NO176595B - Stabilt munnvannpreparat - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører nye sanguinarin-munnvann stabi-lisert ved en pH som gir forbedret opptak av sanguinaria i plakk og forbedret beskyttelse mot syreproduksjon ved spyttbakterier etter en glukoseutfordring.

Sanguinaria canadensis er kjent som blodurt, blod-topp, "Tetterwort" etc. og er en plante som er naturlig hjemmehørende i Nord-Amerika. Planten og dens plantesafter er blitt anvendt til forskjellige formål både i forhistorisk tid og i historisk tid. Den er blitt brukt som en naturlig, historisk folkemedisin. Planten er generelt blitt anvendt hel, enten utørket (frisk) eller tørket. Den vanlige fremgangsmåte er å pulverisere den tørkede plante og blande den med en bærer. Denne folkemedisin er blitt prøvd for slike ting som astma, bronkitt, dysenteri, ringorm og en betydelig liste av andre lidelser. Sanguinarin, chelerytrin og andre benzofenantridinalkaloider er kjente alkaloider som er definert som iso-kinoliner. Plantekilder for disse alkaloidene faller innunder forskjellige arter innen Papaveraceae-, Fumariaceae- og Rutaceae-familiene. Utvinning av disse alkaloidene fra Sanguinaria canadensis L. og Macleaya-arter er beskrevet i US patentskrifter nr. 4.145.412, 4.406.881, 4.517.172, 4.590.061, 4.599.228, 4.683.133, 4.689.216, 4.767.861 og 4.769.452. Frem-stilling av disse alkaloidene fra plantevevkultur er blitt beskrevet i Plant Cell Reports (1988), 7, s. 410-413.

Rensing av benzofenantridinalkaloidene til enkelt-stående alkaloider uten å anvende kjente kromatografiske frem-gangsmåter, er også beskrevet i de ovenfor nevnte US patentskrifter.

Anvendelsen av et ekstrakt som inneholder disse benzofenantridinalkaloidene fra Sanguinaria canadensis som en bestanddel i et oralt rensende preparat, er også beskrevet i de ovenfor nevnte US patentskrifter.

Andre anvendelser av ekstraktet av Sanguinaria canadensis L. er rapportert som et plakkåpenbarende middel i US patentskrifter nr. 4.517.172 og 4.590.061.

Det er kjent at munnvann og tannpleiemidler som inneholder sanguinariaekstrakt, er effektive antiplakk- og anti-gingivittmidler. De er også effektive mot oral vond lukt og

tannsten.

I eldre patenter, US patentskrifter nr. 209.331 og 2.344.830, beskrives anvendelsen av sanguinaria sammen med sinkklorid. Selv om det ikke er noen angivelse av at sinkklorid trengs for å opprettholde virkningsfullhet, anvendes sanguinariaekstrakt vanligvis sammen med sinkklorid eller andre metallsalter, slik som tinnklorid, i tannpleiemidler, slik som ifølge US patentskrift nr. 4.689.216. Når sanguinariaekstrakt kombineres med sinkklorid i et munnvann, reguleres pH vanligvis til 3. Ifølge teknikkens stand reguleres sinkmunnvannene til pH 3 for å forhindre dannelsen av uopp-løselige sinkforbindelser, slik som sinkhydroksid og sinkoksy-klorid. Se US patentskrift nr. 4.289.755. I tillegg surgjøres oppløsninger av sanguinaria for å forhindre dannelsen av pseudobaseformer av benzofenantridinalkaloidene som er til stede i ekstraktet. Pseudobaseformer av alkaloidene som er til stede i ekstraktet, begynner å bli dannet ved omtrent pH 5,6 (Jones et al., J. of Natural Products, vol. 49, nr. 6,

s. 1109-1111, nov.-des. 1986).

I tillegg ble ekstraktet regulert til en pH på 3 for å opprettholde kjemisk stabilitet i ekstraktet og forhindre dannelsen av brunaktige til svarte utfellinger, som antas å skyldes kondensasjon av tanniner og tilstedeværelsen av ligninlignende materiale i ekstraktet. Det er blitt funnet at 1 % oppløsninger av sanguinariaekstrakt filtrert ved pH-er på 3,4 og 5 vil danne ytterligere utfellinger ved henstand, idet den minimale mengde utfelling dannes ved pH 3. Dette indikerer at ved pH-verdier over 3 begynner uønsket kondensasjon og/eller polymerisasjon å inntre.

Alkaloidekstraktet er, når det er brukt til å frem-stille et munnvann, et tannpleiemiddel eller et produkt for munnpleie, en utmerket pustforfrisker og også et antiplakk- og antigingivittmiddel. Når det er blandet med sinkklorid, må pH i munnvannet være sur (pH = 3) av flere grunner. Sinkholdige munnvann utformes vanligvis ved en pH på 3 av stabilitets-grunner, slik som angitt i US patentskrift nr. 4.289.755. Annen patentlitteratur angir at høyere pH-verdier lar seg oppnå ved bruken av glysin. Se US patentskrift nr. 4.339.432. Munnvann ved lave pH-verdier, spesielt med sinkklorid, smaker

også beskt.

I henhold til foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt nye munnvann som inneholder sanguinariaekstrakt med utmerket stabilitet og forbedret opptak av sanguinaria i plakk, og forbedret beskyttelse mot syreproduksjon ved hjelp av spyttbakterier, ved å regulere pH i munnvannet til 4,0-5,6, fortrinnsvis 4,5, under anvendelse av selektive buffersystemer og ved å anvende emulgeringsmidler med forbedret kjemisk forenlighet med ekstrakten. Det ble også oppdaget at urenheter i emulgeringsmidler kan være skadelige for stabiliteten til ekstrakten. Det ble også påvist at munnvann med pH 4,5 kan anvendes til i betydelig grad å redusere vond lukt i et tids-rom på 8 timer når det ble sammenlignet med et placebomunn-vann.

Ifølge oppfinnelsen er det således tilveiebrakt et stabilt munnvannpreparat som er kjennetegnet ved at det omfatter fra 0,01 til 0,2 vekt% benzofenantridinalkaloid i en vandig oppløsning; et buffersystem i en tilstrekkelig mengde til å regulere pH i preparatet til en pH i området 4,0-5,6, idet buffersystemet er valgt fra gruppen bestående av (a) natriumsitrat og sitronsyre, (b) natriumacetat og eddiksyre, (c) natriumtartrat og vinsyre, (d) natriumfosfat og fosforsyre, (e) natriumsuccinat og ravsyre, (f) natriumlaktat og melkesyre og (g) natriumpropionat og propionsyre; og eventuelt 0,05-0,5 vekt% av et vannoppløselig sinksalt; og hvor preparatet fremstilles ved å tilsette buffersystemet til en munnvannbase før benzofenantridinalkaloidet tilsettes.

Munnvannpreparatene ifølge oppfinnelsen er vann-baserte. Preparatene omfatter ett eller flere benzofenantridinalkaloider og kan også om ønsket inneholde ett eller flere sinksalter, slik som sinkklorid. Benzofenantridinalkaloidene som kan anvendes i preparatet ifølge oppfinnelsen, omfatter sanguinarin, chelerytrin, sanguilutin, chelilutin, chelirubin og sanguirubin.

Det er nå funnet at anvendelsen av utfellinger i orale preparater som inneholder benzofenantridinalkaloider og sinksalter, kan forhindres ved anvendelsen av et buffersystem. Et utfellingsfritt preparat med stabil pH som kan inneholde sinksalter, er tilveiebrakt ved denne oppfinnelse.

Andre anvendbare sinksalter som kan være tatt med, er f.eks. sinkacetat, sinkglukonat, sinksulfat, sinksalisylat, sinktartrat, sinklaktat, sinkfenolsulfonat og sinkkarboksy-metyloksysuccinat. Fortrinnsvis er sinksaltet oppløselig i vann i den mengde som er til stede i preparatet, selv om salter som er ikke-vannoppløselige også kan anvendes dersom de oppslemmes eller emulgeres ordentlig. For eksempel vises det til sinksaltene som er beskrevet i US patentskrift nr. 4.100.269.

Mengden av sinksaltet som er til stede kan variere fra 0,05 til 0,5 vekt%. Dersom et sinksalt anvendes, er det fortrinnsvis til stede i en mengde på 0,05-0,25 vekt%.

Munnvannpreparatene ifølge oppfinnelsen omfatter i tillegg til benzofenantridinalkaloidet vanligvis 50-95 vekt% vann (fortrinnsvis 75-90 %), 5-25 vekt% etylalkohol (fortrinnsvis 5-15 %), 2-15 vekt% glyserol eller annet egnet fuktemiddel, 0,1-3,0 % overflateaktivt middel (f.eks. emul-gator), 0,02-1,0 vekt% søtningsmiddel, 0,05-0,4 vekt% smaksmidler og 0-0,01 vekt% fargestoffer.

Andre fuktemidler som er egnet for denne anvendelse, omfatter sorbitol, mannitol, propylenglykol og polyetylen-glykoler, anvendt hver for seg eller som blandinger derav. Virkningen av disse fuktemidlene er som tekstur-, konsistens-og smaksmodifikasjonsmidler, og som oppløseliggjøringsmidler.

Typen av overflateaktive midler som er egnet for denne anvendelse, omfatter: anioniske midler, slik som natriumlaurylsulfater, natriumlaurylsuccinater og natriumdodecylsulfonater,

ikke-ioniske midler, slik som polyoksyetylensorbitan-fettsyreestere, f.eks. PEG (20) sorbitanisostearat, "Polysorbate 20", "Polysorbate 60", "Polysorbate 80" og aminosyrer, f.eks. kokosaminoksid,

amfotere midler, slik som kokosamfokarboksypropionat og alkylbetainer, f.eks. kokosamidobetainer.

Disse overflateaktive midler anvendes hver for seg eller i blandinger.

Typen av søtningsmidler som er egnet for denne anvendelse, omfatter aspertam, acesulfam K, xylitol, natrium-cyklamat, sakkarin og noen slike fuktemidler som sorbitol og mannitol. Smaksmidler som anvendes i preparatene ifølge oppfinnelsen, bør være frie for svovelforbindelser som er til stede i små mengder i naturlige mynteoljer, slik som pulegon, sabadin og merkaptaner.

Buffersystemet som er inkludert i munnvannpreparatet ifølge oppfinnelsen, er i stand til å holde pH i preparatene i det ønskede område på 4,0-5,6. I dette pH-område er stabiliteten til preparatene svært god, utfellinger unngås og godt opptak av alkaloid i plakk oppnås.

Det er en rekke buffersystemer som kan anvendes i preparatene ifølge oppfinnelsen. Når det ikke er noen sinksalter til stede i preparatet, kan de følgende buffersystemer anvendes:

natriumsitrat/sitronsyre

natriumacetat/eddiksyre

natriumtartrat/vinsyre

natriumfosfat/fosforsyre

natriumsuccinat/ravsyre

natriumlaktat/melkesyre

natriumpropionat/propionsyre.

Når sinksalter er til stede i preparatet, er de følgende buffersystemer anvendbare:

natriumsitrat/sitronsyre

natriumacetat/eddiksyre

natriumtartrat/vinsyre.

Oppfinnelsen er tidligere illustrert ved hjelp av følgende eksempler:

Eksempel I

Et munnvannpreparat ble fremstilt ved å anvende bestanddelene som er oppført nedenunder i de angitte mengder:

pH 4,48, 4,49.

Det er viktig å legge merket til at for å oppnå optimal stabilitet i munnvannpreparatet, må buffersystemet (del C) tilsettes munnvannbasen (delene A og B) før tilsetningen av sanguinariaekstraktet (del D) for å unngå fargeendringer og dannelse av utfellinger.

Eksempler på andre bestemte buffersystemer som kan anvendes i preparatene ifølge oppfinnelsen, er illustrert i de følgende eksemplene II og III.

<1> "Pluronic F-87", kommersielt tilgjengelig som en blokkpolymer av polyoksyetylen og polyoksypropylen. <2> "Tween 80", kommersielt tilgjengelig som en blanding av oleatestere av sorbitol og sorbitolanhydrider bestående hoved-sakelig av monoestere, kondensert med omtrent 20 mol etylen-oksid.

Munnvannene som er angitt ovenfor, fremstilles på følgende måte: Bestanddelene i del A tilsettes hovedblandetanken i den angitte rekkefølge, det ble blandet i 5 min mellom hver tilsetning og i 15 min etter at alt i del A var tilsatt.

Bestanddelene i del B ble tilsatt en separat blande-beholder i den angitte rekkefølge, det ble blandet i 5 min mellom hver tilsetning og i 15 min etter at hele del B var tilsatt.

Del B ble tilsatt del A i hovedblandebeholderen, og det ble blandet i 15 min.

Del C ble tørrblandet og tilsatt hovedblandebeholderen, og det ble blandet i 15 min. Det er viktig å legge merke til at for å oppnå optimal stabilitet i munnvannet, må bufferne, "del C", tilsettes munnvannbasen før tilsetningen av sanguinariaekstrakt-oppløsningen, del D. Fargeendringer og utfellinger kan inntre dersom denne fremgangsmåten ikke følges.

Del D ble tilsatt hovedblandebeholderen, etterfulgt av del E som anvendes til å skylle beholderen med del D.

Etter tilsetningen av del E ble hele blandingen blandet i 30 min og så sendt gjennom et filter med nominell porestørrelse på 0,5 um.

Et annet eksempel på et munnvannpreparat som inneholder sanguinaria og sinksalt, er følgende:

For å opprettholde en stabil pH og et utfellingsfritt munnvann som inneholder sanguinaria i fravær av sink, er sam-mensetningen og buffersystemet ikke begrenset til tidligere nevnte eksempler.

Nedenunder er det angitt et ytterligere fremstil-lingseksempel hvor det ikke er noen sinksalter til stede.

Andre eksempler på buffersystemer som kan erstatte sitratbufferne i del C, er de følgende:

tartratbuffere

acetatbuffere

fosfatbuffere

succinatbuffere

laktatbuffere

propionatbuffere.

De ovenfor angitte munnvann fremstilles ved å bruke den samme fremgangsmåten som tidligere er omtalt.

Det er funnet at sanguinariaekstrakt blir mer kjemisk aktivt når pH-verdien reguleres over 3 og kan reagere med urenheter som er til stede i noen eksipienser anvendt i munnvannet. For eksempel utviser et munnvannpreparat som har god kjemisk stabilitet ved en pH på 3,0, tydelig tap i sangui-narininnhold når munnvannet reguleres til pH 4,5-5,5. Som det kan ses av det følgende eksempel:

Ved bestemmelse av grunnen for tapet av sanguinarias-tabilitet ved forhøyede pH-verdier ble det uventet funnet at denne reduserte stabilitet ved de forhøyede pH-verdier delvis skyldtes et overflateaktivt middel ("Poloxamer 407"). Dette ikke-ioniske, overflateaktive middel er en blokkopolymer av polyoksyetylen og polyoksypropylen. De følgende data vedrør-ende munnvann fremstilt ved pH 6,0, viser at når konsentra-sjonen av poloksamer økes i et munnvann, avtar stabiliteten til sanguinaria. "Poloxamer 237" utviser forbedret stabilitet i munnvann fremstilt ved forhøyede pH-verdier, slik som vist ved de følgende data:

Det ble bestemt at "Poloxamer 407" har et høyere umettethetsnivå enn "Poloxamer 237", slik som vist i den føl-gende tabell:

Umettethet ble bestemt ved å omsette metanolsk kvikk-sølvacetat med poloksameren, tilsette natriumbromid og så titrere den frigjorte eddiksyre med metanolsk kaliumhydroksid.

Eksempel VII

Den kliniske virkningsfullhet av sanguinariaekstrakt skyldes delvis dens antimikrobielle aktivitet. Sanguinarin er kjent for å hemme 98 % av organismene som finnes i tannplakk ( Antimicrobial Agents and Chemotherapy, april 1985, 27, nr. 4, s. 663-665). Dets MIC er vanligvis 16 ppm eller mindre enn disse organismene. Det er kjent at sanguinarinekstrakt absor-beres i plakk og på orale myke og harde vev (JADA, vol. 108, mars 1984, s. 338). Det er nå blitt oppdaget at ved å øke pH i munnvannet fra 3,0 til 4,5-5,6, blir det et økt opptak av sanguinarin og totale benzofenantridinalkaloider i tannplakk, slik som vist ved den følgende tabell: Sanguinarin og totale benzofenantridinalkaloider tatt opp i vått plakk fra munnvann

Eksempel VIII

I tillegg til å måle opptaket av sanguinariaekstrakt i plakk, ble virkningsfullheten av munnvann med pH 3 og pH 4,5 målt under anvendelse av en modifisert spyttglukosetest. En innledende spyttprøve ble tatt (bakgrunn) og så ble det skylt i 1 min med et testmunnvann. Formålet med bakgrunnsspyttprøven var å måle endringer i pH-verdien til prøven over tid etter glukoseutfordringen. Én time etter skylling med sanguinaria-munnvann med pH-verdier regulert til enten pH 3,2 eller pH 4,5 ble spyttet til individene på nytt samlet opp under standard-betingelser. Glukose ble så tilsatt bakgrunnsspyttprøvene, og testspyttprøver og blandingene ble inkubert i 3 timer ved 37°C. pH-verdiene til disse blandingene ble undersøkt etter 15, 30, 60, 120 og 300 min. Hemming av spyttglykolyse ble målt ved å trekke bakgrunns-pH-avlesningen på hvert tidspunkt fra test-pH-avlesningen på det tilsvarende tidspunkt. Mesteparten av bakgrunnsspyttprøvene avtok hurtig i pH etter tilsetningen av glukose. Dersom munnvannbehandlingen gir en beskyttende effekt, skjer således fallet i pH sakte. Dess større forskjel-lene mellom test- og bakgrunns-pH-verdiene er, dess bedre er

derfor hemmingen av spyttglykolyse.

Den følgende tabell viser at en behandling med et munnvann med pH 4,5 var mer effektiv enn behandling med et munnvann med pH 3,2. Antallet individer var sju pr. gruppe. De innledende avlesninger ble anvendt til å regulere de oppnådde pH-nivåer på hvert tidspunkt for å teste med hensyn på for-skjeller mellom grupper. Forskjellen mellom testmunnvannene var statistisk signifikant under anvendelse av kovarians-analyse (ANCOVA) ved et signifikansnivå på P = 0,05.

Den følgende tabell viser at en behandling med et munnvann med pH 4,5 var mer effektiv enn behandling med et munnvann med pH 3,2. Antallet individer var sju pr. gruppe. De innledende avlesninger ble anvendt til å regulere de oppnådde pH-nivåer på hvert tidspunkt for å teste med hensyn på for-skjeller mellom grupper. Forskjellen mellom testmunnvannene var statistisk signifikante under anvendelse av kovarians-analyse (ANCOVA) ved et signifikansnivå på P = 0,05.

Hemming av spyttglykolyse

5 % glukose tilsatt spytt tatt på starttidspunktet og 1 time etter behandling med munnvann

pH = prøve-pH minus bakgrunns-pH på hvert tidspunkt.

Claims (9)

1. Stabilt munnvannpreparat, karakterisert ved at det omfatter fra 0,01 til 0,2 vekt% benzofenantridinalkaloid i en vandig opp-løsning; et buffersystem i en tilstrekkelig mengde til å regulere pH i preparatet til en pH i området 4,0-5,6, idet buffersystemet er valgt fra gruppen bestående av (a) natriumsitrat og sitronsyre, (b) natriumacetat og eddiksyre, (c) natriumtartrat og vinsyre, (d) natriumfosfat og fosforsyre, (e) natriumsuccinat og ravsyre, (f) natriumlaktat og melkesyre og (g) natriumpropionat og propionsyre; og eventuelt 0,05-0,5 vekt% av et vannoppløselig sinksalt; og hvor preparatet fremstilles ved å tilsette buffersystemet til en munnvannbase før benzofenantridinalkaloidet tilsettes.

2. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at alkaloidet er valgt fra gruppen bestående av vannoppløselige salter av sanguinarin, chelerytrin, sanguilutin, chelilutin, chelirubin og sanguirubin.

3. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at sinksaltet er valgt fra gruppen bestående av sinkklorid, sinkacetat, sinkglukonat, sinksulfat, sinksalisylat, sinktartrat, sinklaktat og sinkfenolsulfonat.

4. Preparat ifølge krav 3, karakterisert ved at buffersystemet er valgt fra gruppen bestående av (a) natriumsitrat og sitronsyre, (b) natriumacetat og eddiksyre og (c) natriumtartrat og vinsyre, og hvor sinksaltet er sinkklorid.

5. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at det videre omfatter 5-25 vekt% etylalkohol, 2-15 vekt% fuktemiddel, 0,1-3 vekt% overflateaktivt middel, 0,02-1 vekt% søtningsmiddel og 0,05-0,4 vekt% smaksmiddel, hvor alkaloidet er valgt fra gruppen bestående av sanguinarin og chelerytrin, og hvor preparatet har en pH på ca. 4,5.

6. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at det omfatter fra 0,01 til 0,2 vekt% benzofenantridinalkaloid i en vandig opp-løsning, 0,05-0,5 vekt% av et sinksalt og et buffersystem i en tilstrekkelig mengde til å regulere pH i preparatet til en pH i området 4,0-5,6.

7. Preparat ifølge krav 6, karakterisert ved at alkaloidet er valgt fra gruppen bestående av vannoppløselige salter av sanguinarin, chelerytrin, sanguilutin, chelilutin, chelirubin og sanguirubin, og buffersystemet er valgt fra (a) natriumsitrat og sitronsyre, (b) natriumacetat og eddiksyre og (c) natriumtartrat og vinsyre.

8. Preparat ifølge krav 6, karakterisert ved at sinksaltet er van-noppløselig og at preparatet videre omfatter 5-25 vekt% etylalkohol, 2-15 vekt% fuktemiddel, 0,1-3 vekt% overflateaktivt middel, 0,02-1 vekt% søtningsmiddel og 0,05-0,4 % smaksmiddel.

9. Preparat ifølge krav 7, karakterisert ved at sinksaltet er sinkklorid og alkaloidet er valgt fra gruppen bestående av sanguinarin og chelerytrin.