NO176163B - Fremgangsmåte for fremstilling av en levende herpesvirusvaksine - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av en levende herpesvirusvaksine Download PDFInfo
- Publication number
- NO176163B NO176163B NO881931A NO881931A NO176163B NO 176163 B NO176163 B NO 176163B NO 881931 A NO881931 A NO 881931A NO 881931 A NO881931 A NO 881931A NO 176163 B NO176163 B NO 176163B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- vaccine
- live
- herpes virus
- cycle
- virus vaccine
- Prior art date
Links
- 229940124841 Herpesvirus vaccine Drugs 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 15
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 14
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 229940041323 measles vaccine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960003131 rubella vaccine Drugs 0.000 claims description 5
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 claims description 4
- 229940124843 Measles-Mumps vaccine Drugs 0.000 claims description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 8
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 8
- 229940021648 varicella vaccine Drugs 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 4
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 4
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 3
- 229940095293 mumps vaccine Drugs 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 2
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 229940111685 dibasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 2
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229940111688 monobasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229940031351 tetravalent vaccine Drugs 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 208000032420 Latent Infection Diseases 0.000 description 1
- 208000006758 Marek Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003926 Myelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010037888 Rash pustular Diseases 0.000 description 1
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 208000037771 disease arising from reactivation of latent virus Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000013100 final test Methods 0.000 description 1
- 239000012520 frozen sample Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 201000006747 infectious mononucleosis Diseases 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 1
- LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M monosodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M 0.000 description 1
- 235000013923 monosodium glutamate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004223 monosodium glutamate Substances 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 208000029561 pustule Diseases 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 231100000019 skin ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000007655 standard test method Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/245—Herpetoviridae, e.g. herpes simplex virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/245—Herpetoviridae, e.g. herpes simplex virus
- A61K39/25—Varicella-zoster virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/70—Multivalent vaccine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0015—Combination vaccines based on measles-mumps-rubella
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
- C12N2710/00011—Details
- C12N2710/16011—Herpesviridae
- C12N2710/16711—Varicellovirus, e.g. human herpesvirus 3, Varicella Zoster, pseudorabies
- C12N2710/16734—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
Det beskrives en lyofilisert,. levende herpesvirusvaksine som omfatter ca. 0,5% til ca. 8% fuktighet.
Description
Herpesvirus er en stor gruppe av intranukleære, dobbeltstrengede DNA-virus som er i stand til å etablere en latent infeksjon mange år etter en primær infeksjon. Herpesvirusgruppen er ansvarlig for slike sykdommer som feberutslett og keratokonjunktivitis (Herpes simplex virus type 1), venerisk sykdom (Herpes simplex virus type 1 og 2), vannkopper (varicella) og helvetesild (Herpes zoster), cytomegalisk inklusjonssykdom (Cytomegalovirus), Mareks sykdom hos høns og infektiøs mononukleose (Epstein-Barr-virus).
Vannkopper (varicella) er en av de vanligste og lett overførbare sykdommene og opptrer primært hos barn.
Et utslett observeres generelt over hele kroppen sammen med et feberangrep som inntrer etter en inkubasjonsperiode som generelt er på mellom 14 og 17 dager. Sykdommen resulterer i et slimaktig utslett som i mange tilfeller kan danne pustler og i ekstreme tilfeller etterlate arr. Andre problemer og kompliksjoner kan eksempelvis oppstå når det gjelder underernærte barn som kan ha nekrotiske hudsår. Andre komplikasjoner som f.eks. forstyrrelser i sentralnervesystemet, myelitt og neuritt, er kjent for å opptre som et resultat av vannkopper.
En levende varicella-vaksine er kjent. US patent 3.985.615 hvis beskrivelse inntas her som referanse, beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av en levende varicellavaksine som omfatter å innføre varicellavirus i en primær fostervevcelle fra marsvin ved en temperatur på fra 32°C til 37°C inntil viruset er adekvat fortynnet.
Vandige løsninger av levende virusvaksiner er
kjent for å være ustabile under lagring. Den konvensjonelle teknikken for å redusere lagringsustabilitet er å fjerne fuktighet ved lyofilisering. Konvensjonelt anses det at jo mer fuktighet som fjernes, jo bedre er lagringsstabiliteten til den levende virusvaksinen.
