CN113226256B - 含有碳酸氢钠和氟化亚锡的洁齿剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及包含高水平的碳酸氢钠和亚锡离子源的洁齿剂组合物，以及使用这些组合物的方法。任选地，洁齿剂组合物还包含氧化锌。

Description

含有碳酸氢钠和氟化亚锡的洁齿剂

背景技术

氟化亚锡因其在治疗效益方面可追溯到20世纪50年代初的历史而在临床牙科中广为人知。据报道，氟化亚锡是用于治疗各种口腔疾病和病症的有效试剂，所述口腔疾病和病症包括菌斑、牙龈炎、敏感性、牙釉质脱钙和牙周炎等。由于亚锡离子(锡II)会迅速氧化成不再具有生物活性的四价锡离子(锡IV)，故最大化呈亚锡形式(锡II)的锡的量对于在产品的保质期内提供这些口腔健康益处至关重要。因此，氟化亚锡制剂通常包括设计为使亚锡离子保持锡(II)形式的稳定体系。稳定氟化亚锡的一种方法是减少组合物中存在的水的量。然而，降低水的用量和任选地用湿润剂代替一些或全部被移除的水可能在组合物中获得可接受的流变学和增稠性质方面产生问题。稳定氟化亚锡的另一种方法是向组合物中添加螯合剂(例如，葡萄糖酸盐、聚磷酸盐和柠檬酸盐)。尽管本领域中已知若干稳定亚锡离子的方法，但洁齿剂制剂中呈亚锡形式(锡II)的锡的最大化和稳定化两者仍然是一个持续的挑战。

相应地，需要具有改善的口腔健康益处的稳定的氟化亚锡制剂。

发明内容

本公开提供了洁齿剂组合物，例如牙膏或凝胶，其包含亚锡离子源(例如，氟化亚锡)和量大于组合物的50重量％的碳酸氢钠。在一些实施方案中，碳酸氢钠以组合物的50重量％至90重量％、60重量％至80重量％、65重量％至80重量％、65重量％至75重量％、65重量％至70重量％、或约67重量％的量存在。在一些实施方案中，亚锡离子源以组合物的0.01重量％至10重量％、例如0.1重量％至5重量％、1重量％至5重量％、1.5重量％至4重量％、0.1重量％至1重量％、0.1重量％至0.2重量％、0.2重量％至0.8重量％、0.2重量％至0.5重量％、或0.3重量％至0.6重量％、或0.4重量％至0.5重量％的量存在。在一个优选的实施方案中，亚锡离子源为氟化亚锡。

在一些实施方案中，本发明的洁齿剂组合物还包含氧化锌。在一些实施方案中，氧化锌以组合物的0.5重量％至2重量％、例如0.5重量％至1.5重量％、0.8重量％至1.3重量％、1重量％至1.2重量％、1.1重量％至1.3重量％、约1重量％或约1.2重量％的量存在。

本公开还提供了方法，所述方法包括向有此需要的受试者的口腔施用有效量的如本文所公开的洁齿剂，例如通过刷洗，以：(i)减少或抑制龋齿的形成，(ii)减轻、修复或抑制釉质的龋前损伤，(iii)减轻或抑制牙齿去矿化并促进牙齿再矿化，(iv)减轻牙齿的超敏反应，(v)减轻或抑制牙龈炎，(vi)促进口腔中溃疡或切割伤的愈合，(vii)降低产酸细菌的水平，(viii)减少或抑制口腔中微生物生物膜的形成，(ix)减少或抑制口腔中菌斑的形成，(x)促进全身健康或(xi)清洁牙齿和口腔。

本公开还涵盖碳酸氢钠在包含亚锡离子源的洁齿剂组合物中使用以提高亚锡离子在组合物中的稳定性的用途，其中碳酸氢钠以大于组合物的50重量％的量存在。

本公开的其它适用领域将因下文中所提供的详细描述而变得显而易见。应理解，虽然详细描述和具体实施例指示了本公开的优选实施方案，但意在仅出于说明的目的而非意在限制本公开的范围。

具体实施方式

以下对优选实施方案的描述在本质上仅是示例性的，并且决不意图限制本发明、本发明的应用或用途。

通篇使用的范围用作描述范围内的每个值的简略表达方式。可以选择范围内的任何值作为范围的端点。此外，本文中引用的所有参考文献都以全文引用的方式并入。在本公开中的定义与所引用的参考文献的定义冲突的情况下，以本公开为准。

除非另外指明，否则本文和在本说明书中其它地方表述的所有百分数和量均应理解为是指重量百分数。给定的量基于材料的有效重量。

在一个方面，本发明提供了一种洁齿剂组合物(组合物1.0)，例如口腔凝胶或牙膏，其包含亚锡离子源和量大于组合物的50重量％的碳酸氢钠。

例如，本发明包括：

1.1.组合物1.0，其中碳酸氢钠以组合物的50重量％至90重量％、60重量％至80重量％、65重量％至80重量％、65重量％至75重量％、65重量％至70重量％、或约67重量％的量存在。

1.2.组合物1.0或1.1，其中亚锡离子源选自氟化亚锡、葡萄糖酸亚锡、磷酸亚锡、焦磷酸亚锡、乙酸亚锡、硫酸亚锡、氯化亚锡及其组合。

1.3.任何前述组合物，其中所述亚锡离子源为氟化亚锡。

1.4.组合物1.3，其中所述组合物还包含不为氟化亚锡的亚锡离子源。

1.5.任何前述组合物，其中所述亚锡离子源以组合物的0.01重量％至10重量％、例如0.1重量％至5重量％、1重量％至5重量％、1.5重量％至4重量％、0.1重量％至1重量％、0.1重量％至0.2重量％、0.2重量％至0.8重量％、0.2重量％至0.5重量％、0.3重量％至0.6重量％、或0.4重量％至0.5重量％的量存在。

1.6.任何前述组合物，其中所述组合物还包含锌离子源。

1.7.组合物1.6，其中所述锌离子源选自氧化锌、硫酸锌、氯化锌、柠檬酸锌、乳酸锌、葡萄糖酸锌、苹果酸锌、酒石酸锌、碳酸锌、磷酸锌及其组合。

1.8.组合1.6或1.7，其中锌离子源以组合物的0.01重量％至5重量％、例如0.1重量％至4重量％、或0.5重量％至3重量％的量存在。

1.9.组合物1.6至1.8中的任一种，其中所述组合物包含氧化锌。

1.10.组合物1.9，其中氧化锌以组合物的0.5重量％至2重量％、例如0.5重量％至1.5重量％、0.8重量％至1.3重量％、1重量％至1.2重量％、1.1重量％至1.3重量％、约1重量％、或约1.2重量％的量存在。

1.11.组合物1.6至1.8中的任一种，其中所述组合物包含氧化锌和柠檬酸锌。

1.12.组合物1.11，其中氧化锌以组合物的0.5重量％至2重量％、例如0.5重量％至1.5重量％、0.8重量％至1.3重量％、1重量％至1.2重量％、1.1重量％至1.3重量％、约1重量％、或约1.2重量％的量存在，并且柠檬酸锌以组合物的0.1重量％至1重量％、0.25重量％至0.75重量％、0.3重量％至0.6重量％、约0.5重量％的量存在。

1.13.组合物1.12，其中氧化锌以组合物的约1重量％的量存在并且柠檬酸锌以组合物的约0.5重量％的量存在。

1.14.任何前述组合物，其中所述组合物包含磷酸锌。

1.15.组合物1.14，其中磷酸锌以组合物的0.5重量％至2重量％、例如0.5重量％至1.5重量％、0.8重量％至1.3重量％、1重量％至1.2重量％、1.1重量％至1.3重量％、约1重量％、或约1.2重量％的量存在。

1.16.任何前述组合物，其中所述组合物包含氟离子源，所述氟离子源选自氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺(例如，N′-十八烷基三亚甲基二胺-N，N，N′-三(2-乙醇)-二氢氟化物)、氟化铵、氟化钛、六氟硫酸盐及其组合。

1.17.组合物1.16，其中所述氟离子源为氟化亚锡。

1.18.组合物1.17，其中所述组合物还包含不为氟化亚锡的氟离子源。

1.19.组合物1.16至1.18的组合物，其中所述组合物包含氟离子源，其量足以供给25ppm至5,000ppm的氟离子，通常至少500ppm，例如500至2000ppm，例如1000ppm至1600ppm，例如1450ppm。

1.20.任何前述组合物，其中所述组合物包含一种或多种增稠剂，例如增稠二氧化硅。

1.21.任何前述组合物，其中所述组合物包含发泡剂，例如甜菜碱，例如椰油酰胺基丙基甜菜碱。

1.22.任何前述组合物，其中所述组合物包含选自以下的一种或多种的成分：缓冲剂、湿润剂、表面活性剂、树胶条或碎片、口气清新剂、调味剂、芳香剂、着色剂、抗菌剂、增白剂、干扰或防止细菌附着的试剂、钙源和钾盐。

1.23.任何前述组合物，其包含量为组合物的1重量％至20重量％、例如5重量％至15重量％、5重量％至10重量％、7重量％至15重量％、或11重量％至13重量％的水。

1.24.任何前述组合物，其中所述组合物的pH为pH 7.5至pH 10，优选pH 7.5至pH8.5，例如pH 7.6至pH 8.4，pH 7.7至pH 8.3，pH 7.8至pH 8.1，或例如约pH 8.0。

1.25.任何前述组合物，其中所述组合物包含量为组合物的0.4重量％至0.5重量％的氟化亚锡和量为组合物的1重量％至1.2重量％的氧化锌。

1.26.任何前述组合物，其中所述组合物不含葡萄糖酸盐。

1.27.任何前述组合物，其中所述组合物不含聚磷酸盐。

1.28.任何前述组合物，其中所述组合物不含柠檬酸盐。

1.29.任何前述组合物，其中所述洁齿剂组合物不含螯合亚锡离子的任何螯合剂(例如，葡萄糖酸盐、聚磷酸盐和柠檬酸盐)。

1.30.任何前述组合物，其中所述组合物为牙膏或凝胶。

1.31.任何前述组合物，其中所述组合物为牙膏。

1.32.任何前述组合物，其中所述组合物为凝胶。

1.33.任何前述组合物，其用以(i)减少或抑制龋齿的形成，(ii)减轻、修复或抑制釉质的龋前损伤，(iii)减轻或抑制牙齿去矿化并促进牙齿再矿化，(iv)减轻牙齿的超敏反应，(v)减轻或抑制牙龈炎，(vi)促进口腔中溃疡或切割伤的愈合，(vii)降低产酸细菌的水平，(viii)减少或抑制口腔中微生物生物膜的形成，(ix)减少或抑制口腔中菌斑的形成，(x)促进全身健康或(xi)清洁牙齿和口腔。

在另一个方面，本发明提供了一种方法以(i)减少或抑制龋齿的形成，(ii)减轻、修复或抑制釉质的龋前损伤，(iii)减轻或抑制牙齿去矿化并促进牙齿再矿化，(iv)减轻牙齿的超敏反应，(v)减轻或抑制牙龈炎，(vi)促进口腔中溃疡或切割伤的愈合，(vii)降低产酸细菌的水平，(viii)减少或抑制口腔中微生物生物膜的形成，(ix)减少或抑制口腔中菌斑的形成，(x)促进全身健康或(xi)清洁牙齿和口腔，所述方法包括向有此需要的受试者的口腔施用有效量的任何如本文所公开的洁齿剂组合物。

在另一个方面，本发明提供了一种改善口腔健康的方法，所述方法包括向有此需要的受试者的口腔施用有效量的任何如本文所公开的洁齿剂组合物。

在另一个方面，本发明提供了任何如本文所公开的洁齿剂组合物用以在有此需要的受试者中(i)减少或抑制龋齿的形成，(ii)减轻、修复或抑制釉质的龋前损伤，(iii)减轻或抑制牙齿去矿化并促进牙齿再矿化，(iv)减轻牙齿的超敏反应，(v)减轻或抑制牙龈炎，(vi)促进口腔中溃疡或切割伤的愈合，(vii)降低产酸细菌的水平，(viii)减少或抑制口腔中微生物生物膜的形成，(ix)减少或抑制口腔中菌斑的形成，(x)促进全身健康或(xi)清洁牙齿和口腔的用途。

在另一个方面，本发明提供了碳酸氢钠在包含亚锡离子源的洁齿剂组合物中使用以提高亚锡离子在组合物中的稳定性的用途，其中碳酸氢钠以大于组合物的50重量％的量存在。在一些实施方案中，碳酸氢钠以组合物的50重量％至90重量％、60重量％至80重量％、65重量％至80重量％、65重量％至75重量％、65重量％至70重量％、或约67重量％的量存在。在一些实施方案中，组合物包含氧化锌。

已惊奇地发现，当向含亚锡离子源的洁齿剂中加入高水平的碳酸氢钠(例如，大于50％)时，高比例的锡将以亚锡形式(锡II)存在。无意于受理论的束缚，但据信亚锡离子提高的稳定性归因于因碳酸氢钠的存在而形成不溶性碳酸氢亚锡和/或氢氧化亚锡及制剂的所得高pH。确实已发现，在含有高水平的碳酸氢钠的洁齿剂组合物中，锌和锡的可溶性水平低。据信，由于固态形式的较慢动力学，故不溶性金属盐将固有地更耐氧化并因此在洁齿剂制造过程中和制剂的老化过程中能够更好地承受氧化。还已发现，向含亚锡离子源和高量碳酸氢钠的洁齿剂制剂中添加氧化锌将改善亚锡离子(锡II)在制剂老化过程中的稳定性。无意于受理论束缚，但据信，不溶性氧化锌经由在氧化锌颗粒的表面上吸附亚锡离子而充当一种稳定亚锡离子的方式。考虑到两种金属的原子量差异，锌和锡的原子尺寸令人惊奇地相似(142pm对145pm)。可能的是，亚锡离子可能具有可接受的尺寸使得它们能够稳定在不溶性氧化锌颗粒的表面上并防止氧化。

另外，已发现，尽管锌和锡在包含高水平的碳酸氢钠的洁齿剂组合物中的溶解度低，但含氟化亚锡和氧化锌的碳酸氢钠洁齿剂组合物具有高的生物膜抑制功效。无意于受理论的束缚，但据信，由于制剂中无螯合剂，故溶解的金属可以未螯合的形式获得并因此可生物利用以与细菌相互作用。另外，高量的碳酸氢钠也可破坏菌斑生物膜。可能的是，碳酸氢钠与亚锡和锌离子的组合允许金属更大程度地渗透到生物膜中，因此增强其功效。

因此，本发明提供了洁齿剂组合物，其包含亚锡离子源和量大于组合物的50重量％的碳酸氢钠。除非另有指明，否则如本文所用的术语“洁齿剂”意指膏体或凝胶制剂。洁齿剂组合物可呈任何所需形式，诸如深条纹、浅条纹、多层、糊剂周围有凝胶其的任何组合。在一些实施方案中，洁齿剂组合物为牙膏。

在一些实施方案中，碳酸氢钠以组合物的50重量％至90重量％、60重量％至80重量％、65重量％至80重量％、65重量％至75重量％、65重量％至70重量％、或约67重量％的量存在。碳酸氢钠(NaHCO₃)，也称小苏打，长期以来被用在牙科护理中用于减少菌斑和增白牙齿，并还用于减少口腔异味。碳酸氢钠可通过使口腔pH回到更有利的pH来缓冲引起牙齿去矿化的菌斑酸。在高浓度下，其对大多数牙周病原体具有杀菌性。碳酸氢钠也是洁齿剂组合物的理想磨料，因为它磨损低并且赋予口腔格外清洁、清新的感觉。与洁齿剂组合物中使用的大多数常规磨料材料相比，碳酸氢钠颗粒相对柔软。在一些实施方案中，碳酸氢钠被用作组合物中的唯一磨料。这样的制剂将有效去除菌斑，具有理想的低磨损性，并在刷洗后为牙齿和牙龈提供格外清洁的感觉。

在一些实施方案中，本发明的组合物还包含其它常规磨料或抛光材料作为辅助磨料。可在本文中作为辅助磨料使用的常规磨料或抛光材料包括例如：二氧化硅磨料；磷酸钙磨料，例如磷酸三钙(Ca₃(PO₄)₂)、羟基磷灰石(Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂)或二水合磷酸二钙(CaHPO₄·2H₂O，有时也称为DiCal)或焦磷酸钙；碳酸钙磨料；或磨料如偏磷酸钠、偏磷酸钾、硅酸铝、煅烧氧化铝、膨润土或其它硅质材料，或它们的组合。

在一些实施方案中，亚锡离子源选自氟化亚锡、葡萄糖酸亚锡、磷酸亚锡、焦磷酸亚锡、乙酸亚锡、硫酸亚锡、氯化亚锡及其组合。亚锡离子源是本领域熟知的并可掺入到本发明的组合物中。在一些实施方案中，亚锡离子源以组合物的0.01重量％至10重量％、例如0.1重量％至5重量％、1重量％至5重量％、1.5重量％至4重量％、0.1重量％至1重量％、0.1重量％至0.2重量％、0.2重量％至0.8重量％、0.2重量％至0.5重量％、0.3重量％至0.6重量％、或0.4重量％至0.5重量％的量存在于洁齿剂组合物中。然而，应理解，提供适当水平的亚锡离子的亚锡盐的重量显然将随盐中的抗衡离子的重量而异，并且本领域技术人员可容易地确定这样的量。在优选的实施方案中，亚锡离子源为氟化亚锡。在一些实施方案中，氟化亚锡以组合物的0.01重量％至10重量％、例如0.5重量％至7重量％、1重量％至5重量％、1.5重量％至4重量％、0.1重量％至1重量％、0.1重量％至0.2重量％、0.2重量％至0.8重量％、0.2重量％至0.5重量％、0.3重量％至0.6重量％、或0.4重量％至0.5重量％的量存在。在一些实施方案中，洁齿剂组合物可还含有不为氟化亚锡的其它亚锡离子源。

在一些实施方案中，本发明的洁齿剂组合物包含氟离子源。优选地，氟离子源为氟化亚锡。在一些实施方案中，洁齿剂组合物可还含有不为氟化亚锡的其它氟化物。代表性的氟离子源包括但不限于氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺、氟化铵及其组合。在一些实施方案中，组合物可含有氟离子源，其量足以供给25ppm至5,000ppm的氟离子，通常至少500ppm，例如500至2000ppm，例如1000ppm至1600ppm，例如1450ppm。氟离子源可以组合物的0.01重量％至10重量％，例如0.03重量％至5重量％或0.1重量％至1重量％的水平添加到本发明的组合物中。然而，应理解，提供适当水平的氟离子的氟化物盐的重量显然将随盐中的抗衡离子的重量而异，并且本领域技术人员可容易地确定这样的量。

本发明的洁齿剂组合物可包含一种或多种锌离子源。已发现锌离子有助于减少牙龈炎、菌斑、过敏症并且改善口气有益效果。锌离子源可以是锌的可溶性或微溶性化合物以及无机或有机抗衡离子。实例包括氧化锌、硫酸锌、氯化锌、柠檬酸锌、乳酸锌、葡萄糖酸锌、苹果酸锌、酒石酸锌、碳酸锌和磷酸锌。在一些实施方案中，锌离子源以组合物的0.01重量％至5重量％，例如0.1重量％至4重量％、或1重量％至3重量％的量存在。

在优选的实施方案中，洁齿剂组合物包含氧化锌。氧化锌可以组合物的0.5重量％至2重量％、例如0.5重量％至1.5重量％、约1重量％或约1.2重量％的量存在。在一些实施方案中，组合物包含氧化锌和柠檬酸锌。组合物可包含量为组合物的0.5重量％至2重量％、例如0.5重量％至1.5重量％、约1重量％或约1.2重量％的氧化锌和量为组合物的0.1重量％-1重量％、0.25-0.75重量％、约0.5重量％的柠檬酸锌。在一些实施方案中，组合物包含量为组合物的1重量％的氧化锌和量为组合物的0.5重量％的柠檬酸锌。

在一些实施方案中，洁齿剂组合物包含磷酸锌。在一些实施方案中，组合物可包含量为组合物的0.5重量％至2重量％、例如0.5重量％至1.5重量％、约1重量％或约1.2重量％的磷酸锌。

本发明的洁齿剂组合物可包含其它活性成分。活性成分包括例如抗菌活性剂、抗牙垢剂、抗龋剂、抗炎剂、抗敏剂、碱性氨基酸例如精氨酸、酶、营养物质等。本文可用的活性物任选地以安全且有效的量存在于本发明的组合物中，该量足以在施用该活性物的人或低等动物受试者中具有所需的治疗或预防作用而不会产生不适当的不良副作用(如毒性、刺激或过敏反应)，当以本发明的方式使用时具有合理的风险/收益比。活性物具体的安全有效量将随因素如所治疗的特定状况、受试者的身体状况、并行疗法(如果有的话)的性质、使用的具体活性物、具体剂型、采用的载体和所需的剂量方案等而异。

在一些实施方案中，洁齿剂组合物可包含用于亚锡离子源的水性缓冲体系。缓冲体系可适于螯合组合物中的亚锡离子。缓冲体系可包括弱有机酸或其碱金属盐、优选为柠檬酸的有机酸中的至少一种。组缓冲体系可包括柠檬酸和柠檬酸三钠的混合物。缓冲体系可占组合物的0.1重量％至10重量％，例如组合物的1重量％至5重量％。缓冲体系按重量计的存在量可大于亚锡离子源的按重量计的量。如本文所用，“水性缓冲体系”是指缓冲体系中的在组合物溶解或悬浮于水中时产生水性缓冲体系的酸性和/或碱性组分。

据信使用本文所述的缓冲体系减少或消除不溶性锡化合物的沉淀。可用作针对亚锡盐的预混物以螯合亚锡离子的水性缓冲体系例如柠檬酸盐缓冲体系可在低水洁齿剂组合物中在锌离子和聚磷酸盐的存在下减少或消除不溶性锡化合物的沉淀。

高水平的碳酸氢钠可在无其它稳定方法的情况下稳定洁齿剂组合物中的亚锡离子。因此，在一些实施方案中，洁齿剂组合物不含螯合亚锡离子的任何螯合剂(例如，葡萄糖酸盐、聚磷酸盐和柠檬酸盐)。

本发明的洁齿剂组合物可包含用于增加当刷涂口腔时产生的泡沫量的一种或多种试剂。此类起泡剂是本领域技术人员已知的。将增加泡沫的量的试剂的示意性实例包括但不限于聚氧乙烯和某些聚合物，包括但不限于海藻酸盐聚合物。聚氧乙烯可增加泡沫的量和泡沫的浓密程度。聚氧乙烯还通常被称为聚乙二醇(“PEG”)或聚环氧乙烷。适于本发明的聚氧乙烯的分子量将为200,000至7,000,000，例如600,000至2,000,000或800.000至1,000,000。聚氧乙烯可以组合物的1重量％至90重量％、例如5重量％至50重量％或10重量％至20重量％的量存在。起泡剂在组合物中的剂量(即，单剂量)为组合物的0.01重量％至0.9重量％，例如0.05重量％至0.5重量％或0.1重量％至0.2重量％。

本发明的洁齿剂组合物可包含至少一种表面活性剂或增溶剂。合适的表面活性剂包括中性表面活性剂(如聚氧乙烯氢化蓖麻油或糖的脂肪酸)、阴离子表面活性剂(如十二烷基硫酸钠)、阳离子表面活性剂(如铵阳离子表面活性剂)或两性离子表面活性剂。这些表面活性剂或增溶剂可以组合物的通常0.01重量％至2重量％、或1重量％至2重量％、或约1.5重量％的量存在。

本发明的洁齿剂组合物可包含甜味剂，如例如糖精，例如糖精钠、安赛蜜、纽甜、甜蜜素或三氯蔗糖；天然高强度甜味剂如奇异果甜蛋白、甜菊苷或甘草甜素；或如山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇或甘露糖醇。一种或多种这样的甜味剂可以组合物的0.005重量％至5重量％、例如0.01重量％至1重量％、例如0.01重量％至0.5重量％的量存在。

本发明的洁齿剂组合物可包含一种或多种着色剂。着色剂可包括将赋予组合物特定的颜色或视觉品质的颜料、染料、色淀和试剂。可使用任何口腔可接受的着色剂。一种或多种着色剂可任选地以组合物的0.001重量％至2重量％、例如0.001重量％至0.01重量％、例如0.001重量％至0.005重量％的量存在于组合物中。

本发明的洁齿剂组合物可包含一种或多种湿润剂。湿润剂可减少蒸发并还通过降低水活度而有助于保存，此外还可赋予组合物所需的甜味或风味。合适的湿润剂包括可食用的多羟基醇，如甘油、山梨醇、木糖醇、丙二醇以及其它多元醇和这些湿润剂的混合物。其它可用的材料还可包括口腔可接受的醇类或聚合物，如聚乙烯甲基醚马来酸共聚物、多糖(例如纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素；或者多糖胶，例如黄原胶或角叉莱胶)。在一些实施方案中，湿润剂可以组合物的20重量％至60重量％、例如30重量％至50重量％、例如40重量％至45重量％的量存在。

本发明的洁齿剂组合物可包含防腐剂。合适的防腐剂包括例如苯甲酸钠、山梨酸钾、甲基异噻唑啉酮、对羟基苯甲酸酯防腐剂例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯，以及它们的混合物。

本发明的洁齿剂组合物可包含调味剂。合适的调味剂包括但不限于精油和各种调味的醛、酯、醇和类似物质，以及甜味剂如糖精钠。精油的实例包括留兰香、胡椒薄荷、冬青、檫木、丁香、鼠尾草、桉树、马郁兰、肉桂、柠檬、酸橙、葡萄柚和橙的油。化学品如薄荷脑、香芹酮和茴香脑也是可用的。调味剂通常以0.01重量％至3重量％的浓度掺入口腔组合物中。

本发明的洁齿剂组合物可还包含pH调节剂。例如，组合物可包含量足以调节组合物的pH的酸或碱。本公开的组合物的期望pH为pH 7.5至pH 10，优选pH 7.5至pH 8.5，例如pH 7.6至pH 8.4，pH 7.7至pH 8.3，pH 7.8至pH 8.1，或例如约pH 8.0。

水存在于本发明的组合物中。在市售口腔组合物的制备中采用的水应是去离子的并且不含有机杂质。水通常构成组合物的余量并以组合物的1重量％至20重量％、例如5重量％至15重量％、5重量％至10重量％、7重量％至15重量％、或11重量％至13重量％的量存在。该量的水包括所添加的游离水加上随本文所述组合物的其它材料或任何组分引入的量。

本发明的组合物可按标准牙膏配制程序制造。例如，组合物可如下制造。将聚合物树胶分散在甘油中，轻轻搅拌，制成完全均匀的凝胶相。通过将氟化亚锡和糖精钠溶解在配方量的水中来制备预混物。将预混物溶液添加到凝胶相中并混合12-15分钟。向混合物中添加碳酸氢钠、二氧化硅、氧化锌和二氧化钛并低速混合3-5分钟以进行适当混合。然后将混合物在真空下以增加的速度混合25-30分钟以产生顺滑的洁齿剂。向洁齿剂中添加表面活性剂和调味剂并在真空下全速混合12-15分钟直至均匀。

以下实施例进一步说明优选实施方案，但应了解本发明不限于所述实施例。

实施例

实施例1

制备具有如表1中所指出的配方的洁齿剂组合物。

表1

组合物I含有67％的碳酸氢钠和0.45％的氟化亚锡。组合物II还含有1.2％的氧化锌。使洁齿剂组合物经受40℃下的老化研究以确定组合物中氟离子、锌离子和亚锡离子的稳定性。在初始、1个月和3个月时，通过标准方法测量可溶性氟化物、可溶性锌和可溶性锡的量以及呈亚锡形式(锡(II))的锡的量。使用以下方法测定洁齿剂组合物中的亚锡浓度：将5.00克洁齿剂均匀分散在10.0mL 2M的柠檬酸/去离子水中。用过量的精确量的碘处理该分散体以完全消耗亚锡。混合物用0.1N的硫代硫酸钠溶液滴定，使用淀粉指示剂确定比色终点。使用滴定终点来确定洁齿剂中亚锡离子的量。结果示于表2中。

表2

在组合物I和II中，可溶性金属(锌和锡两者)的水平低。然而，滴定结果显示，与市售含氟化亚锡的牙膏中呈亚锡形式的锡的比例相比，组合物I和II中呈亚锡形式的锡的比例较高，如表3中所示。

表3

在组合物I和II中，在初始时间点分别有96％和80％的锡以亚锡形式存在，而在测试的市售含氟化亚锡的牙膏中，呈亚锡形式(锡(II))的锡的比例在17％至50％的范围内。组合物I和II中呈亚锡形式的锡的高比例可能归因于因碳酸氢钠的存在而形成不溶性碳酸氢亚锡和/或氢氧化亚锡及制剂的所得高pH。表2中的结果还显示，向含氟化亚锡的碳酸氢钠牙膏中添加氧化锌将改善制剂中亚锡离子的稳定性。在40℃下三个月后，与组合物I相比，组合物II中呈亚锡形式的锡的比例仍然高(60％对33％)。不溶性氧化锌可能经由在氧化锌颗粒的表面上吸附亚锡离子而充当一种稳定亚锡离子的方式。

实施例2

通过体外生物膜测定来测量组合物II和三种对比组合物(CI、CII和CIII)的口腔生物膜抑制功效。对比组合物CI、CII和CIII的配方示于表4-6中。组合物CIII已被临床证明是有效的并因此在实验中用作阳性对照。

表4

表5

表6

使用曼彻斯特大学生长抑制模型通过体外测定来测量洁齿剂制剂的口腔生物膜抑制功效。使用厌氧模型来提供配方潜在功效的更灵敏指示。在此实验中，从4名健康志愿者收集唾液并汇集在一起用作接种物。每个样品一式三份地处理，每天两次，持续8天。在16次处理后回收生物膜以测量ATP(RLU)作为存活细菌的终点。结果示于表7中。

表7

结果显示，与组合物CI相比，含有67％的碳酸氢钠的组合物CII具有更高的生物膜抑制活性。这是预料之中的，因为已知高水平的碳酸氢钠将减少菌斑生物膜。结果还显示，组合物II的生物膜抑制活性高于组合物CII的生物膜抑制活性。这表明，尽管锡和锌在碳酸氢钠牙膏制剂中的溶解度低，但这些金属既是可用的又具有生物活性。组合物II的生物膜抑制活性与临床测试的阳性对照(CIII)的生物膜抑制活性相当。

虽然已结合具体的实例(包括实施本发明的当前优选模式)描述了本发明，但本领域技术人员应理解，上文所述系统和技术存在许多变型和置换。应理解，可在不背离本发明的范围的情况下利用其它实施方案并可进行结构和功能修改。因此，本发明的范围应广义地理解为如附随的权利要求书中所陈述的。

Claims (14)

1.一种洁齿剂组合物，所述洁齿剂组合物包含碳酸氢钠和亚锡离子源，其中所述碳酸氢钠以大于所述组合物的50重量％的量存在。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中碳酸氢钠以所述组合物的60重量％至80重量％的量存在。

3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述亚锡离子源以所述组合物的0.01重量％至10重量％的量存在。

4.根据任一前述权利要求所述的组合物，其中所述亚锡离子源为氟化亚锡。

5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述组合物还包含不为氟化亚锡的其它亚锡离子源。

6.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含氧化锌。

7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述氧化锌以所述组合物的0.5重量％至1.5重量％的量存在。

8.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含氧化锌和柠檬酸锌。

9.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含选自以下的一种或多种的成分：缓冲剂、湿润剂、表面活性剂、树胶条或碎片、口气清新剂、调味剂、芳香剂、着色剂、抗菌剂、增白剂、干扰或防止细菌附着的试剂、钙源和钾盐。

10.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述洁齿剂组合物不含螯合亚锡离子的任何螯合剂。

11.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，所述组合物用以(i)减少或抑制龋齿的形成，(ii)减轻、修复或抑制釉质的龋前损伤，(iii)减轻或抑制牙齿去矿化并促进牙齿再矿化，(iv)减轻牙齿的超敏反应，(v)减轻或抑制牙龈炎，(vi)促进口腔中溃疡或切割伤的愈合，(vii)降低产酸细菌的水平，(viii)减少或抑制口腔中微生物生物膜的形成，(ix)减少或抑制口腔中菌斑的形成，(x)促进全身健康或(xi)清洁牙齿和口腔。

12.根据权利要求1-9中任一项所述的洁齿剂组合物在制备用于以下的组合物产品中的用途：(i)减少或抑制龋齿的形成，(ii)减轻、修复或抑制釉质的龋前损伤，(iii)减轻或抑制牙齿去矿化并促进牙齿再矿化，(iv)减轻牙齿的超敏反应，(v)减轻或抑制牙龈炎，(vi)促进口腔中溃疡或切割伤的愈合，(vii)降低产酸细菌的水平，(viii)减少或抑制口腔中微生物生物膜的形成，(ix)减少或抑制口腔中菌斑的形成，(x)促进全身健康或(xi)清洁牙齿和口腔。

13.碳酸氢钠在含有亚锡离子源的洁齿剂组合物中使用以提高亚锡离子在所述组合物中的稳定性的用途，其中所述碳酸氢钠以大于所述组合物的50重量％的量存在。

14.根据权利要求13所述的用途，其中所述组合物包含氧化锌。