DE60117523T2

DE60117523T2 - Orale zubereitung chlorhexidin und maltitol oder erythritol oder deren mischung enthaltend

Info

Publication number: DE60117523T2
Application number: DE60117523T
Authority: DE
Inventors: Stephen Edward Weybridge ALEXANDER; Peter Scott Weybridge MCCONVILLE; Marie Weybridge PORTMANN
Original assignee: SmithKline Beecham Ltd
Current assignee: SmithKline Beecham Ltd
Priority date: 2000-03-30
Filing date: 2001-03-23
Publication date: 2006-08-10
Anticipated expiration: 2021-03-24
Also published as: ATE318575T1; WO2001074323A1; GB0007760D0; EP1267817A1; US20070274929A1; US20030165441A1; AU2001252225A1; JP2003528903A; ES2258080T3; DE60117523D1; EP1267817B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Mundhygienezusammensetzungen mit reduzierter Bitterkeit, die das kationische antibakterielle Mittel Chlorhexidin umfassen.
Kationische antibakterielle Mittel wie Chlorhexidin sind seit langem als nützliche Therapeutika zur Behandlung verschiedener oraler Gesundheitszustände wie Plaque, Karies, Periodontalerkrankung und Halitosis erkannt worden, nicht nur aufgrund ihrer intrinsischen antibakteriellen Aktivität in vitro, sondern auch wegen ihrer Substantivität für das orale Gewebe. Sie werden daher auf oralen Oberflächen adsorbiert und allmählich über die Zeit freigesetzt, um eine anhaltende antibakterielle Wirkung zu erzeugen und damit die Bildung von Plaque über einen Zeitraum hinweg zu reduzieren oder zu verhindern. Es wird angenommen, dass die Plaqueablagerung auf der Zahnoberfläche einer der ersten Schritte in der Entwicklung von Zahnkaries und Periodontalerkrankung ist.
Angesichts des äußerst bitteren Geschmacks von Chlorhexidin schmecken Mundhygienezusammensetzungen, die es umfassen, allgemein unangenehm, wenn der bittere Geschmack nicht wirksam maskiert werden kann.
Ein Verfahren zur Maskierung des Geschmacks von Chlorhexidin wird in US-PS 4601900 beschrieben. Dieses Dokument beschreibt eine Mundspülungszusammensetzung, die 0,1 bis 0,2 Gew.-% Chlorhexidin zusammen mit 2 bis 15 Gew.-% Xylit als Bitterkeitsinhibitor umfasst.
WO 99/33352 offenbart Kaugummizusammensetzungen, die Chlorhexidindigluconat als bevorzugtes antimikrobielles Mittel umfassen und auch Zuckeralkohole wie z.B. Maltit und Xylit umfassen.
WO 99/16470 offenbart eine Zubereitung zur oralen Verabreichung, worin der unangenehme Geschmack von Wirkstoffen z.B. durch gemeinsame Zugabe eines Zuckeralkohols mit einer Lösungswärme von –20 cal/g oder weniger, wie z.B. Erythrit, Xylit, Mannit und Sorbit, verbessert wird.
Überraschend wurde jetzt festgestellt, dass Maltit oder Erythrit wirksamer als Xylit in der Maskierung der Bitterkeit von Chlorhexidin sind.
Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung in einem ersten Aspekt eine Mundhygienezusammensetzung bereit, die Chlorhexidin oder ein oral akzeptables Salz davon, einen Bitterkeitsinhibitor, der aus Maltit oder Erythrit oder einer Mischung daraus ausgewählt ist, und eine ionische fluorhaltige Verbindung plus einen oral akzeptablen Träger oder Exzipienten umfasst.
In geeigneter Weise ist Chlorhexidin oder ein oral akzeptables Additionssalz davon mit 0,005 bis 10, bevorzugt 0,01 bis 5, besonders bevorzugt 0,01 bis 2 Gew.-% der Mundhygienezusammensetzung vorhanden.
Solche geeigneten Salze von Chlorhexidin schließen diejenigen ein, die eine Löslichkeit bei 20°C von wenigstens 0,005% G/V haben, und schließen das Digluconat, Diformiat, Diacetat, Dipropionat, Dihydroiodid, Dihydrochlorid, Dilactat, Dinitrat, Sulfat und Tartrat ein. Darunter sind das Digluconat, Diacetat und Dihydrochlorid bevorzugt.
In geeigneter Weise ist der Bitterkeitsinhibitor mit 0,1 bis 30, bevorzugt 1 bis 20 Gew.-% der Mundhygienezusammensetzung vorhanden. Typischerweise 10 bis 20 Gew.-% in einer Zahnpasta und 2 bis 6 Gew.-% in einer Mundspülung.
Bevorzugt ist der Bitterkeitsinhibitor Maltit.
Erfindungsgemäße Mundhygienezusammensetzungen können auch nützlicherweise eine ionische fluorhaltige Verbindung enthalten. Geeignete ionische fluorhaltige Verbindungen schließen z.B. Fluoridsalze wie Aminfluoride und Alkalimetallfluoridsalze, z.B. Natriumfluorid, und Monofluorophosphatsalze wie Alkalimetallmonofluorophosphatsalze, z.B. Natriummonofluorophosphat, ein. In geeigneter Weise wird die ionische fluorhaltige Verbindung in der Zusammensetzung aufgenommen, um zwischen 100 und 3000 ppm, bevorzugt zwischen 500 und 2000 ppm an Fluoridionen bereitzustellen.
Erfindungsgemäße Mundhygienezusammensetzungen können in jeder der Darreichungen bereitgestellt werden, die normalerweise für solche Produkte verwendet werden, z.B. Zahnputzmittel, die Zahnpasten und Zahnpulver einschließen, abrasive und nicht-abrasive Gele, Mundspülungen, Gurgelmittel, Spüllösungen, Mundsprays und Darreichungen zum Lutschen oder Kauen durch den Anwender wie Gummis, Pastillen und Lutschtabletten. Komponenten für den oral akzeptablen Träger oder Exzipienten werden gemäß dem besonderen Typ der beteiligten Darreichung ausgewählt werden.
Die Fachleute werden einsehen, dass zur Sicherstellung, dass die antibakterielle Wirksamkeit des kationischen antibakteriellen Mittels nicht substantiell vermindert wird, kompatible Komponenten zum Einschließen in dem oral akzeptablen Träger oder Exzipienten ausgewählt werden. Entsprechend wird der Fachmann leicht einsehen, dass nach Bedarf anionische Spezies vermieden werden sollten, da solche Spezies eine Inaktivierung des kationischen antibakteriellen Mittels durch Bildung einer unlöslichen Ausfällung damit verursachen können. Daher sollten anionische Tenside und anionische Verdickungsmittel bevorzugt gegenüber nicht-anionischen Entsprechungen wie nicht-ionischen, kationischen oder amphoteren Tensiden und nicht-ionischen Verdickungsmitteln ausgeschlagen werden. In ähnlicher Weise werden abrasive Mittel, die als Quelle für Anionen wirken können, entweder weil sie schwach löslich sind oder, obwohl sie im wesentlichen unlöslich als solche sind, mit löslichen Verunreinigungen kontaminiert sind, die z.B. aus ihrer Herstellung herrühren, bevorzugt gegenüber kompatiblen abrasiven Mitteln vermieden.
Geeignete nicht-ionische Tenside schließen z.B. polyethoxylierte Sorbitester, insbesondere polyethoxylierte Sorbitmonoester, z.B. PEG(40)-Sorbitandiisostearat, und die unter der Marke "Tween" von ICI vermarkteten Produkte; Polykondensate aus Ethylenoxid und Propylenoxid (Poloxamere), z.B. die unter der Marke "Pluronic" von BASF-Wyandotte vermarkteten Produkte; Kondensate aus Propylenglycol; polyethoxyliertes hydriertes Rhizinusöl, z.B. Cremophore; und Sorbitanfettester ein.
Geeignete amphotere Tenside schließen z.B. langkettige Imidazolinderivate wie das unter der Marke "Miranol C2M" von Miranol vermarktete Produkt; langkettige Alkylbetaine wie das unter der Marke "Empigen BB" von Albright + Wilson vermarktete Produkt und langkettige Alkylamidoalkylbetaine wie Cocamidopropylbetain und Mischungen daraus ein.
Geeignete kationische Tenside schließen das D,L-2-Pyrrolidon-5-carbonsäuresalz von Ethyl-N-cocoyl-L-arginat ein, das unter der Marke CAE von Ajinomoto Co. Inc. vermarktet wird.
Vorteilhaft ist das Tensid im Bereich von 0,005 bis 20, bevorzugt 0,1 bis 10, besonders bevorzugt 0,1 bis 5 Gew.-% des Zahnputzmittels vorhanden.
Geeignete nicht-ionische Verdickungsmittel schließen z.B. (C1-6)-Alkylcelluloseether, z.B. Methylcellulose, Hydroxy-(C1-6)-Alkylcelluloseether, z.B. Hydroxypropylcellulose, (C2-6)-Alkylenoxidmodifizierte (C1-6)-Alkylcelluloseether, z.B. Hydroxypropylmethylcellulose, und Mischungen daraus ein. Vorteilhaft ist das nicht-ionische Verdickungsmittel im Bereich von 0,01 bis 30, bevorzugt 0,1 bis 15, besonders bevorzugt 1 bis 5 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden.
Geeignete abrasive Mittel schließen ein schwach lösliches Salz in Kombination mit einem Mittel zur Unterdrückung der Anionenbildung oder eine im wesentlichen unlösliche Verbindung ein.
Geeignete schwach lösliche Salze, die als abrasives Mittel verwendet werden können, schließen Calciumcarbonat, Calciumphosphate, Magnesiumcarbonat, unlösliches Natriummetaphosphat und geeignete Mischungen daraus ein. Das Mittel zur Unterdrückung der Anionenbildung umfasst typischerweise ein wasserlösliches Salz, das ein Kation enthält, das das gleiche wie das Kation des abrasiven Mittels sein kann und das ein im wesentlichen unlösliches oder schwach lösliches Salz mit dem Anion des abrasiven Mittels bildet. Bevorzugt ist das als abrasives Mittel verwendete schwach lösliche Salz Calciumcarbonat, das vorteilhaft in Kombination mit Dicalciumphosphat verwendet wird, das auch in nützlicher Weise den pH der Formulierung puffert. Geeignete Typen von Calciumcarbonat schließen sowohl natürliche als auch synthetische Kalksteine ein. Das Mittel zur Unterdrückung der Anionenbildung kann ein Erdalkalimetallsalz sein, z.B. Calciumchlorid. Das Mittel ist bevorzugt mit 0,0001 bis 1, besonders bevorzugt 0,005 bis 0,1 Gew.-% des Zahnputzmittels vorhanden.
Der Begriff "im wesentlichen unlösliche Verbindung" wie hier verwendet bezeichnet eine Verbindung, die intrinsisch unlöslich in wässriger Lösung ist, und schließt diejenigen Verbindungen ein, die als "unlöslich" in kaltem Wasser im "Handbook of Chemistry and Physics", 48. Auflage, Chemical Rubber Company, Abschnitt B, Physical Constants of Inorganic Compounds, aufgeführt werden. Außerdem sollen solche Verbindungen, wenn sie als abrasives Mittel verwendet werden, wenig kontaminierende anionische Verunreinigungen enthalten, falls überhaupt. Bevorzugt sollte die unlösliche abrasive Verbindung weniger als 1%, bevorzugt weniger als 0,5% und besonders bevorzugt weniger als 0,25% anionische Verunreinigungen enthalten, bezogen auf das Gewicht des abrasiven Mittels. Geeignete, im wesentlichen unlösliche Verbindungen zur Verwendung als abrasive Mittel schließen z.B. Kieselerde, Zinkorthophosphat, Kunststoffteilchen, Aluminiumoxid, Aluminiumhydroxid und Calciumpyrophosphat oder Mischungen daraus ein.
Bevorzugt ist das abrasive Mittel Kieselerde. Geeignete Kieselerden schließen natüriche amorphe Kieselerde, z.B. Diatomeenerde; und synthetische amorphe Kieselerden, z.B. eine ausgefällte Kieselerde, oder ein Kieselgel wie Silica-Xerogel; oder Mischungen daraus ein. Die bevorzugten synthetischen amorphen Kieselerden sind diejenigen mit einem geringen Gehalt an wasserlöslichen anionischen Verunreinigungen (hier nachfolgend als "niedrig-anionische Kieselerde" bezeichnet). Diese werden aus Herstellungsverfahren erhalten, die sorgfältig gesteuert werden, so dass der Gehalt an anionischen Verunreinigungen, insbesondere Sulfat und Silicat aus Natriumsulfat bzw. Natriumsilicat, auf einem Minimum gehalten wird. Alternativ oder zusätzlich kann der Gehalt an anionischen Verunreinigungen auf das erforderliche Maß durch sorgfältiges Waschen der zunächst hergestellten Kieselerde mit z.B. entionisiertem oder destilliertem Wasser reduziert werden. Geeignete niedrig-anionische Kieselerden enthalten weniger als 0,5, bevorzugt weniger als 0,25, besonders bevorzugt weniger als 0,1 Gew.-% wasserlösliche Verunreinigungen wie Natriumsulfat und/oder Natriumsilicat.
Das abrasive Mittel ist vorteilhaft im Bereich von 1 bis 80, bevorzugt 5 bis 70, besonders bevorzugt 5 bis 60 Gew.-% des Zahnputzmittels vorhanden.
Man wird einsehen, dass ein jedes aus dem Verdickungsmittel, dem Tensid und dem abrasiven Mittel, in der im Zahnputzmittel eingesetzten Menge mit dem kationischen antibakteriellen Mittel kompatibel sein sollte, d.h. ein jedes wird nicht substantiell die Verfügbarkeit des kationischen antibakteriellen Mittels reduzieren, z.B. um mehr als 30%, bevorzugt um mehr als 20%. Dies kann z.B. durch Bestimmung der biologischen Aktivität der Formulierung durch einen herkömmlichen mikrobiologischen Test unter Verwendung von z.B. M. luteus als Testorganismus in einem standardmäßigen Agardiffusionsverfahren in Gegenwart und Abwesenheit eines jeden aus dem zuvor genannten Verdickungsmittel, Tensid und abrasiven Mittel bestätigt werden.
Erfindungsgemäße Mundspülungen werden bevorzugt als Komponenten des Trägers ein Tensid und ein Feuchthaltemittel in einer wässrigen oder einer wässrigen Ethanollösung umfassen. Erfindungsgemäße Gele werden bevorzugt als Komponenten des Trägers ein Tensid, Feuchthaltemittel, Verdickungsmittel und ggf. Wasser umfassen. Erfindungsgemäße Zahnputzmittel werden bevorzugt als Komponenten des Trägers ein Tensid, Feuchthaltemittel, Verdickungsmittel, abrasives Mittel und nach Bedarf Wasser umfassen.
Geeignete Feuchthaltemittel zur Verwendung in Zusammensetzungen der Erfindung schließen z.B. Glycerin, Sorbit, Propylenglycol oder Polyethylenglycol oder Mischungen daraus ein. Das Feuchthaltemittel kann im Bereich von 5 bis 70, bevorzugt 5 bis 30, besonders 10 bis 30 Gew.-% des Zahnputzmittels vorhanden sein.
Andere Materialien können zu den Zusammensetzungen nach Bedarf hinzugegeben werden, z.B. Süßungsmittel, Geschmacksmittel, Färbe- und Aufhellungsmittel, Konservierungsmittel und Emulgatoren.
Beispiele für Süßungsmittel schließen Saccharin und Salze davon, Cyclamatsalze, Acesulfam, Aspartam, Thaumatin und Zuckeralkohole wie Sorbit und Xylit ein.
Nach Wunsch können zusätzliche Bitterkeitsinhibitoren hinzugegeben werden, z.B. Natriumsalze wie das Chlorid, Bicarbonat, Propionat, Acetat, Aspartat oder Gluconat.
Die erfindungsgemäßen Mundhygienezusammensetzungen können auch ein Mittel zur Inhibierung der Verfärbung umfassen, die durch Chlorhexidin verursacht wird, z.B. Polyvinylpyrrolidon wie in WO 93/16681 beschrieben.
Der pH einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung wird oral akzeptabel und typischerweise im Bereich von pH 5 bis 9 sein.
Erfindungsgemäße Mundhygienezusammensetzungen können durch Vermischen ihrer Bestandteile in den erforderlichen Anteilen und in jeder Reihenfolge, die zweckmäßig ist, und danach und falls notwendig Einstellen des pH auf den erforderlichen Wert hergestellt werden.
In einem weiteren Aspekt sieht die vorliegende Erfindung eine Mundhygienezusammensetzung wie hier zuvor definiert zur Verwendung in der Therapie vor. Die vorliegende Erfindung sieht auch die Verwendung von Chlorhexidin oder eines Säureadditionssalzes davon und eines Bitterkeitsinhibitors, der aus Maltit oder Erythrit oder einer Mischung daraus ausgewählt ist, in der Herstellung einer Zusammensetzung zur Verwendung in der Mundhygiene vor.
Die Erfindung wird jetzt durch Verweise auf die folgenden Beispiele erläutert werden.
BEISPIEL 1: Maskierung der Bitterkeit von Chlorhexidin
Die Wirksamkeit von Maltit, Erythrit und Xylit zur Maskierung des bitteren Geschmacks von Chlorhexidindigluconat (CHXG) wurde unter Verwendung eines Forums von trainierten Geschmacksgutachtern ausgewertet.
Alle Testlösungen wurden in stillem Mineralwasser angesetzt. Alle Geschmackssitzungen wurden bei Raumtemperatur (20°C) durchgeführt. Die Proben wurden G/V (es sein denn anders angegeben) einen Tag vor dem Schmecken angesetzt und über Nacht im Kühlschrank gelagert und dann am nächsten Tag vor dem Ausschenken auf Raumtemperatur äquilibrieren gelassen.
18 Forumteilnehmer meldeten sich freiwillig für die Studie. Die Forumteilnehmer wurden zuerst auf ihre Geschmacksschärfe unter Verwendung grundlegender Identifizierungsranglistentechniken durchmustert. 0,20% Natriumchlorid, 0,054% Zitronensäure, 0,8% Saccharose, 0,04% Koffein und 0,15% Kaliumalaun wurden verwendet, um ihre Fähigkeit zu bestimmen, Salzigkeit, Sauerkeit, Süße, Bitterkeit bzw. Strenge zu empfinden und zu identifizieren. Die Detektions- und Identifizierungsgrenzen für Bitterkeit wurden dann unter Verwendung von acht zunehmenden Konzentrationen von Chininhydrochlorid (über einen Bereich von 0–0,00120% gemessen. Die Forumteilnehmer wurden ebenfalls instruiert, vier zufällige Konzentrationen von Koffein in ansteigender Reihenfolge der Bitterkeitsintensität zu ordnen. Ein ähnliches Experiment wurde unter Verwendung von Chininhydrochlorid durchgeführt. Alle Forumteilnehmer schnitten gut in diesen Aufgaben ab.
Die durchmusterten Forumteilnehmer wurden dann gebeten, die Bitterkeitsintensitäten der Chlorhexidinmischungen unter Verwendung einer "Labelled Magnitude Line Scale" (LMS) wie von Green et al. definiert zu bewerten, Chemical Senses, 1996, 21, 323–334. Lösungen wurden angesetzt, die die Bitterkeitsinhibitoren, 0,1% G/G CHXG, 8% G/G Ethanol in Wasser enthielten. Die folgenden Konzentrationen der Inhibitoren wurden verwendet:
Xylit 2 & 4% G/G
Maltit 2 & 4% G/G
Erythrit 2 & 4% G/G
Zwei Proben wurden gleichzeitig angeboten, eine davon als Referenz (0,1% CHXG in 8% Ethanol-Wasser). Die Probenpräsentation wurde randomisiert und während des Verlaufs der Studie dupliziert.
Das "Nippen-und-Spucken"-Verfahren wurde für das Schmecken von CHXG-Lösungen verwendet. Die Forumteilnehmer wurden angewiesen, 5 ml Probe zu nippen, sie in ihrem Mund durchzuspülen und unmittelbar vor der Bewertung ihrer Bitterkeitsintensität auszuspucken. Es wurde erwartet, dass diese Technik 3–4 s erfordert.
Die Forumteilnehmer wurden angewiesen, die Referenz zuerst zu schmecken und sich ihre Bitterkeitsintensität zu merken. Diese Intensität wurde der Zahl 70 auf der mit 0 bis 100 markierten Linienskala zugewiesen. Die Forumteilnehmer wurden gebeten zu warten, bis sie keine Bitterkeit mehr in ihrem Mund fühlen konnten (ca. 10 min), bevor die zweite Lösung geschmeckt wurde, deren Intensität sie dann proportional zu der Intensität der Referenz auf der gleichen Linienskala einordneten. Den Forumteilnehmern wurde Mineralwasser zum Reinigen ihres Gaumens bereitgestellt.
Die Varianzanalyse (ANOVA) auf dem 5%-Signifikanzniveau wurde unter Verwendung der EXCEL-Software durchgeführt um herauszufinden, ob es etwaige signifikante Unterschiede zwischen der CHXG-Referenz und den CHXG-Inhibitor-Mischungen gab. Ein Fisher-Test der kleinsten signifikanten Differenz (LSD) (M. O'Mahony, 1986, Sensory Evaluation of Food – Statistical Methods and Procedures, Marcel Dekker, Inc., New York) wurde an denjenigen Proben durchgeführt, bei denen eine signifikante Differenz festgestellt wurde, um zu identifizieren, welche Probenmittelwerte sich von der Referenz unterscheiden.
Alle untersuchten Inhibitoren waren wirksam in der Unterdrückung der Bitterkeit von CHXG. Die Varianzanalyse (n = 18) hat gezeigt, dass Maltit- oder Erythritmischungen sich signifikant von der 0,1% CHXG-Referenz unterscheiden, deren Bitterkeit auf 70 auf der Linienskala eingestellt war. Die durch jede der untersuchten CHXG/Inhibitor-Mischungen erreichte prozentuale Unterdrückung ist nachfolgend gezeigt.

Diese Ergebnisse zeigen, dass Maltit und Erythrit wirksamer als Xylitin der Maskierung des bitteren Geschmacks von Chlorhexidin sind. BEISPIEL 2: Mundspülung

	% G/G
Chlorhexidindigluconat	0,12
Maltit	3,0
Ethanol 96%	6,0
Cremophor^® RH 60	0,20
Geschmacksöl	0,12
Farbstofflösung	0,10
Natriumsaccharin	0,01
Wasser	auf 100

BEISPIEL 3: Zahnpasta

	% G/G
Kieselerde (abrasives Mittel)	16,00
Glycerin	15,00
Erythrit	15,00

Chorhexidindigluconat	1,00
Poloxamertensid (Pluronic^® F018)	2,00
Geschmacksstoff	1,00
Farbstofflösung (falls gestreift)	0,10
Titandioxid	0,70
Natriumfluorid	0,22
Thaumatin	0,02
Natriumsaccharin	0,10
Hydroxyethylcellulose	2,4
Wasser	auf 100

Claims

Mundhygienezusammensetzung, die Chlorhexidin oder ein oral akzeptables Salz davon, einen Bitterkeitsinhibitor, der aus Maltit oder Erythrit oder einer Mischung daraus ausgewählt ist, und eine ionische fluorhaltige Verbindung plus einen oral akzeptablen Träger oder Exzipienten umfasst.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin das Chlorhexidin oder ein oral akzeptables Additionssalz davon in einer Menge von 0,005 bis 10 Gew.-% der Mundhygienezusammensetzung vorhanden ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin das Chlorhexidin als Gluconatsalz vorhanden ist.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin der Bitterkeitsinhibitor in einer Menge von 0,1 bis 30 Gew.-% der Mundhygienezusammensetzung vorhanden ist.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin der Bitterkeitsinhibitor Maltit ist.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, die ferner ein Süßungsmittel, das aus Saccharin und Salzen davon, Cyclamatsalzen, Acesulfam, Aspartam, Thaumatin und Zuckeralkoholen wie Sorbit und Xylit ausgewählt ist, oder eine Mischung daraus umfasst.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, die ferner einen zusätzlichen Bitterkeitsinhibitor umfasst, der aus einem Natriumsalz wie dem Chlorid, Bicarbonat, Propionat, Acetat, Aspartat oder Gluconat oder einer Mischung daraus ausgewählt ist.