Generelt lyofiliseres levende virusvaksiner til fuktighetsnivåer på mindre enn 1%.
Overraskende er det nå funnet at lyofilisering av en levende herpesvirusvaksine som resulterer i et fuktighetsinnhold innenfor området på fra 2 % til 8 %, gir økt lagringsstabilitet til den levende herpesvirusvaksinen. Den økte lagringsstabiliteten gjør det mulig å lagre levende herpesvirusvaksine ved 5 °C, dvs. i et kjøleskap, istedenfor ved
-20 °C, dvs. i en dypfryser.
Oppfinnelsen angår således en fremgangsmåte for fremstilling av en levende herpesvirusvaksine, hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved at det levende herpesvirus lyofiliseres ved gassinjeksjon til et fuktighetsinnhold på mellom 2 og 8 %. Et annet aspekt ved oppfinnelsen gjelder en fremgangsmåte for fremstilling av en levende herpesvirusvaksine, kombinert med en meslingvaksine, kusmavaksine og rubellavaksine under dannelse av en tetravalent, lyofilisert vaksine hvor hver av vaksinene foreligger i en mengde som er effektiv til å immunisere en mottager mot hvert av nevnte virus, hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved at den omfatter en primær syklus med gassinjeksjon og en sekundær syklus, hvor den totale tid for den primære syklusen pluss den sekundære syklusen er fra 7 til 11 timer, og hvori produktet fra den sekundære syklus tilveiebringer et produkt med et fuktighetsinnhold på fra 2 % til 8 %.
Oppfinnelsen omfatter fremstilling av en lyofilisert, levende herpesvirusvaksine som omfatter fra 2 % til 8 % fuktighet. Innenfor det foran nevnte område er anvendbare underområder fra 2 % til 5 %, og fra 5 % til 8 %. Overraskende gir slike fuktighetsnivåer økt lagringsstabilitet for den levende herpesvirusvaksinen. Denne økte stabiliteten gjør det mulig å lagre vaksinen ved 5°c, dvs. ved standard kjøleskapbetingelser under bibehold av stabiliteten, istedenfor ved -20°C, fryseskapbetingelser.
Det antas at lagringsstabiliteten for enhver
levende herpesvirusvaksine kan økes. En foretrukken,
levende herpesvirusvaksine er varicella. En levende varicellavaksine kan fremstilles ved den teknikk som er beskrevet i US patent 3.985.615.
Den levende herpesvirusvaksinen kan så
lyofiliseres til et fuktighetsinnhold på fra 2 % til ca. 8%. Standard lyofiliseringsteknikker kan anvendes. Det er imidlertid observert ved anvendelse av gassinjeksjon, f.eks. sterilt argon, under primærsyklusen i lyofiliseringsprosessen, at den ønskede produkttemperaturen som karakteriserer fullføring av den primære syklusen, oppnås i en forkortet tidsperiode, f.eks. så kort som 5 timer istedenfor 40 timer.
En annen fordel ifølge oppfinnelsen er at den lyofiliseringstid som kreves for å oppnå fuktighetsnivåene ifølge oppfinnelsen, er meget mindre enn den lyofiliseringstid som kreves for å oppnå fuktighetsnivåer under 0,5%. Denne er forårsaket av det faktum at den sekundære syklusen i lyofiliseringsprosessen regulerer det resulterende fuktighetsinnhold i den levende herpesvirusvaksinen. For å oppnå fuktighetsinnholdet ifølge oppfinnelsen kreves en kortere sekundær syklus enn for å oppnå fuktighetsnivåer under 0,5%. For å oppnå det foretrukne fuktighetsinnhold ifølge oppfinnelsen kan den sekundære syklusen utføres i løpet av 3 til 5 timer.
I et annet aspekt av oppfinnelsen foreligger en lyofiliseringsprosess for en levende herpesvirusvaksine som omfatter en primærsyklus med gassinjeksjon og en sekundær-syklus hvor tiden for den primære syklus pluss den sekundære syklus er på 7 til 11 timer.
Det fremstilles således en lyofilisert, fireverdig vaksine omfattende minst 20, fortrinnsvis minst 1000 TCID50-enheter av meslingvaksine, minst 317, fortrinnsvis minst 5000 TC ID50-enheter av kusmavaksine, minst 40, fortrinnsvis 1000 TC ID50-enheter av vaksine mot røde hunder og minst 53, fortrinnsvis minst 1000 pfu av varicellavaksine pr. dose. En slik fireverdig vaksine er effektiv mot alle fire virus; det foreligger liten interferens.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel I
Omtrent 100 ampuller levende varicellavirusvaksine ble fremstilt ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet i US patent 3.985.615, og ble så frosset ved bruk av flytende nitrogen.
De 100 ampullene som var uforseglet, men dekket med en gummikork med to stillinger, ble plassert på en for-håndsavkjølt lyofilisatorhylle (en Usifroid lyofilisator) med en starttemperatur på -45°C. I primærsyklusen ble ampullene oppvarmet fra -45°C til 30°C i løpet av en 8-timers periode. Temperaturoppvarmingshastigheten var 9,4°C/time. Trykkreguleringen for primærsyklusen var 0,10 til 0,18 mbar (ved 75 til 150 mikrometer), som ble regulert ved injisering av tørt, sterilt argon. Etter primærsyklusen ble gassinjeksjonen stengt av, og fullt vakuum ble påsatt. Den sekundære syklusen ble så utført i 9 timer ved 30°C, hvilket resulterte i en sluttemperatur på 30°C.
Trykket i kammeret ble hevet, med tørt, sterilt argon, til 0,2 til 0,27 bar. Ampullene ble så forseglet med gummikorker som dekket hver ampulle, og kammertrykket ble nå brakt til atmosfærisk trykk med tørt, sterilt argon.
Kammeret ble så åpnet, ampullene fjernet og hver ampulle tettet med en aluminiumforsegling.
Fuktighetsinnholdet i sluttproduktet, som ble bestemt ved hjelp av Dupont "Aqua Test", var 2,2%. Dette var sats I.
Den ovenstående fremgangsmåten ble gjentatt for en andre sats (sats II), men under den primære syklusen var temperaturoppvarmingshastigheten 21,4°c/time i 3,5 timer, trykkreguleringen var 0,45 til 0,5 mbar, og den sekundære syklusen var på 4 timer. Fuktighetsinnholdet for denne satsen var 7,7%. Den samme fremgangsmåten ble gjentatt for en tredje sats (sats III), og det resulterende fuktighetsinnhold var 6,4%. I disse undersøkelsene ble de tre satsene sammenlignet med en kontroll som ble fremstilt ved hjelp av konvensjonell lyofilisering der den primære syklusen var på 40 timer, og den sekundære syklusen var på 8 timer. Den totale syklustiden var omtrent 56 timer. Den primære tørkingen ble utført ved -28°C i 40 timer ved 1,3 x 10 mbar (1 mikrometer). Den sekundære syklusen ble holdt ved +26°C. Tidsintervallet mellom den primære og sekundære syklusen var ca. 8 timer med en 6,75°C/time stigning i temperatur i løpet av denne tiden. Fuktighetsinnholdet for denne satsen var 0,6%.
Satsene ble lagret ved 5°C. Lagringsstabiliteten for den levende varicellavirusvaksinen ble bestemt ved hjelp av antallet platedannende enheter (PFU) slik den ble bestemt ved hjelp av plateprøven.
Den beregnede halveringstiden fremgår av den følgende tabellen: Beregnet halveringstid ved 2-8°C for luft-injeksjonsprøver av varicellavirusvaksine
Således fremgår det at prøver med høyere fuktighet er mer stabile over tid enn kontrollprøver med lavere fuktighet.
Eksempel II
Fremstilling av kombinert MMRV- vaksine
Frosne prøver av mesling-, kusma-, rubella- og varicella-vaksiner ble opptint i et varmtvannsbad (30°C).
Meslingkomponent:
100 ml meslingvaksine, Edmondston, mer fortynnet stamme med en infektivitetstiter på 4,95 logj_0 TCID^q/O,! ml ble brukt.
Kusmakomponent:
500 ml kusmavaksine, Jerryl Lynn-stamme (patent nr. 3.555.149) med en inf ektivitetstiter på 5,4 log-^Q TCID50/0,1 ml ble brukt.
Rubella-komponent:
100 ml av rubella-vaksine; RA 27/3 stamme Wistar, med en infektivitetstiter på 4,65 log1Q<T>CID50/<0,>1 ml ble brukt.
Varicella-komponent:
150 ml varicellavaksine, Oka-stamme, med en infektivitetstiter på 320.000 PFU/ml.
Etter tining ble komponentene samlet i en steril 4-liters flaske. Til de 850 ml av samlet virus ble følgende fortynningsmidler tilsatt: 50 ml - Minimum essensielt medium 0,0565%, sorbitol 4,291%, gelatin 4,985%, natriumbicarbonat 0,354%, albumin 2,4%.
525 ml - Modifisert gelatin, medium 0, sorbitolfortynnings-middel inneholdende: medium 199 6,82%, sorbitol 3,9725%; gelatin 3,9725%, natriumbicarbonat 0,225%.
225 ml - 1 molar fosfatbufferløsning (tobasisk kaliumfosfat 5,72%; enbasisk kaliumfosfat 8,239%).
1350 ml - SPGA/(sucrose 7,46%; tobasisk kaliumfosfat 0,135%, enbasisk kaliumfosfat 0,045%, mono-natriumglutamat 0,0956%, albumin 10%).
Blandingen av virus og fortynningsmidlet ble blandet ved rysting ved romtemperatur. Blandingen ble så holdt ved 4°C i et isbad for fylling og lyofilisering.
Den kombinerte MMRV-vaksinen ble fylt i 0,7 ml enheter i glassampuller. De fylte ampullene ble frosset med flytende nitrogen og lyofilisert til omtrent 1% fuktighet. Etter lyofilisering ble ampullene korket og forseglet med aluminiumforseglinger og lagret ved -20°C.
Lyofiliserte prøver ble underkastet infektivitetsprøver ifølge standard prøvemetoder. Endelige prøveresultater:
Meslinger = 3,3 Log1QTCID50/0,1 ml =
2.000 TCID50/0,1 ml,
Kusma = 4,2 Log10 TCTD50/0,1 ml =
16.000 TCID50/0,1 ml
Rubella = 3,1 Logl0<T>CID50/<0,>1 ml =
16.000 TCID50/0,1 ml
Varicella = 5170 PFU/ml.
Eksempel III
Omtrent 50 ampuller med MMRV-vaksine ble fremstilt som beskrevet i eksempel II, men ble lyofilisert som følger: Ampullene som var uforseglet, men dekket med en gummikork med to stillinger, ble plassert på en forhå.ndsavkjølt lyofilisatorhylle (en Usifroid lyofilisator) med en starttemperatur på -45°C. I primærsyklusen og sekundærsyklusen såvel som for alle andre parametre, ble lyofilisatoren kjørt med alle betingelser lik de som er beskrevet i sats II og III for varicellavirus alene, dvs. eksempel I, som er betegnet sats IV.
Ampullene ble så testet på styrke for meslinger, kusma, rubella og varicella, og det var klart at gassinjeksjonsprøver hadde en styrke som var lik de prøver som var lyofilisert uten gassinjeksjon (dvs. lavere fuktighet). Se eksempel II.
Resultatene var som følger:
Prøve på MMRV-styrke av gassinjeksjonsvaksine.
Claims (2)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en levende herpesvirusvaksine ,
karakterisert ved at det levende herpesvirus lyofiliseres ved gassinjeksjon til et fuktighetsinnhold på mellom 2 og 8 %.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en levende herpesvirusvaksine, kombinert med en meslingvaksine, kusmavaksine og rubellavaksine under dannelse av en tetravalent, lyofilisert vaksine hvor hver av vaksinene foreligger i en mengde som er effektiv til å immunisere en mottager mot hvert av nevnte virus,
karakterisert ved at den omfatter en primær syklus med gassinjeksjon og en sekundær syklus, hvor den totale tid for den primære syklusen pluss den sekundære syklusen er fra 7 til 11 timer, og hvori produktet fra den sekundære syklus tilveiebringer et produkt med et fuktighetsinnhold på fra 2 % til 8 %.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US4594087A | 1987-05-04 | 1987-05-04 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO881931D0 NO881931D0 (no) | 1988-05-03 |
| NO881931L NO881931L (no) | 1988-11-07 |
| NO176163B true NO176163B (no) | 1994-11-07 |
| NO176163C NO176163C (no) | 1995-02-15 |
Family
ID=21940663
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO881931A NO176163C (no) | 1987-05-04 | 1988-05-03 | Fremgangsmåte for fremstilling av en levende herpesvirusvaksine |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0290197B1 (no) |
| JP (1) | JP2643982B2 (no) |
| KR (1) | KR960016581B1 (no) |
| AT (1) | ATE95427T1 (no) |
| AU (1) | AU622110B2 (no) |
| CA (1) | CA1324956C (no) |
| DE (1) | DE3884663T2 (no) |
| DK (1) | DK238688A (no) |
| FI (1) | FI94093C (no) |
| HK (1) | HK5997A (no) |
| IE (1) | IE61575B1 (no) |
| IL (1) | IL86180A (no) |
| NO (1) | NO176163C (no) |
| NZ (1) | NZ224419A (no) |
| PT (1) | PT87388B (no) |
| ZA (1) | ZA883133B (no) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2000034A6 (es) * | 1985-11-26 | 1987-10-01 | Schweiz Serum & Impfinst | Procedimiento para la preparacion de una vacuna viva contra paperas |
| IL120202A (en) | 1996-03-07 | 2001-03-19 | Akzo Nobel Nv | Container with freeze-dried vaccine components |
| GB9808922D0 (en) | 1998-04-24 | 1998-06-24 | Cantab Pharmaceuticals Res Ltd | Virus preparations |
| US6592869B2 (en) | 1999-08-24 | 2003-07-15 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Vaccine composition and method of using the same |
| ES2605109T3 (es) | 1999-08-24 | 2017-03-13 | Abic Biological Laboratories Ltd. | Composición de vacuna y procedimiento de uso de la misma |
| CA2668834C (en) | 2006-11-07 | 2016-10-11 | Sanofi Pasteur Biologics Co. | Stabilization of vaccines by lyophilization |
| CN103796683A (zh) * | 2011-04-21 | 2014-05-14 | 塔夫茨大学信托人 | 用于活性试剂稳定化的方法和组合物 |
| AU2019414450A1 (en) * | 2018-12-27 | 2021-06-17 | Amgen Inc. | Lyophilized virus formulations |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5341202B2 (no) * | 1974-03-12 | 1978-11-01 | ||
| GB1481650A (en) * | 1975-05-06 | 1977-08-03 | Merck & Co Inc | Chemical processes and products |
| US4273762A (en) * | 1979-12-03 | 1981-06-16 | Merck & Co., Inc. | Lyophilization process for live viral compositions |
| US4859587A (en) * | 1984-06-04 | 1989-08-22 | Institut Merieux | Recombinant herpes simplex viruses, vaccines and methods |
| JPS6314729A (ja) * | 1986-06-30 | 1988-01-21 | スミスクライン・バイオロジカルス・ソシエテ・アノニム | 生ワクチン用改良安定剤、その製造法およびそれを含有するワクチン |
-
1988
- 1988-04-26 IE IE124888A patent/IE61575B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-04-26 IL IL8618088A patent/IL86180A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-04-28 NZ NZ224419A patent/NZ224419A/en unknown
- 1988-04-28 DE DE88303834T patent/DE3884663T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-28 AT AT88303834T patent/ATE95427T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-28 EP EP19880303834 patent/EP0290197B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-02 JP JP10981188A patent/JP2643982B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-05-02 FI FI882041A patent/FI94093C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-05-03 DK DK238688A patent/DK238688A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-05-03 CA CA 565792 patent/CA1324956C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-05-03 PT PT87388A patent/PT87388B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-05-03 KR KR1019880005135A patent/KR960016581B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-05-03 ZA ZA883133A patent/ZA883133B/xx unknown
- 1988-05-03 AU AU15527/88A patent/AU622110B2/en not_active Ceased
- 1988-05-03 NO NO881931A patent/NO176163C/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-01-09 HK HK5997A patent/HK5997A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI94093B (fi) | 1995-04-13 |
| FI882041A0 (fi) | 1988-05-02 |
| NO176163C (no) | 1995-02-15 |
| PT87388A (pt) | 1989-05-31 |
| HK5997A (en) | 1997-01-17 |
| DE3884663T2 (de) | 1994-04-07 |
| EP0290197B1 (en) | 1993-10-06 |
| NO881931L (no) | 1988-11-07 |
| CA1324956C (en) | 1993-12-07 |
| KR960016581B1 (ko) | 1996-12-16 |
| EP0290197A2 (en) | 1988-11-09 |
| DK238688D0 (da) | 1988-05-03 |
| DK238688A (da) | 1988-11-05 |
| ZA883133B (en) | 1988-11-08 |
| IL86180A0 (en) | 1988-11-15 |
| AU622110B2 (en) | 1992-04-02 |
| KR880013575A (ko) | 1988-12-21 |
| IE61575B1 (en) | 1994-11-16 |
| DE3884663D1 (de) | 1993-11-11 |
| NZ224419A (en) | 1991-03-26 |
| IL86180A (en) | 1992-08-18 |
| NO881931D0 (no) | 1988-05-03 |
| AU1552788A (en) | 1988-11-10 |
| ATE95427T1 (de) | 1993-10-15 |
| JP2643982B2 (ja) | 1997-08-25 |
| EP0290197A3 (en) | 1989-10-18 |
| PT87388B (pt) | 1992-08-31 |
| FI882041A (fi) | 1988-11-05 |
| IE881248L (en) | 1988-11-04 |
| JPS646220A (en) | 1989-01-10 |
| FI94093C (fi) | 1995-07-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6039958A (en) | Stabilized live vaccine | |
| US4337242A (en) | Vaccine stabilizer containing L-glutamic acid and L-arginine | |
| US5024836A (en) | Stable lyophilized live herpes virus vaccine | |
| US6231860B1 (en) | Stabilizers for live vaccines | |
| US4338335A (en) | Vaccine stabilizer containing L-glutamic acid and L-arginine | |
| DK175308B1 (da) | En vaccinekomposition omfattende et inaktiveret virus eller bakterium, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt anvendelsen af en substans eller en komposition i fremstillingen deraf | |
| US4147772A (en) | Vaccine stabilizer | |
| AU776982B2 (en) | Method for the preservation of viruses and mycoplasma | |
| US20110177119A1 (en) | Stable, dried rotavirus vaccine, compositions and process for preparation thereof | |
| US9480739B2 (en) | Bovine virus vaccines that are liquid stable | |
| DK159100B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af en flydende viral vaccine indeholdende en stabilisator og stabilisator, der kan benyttes i en saadan fremgangsmaade | |
| NO161036B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av et frysetoerret, farmasoeytisk interferonpreparat. | |
| UA78738C2 (en) | Composition containing cowpox virus and method for its preparation | |
| KR910009346B1 (ko) | 안정화된 생 비루스 백신 및 그의 제조방법 | |
| NO176163B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av en levende herpesvirusvaksine | |
| US11260123B2 (en) | Herpesvirus compositions and related methods | |
| JPH06234659A (ja) | 安定化生ワクチン | |
| US3249504A (en) | Multiple unit tissue culture preparation and method of preparing same | |
| Komissarov et al. | Lyophilisation of inactivated vaccines | |
| EP0008255A1 (en) | Herpes virus vaccine and its preparation | |
| Thornton | A standard vaccine against Marek's disease | |
| EP0514208A1 (en) | Non-stinging measles-mump-rubella vaccine composition | |
| NO152532B (no) | Stabiliseringsmiddel for inaktivert eller svekket virus |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |