PT93385B

PT93385B - Processo para a preparacao de composicoes orais, para enxaguamento da boca, contendo sanguinarina

Info

Publication number: PT93385B
Application number: PT93385A
Authority: PT
Inventors: John J Donohue; Ronald J Harkrader; Richard R Jones; Kenneth S Peterson
Original assignee: Vipont Pharma
Priority date: 1989-03-13
Filing date: 1990-03-09
Publication date: 1996-02-29
Also published as: ATE102016T1; EP0396232B1; NO176595C; CA2011928A1; AU632097B2; NO901146D0; JPH0314513A; NO176595B; EP0396232A2; ZA901812B; EP0396232A3; AR245591A1; NO901146L; PT93385A; NZ232572A; DE69006899T2; DE69006899D1; BR9001159A; AU5128190A

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N2 93.385

NOME: VIPONT PHARMACEUTICAL, INC.

EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES ORAIS, PARA ENXAGUAMENTO DA BOCA, CONTENDO SANGUINARINA

INVENTORES: John J. Donohue, Ronald J. Harkrader, Richard R. Jones e Kenneth S. Peterson

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 42 da Convenção da União de Paris de 20 de Março de 1863.

Estados Unidos 13 de março de 1989, No.07/322,659

MEMÓRIA DESCRITIVA

Resumo

O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de novas composições orais na forma de solução para enxaguamento da boca, com superior eficácia e maior absorção na placa dental , que consiste em se incluir sanguinarina na referida composição estabilizada a um pH na gama de 4.0 a 5.6 de preferência cerca de 4,5.

VIPONT PHARMACEUTICAL, INC.

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE COMPOSIÇÕES ORAIS, PARA ENXAGUAMENTO DA BOCA, CONTENDO SANGUINARINA

As composições podem conter um sal de zinco como ingrediente facultativo. 0 presente in vento descreve ainda vários tipos de sistemas tampão.

presente invento diz respeito a um processo para a preparação de novas soluções para enxaguamento da boca à base de sanguinarina, estabilizadas a um pH que proporciona uma melhor absorção de sanguinária na placa e uma melhor protecçao contra produção de ácidos pelas bactérias salivares após uma agressão de glucose.

A Sanguinarina Canadensis é conhecida como erva-imoingem . sanguinária-do-canadá. Sempre-noiva etc. , e é uma erva nativa da América do Norte. A planta e seus sucos têm sido utilizados para vários fins durante a pre-historia, bem como na história escrita. Eles têm sido utilizados como um remédio natural popular e histórico. A planta tem sido em geral utilizada completamente não seca (fresca) ou seca. O procedimento usual é reduzir a pó a planta seca e misturá-la com um veiculo. Este remédio popular tem sido ensaiado em situações como asma, bronquite, disenteria, tinha, e uma série de outras doenças.

A sanguinarina, queleritina e outros alcaloides de benzofenantridina são alcaloides conhecidos definidos como isoquinolinas. As fontes vegetais para estes alcaloides recaem em várias espécies, nomeadamente nas familias papaveraceae, Iumariaceae, e Rutaceae.

A recolha destes alcaloides a partir das espécies Sanguinari;ι Canadensis L. e Macleaya é descrita nas Patentes dos E.U. 4.145.412, 4.406.881; 4.517.172; 4.590.061; 4.599.228; 4.683.133; 4.689.216; 4.767.861 e 4.769.452.

A produção destes alcaloides a partir da cultura de tecidos de plantas foi descrito em Plant Cell Reports (1988) 7:410-413.

A purificação dos alcaloides de benzofenantridina em alcaloides individuais sem utilização dos conhecidos métodos cromatográficos é também descrita nas anteriores Patentes dos E.U.

o uso de um extracto contendo estes alcaloides de benzofenantridina a partir de Sanguinaria canadensis, como um ingrediente na preparação de uma composição de higiene oral é também revelado nas anteriores Patentes dos E.U.

Outros empregos do extracto de Sanguinaria canadensis L. como um agente revelador de placa são relatados nas Patentes dos E.U. 4.517.172 e 4.590 .061.

