HUT68895A - Process for producing physostigmine carbamate derivatives - Google Patents
Process for producing physostigmine carbamate derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HUT68895A HUT68895A HU9302108A HU9302108A HUT68895A HU T68895 A HUT68895 A HU T68895A HU 9302108 A HU9302108 A HU 9302108A HU 9302108 A HU9302108 A HU 9302108A HU T68895 A HUT68895 A HU T68895A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- lower alkyl
- process according
- compound
- solution
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
ELJÁRÁS FIZOSZTIGMIN-KARBAMÁT-SZÁRMAZÉKOK ELŐÁLLÍTÁSÁRA
HOECHST-ROUSSEL PHARMACEUTICALS INCORPORATED, Somerville,
USA
Feltalálók:
.... (
WONG George S. K., New Jersey, USA
V· ··. . ·klcíD
LEE Thomas B. K., New Jersey, USA WEIBERTH Franz/^ .New Jersey, USA í !
A bejelentés napja: 1993. 07. 21.
Elsőbbsége: 1992. 07. 21. (07/918,337), Amerikai Egyesült Államok
Aktaszámunk: 77682-7500-fa
Ügyintézőnk: Dr. Palágyi Tivadar
- 2 • · · ····· · ··«···· ·· · ·
A találmány tárgya eljárás fiz oszt igmin-karbamát-származékok előállítására ezeretólokból. A találmány szerinti uj eljárással olyan vegyületeket lehet előállítani, amelyek (I) általános képletében
- R jelentése rövid szénláncu alkilcsoport;
- R1 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncu alkilcsoport, kevés szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, (kevés szénatomot tartalmazó cikloalkil)-(rövid szénláncu alkil)-csoport, kevés szénatomot tartalmazó bicikloalkilcsoport, arilcsoport vagy aril-(rövid szénaláncu alkil)-csoport;
- R jelentése rövid szénláncu alkilcsoport, kevés szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, (kevés szénatomot tartalmazó cikloalkil)-(rövid szénláncu alkil)-csoport, kevés szénatomot tartalmazó bicikloalkilcsoport, arilcsoport vagy aril-
2
-(rövid szénaláncu alkil)-csoport; vagy R és R , továbbá az a nitrogénatom, amelyhez kapcsolódnak, együttesen egy 3,4-dihidro-2(lH)-izokinolinil-csoportot képez;
- X jelentése rövid szénláncu alkilcsoport, rövid szénláncu alkoxicsoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport; és
- m jelentése 0, 1 vagy 2.
A (I) általános képletű vegyületeket a találmány tárgyát képező eljárással úgy állítjuk elő, hogy
a) először aluminium-kloriddal, majd borkősavval érintkezhetünk olyan vegyületeket, amelyek (II) általános képletében R, X és m jelentése a már megadott, R pedig rövid szénláncu alkilcsoport ot jelent;
b) az a) pont szerint előállított, (III) általános képletű reakcióterméket tartalmazó reakcióelegyet - a (III) általános kép- • ♦ · ····· · ······· · · · ·
- 3 leiben R, X és m jelentése a már megadott - (1) R^NCO általános képletű izocianátszármazékokkal reagáltat1 2 juk - R jelentése a már megadott majd az így keletkezett, R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket elkülönítjük} vagy (2) (IV) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - a (IV)
IL általános képletben R jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncu alkilcsoport - olyan karbonsavak jelenlétében, amelyek RCOOH al5 talános képletében R jelentése rövid szénláncu alkilcsoport, majd az igy keletkezett, (V) általános képletű vegyületet tartalmazó reakcióelegyet - a (V) általános képletben R, R , X és m jelentése
2 a már megadott - olyan vegyületekkel ér int ke zte tjük, amelyek R R NH 1 2 általános képletében R és R jelentése a már megadott, és ezt követően elkülönítjük a keletkezett (I) általános képletű vegyületeket.
A (I) általános képletű vegyületek javítják az emlékezőképességet és csillapítják a fájdalmat.
Ellenkező értelmű utalás hiányában a’^övid szénláncu alkilcsoport” megjelölés 1-6 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoportra vonatkozik, például metilcsoportra, etilcsoportra, n-propil-csoportra, izobutilcsoportra, pentilcsoportra vagy hexilcsoportra.
Ellenkező értelmű utalás hiányában a ”cikloalkilcsoport” kifejezés 3-7 szénatomot tartalmazó, telitett gyűrűs csoportra vonatkozik, például ciklopropilcsoportra, ciklohexilcsoportra vagy cikloheptilcsoportra·
A bicikloalkilcsoport” - hacsak nem adjuk másként - 7-11 szén atomos csoport.
A halogénatomok - más értelmezés hiányában - fluoratomok, • · · · « · · • · · ····· · ······· ·· · ·
- 4 klóratomok, brómatomok vagy jódatomok lehetnek.
Az arilcsoport kifejezés - hacsak nem adjuk meg másként olyan fenilcsoportot vagy olyan aromás heterociklusos csoportot jelent, amely - adott esetben - helyettesítve van 1, 2 vagy 5 szubsztituenssel, mégpedig rövid szénláncu alkilcsoporttal, rövid szénláncu alkoxicsoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoport-? tál, trifluor-metil-csoporttal, fenoxicsoporttal és/vagy benzil-oxi-csoporttal.
A fizosztigmin-karbamát-származékok előállítására ismeretesek a bejelentettől különböző eljárások. Ilyen eljárás például a Hamer által a 3 791 107. az. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a Brufani által a 4 8J1 155· sz. amerikai egyesült államokbeli szabadakra, leírásban ismertetett -eljárás. Meg kell azonban jegyeznünk, hogy szükség van olyan uj megoldásokra, amelyekkel olcsóbban és/vagy magasabb hozamokkal lehet előállítani fizosztigmin-karbamát-származékokat·
A találmány szerinti eljárás alkalmazása esetén olcsóbb a kiindulási anyag, és a találmány egyik előnyös megvalósítási módja esetén csak egy reakcióedényt kell alkalmazni, minthogy az intermedier elkülönítésére nincs szükség. így meg lehet takarítani az intermedier elválasztására fordítandó költséget és időt, valamint növelni lehet a hozamot.
Tapasztalataink szeriht abban az esetben, ha (III) általános képletű vegyületeket állítunk elő (II) általános képletű vegyületekből, előnyös olyan anyagokat alkalmazni, mint amilyen az aluminium-klorid, a hidrogén-bromid, valamint a bór-tribromid - elsősorban az aluminium-klorid -, különösen az X helyén hidrogénatomot, R helyén metilcsoportot, R^ helyén pedig metilcsoportot vagy etilcsoportot tartalmazó vegyületek felhasználásakor. A reakciót ····«»· · • · · · · · · • · · ····« · ······· ·· · ·
- 5 általában valamilyen szerves oldószerben - például petroléterben vágy diklór-etánban, célszerűen diklór-etánban - játszatjuk le mintegy 0-100 °C-on, célszerűen körülbelül 10-80 °C-on. A reakcióelegyet ezután jeges vízbe vagy savba - például sósavba - öntjük.
A pH-értéket ezután 5-ről körülbelül 10-re - előnyös esetben 8 körüli értékről 9 körüli értékre - állítjuk be valamilyen bázissal, például nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal vagy kálium-karbonáttal. Abban az esetben, ha a pH-érték 6 és 7 között van, az aluminium-kloridra számolva be lehet adagolni egy ekvivalens szerves savat - például borkősavat -, mielőtt beállítanánk a végső, 8 és 9 közötti pH-értéket, hogy feloldódjanak az aluminiumsók. A (II) általános képletű ezerolinszármazékokat valamilyen szerves oldószerrel - például etil-acetáttal, diklór-etánnal vagy metilén-kloriddal - extraháljuk, a keletkező oldatot pedig vízmentes nátrium-karbonáttal vagy molekulaszitákkal megszáritjuk.
Ezt követően alkil-izocianátot vagy helyettesített alkil-izocianátot adunk az ezerolinszármazékot tartalmazó oldathoz, hogy x
R helyén hidrogént tartalmazó (I) általános képletű vegyületet állítsunk elő, illetve - abban az esetben, ha (V) általános képletü vegyületeket kívánunk előállítani - karbamoilező szerrel - például karbonil-diimidazollal - kezeljük a körülbelül 4,0-13,0 pH-ju, ezerolinszármazékot tartalmazó oldatot.
Abban az esetben, ha alkil-izocianát alkalmazásával állítunk elő (I) általános képletű vegyületeket, a reakcióhőmérséklet általában mintegy 0-25 °C, célszerűen körülbelül 5-10 °C. A reakciót figyelemmel kisérjük, és a pH-értéket valamilyen bázis - például kálium-tercier-butoxid - vagy valamilyen sav - például ecetsav - adagolásával körülbelül 9 és 10 közötti értéken tartjuk.
« 4 · · · · · • · · ····« · 44444*· 4 * · 4
- 6 Abban az esetben, ha karbonil-diimidazol felhasználásával (V) általános képletű vegyületeket állítunk elő, a reakciót mintegy 0-25 °C-on, célszerűen körülbelül 20 °G-on játszatjuk le, előnyösen valamilyen karbonsav, például ecetsav jelenlétében.
A (V) általános képletű vegyületet tartalmazó reakcióelegyet valamilyen savval - például ecetsavval - célszerű savasabbá tenni, vagyis a pH-ját a 6 körüli értékről 4,5 körüli - előnyösen 5»2 körüli értékre csökkenteni, mielőtt beadagolnánk az amint - például a tetrahidroizokinolint -, hogy jó hozammal kapjuk meg a (I) általános képletű vegyületet.
Az amint általában mintegy (-15)-25 °C-on, célszerűen körülbelül (-10)-20 °C-on adagoljuk be a reakcióélegybe.
A következő példákat csak a találmány részletesebb ismertetése céljából közöljük; ezek a példák semmilyen vonatkozásban nem korlátozzák a találmányt.
1. példa (3aS-cisz)-l,2,3>5a>8t8a-Hexahidro-l,3a,8-trimetil-pirrolo-[2,3-b]-indol-5-il-3,4-dihidro-2(lH)-izokinolin-karboxilát előállítása g (5,05 ekvivalens) alumínium-klóridőt 180 ml diklór-etánban szuszpendéltünk, majd a keletkezett szuszpenzióhoz nitrogénatmoszférában, a környezet hőmérsékletén hozzáadtunk 25 perc alatt egy olyan oldatot, amely 20 g (-)-ezeretolt és 20 ml diklór-etánt tartalmazott. Az igy kapott sötét szinü, homogén elegyet 1-2 óra hosszat vagy addig forraltuk visszafolyatás mellett, amig a (-)-ezeretol teljesen el nem tűnt. A reakcióelegyet lehütöttük körülbelül 15 °C-ra, majd be leöntöttük egy olyan elegybe - miközben az elegyet kevertük -, amely 5θ0 g jeget és 100 ml koncentrált
- 7 • · · · · · • · ·.«·· · ««« ·« · t sósavat tartalmazott. Az igy létrejött kétfázisú elegyet átszűrR tűk Celite diatómaföldön, amelyet átöblitettünk 100 ml 3 N sósavoldattal. Ezt követően a két fázist elkülönítettük egymástól. A (-)-ezerolint tartalmazó vizes fázist lehütöttük 15 °C-ra, majd 152 ml 45 m%-os kálium-hidroxid-oldatot adtunk hozzá nitrogénatmoszférában - miközben a hőmérsékletet 20 °G alatt tartottuk -, hogy 6 és 7 közötti pH-t biztosítsunk, és beadagoltunk egy oldatot, amely 39 g borkősavat és 50 ml vizet tartalmazott. A reakcióelegy pH-ját 40 ml 50 n$-os kálium-karbonát-oldat beadagolásával 6 és 7 közé állítottuk be, majd az igy keletkezett elegyhez hozzáadtunk 200 ml etil-acetátot. Ezt követően beadagoltunk 55 ml 50 n%os kálium-karbonát-oldatot, hogy az elegy pH-értékét 9 és 9»5 közé állítsuk be. A két fázist elválasztottuk egymástól, majd a vizes fázist 200 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az etil-acetátos oldatokat - egyesítésük után - 40 g vízmentes kálium-karbonáttal megszáritottuk, majd nitrogénatmoszférában szűrtük.
