JP2003528903A - クロルヘキシジンおよびマルチトールまたはエリトリトールあるいはその混合物を含む口腔用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 苦味の減少したクロルヘキシジンを含む口腔衛生用組成物を記載する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明はカチオン性抗菌剤であるクロルヘキシジンを含む苦味の減少した口腔
衛生用組成物に関する。

【０００２】 （背景技術） クロルヘキシジンなどのカチオン性抗菌剤は、その固有のインビトロ抗菌活性
によるだけでなく、それが口腔組織に対して実用的であるという理由から、長期
にわたって、歯垢、齲食、歯周病および口臭などの種々の口腔の健康状態を治療
するための有用な治療薬であるとして認識されてきた。該抗菌剤は口腔表面に吸
着し、一定期間にわたって徐々に放出され、長期間の抗菌作用を生じ、かくして
一定期間にわたって歯垢の形成が減少または妨げられる。歯面への歯垢の沈着は
齲食および歯周病に至る第１工程の一つであると考えられる。 クロルヘキシジンの極めて苦い味に鑑みれば、その苦味を効果的にマスキング
できない限り、クロルヘキシジンを含む口腔衛生用組成物は一般に不快な味であ
る。 クロルヘキシジンの苦味をマスキングする一の方法が米国特許第４６０１９０
０号に記載されている。この特許は苦味阻害剤として２ないし１５重量％のキシ
リトールと共に０．１ないし０．２重量％のクロルヘキシジンを含む洗口剤を記
載する。

【０００３】 （発明の開示） この度、意外にも、マルチトールまたはエリトリトールが、クロルヘキシジン
の苦味をマスキングするにおいて、キシリトールよりもより効果的であることが
見出された。 したがって、本発明は、第１の態様において、クロルヘキシジンまたはその経
口的に許容される付加塩、マルチトールまたはエリトリトールあるいはその混合
物から選択される苦味阻害剤、および経口的に許容される担体または賦形剤を含
む口腔衛生用組成物を提供する。 適当には、クロルヘキシジンまたはその経口的に許容される付加塩は口腔衛生
用組成物の０．００５ないし１０重量％、好ましくは０．０１ないし５重量％、
より好ましくは０．０１ないし２重量％の量にて存在する。

【０００４】 そのようなクロルヘキシジンの適当な塩は、２０℃で少なくとも０．００５ｗ
／ｖ％の溶解性を有するものであり、二グルコン酸塩、二ギ酸塩、二酢酸塩、二
プロピオン酸塩、二ヨウ化水素酸塩、二塩酸塩、二乳酸塩、二硝酸塩、硫酸塩お
よび酒石酸塩を包含する。これらのうち、二グルコン酸塩、二酢酸塩および二塩
酸塩が好ましい。 適当には、苦味阻害剤が口腔衛生用組成物の０．１ないし３０重量％、好まし
くは１ないし２０重量％の量にて存在する。典型的には、練り歯磨中に１０ない
し２０重量％、洗口剤中に２ないし６重量％にて配合する。 苦味阻害剤はマルチトールであることが好ましい。

【０００５】 本発明の口腔衛生用組成物はまた、有用的にはイオン性含フッ素化合物を含有
していてもよい。適当なイオン性含フッ素化合物として、例えば、フッ化アミン
およびフッ化アルカリ金属塩、例えば、フッ化ナトリウム、およびモノフルオロ
リン酸アルカリ金属塩、例えば、モノフルオロリン酸ナトリウムなどのフッ化物
塩が挙げられる。適当には、そのイオン性含フッ素化合物を、１００と３０００
ｐｐｍ、好ましくは５００と２０００ｐｐｍの間のフッ化イオンが得られるよう
に組成物中に配合する。 本発明の口腔衛生用組成物は、かかる組成物のために一般的に使用される製品
、例えば、練り歯磨および歯磨き粉を含む歯磨き剤、磨耗性および非磨耗性ゲル
、洗口剤、含嗽剤、灌注溶液、マウススプレー、およびガム、パステル紙および
ロゼンジなどの使用者が吸い込むまたは咀嚼する製品のいずれかに配合すること
ができる。経口的に許容される担体または賦形剤についての成分は用いる製品の
個々の型に応じて選択されるであろう。

【０００６】 カチオン性抗菌剤の抗菌活性が実質的に減じないようにするために、融和可能
な成分を経口的に許容される担体または賦形剤に含めるように選択することは当
業者に明らかであろう。したがって、アニオン性種はカチオン性抗菌剤と一緒に
なって不溶性沈殿物を形成することでその抗菌剤の不活化を惹起する可能性があ
るため、必要である場合でも、アニオン性種は回避することが好ましいことは当
業者にとって容易に理解されるであろう。かくして、好ましくは、非イオン性、
カチオン性または両性界面活性剤および非イオン性増粘剤などの非アニオン性の
片われを選んで、アニオン性界面活性剤およびアニオン性増粘剤は拒否すること
が好ましい。同様に、アニオンの供給源として作用しうる磨耗剤は貧溶性である
か、あるいは本質的に不溶性であるとしても、例えば、それ自体がその製造の際
に生じた可溶性の不純物により汚染されているため、融和性の磨耗剤の方を選ん
で回避することが好ましい。

【０００７】 適当な非イオン性界面活性剤は、例えば、ポリエトキシル化ソルビトールエス
テル、特にポリエトキシル化ソルビトールモノエステル、例えば、ＰＥＧ（４０
）ソルビタン二イソステアリン酸エステル、およびＩＣＩから「ツゥイーン（Tw
een）」の商品名で市販されている製品；酸化エチレンと酸化プロピレンのポリ
縮合体（ポロキサマー（poloxamer））、例えば、ＢＡＳＦ‐Ｗｙａｎｄｏｔｔ
ｅから「プルロニック（Pluronic）」の商品名で市販されている製品；プロピレ
ングリコールの縮合体；ポリエトキシル化水素化ヒマシ油、例えば、クレモホー
ル（cremophor）；およびソルビタン脂肪性エステルを包含する。 適当な両性界面活性剤は、例えば、長鎖イミダゾリン誘導体、例えば、Ｍｉｒ
ａｎｏｌから「ミラノール（Miranol）Ｃ２Ｍ」の商品名で市販されている製品
；長鎖アルキルベタイン、例えば、Ａｌｂｒｉｇｈｔ＋Ｗｉｌｓｏｎから「エン
ピゲン（Empigen）ＢＢ」の商品名で市販されている製品、および長鎖アルキル
アミドアルキルベタイン、例えば、コカミドプロピルベタイン、およびそれらの
混合物を包含する。 適当なカチオン性界面活性剤は、味の素株式会社から商品名ＣＡＥで市販され
ているエチル−Ｎ−ココイル−Ｌ−アルギナートのＤ,Ｌ−２−ピロリドン−５
−カルボン酸塩を包含する。

【０００８】 界面活性剤は、歯磨き剤の０．００５ないし２０重量％、好ましくは０．１な
いし１０重量％、さらに好ましくは０．１ないし５重量％の範囲にて存在するこ
とが有利である。 適当な非イオン性増粘剤は、（Ｃ１−６）−アルキルセルロースエーテル、例
えば、メチルセルロース、ヒドロキシ（Ｃ１−６）−アルキルセルロースエーテ
ル、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、（Ｃ２−６）−アルキレンオキシ
ド修飾の（Ｃ１−６）−アルキルセルロースエーテル、例えば、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、およびそれらの混合物を包含する。非イオン性増粘剤は
、組成物の０．０１ないし３０重量％、好ましくは０．１ないし１５重量％、よ
り好ましくは１ないし５重量％の範囲にて存在することが有利である。 適当な磨耗剤は、アニオン形成を抑制するように一の成分と組み合わせた貧溶
性の塩、または本質的に不溶性の化合物を包含する。

【０００９】 磨耗剤として用いることができる適当な貧溶性の塩は、炭酸カルシウム、リン
酸カルシウム、炭酸マグネシウム、不溶性メタリン酸ナトリウム、およびそれら
の適当な混合物を包含する。アニオン形成を抑制するための成分は、磨耗剤のカ
チオンと同じであるカチオンを含有する水溶性の塩を含み、磨耗剤のアニオンと
一緒になって本質的に不溶性の、または貧溶性の塩を形成するのが典型的である
。磨耗剤として用いられる貧溶性の塩は、好ましくは、炭酸カルシウムであり、
処方物のｐＨを緩衝するのに有用でもある、リン酸二カルシウムと組み合わせて
用いるのが有利である。適当な型の炭酸カルシウムは、天然および合成の両方の
チョークを包含する。アニオン形成を抑制するための成分は、アルカリ土類金属
塩、例えば塩化カルシウムであってもよい。該成分は、歯磨き剤の０．０００１
ないし１重量％、より好ましくは０．００５ないし０．１重量％にて存在するこ
とが好ましい。

【００１０】 本明細書中で使用する「本質的に不溶性の化合物」なる語は、水溶液に本質的
に不溶性である化合物をいい、「Handbook of Chemistry and Physics」、第４
８版、Chemical Rubber Company、セクションＢ、無機化合物の物理的定数にお
いて、冷水に「不溶性」であると列挙されているそれらの化合物を包含する。さ
らには、磨耗剤として用いられる場合のそのような化合物は、アニオン性不純物
がいくらか混ざっているとしてもほとんど含まれていないであろう。その不溶性
の磨耗剤の化合物は、磨耗剤の重量に基づいて、１％未満、好ましくは０．５％
未満、より好ましくは０．２５％未満のアニオン性不純物を含むことが好ましい
。磨耗剤として使用される適当な本質的に不溶性の化合物は、例えば、シリカ、
オルトリン酸亜鉛、プラスチック粒子、アルミナ、水和アルミナおよびピロリン
酸カルシウムまたはそれらの混合物を包含する。

【００１１】 好ましくは、該磨耗剤はシリカである。適当なシリカは、天然の非晶質シリカ
、例えば、珪藻土；および合成した非晶質シリカ、例えば、沈降シリカまたはシ
リカキセロゲルなどのシリカゲル；またはそれらの混合物を包含する。好ましい
合成非晶質シリカは低レベルの水溶性アニオン性不純物を含むものである（本明
細書中、以下、「低アニオンシリカ」という）。これらは、アニオン不純物、特
に硫酸ナトリウムおよびケイ酸ナトリウムからの、各々の、スルフェートおよび
シリケートのレベルが最小に維持されるように注意して制御する製造方法により
得ることができる。別法として、または付加的に、アニオン不純物のレベルは、
最初に得られたシリカを、例えば、脱イオン水または蒸留水で注意して洗浄する
ことにより必要なレベルまで減少させることができる。適当な低アニオンシリカ
は、０．５重量％未満、好ましくは０．２５重量％未満、より好ましくは０．１
重量％の水溶性不純物、例えば、硫酸ナトリウムおよび／またはケイ酸ナトリウ
ムを含む。 磨耗剤は、有利には、歯磨き剤の１ないし８０重量％、好ましくは５ない７０
重量％、より好ましくは５ないし６０重量％の範囲にて存在する。

【００１２】 増粘剤、界面活性剤および磨耗剤は、各々、歯磨き剤に使用されるレベルで、
カチオン性抗菌剤と融和しなければならず、すなわち、その各々がカチオン性抗
菌剤の利用能を、例えば、３０％より多く、好ましくは２０％より多くまで実質
的に減少させるものであってはならない。このことは、例えば、上記した各々の
増粘剤、界面活性剤および磨耗剤の存在および不存在の下で、標準的寒天拡散方
法にて、アッセイ生物として、例えば、エム・ルテウス（M.luteus）を用いる慣
用的な微生物学的アッセイにより、処方物の生物学的活性を測定することによっ
て確認することができる。

【００１３】 本発明の洗口剤は、好ましくは、担体の成分として、水性または水性／エタノ
ール性溶液中の界面活性剤および湿潤剤を含むことが好ましいであろう。本発明
のゲルは、担体の成分として、界面活性剤、湿潤剤、増粘剤および所望により水
を含むことが好ましいであろう。本発明の歯磨き剤は、好ましくは、担体の成分
として、界面活性剤、湿潤剤、増粘剤、磨耗剤および必要ならば水を含むことが
好ましいであろう。 本発明の組成物に用いるための適当な湿潤剤は、例えば、グリセリン、ソルビ
トール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールあるいはそれらの
混合物を包含する。かかる湿潤剤は、歯磨き剤の５ないし７０重量％、好ましく
は５ないし３０重量％、より好ましくは１０ないし３０重量％の範囲にて存在し
ていてもよい。 必要ならば、他の材料、例えば、甘味剤、矯味矯臭剤、着色および美白剤、保
存剤および乳化剤を該組成物中に添加することもできる。

【００１４】 甘味剤の例として、サッカリンおよびその塩、シクラメート塩、アセサルフェ
ーム（acesulfame）、アスパルテーム、タウマチンおよびならびにソルビトール
およびキシリトールなどの糖アルコールが挙げられる。 所望により、付加的な苦味阻害剤、例えば、塩化物、二炭酸塩、プロピオン酸
塩、酢酸塩、アスパラギン酸塩またはグルコン酸塩などのナトリウム塩を添加し
てもよい。 本発明の口腔衛生用組成物はまた、クロルヘキシジンが原因の着色を阻害する
成分、例えばＷＯ９３／１６６８１に記載されるポリビニルピロリドンを含んで
いてもよい。 本発明の組成物のｐＨは、経口的に許容されるものであり、典型的にはｐＨ５
ないし９の範囲にある。 本発明の口腔衛生用組成物は、それら成分を必要とされる割合で、都合のよい
いずれかの順序で混合し、その後で必要ならば、そのｐＨを必要な値に調節する
ことにより調製することができる。 さらなる態様において、本発明は、治療にて用いるための上記した口腔衛生用
組成物を提供する。本発明はまた、口腔衛生に用いるための組成物の製造におけ
る、クロルヘキシジンまたはその酸付加塩、およびマルチトールまたはエリトリ
トールまたはそれらの混合物から選択される苦味阻害剤の使用を提供する。

【００１５】 （実施例） 次に実施例を用いて本発明を説明する。 実施例１：クロルヘキシジンの苦味のマスキング クロルヘキシジン二グルコン酸塩（ＣＨＸＧ）の苦味をマスキングするマルチ
トール、エリトリトールおよびキシリトールの効力を熟練した風味査定人の一団
を用いて評価した。 すべての試験溶液を淀んだ状態での鉱水で調製した。テースティング期間はす
べて室温（２０℃）で行った。テースティングの一日前にサンプル（特に限定し
ない限り、ｗ／ｖ）を調製し、冷蔵庫に一夜貯蔵し、ついでその次の日に室温と
平衡状態にして供給した。 １８人のパネリストがこの実験に参加した。まず、パネリストを基本的な同一
性等級化技法を用いてそれら風味の鋭敏さについてスクリーンに付した。０．２
０％塩化ナトリウム、０．０５４％クエン酸、０．８％シュークロース、０．０
４％カフェインおよび０．１５％カリウムアルムを用いて、かれらの各々の塩味
、酸味、甘味、苦味および渋味を分別し、同定する能力を決定した。ついで、苦
味についての検出および同定閾値を、上昇する８種の濃度（０―０．００１２％
の範囲）のキニン塩酸塩を用いて測定した。また、苦味度の上昇する順序でカフ
ェインの４種の任意の濃度を等級化するようにパネリストに指示した。同様の実
験をキニン塩酸塩を用いて行った。パネリスト全員がこれらの課題にて満足のい
く結果を示した。

【００１６】 ついで、スクリーンに付したパネリストに、Greenら、Chemical Senses、１９
９６、２１、３２３−３３４により定められるように、「標識した強度等分目盛
」（ＬＭＳ）を用いてクロルヘキシジン混合物の苦味度を評価するように指示し
た。水中に苦味阻害剤、０．１％ｗ／ｗＣＨＸＧ、８％ｗ／ｗエタノールを含有
する溶液を調製した。以下の濃度の阻害剤を用いた： キシリトール ２および４％ｗ／ｗ マルチトール ２および４％ｗ／ｗ エリトリトール ２および４％ｗ／ｗ ２つのサンプルについて１セットで評価し、そのうちの一つは対照（８％エタ
ノール−水中の０．１％ＣＨＸＧ）であった。サンプルの供給は無作為に行い、
実験の間、二重反復しておこなった。 ＣＨＸＧ溶液をテースティングするのに「シップ−および−スピット」法を用
いた。５ｍｌのサンプルをすすり、それを口の中で回し、その苦味度を採点する
直前に吐き出すようにパネリストに指示した。この技法には３‐４秒を要すると
考えられる。

【００１７】 まず、対照をテースティングし、その苦味度を記憶するようにパネリストに指
示した。この強度に、等分に目盛を付与した０−１００で７０の数値を割り当て
た。ついで、口中でもはや苦味を感じなくなるまで（約１０分）待ち、第２の溶
液をテースティングし、その強度を同じ等分目盛上で対照の強度と比例して等級
化するようにパネリストに指示した。パネリストに鉱水を与え、口蓋を浄化した
。 ５％の有意水準での偏差分析（ＡＮＯＶＡ）をＥＸＣＥＬソフトウェアを用い
て行い、ＣＨＸＧ対照とＣＨＸＧ／阻害剤の混合物の間に有意な違いがあるかど
うかを見つけ出した。これらのサンプルについて、フィシャー最小有意誤差（Ｌ
ＳＤ）試験（O'Mahony M, １９８６、Sensory Evaluation of Food−Statistica
l Methods and Procedures、Marcel Dekker, Inc. New York）を行い、それで有
意誤差を見つけ、いずれのサンプル手段が対照と異なるかを同定した。

【００１８】 試験した阻害剤はすべてＣＨＸＧの苦味を抑制するのに効果的であった。偏差
分析（ｎ＝１８）は、マルチトールまたはエリトリトールの混合物が、等分目盛
上で苦味を７０にセットした、０．１％ＣＨＸＧ対照と有意に異なることを示し
た。実験した各ＣＨＸＧ／阻害剤混合物で得られる抑制割合を以下に示す。 使用した阻害剤 ０．１％ＣＨＸＧの苦味の抑制％ キシリトール２％ １４．３ キシリトール４％ １３．６ マルチトール２％ ２６．９ マルチトール４％ ３２．６ エリトリトール２％ ２９．２ エリトリトール４％ ２８．２ これらの結果はマルチトールおよびエリトリトールがクロルヘキシジンの苦味
をマスキングするのにキシリトールよりもより効果的であることを示す。

【００１９】 実施例２：洗口剤 ％ｗ／ｗ クロルヘキシジン二グルコン酸塩 ０．１２ マルチトール ３．０ エタノール９６％ ６．０ クレモホールＲＨ６０ ０．２０ フレーバーオイル ０．１２ 染料溶液 ０．１０ サッカリンナトリウム ０．０１ 水 １００まで適量

【００２０】 ％ｗ／ｗ シリカ（磨耗剤） １６．００ グリセリン １５．００ エリトリトール １５．００ クロルヘキシジン二グルコン酸塩 １．００ パロキサマー界面活性剤 （プルロニックＦ０１８） ２．００ フレーバー １．００ 染料溶液（ストリッピングされている場合） ０．１０ 二酸化チタン ０．７０ フッ化ナトリウム ０．２２ タウマチン ０．０２ サッカリンナトリウム ０．１０ ヒドロキシエチルセルロース ２．４ 水 １００まで適量

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ピーター・スコット・マッコンビル イギリス、ケイティ13・０ディイー、サリ ー、ウェイブリッジ、セント・ジョージー ズ・アベニュー、グラクソスミスクライン (72)発明者 マリー・ポートマン イギリス、ケイティ13・０ディイー、サリ ー、ウェイブリッジ、セント・ジョージー ズ・アベニュー、グラクソスミスクライン Ｆターム(参考） 4C083 AB172 AB242 AB311 AB331 AB471 AB472 AC102 AC111 AC122 AC131 AC132 AC241 AC301 AC581 AC741 AC742 AC861 AC862 AD052 AD282 AD411 AD412 CC41 DD22 DD27 EE06 EE32 EE33 EE34 EE36

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 クロルヘキシジンまたはその経口的に許容される付加塩、マ
   ルチトールまたはエリトリトールあるいはその混合物より選択される苦味阻害剤
   および経口的に許容される担体または賦形剤を含む、口腔衛生用組成物。
2. 【請求項２】 クロルヘキシジンまたはその経口的に許容される付加塩が口
   腔衛生用組成物の０．００５ないし１０重量％の量にて存在する、請求項１記載
   の組成物。
3. 【請求項３】 クロルヘキシジンがそのグルコン酸塩として存在する、請求
   項１または２記載の組成物。
4. 【請求項４】 苦味阻害剤が口腔衛生用組成物の０．１ないし３０重量％の
   量にて存在する、請求項１ないし３のいずれか１項記載の組成物。
5. 【請求項５】 苦味阻害剤がマルチトールである、請求項１ないし４のいず
   れか１項記載の組成物。
6. 【請求項６】 さらに、イオン性含フッ素化合物を含む、請求項１ないし５
   のいずれか１項記載の組成物。
7. 【請求項７】 さらに、サッカリンおよびその塩、シクラメート塩、アセサ
   ルファーム、アスパルテーム、タウマチンならびにソルビトールおよびキシリト
   ールなどの糖アルコール、またはそれらの混合物から選択される甘味剤を含む、
   請求項１ないし６のいずれか１項記載の組成物。
8. 【請求項８】 さらに、塩化物、二炭酸塩、プロピオン酸塩、酢酸塩、アス
   パラギン酸塩またはグルコン酸塩などのナトリウム塩またはそれらの混合物から
   選択される付加的な苦味阻害剤を含む、請求項１ないし７のいずれか１項記載の
   組成物。