsen av røde blodlegemer for eksogent tilført erytropoietin på doseavhengig måte. Kvantitering av produksjonen av nye røde blodlegemer gjennomføres ved måling av opptaket av radioaktivt jern (<5>^Fe). Dose-responskurvene som oppnås med prøve - r-HuEPO (humanrekombinant erytropoietin) prøver cyklodekstrinpreparater sammenlignes med det til en standard r-HuEPO for å bestemme prøveaktiviteten.
EKSEMPEL 8: Sammenlignende studie.
Biotilgjengeligheten for erytropoietin efter subkutan administrering av erytropoietin i en hydroksypropyl-P-cyklodekstrin formulering i sammenligning med formuleringer under anvendelse av humanserumalbumin i friske frivillige, ble gjennomført ved følgende studie.
Seks frivillige friske menn mellom 30 og 40 år (middel 32 år) og med kroppsvekt mellom 69 og 80 kg (middel 75 kg), ble administrert subkutant i den øvre arm med 1 ml av en EPO oppløsning (4.000 I.E./ml) i henhold til et tilfeldig kryssoveroppsett. Et fireukers intervall ble lagt mellom de to prøver. De to EPO formuleringer var:
Veneblodprøver (4 ml) for bestemmelse av EPO ble tatt umiddelbart og 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 32, 48, 56, 72 og 96 timer efter administrering og ble tillatt klumping ved romtemperatur. I de første 12 timer ble prøver tatt fra den motsatte arm. Separert serum ble lagret ved -20°C inntil analyse.
Plasmakonsentrasjonen på EPO ble målt ved en enzymimmunoan-alyse (EIA) med en detekteringsgrense på 5 mU/ml opptil 26 efter administrering, i henhold til de prosedyrer som er skissert i "Clinigen Erythropoietin EIA Kit, 96 tests (No ABC06096), User's Manual".
De følgende farmakokinetiske parametre for EPO ble bestemt: peakplasmakonsentrasjon (Cmax:mU/ml)
tid til peakplasmakonsentrasjon (Tmax:h)
areal under plasmakonsentrasjon-tidskurven
(AUC0_o6h:mU.h/ML)
relativ biotilgjengelighet for hydroksypropyl-p<->cyklo-dekstrinformuleringen sammenlignet med den markedsførte formulering, det vil si AUCø-<g>^hratio x 100 (Fre^<:><#>)<.>
Forskjellene mellom de to ovenfor angitte parameterverdier for de to formuleringer hadde ingen statistisk signifikans. Erytropoietin ble langsomt absorbert efter subkutan administrering av både den markedsførte formulering (Eprex®) og den nyutviklede hydroksypropyl-p<->cyklodekstrinformuleringen. Fra 10 til 24 timer efter administrering av begge formuleringer ble det oppnådd "nær peak"-plasmanivåer i størrelsesorden 30 mE/ml. Den relative biotilgjengelighet for hydroksypropyl-P-cyklodekstrinformuleringen i forhold til den markedsførte formulering var 96 %. Man kan konkludere med at begge formuleringer er bioekvivalente i hastighet og grad av abosorbsjon.
Irritering på injeksjonssetet ble bedømt før samt 2, 4 og 24 timer efter hver administrering. Intet ødem, erytem, kløing eller smerte ble angitt hos noen av de frivillige på noe tidspunkt under studiet. Begge formuleringer ble derfor tolerert like godt.
Det ble ikke observert noen klinisk viktig endring i hematologien og serumbiokjemien. Heller ikke hadde den subkutane administrering av EPO noen inflytelse på blodtrykk og hjertehastighet.

Claims (3)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat omfattende en vandig oppløsning av erytropoietin og p- eller -y-cyklodekstrin for stabilisering av erytropoietin i den vandige oppløsning og å forhindre adsorbsjon av erytropoietin til overflater, der en eller flere av hydroksydelene i anhydroglukoseenhetene av cyklodekstrinet er erstattet med en rest med formelen
der Alk betyr en rett eller forgrenet C^_^alkandiylrest der eventuelt et hydrogenatom i resten Alk kan være erstattet med en hydroksygruppe, og tallet n ligger fra 1 til 5,karakterisert vedat erytropoietinet grundig blandes med en vandig oppløsning av cyklodekstrin med eventuel tilsettning før, under eller efter blandingen av ytterligere farmasøytisk aksepterbare bestanddeler.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at erytropoietin oppløses i en vandig oppløsning av cyklodekstrin omfattende et buffersystem, et pH-justerings-middel og et isotoniserende middel, hvorefter den således oppnådde oppløsning eventuelt frysetørkes eller spraytørkes.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at man anvender et vektforhold cyklodekstrin:erytropoietin på 7.500:1 til 700:1.
NO922990A 1990-01-29 1992-07-29 Fremgangsmaate for fremstilling av et cyklodekstrinbasert erytropoietinprepat NO304728B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909001987A GB9001987D0 (en) 1990-01-29 1990-01-29 Improved cyclodextrin based erythropietin formulation
PCT/EP1991/000173 WO1991011200A1 (en) 1990-01-29 1991-01-25 Improved cyclodextrin based erythropoietin formulation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO922990D0 NO922990D0 (no) 1992-07-29
NO922990L NO922990L (no) 1992-07-29
NO304728B1 true NO304728B1 (no) 1999-02-08

Family

ID=10670074

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO922990A NO304728B1 (no) 1990-01-29 1992-07-29 Fremgangsmaate for fremstilling av et cyklodekstrinbasert erytropoietinprepat

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5376632A (no)
EP (1) EP0513072B1 (no)
JP (1) JP2997052B2 (no)
KR (1) KR0183445B1 (no)
AT (1) ATE107518T1 (no)
AU (1) AU648061B2 (no)
CA (1) CA2074820C (no)
DE (1) DE69102627T2 (no)
DK (1) DK0513072T3 (no)
ES (1) ES2059115T3 (no)
FI (1) FI105012B (no)
GB (1) GB9001987D0 (no)
HU (1) HU218213B (no)
IE (1) IE65209B1 (no)
IL (1) IL97019A (no)
NO (1) NO304728B1 (no)
NZ (1) NZ236938A (no)
PT (1) PT96593B (no)
WO (1) WO1991011200A1 (no)
ZA (1) ZA91620B (no)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4126984A1 (de) * 1991-08-15 1993-02-18 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur herstellung von humanprotein-enthaltenden, gut vertraeglichen arzneimitteln fuer infusions- oder injektionszwecke
US5661125A (en) * 1992-08-06 1997-08-26 Amgen, Inc. Stable and preserved erythropoietin compositions
US5494901A (en) * 1993-01-05 1996-02-27 Javitt; Jonathan C. Topical compositions for the eye comprising a β-cyclodextrin derivative and a therapeutic agent
IL116085A (en) * 1994-12-16 1999-12-31 Ortho Pharma Corp Spray dried erythropoietin
DE19539574A1 (de) * 1995-10-25 1997-04-30 Boehringer Mannheim Gmbh Zubereitungen und Verfahren zur Stabilisierung biologischer Materialien mittels Trocknungsverfahren ohne Einfrieren
JP2000509374A (ja) 1996-04-19 2000-07-25 アルファ セラピュティック コーポレイション 凍結乾燥した血液タンパク質のウイルス不活性化方法
US5754937A (en) 1996-05-15 1998-05-19 Stackpole Limited Hi-density forming process
DK0977582T3 (da) * 1997-03-18 2002-12-16 Roche Diagnostics Gmbh Farmaceutiske kombinationspræparater, der indeholder erythropoietin og jernpræparater
US6683100B2 (en) 1999-01-19 2004-01-27 Novartis Ag Organic compounds
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
JP2002523475A (ja) 1998-09-02 2002-07-30 アラーガン・セイルズ・インコーポレイテッド 防腐したシクロデキストリン含有組成物
US20040152664A1 (en) * 1998-09-02 2004-08-05 Allergan, Inc. Prednisolone compositions
ATE401908T1 (de) * 1999-04-09 2008-08-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Pharmazeutische zusammensetzungen von erythropoietin
US20040038878A1 (en) * 2000-08-04 2004-02-26 Masahiko Tanikawa Injectable protein formulations
US20060235366A1 (en) * 2000-12-20 2006-10-19 Fox Hollow Technologies, Inc. Method of evaluating a treatment for vascular disease
US20020146409A1 (en) * 2001-01-30 2002-10-10 Herring Steven W. Methods for stabilizing lyophilized blood proteins
JPWO2003006052A1 (ja) * 2001-07-09 2005-02-17 山之内製薬株式会社 徐放性注射剤用組成物およびその製造方法
DE10228049A1 (de) 2002-06-24 2004-01-15 Merck Patent Gmbh Flüssige Zubereitung enthaltend Oligopeptide
US7459435B2 (en) * 2002-08-29 2008-12-02 Hoffmann-La Roche Inc. Treatment of disturbances of iron distribution
US7459436B2 (en) * 2002-11-22 2008-12-02 Hoffmann-La Roche Inc. Treatment of disturbances of iron distribution
KR100610003B1 (ko) 2003-06-10 2006-08-08 주식회사 엘지생명과학 혈청 알부민을 함유하지 않는 안정한 인 에리쓰로포이에틴용액 제형
EP1537876A1 (en) * 2003-12-01 2005-06-08 BioGeneriX AG Erythropoietin solution formulation
US7772182B2 (en) * 2004-08-05 2010-08-10 Alza Corporation Stable suspension formulations of erythropoietin receptor agonists
US20110236902A1 (en) * 2004-12-13 2011-09-29 Tyco Healthcare Group Lp Testing a patient population having a cardiovascular condition for drug efficacy
US7794413B2 (en) * 2005-04-19 2010-09-14 Ev3, Inc. Libraries and data structures of materials removed by debulking catheters
CU23317A1 (es) * 2005-07-22 2008-10-22 Ct De Investigacia N Y Desarro Formulaciones nasales de eporh con bajo contenido de ã cido siã lico para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central
BRPI0717460A2 (pt) 2006-10-20 2013-12-24 Icos Corp Composições de inibidores de chk1
DK2590666T3 (en) * 2010-07-06 2017-07-17 Augustinus Bader TOPICAL APPLICATION OF ERYTHROPOIETIN FOR USE IN THE TREATMENT OF DAMAGE OF THE CORNS
US10328152B2 (en) 2011-06-16 2019-06-25 Nayan Patel Method for stabilization and delivery of therapeutic molecules
US11583584B1 (en) * 2015-10-28 2023-02-21 Coherus Biosciences, Inc. Stable protein compositions and methods of their use

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3346123A1 (de) * 1983-12-21 1985-06-27 Janssen Pharmaceutica, N.V., Beerse Pharmazeutische praeparate von in wasser schwerloeslichen oder instabilen arzneistoffen und verfahren zu ihrer herstellung
JPS60258125A (ja) * 1984-06-06 1985-12-20 Hayashibara Biochem Lab Inc 蛋白性生理活性物質を含有する水溶性乾燥物
JPS6191131A (ja) * 1984-10-09 1986-05-09 Chugai Pharmaceut Co Ltd 医薬品の吸着防止方法および組成物
JPS6197229A (ja) * 1984-10-18 1986-05-15 Chugai Pharmaceut Co Ltd 安定なエリトロポエチン製剤
US4920214A (en) * 1986-04-16 1990-04-24 American Maize-Products Company Process for producing modified cyclodextrins
PT88490B (pt) * 1987-09-14 1992-11-30 Novo Nordisk As Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas para libertacao nao-enterica trans-mucosa contendo monossacaridos ou oligossacaridos
US5002935A (en) * 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
US5997856A (en) * 1988-10-05 1999-12-07 Chiron Corporation Method and compositions for solubilization and stabilization of polypeptides, especially proteins
US5068227A (en) * 1989-01-18 1991-11-26 Cyclex, Inc. Cyclodextrins as carriers

Also Published As

Publication number Publication date
HU9202432D0 (en) 1992-10-28
HUT62198A (en) 1993-04-28
DE69102627D1 (de) 1994-07-28
FI923402A (fi) 1992-07-28
IE910286A1 (en) 1991-07-31
NO922990D0 (no) 1992-07-29
NO922990L (no) 1992-07-29
JP2997052B2 (ja) 2000-01-11
PT96593A (pt) 1991-10-15
US5376632A (en) 1994-12-27
FI105012B (fi) 2000-05-31
NZ236938A (en) 1992-07-28
EP0513072B1 (en) 1994-06-22
IL97019A (en) 1997-07-13
IL97019A0 (en) 1992-03-29
CA2074820C (en) 2003-10-14
AU648061B2 (en) 1994-04-14
DK0513072T3 (da) 1994-08-01
GB9001987D0 (en) 1990-03-28
ES2059115T3 (es) 1994-11-01
HU218213B (hu) 2000-06-28
EP0513072A1 (en) 1992-11-19
JPH05503700A (ja) 1993-06-17
KR0183445B1 (en) 1999-05-01
ZA91620B (en) 1992-10-28
WO1991011200A1 (en) 1991-08-08
CA2074820A1 (en) 1991-07-30
ATE107518T1 (de) 1994-07-15
PT96593B (pt) 2001-06-29
IE65209B1 (en) 1995-10-04
AU7149791A (en) 1991-08-21
DE69102627T2 (de) 1994-11-03
FI923402A0 (fi) 1992-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO304728B1 (no) Fremgangsmaate for fremstilling av et cyklodekstrinbasert erytropoietinprepat
Brewster et al. Use of 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin as a solubilizing and stabilizing excipient for protein drugs
EP0437478B1 (en) Cyclodextrin-peptide complexes
JP5656692B2 (ja) アミオダロンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含む製剤
JP5052750B2 (ja) オリゴペプチドとエーテル化シクロデキストリンを含む液体製剤
JPH07206709A (ja) 高濃度免疫グロブリン製剤及びその製造方法
IE921124A1 (en) Stabilized factor viii preparations
JPH01311027A (ja) ヒトのアルブミン溶液の安定化方法と、それによって得られた溶液
JPH0585942A (ja) インターフエロン−ヒアルロン酸及び／又はその塩の結合体
JP3822383B2 (ja) 可溶性トロンボモジュリン含有組成物
JP2632014B2 (ja) 骨髄機能障害性貧血治療剤
JP2922331B2 (ja) エリスロポイエチンの水性医薬製剤及びその使用
WO2023233277A1 (en) Lyophilized pharmaceutical compositions of copper histidinate