NO300635B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av physostigmin carbamat-derivater fra eseretoler - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av physostigmin carbamat-derivater fra eseretoler Download PDFInfo
- Publication number
- NO300635B1 NO300635B1 NO932615A NO932615A NO300635B1 NO 300635 B1 NO300635 B1 NO 300635B1 NO 932615 A NO932615 A NO 932615A NO 932615 A NO932615 A NO 932615A NO 300635 B1 NO300635 B1 NO 300635B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- lower alkyl
- compound
- solution
- product
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- -1 physostigmine carbamate derivatives Chemical class 0.000 title description 7
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 title description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 19
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000004531 indol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=C([H])C2=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C12 0.000 claims description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- HKGWQUVGHPDEBZ-OLZOCXBDSA-N eseroline Chemical compound C1=C(O)C=C2[C@]3(C)CCN(C)[C@@H]3N(C)C2=C1 HKGWQUVGHPDEBZ-OLZOCXBDSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HHIRBXHEYVDUAM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(N=C=O)=C1 HHIRBXHEYVDUAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- SHXGGYLLZCCNAX-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl) carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=CC(Cl)=C1 SHXGGYLLZCCNAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015845 BBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JJSCUXAFAJEQGB-QMMMGPOBSA-N [(1s)-1-isocyanatoethyl]benzene Chemical compound O=C=N[C@@H](C)C1=CC=CC=C1 JJSCUXAFAJEQGB-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002252 carbamoylating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- AUELWJRRASQDKI-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl carbamate Chemical class NC(=O)OC1CCCCC1 AUELWJRRASQDKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1CCCCC1 KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000006200 ethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KSYNLCYTMRMCGG-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O KSYNLCYTMRMCGG-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av fysostigmin carbamat-derivater fra esere-toler.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig en ny fremgangsmåte for fremstilling av et produkt med formel
hvor
R er lavere alkyl,
R<1> er hydrogen, lavere alkyl, lavere cykloalkyl, lavere cykloalkyl lavere alkyl, lavere bicykloalkyl, aryl eller aryl lavere alkyl,
R<2> er lavere alkyl, lavere cykloalkyl, lavere cykloalkyl lavere alkyl, lavere "bicykloalkyl, aryl eller aryl lavere alkyl, eller
R<1> og R<2> danner sammen med nitrogenatomet som de er koblet
til en 3,4-dihydro-2(lH)-isoquinolin gruppe,
X er lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen eller trifluormetyl, og
m er 0, 1 eller 2, kjennetegnet ved å
(a) kontakte en forbindelse med formel II
hvor R, X og m er som definert ovenfor og R<3> er lavere alkyl, med et reagens selektivt for gruppen bestående av aluminiumklorid, hydrobromsyre og bortribromid etterfulgt av vinsyre ved å justere pH til reaksjonsmediet til en verdi innenfor området 5,0 til 10,0 ved tilsetning av en base for å tilveiebringe en forbindelse med formel III
hvor R, X og m er som definert ovenfor,
(b) kontakte reaksjonsblandingen inneholdende forbindelsen med formel III enten (1) med et isocyanat med formel R<1>NC0 og isolere et produkt med formel I hvor R<2> er hydrogen, eller
(2) med en forbindelse med formel IV
hvor R^ er hydrogen eller lavere alkyl i nævær av en karboksyl syre med formel hvor R<5> er lavere alkyl, for å tilveiebringe en forbindelse med formel V hvor R, R<4>, X og m er som ovenfor, ved at pH til reaksjonsmediet blir justert til en verdi innenfor området 4,0 til 3,0 eller 4,5 til 6,0, kontakte reaksjonsblandingen inneholdende forbindelsen med formel V oppnådd i trinn (b) med en forbindelse med formel
hvor R<*> og R<2> er som ovenfor, og å isolere produktet med formel I. ;Produktene er nyttige som hukommelsesfremmende og smerte-stillende midler. ;Dersom ikke annet er angitt betyr betegnelsen lavere alkyl en lineær eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer. Eksempler på alkyl omfatter metyl, etyl, n-propyl, iso-butyl, pentyl og heksyl. ;Dersom ikke annet er angitt betyr betegnelsen cykloalkyl en mettet ring inneholdende 3 til 7 karbonatomer. Eksempler på cykloalkyl omfatter cyklopropyl, cykloheksyl og cykloheptyl. ;Dersom ikke annet er angitt angir betegnelsen bicykloalkyl en gruppe med fra 7 til 11 karboner. ;Dersom ikke annet er angitt angir betegnelsen halogen, fluor, klor, brom eller jod. ;Dersom ikke annet er angitt angir betegnelsen aryl en usubstituert fenyl eller aromatisk heterocyklisk gruppe, eller en fenyl eller aromatisk heterocyklisk gruppe substituert med 1, 2 eller 3 substituenter hvor hver er uavhengig lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen, hydroksy, trifluormetyl, fenoksy eller benzyloksy. ;Andre fremgangsmåter for fremstilling av physiostigmin carbamat derivater er kjente. Se for eksempel Hame r, TJS-PS 3.791.107 og Brufani, US-PS 4.831.155. Det er derimot et behov for høyere utbytte og/eller billigere fremgangsmåter for oppnåelse av disse forbindelsene. ;Fremgangsmåten ifølge denne oppfinnelsen tilveiebringer et billigere utgangsmateriale. I en foretrukket utførelsesform er det også tilveiebragt en mere hensiktsmessig "alt i ett" fremgangsmåte hvor mellomproduktene ikke blir isolert og dette fører til at utgifter, tid og utbytte av å isolere mellomproduktforbindelsene unngås. ;Det er blitt oppdaget at reaksjonen for å danne forbindelsen med formel III fra forbindelsen med formel II, fortrinnsvis hvor X er hydrogen, R er metyl og R3 er metyl eller etyl, fortrinnsvis blir utført ved anvendelse av et middel så som aluminiumklorid, hydrobromsyre eller bortribromid, fortrinnsvis aluminiumklorid. Reaksjonen blir generelt utført i et organisk oppløsningsmiddel så som petroleumeter eller dikloretan, fortrinnsvis dikloretan, ved en temperatur på fra omtrent 0°C til omtrent 100°C, fortrinnsvis fra omtrent 10°C til omtrent 80°C. Blandingen blir deretter helt på is og vann eller syre så som hydroklorsyre. ;pH blir deretter justert til fra 5 til 10, fortrinnsvis fra 8 til 9 ved å tilsette base så som natriumhydroksyd, ;kaliumhydroksyd eller kaliumkarbonat. En ekvivalent (basert på AICI3) av en organisk syre så som vinsyre kan eventuelt bli tilsatt ved pH 6 til 7 for å oppløse aluminiumsaltene før den endelige pH blir justert til 8-9. Eserolin (II) blir ekstrahert inn i et organisk oppløsningsmiddel så som etylacetat, dikloretan eller metylenklorid og den resulterende oppløsningen blir tørket med vannfri kaliumkarbonat eller molekylære sikter. ;Deretter blir det til den tørkede oppløsningen inneholdende eserolin (III) tilsatt enten et alkyiisocyanat eller substituert alkyiisocyanat for å danne forbindelsen med formel I (hvor R<3> er hydrogen) eller et karbamoylerende middel så som karbonyldiimidazol, hvor pH er innenfor området 4,0 til 13,0 for å danne forbindelsen med formel V. ;I det tilfellet hvor et alkyiisocyanat blir tilsatt for å danne forbindelsen med formel I er reaksjonstemperaturen generelt mellom 0°C og 25°C, fortrinnsvis 5°C til 10°C. Reaksjonen blir registrert og pH blir opprettholdt mellom 9 og 10 ved tilsetning av en base så som for eksempel kalium-t-butoksid eller en syre så som for eksempel eddiksyre. ;I det tilfellet hvor karbonyldiimidazol blir tilsatt for å danne forbindelsen med formel V blir tilsetningen utført ved fra 0°C til 25°C, fortrinnsvis ved 20°C, fortrinnsvis i nærvær av en karboksyl syre, så som for eksempel eddiksyre. ;Reaksjonsblandingen inneholdende forbindelsen med formel V blir deretter fortrinnsvis surgjort til en pH fra 4,5 til 6, mere foretrukket til 5,0 med en syre, så som for eksempel eddiksyre, og et amin så som tetrahydro-isoqinolin blir tilsatt for å tilveiebringe forbindelsen med formel I med høyt utbytte. ;Tilsetning av amin blir generelt utført fra -15°C til 25°C, fortrinnsvis ved fra -10°C til 20°C. ;Følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen. Alle temperaturer er angitt i grader Celsius (°C) dersom ikke annet er angitt. ;EKSPERIMENTELT ;Eksempel 1 ;( 3aS- cis)- 1. 2, 3, 3a. 8. 8a . heksahydro- 1. 3a . 8- trimetvlpyrrolol-( 2. 3- b)- indol- 5- yl 3. 4- dihvdro- 2( H)- isoquinolinkarboksylat ;Til en suspensjon av 33 g (3,05 ekv. ) aluminiumklorid i 180 ml diklormetan i ble det tilsatt under Ng, ved romtemperatur, en oppløsning inneholdende 20 g (-)-eserethol i 20 ml diklormetan over 25 minutter. Den resulterende mørke homogene blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 - 2 timer (eller til (-)-eserethol er fullstendig borte). Reaksjonen ble avkjølt til ca 15° C og deretter helt inn i en omrørt blanding av 30 g på is og 100 ml konsentrert saltsyre. 2-faseblandingen ble filtrert gjennom celit diatomé jord og skylt med 100 ml 3 N saltsyre. De 2 fasene ble separert. Den vandige fasen (som inneholdt (- )-eserolin) ble avkjølt til 15°C og deretter gjort basisk under Ng med 152 ml 45$ kaliumhydroksydoppløsning mens temperaturen ble opprettholdt under 20°C til pH 6-7. En oppløsning inneholdende 39 g L-vinsyre i 50 ml vann ble tilsatt. pH til reaksjonsblandingen ble bragt til 6-7 ved tilsetning av 40 ml av en 50$ kalium-karbonatoppløsning. Til denne blandingen ble det tilsatt 200 ml etylacetat og blandingen ble ytterligere gjort basisk til 9-9,5 ved tilsetning av 55 ml 50% kaiumkarbonatoppløsning. De 2 fasene ble separert og den vandige blandingen ble ekstrahert med 200 ml etylacetat. Den kombinerte etylacetatopp-løsningen ble tørket med 40 g vannfri kaliumkarbonat og filtrert under Ng. ;Til etylacetatoppløsningen (som inneholdt (- )-eserolin) ble det tilsatt under N2 13,17 g (1,0 ekv.) 1,K-karbonyldiimidazol som et fast stoff i flere porsjoner. Dette ble etterfulgt av tilsetning av 13,16 g (3,0 ekv) iseddiksyre og 10,81 g (1,07 ekv.) 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin i 20 ml etylacetat. Etter omrøring over natt ble reaksjonsblandingen esktrahert med 200 ml vann. Etylacetat oppløsningen ble ytterligere ekstrahert to ganger med 100 ml 0,5 N natriumhydroksidopp-løsning og 100 ml vann. Etter tørking over vannfri natrium-sulfat ble etylacetatoppløsningen konsentrert under redusert trykk for å oppnå 24,66 g (80,5$) av råproduktet. ;Eksempel 2 ;De-etylering av (-)-eserethol ble utført vesentlig som beskrevet i eksempel 1. (-)-Eserolin ble isolert ved anvendelse av etylendiamintetraeddiksyretetranatriumsalt-dihydrat i stedenfor L-vinsyre. ;Eksempel 3 ;( 3aS- c i s )- l , 2 , 3 , 3a. 8, 8a- heksahydro- l , 3a. 8- trimetyl-pyrroIol( 2. 3- b)- indol- 5- yl- 3, 4- dihydro- 2( 1H)- i soquinol in-karboks<y>lat ;Til en suspensjon av 0,825 kg (3,05 ekv.) aluminiumklorid i 4,5 1 dikloretan ble det tilsatt, under Ng ved romtemperatur, en oppløsning inneholdende 0,5 kg (-)-eserethol i 0,5 L dikloretan over 30 minutter. Den resulterende mørke homogene blandingen ble oppvarmet ved 70-75°C i 2 - 3 timer (eller helt til (- )-eserethol var fullstendig borte). Reaksjonen ble avkjølt til ca 15°C og deretter helt inn i en omrørt blanding av 7,5 kg is og 2,5 L 37$ saltsyre. 2-f aseblandingen ble filtrert gjennom celit og skylt med 2,5 L 3 N saltsyre. 2-fasene ble separert. Den vandige fasen (som inneholdt (-)-eserolin) ble avkjølt til ca 10°C og deretter gjort basisk under Ng med ca 4 L 45$ kal iumhydr oksid oppløsning mens temperatur ble opprettholdt under 15°C, til pH 6-7. En oppløsning inneholdende 0,938 kg L-vinsyre i 1,25 1 vann ble tilsatt. pH til reaksjonsblandingen ble bragt til ca 5 ved tilsetning av 0,93 1 av en 50$ kaliumkarbonat oppløsning. Til denne blandingen ble det tilsatt 5 1 etylacetat og blandingen ble ytterligere gjort basisk til 8,5 ved tilsetning av 2,4 1 ;50$ kaliumkarbonatoppløsning. 2-fasene ble separert og den vandige blandingen ble ekstrahert med 5 1 etylacetat. Den kombinerte etylacetatoppløsningen ble tørket med 1,55 kg vanfri kaliumkarbonat, filtrert under Ng og filterkaken ble skylt med 1 1 etylacetat. ;Til etylacetatoppløsningen (som inneholdt (-)-eserolin) ble ;det tilsatt under N2 0,312 kg (0,95 ekv.) 1,1'-karbonyld-imidazol, som et fast stoff, i flere porsjoner. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og 0,347 kg (2,84 ekv.) iseddiksyre ble tilsatt. Dette ble etterfulgt av tilsetning av 0,270 kg (1,0 ekv.) 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin i 0,25 1 etylacetat. Etter omrøring over natt ble reaksjonsblandingen ekstrahert med 2,5 1 vann. 2-fasene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med 0,75 1 etylacetat. Den kombinerte etylacetatoppløsningen ble ytterligere ekstrahert to ganger med 2,5 1 0,5 N natriumhydroksydoppløsning og 2,5 1 vann. ;Etter tørking over 2 g vannfri kaliumkarbonat ble blandingen filtrert og filterkaken ble vasket med 1 1 etylacetat. ;Etylacetatoppløsningen ble behandlet med 0,07 kg Norit og filtrert gjennom celit. Celitkaken ble vasket med 0,66 1 etylacetat. Filtratet ble deretter konsentrert under redusert trykk til 0,489 kg (75,6$) råprodukt som ble ytterligere renset ved kromatografi på silikagel (2,44 kg, etylacetat som elueringsmiddel), etterfulgt av omkrystallisering fra 0,5 1 sykloheksan til 0,344 kg (54,6%) råprodukt. ;Eksempel 4 ;Til en suspensjon av 4,27 g aluminiumklorid i 200 ml dikloretan ble det tilsatt under Ng en oppløsning inneholdende 25 g (- )-eserethol. Den resulterende blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp til reaksjonen var fullført. Reaksjonsblandingen ble stoppet i en blanding av 30 g is og 200 ml 3N HC1. Den bifasiske blandingen ble filtrert gjennom celit og fasene ble separert. Den vandige fasen ble sakte gjort basisk under Ng til pH 6 som resulterte i en' meget tykk pasta. Til. denne suspensjonen ble det tilsatt 200 ml vann og blandingen ble deretter sentrifugert ved 1200 rpm i 30 minutter. 400 ml av denne vandige blandingen ble dekantert av, gjort basisk med kaliumkarbonat og ekstrahert med metylklorid. HPLC analysen av denne oppløsningen tydet på at ;< 50% serolin ble isolert. ;Eksempel 5 ;( 3aS- cis 1- 1. 2. 3. 3a. 8. 8a- heksahydro- l. 3a- 8- tr ime tyl pyr r ol ol - ;( 2. 3- b)- indol- 5- ol. sykloheksylkarbamatester ;Til en oppløsning av (-)-eserolin (2,2 g) oppnådd vesentlig som beskrevet i eksempel 10 ble det tilsatt benzen (50 ml) inneholdende sykloheksylisocyanat (1,2 g) og blandingen blit omrørt ved 25" C i 3 timer. Produktet blir isolert ifølge vesentlig den samme fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1. ;Eksempel 6 ;( 3aS- cis)- l, 2, 3, 3a. 8. 8a- heksahydro- l. 3a , 8- trimetylpyrrolol-( 2. 3- b)- indol- 5- ol, 3- klorfenylkarbamatesterfumarat ;Til en oppløsning av (-)-eserolin (2,2 g) oppnådd vesentlig som beskrevet i eksempel 10 blir det tilsatt 3-klorfenylisocyanat (1,5 g) over 1 time ved 5°C og blandingen blir omrørt ved 25°C i 3 timer. Produktet blir isolert som fumarat saltet etter vasking med vann, konsentrering under redusert trykk, kromatografisk rensing på silikagel med etylacetat og surgjøring av den rensede frie basen i etylacetat med fumarsyre (1 ekv.). ;Eksempel 7 ;( 3aS- cis)- 1. 2, 3. 3a. 8 . 8a- heksahydro- l , 3a . 8- trimetylpvrrolol ( 2, 3- b)- indol- 5- ol. 3- klorfenylkarbamatester ;Til en dikloretanoppløsning av (-)-eserolin, (2,2 g) fremstilt etter vesentlig samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 10 blir det tilsatt 3-klorfenylisocyanat (1,6 g) ved -5°C over 5 minutter. Etter omrøring i 0,25 time blir produktet, (3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l, 3a-8-trimetylpyrrolol (2,3-b )-indol-5-ol, 3-klorfenylkarbamatester isolert vesentlig som beskrevet i eksempel 1. ;Eksempel 8 ;3aS- cis-( 3aa. 5( R»') , 8aa ) )- l, 2 . 3 . 4a . 8 , 8a- heksahydro- l . 3a. 8-trimetylpyrrolof2, 3- b )- indol- 5- ol. l-( fenylletylkarbamatester ;Til en oppløsning av (-)-eserolin (2,2 g) fremstilt ifølge vesentlig den samme prosedyren som beskrevet i eksempel 10 blir det tilsatt (S)-(-)-a-metylbenzylisocyanat (1,5 g) over 1,5 time ved 10°C. Det resulterende produktet blir isolert vesentlig som beskrevet i eksempel 1 og omkrystallisert fra diisopropyleter. ;Eksempel 9 ;( 3aS- cisW3aa. 5 ( S* 1 . 8aa ) 1- 1. 2 . 3a . 8 . 8a- heksahydro- l. 3a . 8-trimetyl- pyrrolo( 2, 3- b)- indol- 5- ol. l-( fenyl) etylkarbamat-ester
Til en oppløsning av (-)-eserolin (2,2 g) oppnådd vesentlig som beskrevet i eksempel 10 blir det tilsatt (R)( + )-cx-metylbenzyl isocyanat (1,5 g) over 0,5 time ved 10°C. Produktet blir isolert etter vasking med vann, konsentrering av den organiske fasen og kromatografisk rensing på nøytral aluminiumoksyd med DCM eluering og omkrystallisering fra diisopropyleter.
Eksempel 10
( 3aS- cis ) 1 , 2 , 3a. 8, 8a- heksahydro- l. 3a- 8- trimetylpyrrolol-( 2. 3-b)- indol- 5- yl 3. 4- dihydro- 2( 1H)- isoquinolinkarboksylat
Til en suspensjon av 33 g (3,05 ekv.) aluminiumklorid i 180
ml diklormetan ble det tilsatt under Ng ved romtemperatur, en oppløsning inneholdende 20 g (- )-eserethol i 20 ml dikloretan over 5 minutter. Den resulterende mørke homogene blandingen ble oppvarmet under Ng ved ca 75°C i 1,5 time (eller helt til (-)-eserethol var fullstendig borte). Reaksjonen ble avkjølt til ca 15°C og deretter helt inn i en omrørt blanding av 300 g is og 100 ml vann. Suspensjonen ble gjort basisk under Ng med ca 45 ml 45°C kaliumhydroksydoppløsning mens temperaturen ble opprettholdt under 20°C til pH 6-7. En oppløsning inneholdende 39 g L-vinsyre i 50 ml vann ble tilsatt. pH til reaksjonsblandingen ble bragt til 8 ved tilsetning av 50 ml 45% kaliumkarbonatoppløsning. 2-fasene ble separert og den vandige blandingen ble ekstrahert med 100 ml dikloretan. Den kombinerte dikloretanoppløsningen ble tørket med 40 g vannfri kaliumkarbonat og filtrert under Ng og filterkaken ble skylt ved 50 ml dikloretan.
Til dikloretanoppløsningen (som inneholdt (-)-eserolin) ble det tilsatt under Ng 13,2 g (1,0 ekv.) 1,1'-karbonyldiimidazol , som et fast stoff, i en porsjon. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i et isbad. Dette ble etterfulgt av tilsetning av 13,2 g (3,0 ekv.) iseddiksyre og 10,8 g (1,07 ekv.) 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin. Etter omrøring over natt ble reaksjonsblandingen vasket med 200 ml vann, 200 ml 0,5 N natriumhydroksydoppløsning og deretter 200 ml vann. Etter tørking over vannfri kaliumkarbonat eller 4 Ångstrøm moelkylær sikt ble dikloretanoppløsningen konsentrert under redusert trykk til 26,53 g (87%) av råproduktet. Råmaterialet ble kromatografert på silikagel eluerende med etylacetat. Etter konsentrering ble resten løst opp i 250 ml sykloheksan og oppslemmet med 2,6 g Norit. Suspensjonen ble filtrert gjennom celit og celitkaken ble vasket med 25 ml sykloheksan. Filtratet ble konsentrert og resten ble omkrystallisert fra sykloheksan til 15,09 g (49%) råprodukt.
Eksempel 11
( + )- cis- 1. 2. 3. 3a. 8, 8a- heksahydro- 1. 3a- 8- trimetylpyrrolol-( 2. 3- b) indol- 5- yl 3. 4- dihydro- 2( lE)- isoquinolinkarboksylat
Til en omrørt oppløsning inneholdende 10,72 g (±)-eserethol i 250 ml CH2C12 ved 0-5°C ble det tilsatt under N2 en opp-løsning inneholdende 12,5 ml BBr3 i 25 ml CH2C12 over 30 min. Etter 1-2 timer ble reaksjonsblandingen stoppet med 2 ml MeOH etterfulgt av 120 ml av en K2C03 oppløsning (100 g/300 ml H20) og 50 ml H20. pH til blandingen ble ytterligere justert til pE 9 ved tilsetning av 40 ml K2C03 oppløsning. Fasene ble separert og den vandige oppløsningen ble ekstrahert med 100 ml CE2C12. De kombinerte CE2C12 oppløsningene ble tørket (Na2SC>4) og deretter filtrert under N2.
Til ovennevnte filtrat ble det tilsatt 6,35 g 1,1'-karbonyldiimidazol. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time under N2 og deretter avkjølt til 0-5°C.
Til den avkjølte reaksjonsblandingen ble det tilsatt 6,75 ml eddiksyre etterfulgt av 5,98 g 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin. Reaksjonsblandingen ble varmet til romtemperatur og omrørt over natt. Blandingen ble ekstrahert med 5% NaEC03 (1 x 100 ml), H20 (2 x 199 ml) tørket (Na2S04) og konsentrert under redusert trykk. Råoljen ble kromatografert på Si02 (6% MeOE/EtOAc), Ren (± )-cis-l,2,3,3a.8,8a-heksahydro-l,3a,8-trimetylpyrrolol(2,3-b )indol-5-yl 3,4-dihydro-2(1E)-isoquinolinkarboksylat, smp. 117,5 - 119°C ble oppnådd som et hvitt fast stoff i et utbytte på 60% etter omkrystallisering fra 4:1 MeOH/H20 og sykloheksan.
Eksempel 12
( 3aS)- cls- l, 2, 3. 3a. 8. 8a- heksahydro- l . 3a, 8- trimetylpyrroloI-( 2, 3- b)- indol- 5- yl 3, 4- dihydro- 2( 1H)- isoquinolinkarboksylat
Til en suspensjon av aluminiumklorid (2,06-2,17 kg) i 1,2-dikloretan (11,25 1) blir det tilsatt under Ng en oppløsning inneholdende (-)-eserethol (1,25 kg) i 1,2-dikloretan (1,25 1) over 10-40 minutter. Den resulterende mørke blandingen blir oppvarmet under Ng ved 70-82°C i 1-3 timer. Reaksjonen blir avkjølt til 10-30° C og deretter helt inn i en omrørt blanding av isvann. Suspensjonen blir gjort basisk under Ng med en 50% natriumhydroksydoppløsning og en 50% kaliumkarbonat oppløsning mens temperaturen ble opprettholdt under 20°C, til pH 8,5-9,5, og deretter filtrert. Fasene ble separert og den vandige fasen blir ekstrahert med 1,2-dikloretan. Den kombinerte 1,2-dikloretan oppløsningen blir tørket med vannfri kaliumkarobonat, filtrert under Ng og deretter anvendt direkte i det neste trinnet.
Til ovennevnte 1,2-dikloretan filtratet blir det tilsatt under Ng og ved romtemperatur 1,1'-karbonyldiimidazol (0,741-0,905 kg, 1,1-1,1 ekv.). Reaksjonsoppløsningen blir omrørt i 1-2 timer. Denne oppløsningen blir anvendt direkte i det neste trinnet.
Eddiksyre (0,305-1,007 kg, 1,0-3,3 ekv.) og 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin (0,676-0,811 kg, 1,0-1,2 ekv.) blir deretter fortløpende tilsatt mens temperaturen ble holdt under 30° C. Etter omrøring over natt blir reaksjonsblandingen vasket med vann, 0,5 N natriumhydroksydoppløsning og deretter vann. Den organiske fasen blir tørket over vannfri kaliumkarbonat eller 4 Ångstrøm molekylær sikt og deretter konsentrert under redusert trykk for å tilveiebringe råproduktet. Dette råmaterialet blir kromatografert på silikagel eluerende med etylacetat. Fraksjoner inneholdende produktet blir kombinert og konsentrert under redusert trykk. Gjenværende etylacetat blir fjernet azeotrofisk ved fortynning av konsentratet med cykloheksan og deretter rekonsentrert under redusert trykk for å tilveiebringe det ønskede produktet. Det rensede produktet (3aS-cis )-l,2, 3,3a,8,8a-heksahydro-l,3a,8-trimetylpyrrolol-(2 ,3-b )indol-5-yl-3 , 4-dihydro-2(1H ) - isoquinol in-karboksylat blir oppnådd i et utbytte på 40-69% etter omkrystallisering fra sykloheksan og tørking under redusert trykk.
Det er innlysende at denne fremgangsmåten er effektiv for chirale samt racemiske blandinger og at slike forandringer og variasjoner kan bli dannet uten å fravike fra rammen av oppfinnelsen.
Claims (8)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av et produkt med formel
hvor
R er lavere alkyl,
R<1> er hydrogen, lavere alkyl, lavere cykloalkyl, lavere
cykloalkyl lavere alkyl, lavere bicykloalkyl, aryl eller aryl lavere alkyl,
R<2> er lavere alkyl, lavere cykloalkyl, lavere cykloalkyl
lavere alkyl, lavere bicykloalkyl, aryl eller aryl lavere alkyl, eller
R<1> og R<2> danner sammen med nitrogenatomet som de er koblet
til en 3,4-dihydro-2(lH)-isoquinolingruppe,
X er lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen eller trifluor
metyl, og
m er 0, 1 eller 2,karakterisert ved å (a) kontakte en forbindelse med formel II
hvor R, X og m er som definert ovenfor og R<3> er lavere alkyl, med et reagens selektivt for gruppen bestående av aluminiumklorid, hydrobromsyre og bortribromid etterfulgt av vinsyre ved å justere pH til reaksjonsmediet til en verdi innenfor området 5,0 til 10,0 ved tilsetning av en base for å tilveiebringe en forbindelse med formel III
hvor R, X og m er som definert ovenfor, (b) kontakte reaksjonsblandingen inneholdende forbindelse med formel III enten
(1) med et isocyanat med formel R^NCO og isolere et produkt med formel I hvor R<2> er hydrogen, eller
(2) med en forbindelse med formel IV
hvor R<4> er hydrogen eller lavere alkyl i nærvær av en karboksylsyre med formel
hvor r<5> er lavere alkyl for å tilveiebringe en forbindelse med formel V
hvor R, R<4>, X og m er som ovenfor ved at pH til reaksjonsmediet blir justert til en verdi innenfor området 4,0 til 3,0 eller 4,5 til 6,0,
kontakte reaksjonsblandingen inneholdende forbinelsen med formel V oppnådd i trinn (b) med en forbindelse med formel'
hvor R<1> og R<2> er som ovenfor, og
å isolere produktet med formel I.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at reagenset som anvendes i trinn (a) er aluminiumklorid .
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at pH er i området 8,0 til 9,0.
4.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at i forbindelsen med formel II er R metyl og R<3> er metyl eller etyl.
5.
Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at R<3> er metyl.
6.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen med formel II er (-)-eserethol.
7.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R er metyl, m er 0 og R<1> og R<2> danner en 3,4-dihydro-2(1H) - i soquinolingruppe.
8.
Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at produktet er (3aS-cis)-l,2,3,4,8,8a-heksahydro-1,3a ,8-trimetylpyrrolol-(2,3-b)indol-5-yl-3,4-dihydro-2(lH)-isoquinolinkarboksylat.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/918,337 US5302721A (en) | 1992-07-21 | 1992-07-21 | Method of preparation of physostigmine carbamate derivatives from eseretholes |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO932615D0 NO932615D0 (no) | 1993-07-20 |
| NO932615L NO932615L (no) | 1994-01-24 |
| NO300635B1 true NO300635B1 (no) | 1997-06-30 |
Family
ID=25440209
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO932615A NO300635B1 (no) | 1992-07-21 | 1993-07-20 | Fremgangsmåte for fremstilling av physostigmin carbamat-derivater fra eseretoler |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5302721A (no) |
| EP (1) | EP0581107A1 (no) |
| JP (2) | JP2656207B2 (no) |
| KR (1) | KR940005628A (no) |
| CN (1) | CN1039717C (no) |
| AU (1) | AU657422B2 (no) |
| CA (1) | CA2100909A1 (no) |
| CZ (1) | CZ284561B6 (no) |
| FI (1) | FI933263A (no) |
| HU (1) | HUT68895A (no) |
| IL (1) | IL106390A0 (no) |
| MX (1) | MX9304378A (no) |
| NO (1) | NO300635B1 (no) |
| NZ (1) | NZ248179A (no) |
| PH (1) | PH30149A (no) |
| RU (1) | RU2108334C1 (no) |
| TW (1) | TW297816B (no) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4791107A (en) * | 1986-07-16 | 1988-12-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Memory enhancing and analgesic 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-3A,8 (and) 1,3A,8)-di(and tri)methylpyrrolo(2,3-B)indoles, compositions and use |
| US6133444A (en) * | 1993-12-22 | 2000-10-17 | Perseptive Biosystems, Inc. | Synthons for the synthesis and deprotection of peptide nucleic acids under mild conditions |
| EP0840741B1 (en) * | 1995-06-07 | 2004-04-28 | Perseptive Biosystems, Inc. | Pna-dna chimeras and pna synthons for their preparation |
| US5665880A (en) * | 1996-10-31 | 1997-09-09 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of preparation of physostigmine carbamate derivatives from eseretholes |
| US5677457A (en) * | 1996-12-19 | 1997-10-14 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of preparation of physostigmine carbamate derivatives from eseroline ethers |
| US6495700B1 (en) | 2002-01-09 | 2002-12-17 | Axonyx, Inc. | Process for producing phenserine and its analog |
| CA2543322A1 (en) | 2003-10-21 | 2005-05-12 | Sention, Inc. | Carbamoyl esters that inhibit cholinesterase and release pharmacologically active agents |
| JP4419518B2 (ja) * | 2003-10-30 | 2010-02-24 | アイシン精機株式会社 | シートスライド装置 |
| US20080045500A1 (en) * | 2004-07-01 | 2008-02-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Nerve Regeneration Stimulator |
| MX2009008288A (es) * | 2007-02-02 | 2009-12-01 | Colucid Pharmaceuticals Inc | Compuestos que inhiben la colinesterasa. |
| EP2182938A2 (en) * | 2007-07-18 | 2010-05-12 | Colucid Pharmaceuticals, Inc. | Methods for promoting wakefulness |
| US8593728B2 (en) * | 2009-02-19 | 2013-11-26 | Toyota Motor Engineering & Manufacturing North America, Inc. | Multilayer photonic structures |
| AU2009270830A1 (en) * | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Colucid Pharmaceuticals, Inc. | Stigmine conjugates for substance use disorders |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE349887B (no) * | 1971-02-10 | 1972-10-09 | Asea Atom Ab | |
| IT1199076B (it) * | 1984-03-01 | 1988-12-30 | Consiglio Nazionale Ricerche | Derivati della fisostigmina con proprieta'di inibizione della aceticolinesterasi e relativo procedimento di produzione |
| US4914102A (en) * | 1989-09-28 | 1990-04-03 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-aminocarbamates related to physostigmine, pharmacentical compositions and use |
-
1992
- 1992-07-21 US US07/918,337 patent/US5302721A/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-07-13 EP EP93111210A patent/EP0581107A1/en not_active Withdrawn
- 1993-07-19 FI FI933263A patent/FI933263A/fi unknown
- 1993-07-19 NZ NZ248179A patent/NZ248179A/xx unknown
- 1993-07-19 IL IL106390A patent/IL106390A0/xx unknown
- 1993-07-19 KR KR1019930013531A patent/KR940005628A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-07-19 PH PH46538A patent/PH30149A/en unknown
- 1993-07-20 MX MX9304378A patent/MX9304378A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-07-20 CZ CZ931453A patent/CZ284561B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-07-20 JP JP5178785A patent/JP2656207B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-20 NO NO932615A patent/NO300635B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-07-20 CN CN93108976A patent/CN1039717C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-20 RU RU93046065A patent/RU2108334C1/ru active
- 1993-07-20 AU AU42050/93A patent/AU657422B2/en not_active Ceased
- 1993-07-20 CA CA002100909A patent/CA2100909A1/en not_active Abandoned
- 1993-07-21 HU HU9302108A patent/HUT68895A/hu unknown
- 1993-08-04 TW TW082106218A patent/TW297816B/zh active
-
1994
- 1994-02-17 US US08/198,013 patent/US5455354A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-12-03 JP JP8322639A patent/JP2843798B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1039717C (zh) | 1998-09-09 |
| JP2843798B2 (ja) | 1999-01-06 |
| NO932615D0 (no) | 1993-07-20 |
| NZ248179A (en) | 1995-01-27 |
| US5302721A (en) | 1994-04-12 |
| CA2100909A1 (en) | 1994-01-22 |
| AU4205093A (en) | 1994-01-27 |
| JP2656207B2 (ja) | 1997-09-24 |
| MX9304378A (es) | 1994-03-31 |
| HUT68895A (en) | 1995-08-28 |
| JPH09165389A (ja) | 1997-06-24 |
| NO932615L (no) | 1994-01-24 |
| CZ145393A3 (en) | 1994-03-16 |
| HU9302108D0 (en) | 1993-10-28 |
| CZ284561B6 (cs) | 1999-01-13 |
| CN1083816A (zh) | 1994-03-16 |
| FI933263A0 (fi) | 1993-07-19 |
| AU657422B2 (en) | 1995-03-09 |
| KR940005628A (ko) | 1994-03-22 |
| IL106390A0 (en) | 1993-11-15 |
| JPH06179677A (ja) | 1994-06-28 |
| TW297816B (no) | 1997-02-11 |
| EP0581107A1 (en) | 1994-02-02 |
| FI933263A (fi) | 1994-01-22 |
| RU2108334C1 (ru) | 1998-04-10 |
| US5455354A (en) | 1995-10-03 |
| PH30149A (en) | 1997-01-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100359393B1 (ko) | 5-ht1a 길항제로서의 피페라진유도체 및 이의 제조방법 | |
| NO300635B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av physostigmin carbamat-derivater fra eseretoler | |
| NO331775B1 (no) | Modifisert Pictet-Spengler-reaksjon og produkt fremstilt ved denne | |
| FR2563521A1 (fr) | Derives de la 1,4-dihydro-4-oxonaphtyridine et leurs sels, procede pour leur production et agents antibacteriens les contenant | |
| NO314581B1 (no) | Opplösning av aminer | |
| NO300132B1 (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1-(substituerte pyridinylamino)-1H-indol-5-yl substituerte karbamater | |
| US5665880A (en) | Method of preparation of physostigmine carbamate derivatives from eseretholes | |
| WO2006043175A2 (en) | Process for preparing purine compounds | |
| EP1083178B1 (en) | Tetrahydroquinazoline-2,4-diones and therapeutic uses thereof | |
| KR100377782B1 (ko) | 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논화합물의 제조방법 | |
| US5679674A (en) | Optically active thiomorpholine derivatives | |
| KR100519158B1 (ko) | 퀴놀론 카르복실레이트 유도체의 제조방법 | |
| CZ282068B6 (cs) | 3-Methoxy-4-[1-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3-ylmethyl]-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamid, jeho farmaceuticky přijatelná sůl, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky tyto látky obsahující | |
| TWI454470B (zh) | 硫苯並薁丙酸衍生物之製造法 | |
| US5532364A (en) | Enantiomerically pure 2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonanes and process for their preparation | |
| US6194569B1 (en) | Efficient process for the preparation of [S-(R,S)]-N-[1,3-benzodioxol-5-yl)butyl]-3,3-diethyl-2[4-[4-methyl-1-piperazinyl)carbonyl]phenoxy]-4-oxo-1-azetidine carboxamide, a human leukocyte elastase inhibitor | |
| NO163055B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av substituerte 3,4-diamino-1,2,5-tiadiazoler. | |
| DK156574B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af et racemisk eller optisk aktivt 15-hydroxyimino-e-homoeburnanderivat eller syreadditionssalte deraf | |
| CS199212B2 (en) | Method of producing amides of pyridine-carboxylic acid | |
| CZ111898A3 (cs) | Nové deriváty naftylpiperazinu | |
| NO176141B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av 1-((2S)-3-merkapto-methyl-1-oksopropyl)-L-prolin | |
| CN116655520A (zh) | 6，6-二甲基-3-氮杂[3.1.0]己烷-2-羧酸类衍生物的制备方法 | |
| MXPA01006111A (en) | 3-phenyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl propionamide derivatives and method for preparing same | |
| JPH04145084A (ja) | ヘテロ環スピロ化合物の新規製造法及び中間体 | |
| JPH0421661A (ja) | Ｎ―ベンジルリンゴ酸イミドの製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN JANUARY 2001 |