A (-)-ezerolint tartalmazó etil-acetátos oldathoz nitrogénatmoszférában néhány részletben hozzáadtunk 13,17 g (1,0 ekvivalens) szilárd l,l’-karbonil-diimidazolt, majd 13,16 g (3»° ekvivalens) jégecetet és 10,81 g (1,07 ekvivalens) 1,2,3,4-tetrahidroizokinolint 20 ml etil-acetatban feloldva. Az igy kapott elegyet egy éjszakán át kevertettük, majd 200 ml vízzel extraháltuk. Ezt követően az etil-acetátos oldatot először kétszer 100 ml 0,5 N nátrium-hidroxid-oldattal, majd 100 ml vízzel tovább extraháltuk.
Az etil-acetátos oldatot vízmentes nátrium-szulfáttal megszáritottuk, majd csökkentett nyomáson bepároltuk· Ilyen módon 80,5 os hozammal 24,66 g nyersterméket kaptunk.
2. példa
A (-)-ezeretol dezetilezését lényegében az 1. példában ismertetett módon hajtottuk végre. A (-)-ezerolint nem L-borkősav, ha• 9 ·· · • · · 9 · · · • · · ·*«··· ·«·«««· · · ·
- 8 nem etilén-diamin-tetraecetsav-tetranátrium-só segítségével különítettük el.
3. példa (3aS~cisz)-l,2,3t3a,8,8a-Hexahidro-l,3a,8-trimetil-pirrolo- [2,3-b ]-indol-5-il-3,4-dihidro-2 (lH)-izokinolin-karboxílát előállítása
4,5 1 diklór-etáriban 825 g (3,05 ekvivalens) aluminium-kloridot szuszpendáltunk, majd a keletkezett szuszpenzióhoz nitrogénatmoszférában, a környezet hőmérsékletén 30 perc alatt hozzáadtunk egy olyan oldatot, amely 0,5 1 diklór-etánban feloldva 500 g (-)-ezeretolt tartalmazott. Az igy keletkezett sötét szinü, homogén elegyet 70-75 °C-on tartottuk 2-3 óra hosszat vagy addig, amíg a (-)-ezeretol teljes mértékben el nem tűnt. A reakcióelegyet körülbelül 15 °C-ra hütöttük, majd hozzáöntöttük 7>5 kg jég és 2,5 1 37 m%-os sósav kevert elegyéhez. Az igy létrejött kétfázisú elegyet átszűrtük Celite diatómaföldön, amelyet átöblitettünk 2,5 1 3 N sósavoldattal. Ezt követően a két fázist elkülönítettük egymástól. A (-)-ezerolint tartalmazó vizes fázist körülbelül 10 °Cra hütöttük, majd nitrogénatmoszférában körülbelül 4 1 45 m%-os kálium-hidroxid-oldatot adtunk hozzá - miközben a hőmérsékletet 15 °C alatt tartottuk -, hogy a pH-érték 6 és 7 között legyen. Ezu· tán beadagoltunk egy olyan oldatot, amely 9J8 g L-borkősavat és 1,25 1 vizet tartalmazott. A reakcióélégy pH-ját 93θ 50 m%-os kálium-karbonát-oldat beadagolásával körülbelül 5-rö állítottuk be, majd a keletkezett elegyhez hozzáadtunk 5 1 etil-acetátot, és 2,4 1 50 m%-os kálium-karbonát-oldat beadagolásával az elegyet tovább lugositottuk: a pH-értéket 8,5-tö állítottuk be. A két fázist elválasztottuk egymástól, és a vizes fázist 5 1 etil-acetáttal extraháltuk· Az etil-acetátos oldatokat egyesítettük, majd ···« • · 44 ·♦»···*4 • · * 4 » ♦· • · · ·♦··· ···«·.· «« β «
- 9 vízmentes kálium-karbonáttal megszáritottuk. Az oldatot nitrogénatmoszférában szűrtük, és a szürőpogácsát 1 1 etil-acetáttal öblítettük·
A (-)-ezerolint tartalmazó etil-acetátos oldathoz nitrogénatmoszférában néhány részletben hozzáadtunk J12 g (0,95 ekvivalens) szilárd l,l*-karbonil-diimidazolt· A reakcióelegyet lehütöttük, majd beadagoltunk O,J47 kg (2,84 ekvivalens) jégecetet. Ezt követően 250 ml etil-acetatban oldva beadagoltunk 270 g (1,0 ekvivalens) 1,2,3,4-tetrahidroizokinolint. Az igy kapott elegyet egy éjszakán át kevertettük, majd 2,5 1 vízzel extraháltuk. A két fázist elválasztottuk egymástól, és a vizes fázist 750 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az etil-acetátos oldatokat - egyesítésük után - először kétszer 2,5 1 0,5 N nátrium-hidroxid-oldattal, majd
2,5 1 vízzel tovább extraháltuk, 2 kg vízmentes nátrium-karbonáttal megszáritottuk, majd szűrtük, és a szürőpogácsát 1 1 etil-acetáttal mostuk.
p
Az etil-acetátos oldatot 70 g norittal kezeltük, majd Celite
R diátómaföIdőn átszűrtük. A Celite -pogácsát 660 ml etil-acetáttal mostuk. A szürletet ezután csökkentett nyomáson bepároltuk. így 75,6 %-os hozammal 489 g nyerstermék keletkezett, amelyet szilikagélen kromatografálássál tisztítottunk. Eluálószerként 2,44 kg etil-acetátot használtunk. A tiszta terméket 0,5 1 ciklohexánból való átkristályosatág után kaptuk meg J44 g mennyiségben, 54,6 %os hozammal,
4. példa
4,27 g aluminium-kloridot szuszpendáltunk 200 ml diklór-etánban, majd az igy keletkezett szuszpenzióhoz nitrogénatmoszférában hozzáadtunk egy olyan oldatot, amely 25 g (-)-ezeretolt tartalmazott. A létrejött elegyet addig forraltuk visszafolyatás közben, %
··· V amig a reakció teljessé nem vált, A reakcióelegyet ezután hirtelen lehütöttük olyan módon, hogy 500 g jég és 200 ml 3 N sósav p elegyébe öntöttük. A kétfázisú elegyet átszűrtük Celite diatómaföldön, majd a két fázist elkülönítettük egymástól. A vizes fázis pH-ját lassan 6-ra emeltük, miközben nagyon sürü paszta keletkezett. A szuszpenzióhoz hozzáadtunk 200 ml vizet, majd az így létrejött elegyet 1200 fordulat/perc sebességgel 50 percen át centrifugáltuk. A vizes elegyből 400 ml-t dekantáltunk, majd a de kantáit mennyiséget kálium-karbonáttal meglugositottuk, és metilén-kloriddal extraháltuk. Az oldatot nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás módszerrel vizsgálva megállapítottuk, hogy az ezerolinnak legfeljebb 50 %-át különítettük el.
5, példa (3aS-cisz)-1,2,5,5a,8,8a-Hexahidro-l,3a,8-trimetil-pirrolo- [2,5-b ]-indol-5-ol-ciklohexi.l-karbamát-és zt er előállítása
2,2 g (-)-ezerolint tartalmazó oldathoz - a (-)-ezerolint lényegében a 10. példában leirt módon állítottuk elő - hozzáadtunk 50 ml benzolban feloldva 1,2 g ciklohexil-izocianátot. Az igy kapott elegyet 5 óra hosszat kevertettük 25 °C-on, majd a reakcióterméket az 1. példában ismertetett eljárással elkülönítettük.
6. példa (5aS-cisz)-l,2,5,3a>8,8a-Hexahidro-l,5a>8-trimetil-pirrolo-[2,5-b]-indol-5-01-5-klór-fenil-karbamát-észter-fumarát-só előállítása
2,2 g (-)-ezerolint tartalmazó oldathoz - a (-)-ezerolint gyakorlatilag a 10. példában leirt módon állítottuk elő - 5 °C-on egy óra alatt hozzáadtunk 1,5 g 5-klór-fenil-izocianátot, majd a keletkezett elegyet 5 óra hosszat kevertettük 25 °C-on. A reakció· • * ·
- 11 termékét fumarátsó formájában különítettük el olyan módon, hogy a reakcióelegyet vízzel mostuk, csökkentett nyomáson bepároltuk, a bepárlási maradékot szilikagélen, etil-acetát eluálószer alkalmazásával kromatográfiás módszerrel tisztítottuk, majd az etil-acetátos oldatban levő szabad, bázist 1 ekvivalens fumársawal kezeltük.
7. példa (3aS-cisz)-l,2,3,3a,8,8a-Hexahidro-l,3a,8-trimetil-pirrolo-[2,3-b]-indol-5-ol-3-klór-fenil-karbamát-észter előállítása
2,2 g (-)-ezerolint tartalmazó oldathoz - a (-)-ezerolint lényegében a 10. példában le irt módon állítottuk elő - (-5) °C-on 5 perc alatt hozzáadtunk 1,6 g J-klór-fenil-izocianátot. Az igy kapott elegyet 0,25 óra hosszat kevertettük, majd a reakcióterméket - a (3aS-cisz)-l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-l,3a,8-trimetil-pirrolo-[2,J-b]-indol-5-ol-3-klór-fenil-karbamát-észtert - gyakorlatilag az 1. példában leirt módon különítettük el.
8. példa (3aS-cisz)- [3a°<,5(BX),8ac><]-lt2,313a>8,8a~Hexahidro-l,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]incLol-5-ol-l-fenil-etil-karbamát-észter előállítása
2,2 g (-)-ezerolint tartalmazó oldathoz - a (-)-ezerolint gyakorlatilag a 10. példában leirt módon állítottuk elő - 10 °C-on
1,5 óra alatt hozzáadtunk 1,5 g (S)-(-)-«<-metil-benzil-izocianátot. A keletkezett reakcióterméket gyakorlatilag az 1. példában ismertetett módon elkülönítettük, majd diizopropil-éterből átkristályositottuk.
9. példa (5aS-cisz)-[5ao<,5(S:!C) ,8at><]-l,2,5,5a,8,8a-Hexahidro-l,5a,8-trimetil-pirrolo[2,5-t>]indol-5-ol-l-fenil-etil-karbamát-észter előállítása
2,2 g (-)-ezerolint tartalmazó oldathoz - a (-)-ezerolint gyakorlatilag a 10. példában leírt módon állítottuk elő - 10 °Con 0,5 óra alatt hozzáadtunk 1,5 g (R)-(+)-«z-metil-benzil-izocianá· tót. A reakcióelegyet vizes mosással, a szerves fázis bepárlásával, semleges aluminium-oxidon diklór-metán eluálószer alkalmazásával végzett kromatográfiás tisztítással és diizopropil-éterből végrehajtott átkristályositással dolgoztuk fel·
10. példa (5aS-cis z) -1,2,5,5a, 818a-Hexahidro-l, 5a,8-tr imetil-pirrolo[2,5~ü ]indol-5-il-5,4-dihidro-2 (lH-izokinolin-karboxilát előállítása
180 ml diklór-etánban 55 g (5,05 ekvivalens) aluminium-kloridot szuszpendáltunk, majd, az így keletkezett szuszpenzióhoz nitrogénatmoszférában, a környezet hőmérsékletén 5 perc alatt hozzáadtunk egy olyan oldatot, amely 20 g (-)-ezeretolt és 20 ml diklór-etánt tartalmazott. Az igy kapott sötét szinü, homogén elegyet nitrogénatmoszférában körülbelül 75 °C-on tartottuk 1,5 óra hosszat vagy addig, amig a (-)-ezeretol teljesen el nem tűnt. A reakcióelegyet körülbelül 15 °C-ra hütöttük, majd 500 g jég és 100 ml viz kevert elegyébe öntöttük. Az igy kapott szuszpenzió pH-ját nitrogénatmoszférában mintegy 45 ml 45 π^-os kálium-hidroxid-oldattal 6 és 7 közötti értékre állítottuk be, miközben a hőmérsékletet 20 °C alatt tartottuk. Ezután beadagoltunk egy olyan oldatot, amely 59 g L-borkősavat és 50 ml vizet tartalmazott. Ezt ♦ ·« *· V ···· ·«·««♦· · • · ♦ · · · « • * * ···»♦· ··* ···» ·* e ·
- 15 követően a reakcióelegy pH-értékét 50 ml 4-5 m%-os kálium-karbonát beadagolásával 8-ra növeltük· A két fázist elválasztottuk, és a vizes fázist 100 ml diklór-etán alkalmazásával extraháltuk. A diklór-etános oldatokat - egyesítésük után - 40 g vízmentes kálium-karbonáttal megs zárit ott uk, nitrogénatmo.szférában szűrtük, és a szürőpogácsát 50 ml diklór-etánnal öblítettük.
A (-)-ezerolint tartalmazó diklór-etános oldathoz nitrogénatmoszférában részletekben hozzáadtunk 15,2 g (1,0 ekvivalens) szilárd Ι,Ι’-karbonil-diimidazolt. A reakcióelegyet jeges fürdőben lehütöttük, majd beadagoltunk 13,2 g (3,0 ekvivalens) jégecetet és 10,8 g (1,07 ekvivalens) l,2,3»4-tetrahidroizokinolint· A reakcióelegyet egy éjszakán át kevertettük, ezt követően 200 ml vízzel, majd 200 ml 0,5 N nátrium-hidroxid-oldattal, végül 200 ml vízzel mostuk, vízmentes kálium-karbonáttal vagy 4 S-ös molekulaszitával megszáritottuk, és a diklór-etános oldatot csökkentett nyomáson bepároltuk. Ilyen módon 87 %-os hozammal 26,53 8 nyersterméket kaptunk, amelyet szilikagélen kromatográfiás módszerrel tisztítottunk. Bluálószerként etil-acetátot használtunk. Bepárlás után a maradékot feloldottuk 250 ml ciklohexánban, majd
2,6 g norit beadagolásával zagyot képeztünk. A szuszpenziót átszűrtük Celite diatómaföldön, és a Celite -pogácsát 25 ml ciklohexánnal mostuk. A szürletet bepároltuk, és a bepárlási maradékot ciklohexánból átkristályositottuk. Ilyen módon 15,09 8 mennyiségben, 49 %-os hozammal kaptuk meg tisztán a cím szerinti vegyületet ·
11. példa (-)-cisz-l,2,3,3a,8,8a-Hexahidro-l,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indol-5-il-3»4-dihidro-2(lH)-izokinolin-karboxilát előállítása • ·
- 14 250 ml metilén-kloridban feloldottunk 10,72 g (i)-ézeretolt, majd az igy keletkezett oldathoz keverés közben, nitrogénatmoszférában, 0-5 °C-on, 50 perc alatt hozzáadtunk egy olyan oldatot, amely 12,5 ml bór-tribromidot és 25 ml metilén-klóridőt tartalmazott. A reakciót 1-2 óra elteltével 2 ml metanol beadagolásával befagyasztottuk. Ezt követőleg 120 ml kálium-karbonát-oldatot, majd 50 ml vizet adtunk az elegyhez. (A kálium-karbonát-oldatot úgy készítettük, hogy 100 g kálium-karbonátot feloldottunk 300 ml vízben.) Az elegy pH-értékét ezután 9-re állítottuk be 40 ml kálium-karbonát-oldat beadagolásával. A fázisokat elválasztottuk egymástól, és a vizes fázist 100 ml metilén-kloriddal extraháltuk. A metilén-kloridos oldatokat egyesítésük után nátrium-szulfáttal megszáritottuk, majd nitrogénatmoszférában szűrtük.
Az előző bekezdés szerint kapott szürlethez hozzáadtunk 6,35 g Ι,Ι’-karbonil-diimidazolt. A reakcióelegyet 1 órán át kevertettük nitrogénatmoszférában, majd lehütöttük 0-5 °C-ra.
A lehűtött reakcióelegyhez hozzáadtunk 6,75 ml ecetsavat, majd 5,98 g 1,2,3,4-tetrahidroizokinolint. Ezt követően hagytuk, hogy a reakcióelegy felmelegedjék a környezet hőmérsékletére. A reakcióelegyet egy éjszakán át kevertettük, majd először 100 ml 5 m%os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd kétszer 100 ml vízzel mostuk, nátrium-szulfáttal megszáritottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. Olajszerü nyersterméket kaptunk, amelyet szilicium-dioxidon kromatografáltunk, Eluálószerként 6 v% metanolt tartalmazó etil-acetátot használtunk. Ilyen módon fehér szinü, szilárd anyag formájában, 60 %-os hozammal kaptuk meg metanol és viz 4:1 térfogatarányu elegyéből, majd ciklohexánból végzett átkristályositás után a tiszta (í)-cisz-l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-l,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indol-5-il-3,4-dihidro-2(lH)-izokinolin-karboxilátot, amely 117»5-119 °C-on olvad meg.
12. példa (3aS-c is z)-l,2,3,3a,8, 8a-Hexahidr o-l,3a,8-tríme t il-pirr olo[2,3-b]indol-5-il-3,4—dihidro-2(lH)-izokinolin-karboxilát előállítása
11,25 1 1,2-diklór-etánban 2,06-2,17 kg aluminium-kloridot tartalmazó szuszpenzióhoz 10-40 perc alatt nitrogénatmoszférában hozzáadtunk egy olyan oldatot, amely 1,25 kg (-)-ezeretolt és 1,25 1 1»<= -diklór-etánt tartalmazott. A keletkező sötét szinti elegyet nitrogénatmoszférában 1-3 óra hosszat 70-82 °C-on tartottuk, majd lehütöttük 10-30 °C-ra és beleöntöttük jég és viz kevert elegyébe. Az igy keletkezett szuszpenziót nitrogénatmoszférában 50 m%-os nátrium-hidroxid-oldattal és 50 m%-os nátrium-karbonát-oldattal pH = = 8>5-9,5“Te lugositottuk, miközben a hőmérsékletet 20 °C alatt tartottuk. Szűrést követően a fázisokat elválasztottuk egymástól, és a vizes fázist 1,2-diklór-etánnal extraháltuk. Az 1,2-diklór-etános oldatokat egyesítettük, vízmentes kálium-karbonáttal megszáritottuk, nitrogénatmoszférában szűrtük, és ezt követően minden további tisztítás nélkül felhasználtuk a következő műveleti lépésben.
Az előző bekezdés szerinti, 1,2-diklór-etános szürlethez nitrogénatmoszférában a környezet hőmérsékletén hozzáadtunk 0,74-1-0,90f kg (1,0-1,1 ekvivalens) l,l*-karbonil-diimidazolt, majd a keletkezett oldatot 1-2 órán át kevertettük. Ezt az oldatot is közvetlenül használtuk fel a következő műveleti lépésben.
Az előző bekezdés szerinti oldathoz először 0,305-1,007 kg (1,0-3,3 ekvivalens) ecetsavat, majd 0,676-0,811 kg (1,0-1,2 ekvivalens) 1,2,3,4-tetrahidroizokinolint adtunk, miközben a hőmérsékletet 30 °C alatt tartottuk. A reakcióelegyet egy éjszakán át kevertettük, majd először vízzel, ezt követően 0,5 N nátrium-hidroxid-oldattal, végül megint vízzel mostuk. A szerves fázist vízmentes
- 16 kálium-karbonáttal vagy 4 R-ös molekulaszitával megszáritottűk, majd csökkentett nyomáson bepároltuk. Az igy kapott nyersterméket szilikagélen kromatografáltuk. Eluálószerként etil-acetátot alkalmaztunk. A célterméket tartalmazó frakciókat egyesítettük és csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradék etil-acetátot ciklohezánoa hígítást követő azeotrop desztillálással eltávolitottuk, majd csökkentett nyomáson végzett ismételt bepárlással kaptuk meg a kívánt terméket, amelyből ciklohexánból való átkristályosítás és csökkentett nyomáson végzett szárítás után állítottuk elő 40-69 %-os hozammal tisztított formában a (3aS-cisz)-l,2,3,3a,8,8a-hexahid.ro-1,3a, 8-tr íme t il-pirrolo [2,3-b ] indo 1-5-Í1-3,4-dihidr o-2 (1H) -íz o kinő lin-karboxilátot ·
Végezetül megemlitjik, hogy a találmány szerinti eljárás alkalmazható mind királis, mind racém vegyületek előállítására. A különböző izomerek és izomerelegyek előállításához szükséges eltérések és változtatások nem értékelhetők a találmányi gondolattól való eltérésként vagy olyan változtatásként, amely kívül esik a találmány szerinti élj ár ás változatoknak azon a körén, amelyet a következő igénypontok határoznak meg.
Claims (10)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás olyan fizosztigmin-karbamát-származékok előállítására, amelyek (I) általános képletében- R jelentése rövid szénláncu alkilcsoport;- jelentése hidrogénatom, rövid szénláncu alkilcsoport, kevés szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, (kevés szénatomot tartalmazó cikloalkil)~(rövid szénláncu alkil)-csoport, kevés szénatomot tartalmazó bicikloalkilcsoport, árucsoport vagy aril-(rövid szénláncu alkil)-csoport;- R jelentése rövid szénláncu alkilcsoport, kevés szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, (kevés szénatomot tartalmazó cikloalkil)-(rövid szénláncu alkil)-csoport, kevés szénatomot tartalmazó bicikloalkilcsoport, arilcsoport vagy aril-*1 2-(rövid szénláncu alkil)-csoport; vagy R és R , továbbá az a nitrogénatom, amelyhez kapcsolódnak, együttesen egy 5,4-dihidro-2(1H)-izokinolinil-csoportot képez;- X jelentése rövid szénláncu alkilcsoport, rövid szénláncu alkoxicsöpört, halogénatom vagy trifluor-meti1-csöpört; és- m jelentése 0, 1 vagy 2, azzal jellemezve , hogya) először aluminium-kloriddal, hidrogén-bromiddal vagy bór-tribromiddal, majd borkősawal érintkeztetünk olyan vegyületeket, amelyek (II) általános képletében R, X és m jelentése a tárgyi kör< ben megadott, R pedig rövid szénláncu alkilcsoportot jelent;b) az a) pont szerint előállított reakcióelegyet, amely reakciótermékként olyan vegyületet tartalmaz, amelynek (III) általánosV képletében R, X és m jelentése a tárgyi körben megadott, (1) olyan izocianátszármazékokkal reagáltatjuk, amelyekR^líCO általános képletében jelentése a tárgyi körben megadott, majd a keletkezett, R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletíi vegyületeket elkülönítjük; vagy (2) (IV) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - a (IV' általános képletben R jelentése hidrogénatom vagy rövid szénlán5 cu alkilcsoport - olyan karbonsavak jelenlétében, amelyek R COOH általános képletében R jelentése rövid szénláncu alkilcsoport, majd az igy keletkezett, (V) általános képletű vegyületeket tar4 talmazó reakcióelegyet - a (V) általános képletben R, R , X és m jelentése a már megadott - olyan vegyületekkel érintkeztetjük,12 12 amelyek R R NH általános képletében R és R jelentése a már megadott, és ezt követően a keletkezett (I) általános képletű vegyületeket elkülönítjük.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) művelet megvalósításához aluminium-kloridot alkalmazunk, és a reakcióközeg pH-ját 5,0 és 10,0 közé állítjuk be valamilyen bázis beadagolásával.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal j ellemez- v e , hogy a pH-értéket 8,0 és 9,0 közé állítjuk be.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezv e , hogy a b) művelet reakcióközegének pH-ját 4,0 és 13,0 közé állítjuk be.
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezv e , hogy a pH-t 4,5 és 6 közé állítjuk be.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez ν θ , hogy R^ helyén metilcsoportot vagy etilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket alkalmazunk.
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez v e , hogy R^ helyén metilcsoportot tartalmazó (II) általános letü vegyületeket alkalmazunk.
- 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezv e , hogy (II) általános képletű vegyületként (-)-ezeretolt alkalmazunk.
- 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal j ellemezv e , hogy olyan fizosztigmin-karbamát-származékokat állítunk elő - a kiindulási anyagok megfelelő kiválasztásával amelyek (I) általános képletében R jelentése metilcsoport, m jelentése 0, R^2 és R pedig - azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak - 3,4-dihidro-2(lH)-izokinolinil-csoportot képez.
- 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezv e , hogy (3aS-cisz)-l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-l,3a,8-trimetil-pirrolo [2,3-b ]indol-5-il~3,4-dihidr o-2 (lH)-izokinolin-karboxilátot állitunk elő.HOECHST-ROUSSEL PHARMACEUTICALS INCORPORATED helyett a meghatalmazott:
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/918,337 US5302721A (en) | 1992-07-21 | 1992-07-21 | Method of preparation of physostigmine carbamate derivatives from eseretholes |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9302108D0 HU9302108D0 (en) | 1993-10-28 |
| HUT68895A true HUT68895A (en) | 1995-08-28 |
Family
ID=25440209
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9302108A HUT68895A (en) | 1992-07-21 | 1993-07-21 | Process for producing physostigmine carbamate derivatives |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5302721A (hu) |
| EP (1) | EP0581107A1 (hu) |
| JP (2) | JP2656207B2 (hu) |
| KR (1) | KR940005628A (hu) |
| CN (1) | CN1039717C (hu) |
| AU (1) | AU657422B2 (hu) |
| CA (1) | CA2100909A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ284561B6 (hu) |
| FI (1) | FI933263A (hu) |
| HU (1) | HUT68895A (hu) |
| IL (1) | IL106390A0 (hu) |
| MX (1) | MX9304378A (hu) |
| NO (1) | NO300635B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ248179A (hu) |
| PH (1) | PH30149A (hu) |
| RU (1) | RU2108334C1 (hu) |
| TW (1) | TW297816B (hu) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4791107A (en) * | 1986-07-16 | 1988-12-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Memory enhancing and analgesic 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-3A,8 (and) 1,3A,8)-di(and tri)methylpyrrolo(2,3-B)indoles, compositions and use |
| US6133444A (en) * | 1993-12-22 | 2000-10-17 | Perseptive Biosystems, Inc. | Synthons for the synthesis and deprotection of peptide nucleic acids under mild conditions |
| DE69632324T2 (de) * | 1995-06-07 | 2005-06-16 | PerSeptive Biosystems, Inc., Framingham | Pna-dna-chimäre und pna-synthone zu deren herstellung |
| US5665880A (en) * | 1996-10-31 | 1997-09-09 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of preparation of physostigmine carbamate derivatives from eseretholes |
| US5677457A (en) * | 1996-12-19 | 1997-10-14 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of preparation of physostigmine carbamate derivatives from eseroline ethers |
| US6495700B1 (en) | 2002-01-09 | 2002-12-17 | Axonyx, Inc. | Process for producing phenserine and its analog |
| US7897639B2 (en) | 2003-10-21 | 2011-03-01 | Colucid Pharmaceuticals, Inc. | Carbamoyl esters that inhibit cholinesterase and release pharmacologically active agents |
| JP4419518B2 (ja) * | 2003-10-30 | 2010-02-24 | アイシン精機株式会社 | シートスライド装置 |
| US20080045500A1 (en) * | 2004-07-01 | 2008-02-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Nerve Regeneration Stimulator |
| EP2125709A2 (en) * | 2007-02-02 | 2009-12-02 | Colucid Pharmaceuticals, Inc. | Compounds that inhibit cholinesterase |
| JP2010533717A (ja) * | 2007-07-18 | 2010-10-28 | コルシド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 覚醒を促進する方法 |
| US8593728B2 (en) * | 2009-02-19 | 2013-11-26 | Toyota Motor Engineering & Manufacturing North America, Inc. | Multilayer photonic structures |
| EP2317850A1 (en) * | 2008-07-16 | 2011-05-11 | Colucid Pharmaceuticals, Inc. | Stigmine conjugates for substance use disorders |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE349887B (hu) * | 1971-02-10 | 1972-10-09 | Asea Atom Ab | |
| IT1199076B (it) * | 1984-03-01 | 1988-12-30 | Consiglio Nazionale Ricerche | Derivati della fisostigmina con proprieta'di inibizione della aceticolinesterasi e relativo procedimento di produzione |
| US4914102A (en) * | 1989-09-28 | 1990-04-03 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-aminocarbamates related to physostigmine, pharmacentical compositions and use |
-
1992