Sabe-se que as soluções para enxaguamento da boca e dentifrícios contendo extracto de sanguinária são eficazes agentes antiplaca e anti-gengivite. Eles são também eficazes contra o mau hálito e o cálculo .

As anteriores patentes dos E.U. 209.331 e 2.344.830 descrevem o uso de sanguinária em combinação com cloreto de zinco. Embpra não haja indicação que o cloreto de zinco seja necessário para manter a eficácia, o extracto de sanguinária é tipicamente utilizado em combinação com cloreto de zinco ou outros sais metálicos , nomeadamente cloreto estanoso, em dentifrícios, como indicado na Patente dos E.U. 4.689.216. Quando o extracto de sanguinária é combinado com cloreto de zinco num veiculo de solução para enxaguamento da boca, o pH é normalmente ajustado para 3.

A anterior técnica da especialidade aconselha que as soluções para enxaguamento da boca à base de zinco sejam ajustadas para um pH de 3 para prevenir a formação de compostos de zinco insolúvel , tais como hidróxido de zinco e oxicloreto de zinco. Veja-se a Patente dos E.U. 4.289.755. Para além disso, as soluções de sanguinária são acidificadas para prevenir a formação de p^eudo-formaa base dos alcaloides de benzofenantridina presentes no extracto. As pseudo-formas base dos alcaloides presentes no extracto começam a formar-se a um pH de 5,6, aproximadamente (Jones, et al., J. of Natural Products Vol. 49, No.6, pp. 1109-1111, Nov.-Dec. 1986).

O extracto foi de novo ajustado para um pH de 3 para manter a estabilidade química do extracto e prevenir a formação de precipitação acastanhados a pretos, que se supõe serem devidos à condensação de taninos e à presença de material de tipo lignina no extracto. Verificou-se que soluções a 1% de extracto de sanguinária filtradas a pH de 3 . 4 e 5 formam precipitados adicionais em repouso formando-se a quantidade minima de precipitado a um pH de 3. Isto indica que. a pH superiores a 3. começa a ocorrer uma indesejável condensação e/ou polimerização .

O extracto de alcaloides, quando incluído na preparação de uma solução de enxaguamento da boca, dentifrício ou outro produto de higiene oral, é um excelente refrescante do hálito e também um agente anti-placa e anti-gengivite. No entanto quando combinado com cloreto de zinco, o pH da solução de enxaguamento precisa de ser acidico (pH = 3) por uma série de razões. As soluções de enxaguamento contendo zinco são geralmente formuladas a um pH de 3 por razões de estabilidade, como indicado na Patente dos E.U. 4.289.755. Outras patentes da especialidade referem o facto de ser possível atingir-se pH mais elevados por meio do uso de glicina. Ver Patente dos E.U.

4.339.432. As soluções de enxaguamento a pH baixos, em especial com cloreto de zinco, têm também um sabor a acre.

De acordo com o presente invento novas soluções de enxaguamento de boca contendo extracto de sanguinária, com superior estabilidade e melhor absorção de sanguinária na placa . e melhor protecção contra produção de ácido pelas bactérias salivares , são obtidas quando se ajusta o pH das soluções de enxaguamento para 4 ,0 a 5,6, de preferência 4.5, utilizando-se sistemas tampão selectivos e por meio de emulsificantes com uma melhor compatibilidade quimica com o extracto. Foi igualmente descoberto que as impurezas em emulsificantes podem ser prejudiciais para a estabilidade do extracto. Também foi revelado que se podem usar soluções de enxaguamento com pH de 4,5 para reduzir significativamente o mau hálito durante um periodo de 8 horas, em comparação com uma solução de enxaguamento placebo.

As composições para enxaguamento da boca deste invento são ds base aquosa. As composições incluem um ou mais alcaloides de benzofenantridina e podem também conter um ou mais sais de zinco, se desejável, nomeadamente cloreto de zinco. Os alcaloides de benzofenantrfidina que são úteis na composição deste invento incluem sanguinária . queleritrina . sanguilutina , quelilutina quelirubina e sanguirubina.

Descobriu-se agora que a formação de precipitados em composições orais contendo alcaloides de benzofenantridina e sais de zinco podem ser evitada pelo uso de um sistema tampão.

Este invento apresenta uma composição isenta de precipitação e com um pH estável, que pode conter sais de zinco.

outros sais de zinco úteis que podem ser incluídos são, por exemplo, acetato de zinco, gliconato de zinco, sulfato de zinco, salicilato de zinco tartarato de zinco, lactato de zinco, fenolsulfonato de zinco, e carboximetiloxisuccinato de zinco.

De preferência, o sal de zinco é solúvel em agua na quantidade presente na composição embora os sais que não são solúveis em água possam também ser utilizados se forem adequadamente suspensos ou emulsifi cados . Por exemplo, ver os sais de zinco descritos na Patente dos E.U. 4.100.269.

A quantidade de sal de zinco presente pode variar até cerca de 0,5%, em peso. De preferência , se se usa um sal de zinco, ele está presente numa quantidade de cerca de 0,05 a 0,25%, em peso.

As composições orais de enxaguamento deste invento incluem geralmente, para além do alcaloide de benzofenantridina, cerca de 50 a 95%, em peso de água (de preferência cerca de 75 a 90%); 5 a 25%, em peso, de álcool etílico (de preferência cerca de 5 a 15%), a 15%, em peso, de glicerina ou outro humectante adequado, 0,1 a 3,0% de agente tensio-activo (isto é, emulsificante) ; 0,02 a 1,0% em peso, de agente edulcorante; 0,05 a 0,4%, em peso, de agentes aromatizantes, e 0 a 0,01% em peso, de agentes corantes.

©utros humectantes adequados para este fim incluem sorbitol, manitol . propilenoglicol, poli-8-

etileno glicóis utilizados individualmente ou na forma de suas combinações. A função destes humectantes é a de modificadores de textura, substância e aroma e como solubilizantes.

O tipo de agentes tensio-activos adequados para este fim incluem:

Aniónicos, tais como lauril-sulfatos de sódio, lauril-succinatos de sódio, e dodecil-sulfonatos de sódio.

Não iónicos , tais como ésteres de sorbitano de ácidos gordos de polioxietileno, p, ex., isostearato de sorbitano PEG (20), Polisorbato 20, Polisorbato 60, Polisorbato 80 e óxidos de amina, p,ex., óxido de cocoamina.

Anfotéricos , tais como cocoanfocarboxipropionato e alquil-betaínas , ρ, ex. . cocoamido-betaínas.

Estes agentes tensio-activos são utilizados individualmente ou em combinação.

O tipo de agentes edulcorantes adequados para este fim, incluem aspertame, acesulfame K, xilitol , ciclamato de sódio, sacarina e alguns humectantes como sorbitol e manitol. Outros agentes aromatizantes utili zados nas composições deste invento devem ser isentos de compostos de enxofre e estão presentes em pequenas quantidades em óleos naturais de hortelã, tais como pulegona, sabadina e mercaptanos .

sistema tampão que é incluído na composição de enxaguamento oral do invento tem a capacidade de manter o pH das composições na desejada gama de cerca de 4,0 a 5,6. Nesta gama de pH, a estabilidade das composições, é muito boa, são evitados precipitados e é atingida uma boa absorção da alcaloide na placa.

Existe uma série de sistemas tampão úteis nas composições do invento. Quando não estão presentes sais de zinco na composição, são úteis para este fim os seguintes sistemas tampão:

Citrato de sódio/Acido cítrico Acetato de sódio/Acido Acético Tartarato de sódio/Acido tartárico Fosfato de Sódio/Acido Fosfórico Succinato de Sódio/Acido Succínico Lactato de Sódio/Acido Láctico Propionato de Sódio/Acido Propiónico

Quando estão presentes sais de zinco na composição os sistemas tampão úteis são os seguintes :

Citrato de Sódio/Acido cítrico

Acetato de Sódio/Acido acético

Tartarato de Sódio/Acido Tartárico

invento é ainda ilustrado por meio dos seguintes exemplos.

EXEMPLO I

Fez-se a preparação de uma composição oral de enxaguamento utilizando-se os seguintes ingredientes, nas quantidades referidas:

-11Parte

Ingredientes

% em peso

Água purificada

ZnCl₂

Glicerina

Sacarina de Sódio ,25 0 ,20 ,00 ,0 76

Álcool Etilico 190 10 ,00

Poloxâmero 237 0,20

Polisorbato 80 0 ,20

Aromatizante 0 ,20

Sistema tampão:

Citrato trissódico 2H₂O 0 ,28

Ácido citrico Anidro 0,016

Extracto fluido (Sanguinaria)

Solução aquosa a 1% 3 ,00

Água purificada 2,578 pH 4,48 , 4 ,49

100 ,00%

-12É importante notar que para alcançar uma q±ima estabilidade da composição de enxaguamen to, o sistema tampão (parte C) deve ser adicionado à base de solução de enxaguamento (partes A e B) antes da adição do extracto de sanguinária (parte D) de modo a evitar alterações de cor e formação de precipitados.

Exemplos de outros sistemas tam pão especificos, que são úteis nas composições deste invento , são ilustrados nos seguintes exemplos II e III.

EXEMPLO II

Parte Ingrediente ' % em peso

A	Água Purificada	80 ,25
	Cloreto de zinco	0 ,20
	Glicerina	3 ,00
	Sacarina de Sódio	0 ,076
B	Álcool etilico 190	10 ,00
	Poloxâmero 237^	0 ,20
	2 Polisorbato 80	0 ,20
	óleo aromatizante	1,20
C	Acetato de Sódio	0 ,09
	Ácido acético. Glacial	0 ,10
D	Solução de extracto de Sanguinária, a 1%	3 ,00
E	Água Purificada	1,684

100 , 00%

EXEMPLO III

Parte	Ingrediente	% em pes<
A	Agua Purificada	80 ,25
	Cloreto de Zinco	0 ,20
	Glicerina	3 ,00
	Sacarina de Sódio	0 ,076
B	Álcool etilico 190	10 ,00
	Poloxâmero 237^3-	0 ,20
	Polisorbato 80	0 ,20
	Óleo aromatizante	0 ,20
C	Tartarato de Sódio	0 ,60
	Ácido tartárico	0 ,02
D	Solução de extracto de Sanguinária a 1%	3,0
E	Água purificada	2,254

100 ,00% ^Pluronic F-87 , comercializado por BASF-Wyandotle é um polimero bloqueado de polioxipropileno, polioxietileno.

Tween 80, comercializado por ICI Américas, é uma mistu ra de ésteres de oleato de sorbitol e anidridos de sorbitol constituidos predominantemente por mono-ésteres , condensados com cerca de 20 mol de óxido de etileno.

As soluções de enxaguamento anteriormente descritas são preparadas da seguinte maneira.

Os ingredientes da Parte A são introduzidos no principal recipiente de mistura, na ordem indicada, com misturação de 5 minutos entre cada adição e uma misturação de 15 minutos quando se adiciona toda a Parte A.

os ingredientes da Parte B são introduzidos num recipiente de mistura separado, na ordem indicada, com misturação de 5 minutos entre cada adição e uma misturação de 15 minutos quando se adiciona toda a Parte B.

A Parte B é adicionada à Parte A no recipiente de mistura principal e procede-se à misturação durante 15 minutos.

A Parte C é misturada a seco, introduzida no recipiente de mistura principal com uma misturação de 15 minutos. É importante notar que para se alcançar uma óptima estabilidade da solução de enxaguamento, as soluções tampão, Parte C, devem ser adicionadas à baser da solução de enxaguamento antes da adição da solução de extraeto de Sanguinária Parte D. Podem ocorrer alterações de cor e precipitados se este processo não for seguido.

A Parte D é adicionada ao recipiente de mistura principal, seguindo-se a Parte E, que é utilizada para enxaguar o recipiente da Parte D.

-16Após a adição da Parte E, faz-se a mistura de toda a fórmula durante 30 minutos e passa-se a seguir através de um filtro tendo uma dimensão nominal de poros de 0,5 micron.

Um outro exemplo de uma composição oral de enxaguamento contendo sanguinária e sal de zinco é o seguinte:

-17EXEMPLO IV

Parte

Ingrediente

% em peso

Agua Purificada	80 ,25
Cloreto de Zinco	0 ,20
Sorbitol, 70	4,11
Sacarina de Sódio	0 ,076
Álcool etilico 190	10 ,00
Poloxâmero 237^	0 ,20
Polisorbato 80^	0 ,20
Óleo Aromatizante	0 ,20
Citrato trissódico 2^0	0 ,28
Ácido Citrico Anidro	0 ,016
Solução de Extracto de Sanguinária, a 1%	3 ,00
Água Purificada	1,468
	100 ,00%

Para manter um pH estável e uma solução de enxaguamento isenta de precipitação contendo Sanguinaria na ausência de zinco, a formulação e sistema tampão não estão limitados aos exemplos anteriormente referidos .

uma outra zinco.

EXEMPLO V

Parte

A

B

C

D

E formulação

Indica-se a em que não estão

Ingrediente seguir um exemplo de presentes sais de % em peso

Água Purificada

Glicerina

Sacarina de Sódio

Álcool etilico 190 Poloxâmero 237^ Polisorbato 80

Oleo Aromatizante

Citrato trissódico 2^0 Ácido Cítrico Anidro

Solução de Extracto de Sanguinaria a 1%

Água Purificada ,25 3 ,00 ,0 76 10 ,00 ,20 0 ,20 ,20 ,10 ,07 ,00

2,90 4

100 ,00%

-19As soluções tampão à base de ser substituídas por outros exema saber:

citrato na Parte C podem pios de sistemas tampão ,

Soluções	tampão	à	base	de	tartarato
Soluções	tampão	a	base	de	acetato
Soluções	tampão	à	base	de	fosfato
Soluções	tampão	% a	base	de	succinato
Soluções	tampão	à	base	de	lactato
Soluções	tampão	a	base	de	propionato

As soluções de enxaguamento oral anteriormente indicadas são preparadas pelo mesmo processo como atrás referido.

Verificou-se que o extracto de sanguinária se torna mais quimicamente activo à medida que o pH é ajustado para mais de três e pode reagir com impurezas que estão presentes nalguns excipientes utilizados na solução para enxaguamento da boca. Por exemplo. uma composição para enxaguamento da boca , que apresenta uma boa estabilidade química a um pH de 3,0 mostra uma significativa perda do seu teor em sanguinaria quando a solução para enxaguamento da boca é ajustada para um pH de

4,5 a 5,5, como pode ser revelado no seguinte exemplo.

EXEMPLO VI

Estabilidade de Sanguinária em soluções para enxaguamento

% em peso,de Poloxâmero 407	pH	SaCl,*, ppm Inicial	Envelhecida de 3 meses a 40 SC SaCl, ppm
0,1	2,7	100	73
0 ,1	4,5	99	58
0 ,1	5,0	10 9	33

*

Cloreto de Sanguinarina

Ao determinar a razão para a perda de estabilidade da Sanguinaria a pH elevados, verificou-se inesperadamente que esta redução da estabilidade a pH elevados era em parte devida a um agente tensio-activo não iónico (Poloxâmero 407). Este agente tensio-activo é um copolimero bloqueado de polioxietileno e polioxipropileno. Os valores seguintes das soluções de enxaguamento da boca formuladas a um pH de 6,0 revelam que à medida que a concentração de poloxâmero aumenta numa solução de enxaguamento da boca, a estabilidade de sanguinária torna-se mais reduzida.

% em peso, de Poloxâmero 407 ,3 .6 ,9

Estabilidade de 3 dias a 40õC

SaCl, ppm

O poloxâmero 237 revela uma melhor estabilidade em soluções de enxaguamento formula-

das a elevados pH, como	é indicado	nos dados seguintes:
		Estabilidade	a 40QC
0,1%, em peso,			SaCl ,	Envelhecimento
Poloxâmero	£H	Inicial	ppm	semanas
40 7	4,5	101	456	10
40 7	5 ,0	10 6	40	10
237	4.5	92	77	13
237	5.2	95	71	13

Verificou-se que o poloxâmero 407 tem um mais elevado nivel de insaturação do que o poloxâmero 237, como revelado no quadro seguinte:

Agente tenslo-activo Insaturação Meq/mg

Poloxâmero 407 48

Poloxâmero 237 34

O grau de insaturação foi determinado pela reacção de acetato mercúrico metanólico com o poloxâmero, adicionando-se brometo de sódio e a seguir titulando-se o ácido acético, libertado com hidróxido de potássio metanólico.

EXEMPLO VII

A eficácia clinica do extracto de sanguinária é devida em parte à sua actividade antimicrobiana. A sanguinarina é conhecida como inibindo 98% dos organismos encontrados na placa dental. (Antlmicrobial Agents and Chemotherapy, Apr. 1985, 27:4:663-665).

A sua CIM é geralmente de 16 PPM ou menos do que esses organismos. Sabe-se que o extracto de sanguinarina é absorvido na placa ernos tecidos orais macios e duros (JADA Vol. 108, Março 1984, pág. 338). Descobriu-se agora que quando se aumenta o pH da solução de enxaguamento da boca de 3,0 para 4,5-5,6 há um aumento da absorção de sanguinarina e alcaloides totais de benzofenantridina na placa dental, como mostrado no seguinte quadro.

-24Sanguinarina e Alcaloides de benzofenantridina totais

absorvidos	das soluções ZnCl_n pH	de enxaguamento da boca pela Placa
húmida	%
%	SaCl	Sanguinarina ug/g placa húmida	Alcaloides de benzofenantridina totais ug/g placa
0	,03		0 ,2	3,2	35,6	62,7
0	,03		-	4,5	59,6	118,3
0	,03		0 ,2	4,5	44,2	77,6
0	,03		-	5,6	61,1	126,8
0	,03		0 ,2	5,6	41,5	74,4

EXEMPLO VIII

Para além de se medir a absorção de extracto de sanguinária na placa, mediu-se a eficácia das soluções de enxaguamento com pH de 3 e pH de 4,5, utilizando-se um teste de glucose de saliva modificada. Retirou-se uma amostra de saliva inicial (normal) e a seguir procedeu-se ao enxaguamento em individuos durante um minuto com uma solução de enxaguamento de teste. 0 objectivo da amostra de saliva normal era o de medir as alterações do pH na amostra com o tempo a seguir a um ataque de glucose

Após uma hora após o enxaguamento com soluções de sanguinária com pH ajustados quer para um pH de 3,2 ou pH de 4,5, a saliva dos indivíduos foi de novo recolhida em condições padrão. Adicionou-se a seguir glucose ás amostras de saliva normal e às amostras de saliva de teste e as misturas foram incubadas durante três horas a 37CC. Os pH destas misturas foi controlado a 15, 30, 60, 120 e 300 minutos. A inibição de glicólise salivar foi medida subtraindo-se o valor da leitura do pH da saliva normal a cada tempo do valor da leitura do pH da solução de teste no tempo correspondente. A maior parte das amostras de saliva normal tiveram o seu pH rapidamente reduzido após a adição de glucose. Assim, se o tratamento com a solução de enxaguamento fornece um efeito protector, a queda do pH é lenta. No entanto, quanto maior forem as diferenças entre o pH de solução de teste e o da normal, melhor será a inbiição da glicólise salivar.

quadro seguinte mostra que um tratamento com uma solução de enxaguamento com um pH de

4,5 é mais eficaz do que um tratamento com uma solução de enxaguamento com um pH de 4,5 é mais eficaz do que um tratamento com uma solução com ura pH de 3,2. O número de indivíduos foi de sete por grupo.

As leituras iniciais foram utilizadas para ajustar os niveis resultantes do pH em cada tempo, com o fim de verificar as diferenças entre grupos.

A diferença entre as soluções de enxaguamento de teste foi estatisticamente significativa, utilizando-se uma análise de variação conjunta (ANCOVA) num nivel de significância de P 0,05.

quadro seguinte mostra que um tratamento com uma solução de enxaguamento com um pH de 4,5 é mais eficaz que um tratamento com uma solução com um pH de 3,2. 0 número de individuos foi de sete por grupo.

As leituras iniciais foram utilizadas para ajustar os niveis resultantes de pH a cada tempo de forma a avaliar as diferenças entre grupos. A diferença entre as soluções de enxaguamento de teste foi estatisticamente significativa por meio de análise de variação conjunta (ANCOVA) a um nivel de significância de P 0 ,05 .

Inibição de Glicólise Salivar 5% de Glucose adicionado

à Saliva retirada da linha de base e uma hora após o enxaguamento.
	Solução de	Solução de
	enxaguamento	enxaguamento
Tempo (Min. )	a um pH de 4,5	a um pH de 3
EÍL.	pH
15	1,595	1,465
30	1,990	1,626
60	2,148	1,720
120	2,160	1,523
300	2 .093	1,055

pH =

Amostra pH - Normal pH a cada período de tempo.

Claims

REIV INDICAÇÕES:

lâ. - Processo para a preparação de uma composição oral estável , para enxaguamento da boca, caracterizado por se incluir na referida composição cerca de 0,01 a 0,2, em peso, de alcaloide de benzofenantridina numa solução aquosa e um sistema tampão numa quantidade suficiente para ajustar o pH da referida composição para um pH na gama de 4,0 a 5,6.
2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido alcaloide ser seleccionado do grupo formado por sais solúveis em água de sanguinarina, queleritrina , sanguilutina, quelilutina , quelirubina e sanguirubina.
3â. - processo de acordo com a reivindicação 1. caracterizado por o sistema tampão ser seleccionado do grupo formado por (a) citrato de sódio e ácido citrico, (b) acetato de sódio e ácido acético, (c) tartarato de sódio e ácido tartárico, (d) fosfato de sódio e ácido fosfórico; (e) succinato de sódio e ácido succínico; (f) lactato de sódio e ácido láctico; (g) propionato de sódio e ácido propiónico.
4â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se incluir ainda na referida composição cerca de 0,05 a 0,5%, em peso, de um sal de zinco solúvel em água.
5â. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o referido sal de zinco ser seleccionado do grupo formado por cloreto de zinco, acetato de zinco . gliconato de zinco, sulfato de zinco , salicilato de zinco . tartarato de zinco, lactato de zinco e fenol sulfonato de zinco.
6â. - Processo de acordo com a reivindicação 5. caracterizado por o referido sistema de solução tampão ser seleccionado do grupo formado por (a) citrato de sódio e ácido citrico, (b) acetato de sódio e ácido acético, e (c) tartarato de sódio e ácido tartárico; e por o referido sal de zinco ser sloreto de zinco.
7â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se incluir na referida composição 5 a 25%, em peso, de álcool etílico, 2 a 15%, em peso, de humectante, 0,1 a 3%, em peso, de agente tensio-activo, 0,02 a 1%, em peso, de agente edulcorante e 0,05 a 0,4% em peso, de agente aromatizante; por o referido alcaloide ser seleccionado do grupo formado por sanguinarina e queleritrina, e por a referida composição ter um pH de cerca de 4,5.
8â. - Processo para a preparação de uma composição oral estável para enxaguamento da boca, caracterizado por se incluir na referida composição cerca de 0.01 a 0 .2% em peso, de alcaloide de benzofenantridina numa solução aquosa, cerca de 0.05 a 0.5%. em peso, de um sal de zinco . e um sistema tampão numa quantidade suficiente para ajustar o pH da referida composição para um pH na gama de 4.0 a 5.6.

-309â. - Processo de acordo com a reivindicação 8 , caracterizado por o referido alcaloide ser seleccionado do grupo formado por sais solúveis em água de sanguinarina queleritrina, sanguilutina, quelilutina quelirubina e sanguirubina; e por o referido sistema de solução tampão ser seleccionado de (a) citrato de sódio e ácido citrico (b) acetato de sódio e ácido acético, e (c) tartarato de sódio e ácido acético tartárico.
10 §. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o referido sal de zinco ser solúvel em água e por se incluir ainda na referida composição 5 a 25%. em peso, de álcool etilico 2 a 15% em peso, de humectante. 0.1 a 3%. em peso, de agente tensio-activo 0 .02 a 1% em peso, de agente edulcorante e 0,05 a 0.4% em peso, de agente aromatizante.

llâ. - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o referido sal de zinco ser cloreto de zinco; e por o referido alcaloide ser seleccionado do grupo formado por sanguinaria e queleritrina.

Lisboa, 9 de Março de 1990