- 1992-07-21 US US07/918,337 patent/US5302721A/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-07-13 EP EP93111210A patent/EP0581107A1/en not_active Withdrawn
- 1993-07-19 NZ NZ248179A patent/NZ248179A/xx unknown
- 1993-07-19 KR KR1019930013531A patent/KR940005628A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-07-19 IL IL106390A patent/IL106390A0/xx unknown
- 1993-07-19 FI FI933263A patent/FI933263A/fi unknown
- 1993-07-19 PH PH46538A patent/PH30149A/en unknown
- 1993-07-20 CA CA002100909A patent/CA2100909A1/en not_active Abandoned
- 1993-07-20 MX MX9304378A patent/MX9304378A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-07-20 CZ CZ931453A patent/CZ284561B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-07-20 NO NO932615A patent/NO300635B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-07-20 AU AU42050/93A patent/AU657422B2/en not_active Ceased
- 1993-07-20 JP JP5178785A patent/JP2656207B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-20 CN CN93108976A patent/CN1039717C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-20 RU RU93046065A patent/RU2108334C1/ru active
- 1993-07-21 HU HU9302108A patent/HUT68895A/hu unknown
- 1993-08-04 TW TW082106218A patent/TW297816B/zh active
-
1994
- 1994-02-17 US US08/198,013 patent/US5455354A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-12-03 JP JP8322639A patent/JP2843798B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ248179A (en) | 1995-01-27 |
| JPH09165389A (ja) | 1997-06-24 |
| NO932615D0 (no) | 1993-07-20 |
| NO300635B1 (no) | 1997-06-30 |
| RU2108334C1 (ru) | 1998-04-10 |
| CZ284561B6 (cs) | 1999-01-13 |
| US5302721A (en) | 1994-04-12 |
| TW297816B (hu) | 1997-02-11 |
| AU657422B2 (en) | 1995-03-09 |
| AU4205093A (en) | 1994-01-27 |
| IL106390A0 (en) | 1993-11-15 |
| JPH06179677A (ja) | 1994-06-28 |
| CA2100909A1 (en) | 1994-01-22 |
| CN1083816A (zh) | 1994-03-16 |
| HU9302108D0 (en) | 1993-10-28 |
| EP0581107A1 (en) | 1994-02-02 |
| FI933263A (fi) | 1994-01-22 |
| KR940005628A (ko) | 1994-03-22 |
| JP2656207B2 (ja) | 1997-09-24 |
| CZ145393A3 (en) | 1994-03-16 |
| US5455354A (en) | 1995-10-03 |
| CN1039717C (zh) | 1998-09-09 |
| FI933263A0 (fi) | 1993-07-19 |
| MX9304378A (es) | 1994-03-31 |
| PH30149A (en) | 1997-01-21 |
| JP2843798B2 (ja) | 1999-01-06 |
| NO932615L (no) | 1994-01-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT68895A (en) | Process for producing physostigmine carbamate derivatives | |
| FR2654726A1 (fr) | Nouveaux derives de l'isoindolone et leur preparation. | |
| CA1341380C (fr) | Procede de synthese d'alpha amino acides n alkyles et de leurs esters, application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides | |
| US4797496A (en) | Process for the preparation of pyrrolidone derivatives | |
| US5665880A (en) | Method of preparation of physostigmine carbamate derivatives from eseretholes | |
| FR2462429A1 (fr) | Procede pour la preparation des 7-alcoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phtalazones et de leurs intermediaires et produits ainsi obtenus | |
| JP2899502B2 (ja) | フィソスチグミンからフィソスチグミンカルバメート誘導体を製造する方法 | |
| EP0273321B1 (en) | 7-bromo-beta-carboline compound and method for producing same | |
| LU81769A1 (fr) | Procede de preparation de 3-exomethylenecepham-sulfoxydes | |
| JPH051071A (ja) | 抗アテローム性動脈硬化症フロクロモン | |
| Gilchrist et al. | Formation of pyridazino [6, 1-c][1, 4] oxazin-8 (7 H)-ones by intramolecular cycloaddition of azoalkenes | |
| US4988822A (en) | Intermediates for preparing 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo(1,2-A)pyrrole-1,1-dicarboxylates | |
| IE791591L (en) | Preparation of carbazoles. | |
| US4885364A (en) | Resolution process for benzazepine intermediates | |
| IE902884A1 (en) | 1-oxa-2-oxo-8-azaspiro[4,5] decane derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| HU181941B (en) | Process for producing apovincaminic acid ester derivatives | |
| US4570001A (en) | Process for synthesizing certain N-benzoylamino indolines | |
| US4965356A (en) | Resolution process for benzazepine intermediates | |
| HU208954B (en) | Process for producing 1-(3-mercapto-(2s)-methyl-1-oxo-propyl)-l-prolyn | |
| JP2003505371A (ja) | スピロ［（４−シクロヘキサノン）−［３ｈ］インドル］−２’［１’ｈ］−オン誘導体の新規製造方法 | |
| FR2597869A1 (fr) | Nouveaux derives d'ergolene, compositions pharmaceutiques les contenant et procede pour leur preparation | |
| JPH0525128A (ja) | ピロロアゼピン誘導体の製造方法 | |
| CH596220A5 (en) | Desacetoxy cephalosporanic acids | |
| HU181372B (hu) | Eljárás új 11-bróm-14-oxo-E-homo-eburnán származékok előállítására | |
| IL49503A (en) | Process for the preparation of 6-phenyl-4h-s-triazolo(4,3-a)(1,4)-benzodiazepines and intermediate 2-(3-(phthalimidomethyl)-4h-1,2,4-triazol-4-yl)benzophenones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DGB9 | Succession in title of applicant |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, INCORPORATED, US |
|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |