JP2643982B2 - 安定性のある凍結乾燥ヘルペスウイルス生ワクチン - Google Patents
安定性のある凍結乾燥ヘルペスウイルス生ワクチンInfo
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Description
【発明の詳細な説明】 ヘルペスウィルスは核内増殖をする２本鎖DNAで、初
期感染後何年間もの潜伏感染を特徴とする一つの大きい
グループを形成している。ヘルペスウィルスグループは
次の様な疾患の原因となる。水疱性の熱疾患、角結膜炎
（単純ヘルペスウィルス１型）、性病（単純ヘルペス１
型及び２型）、水痘（水痘ウィルス）及び帯状疱疹（帯
状疱疹ウィルス）、巨細胞性封入体病（サイトメガロウ
ィルス）、ニワトリのマレック（Marek）病、伝染性単
核症（Epstein−Barrウィルス）など。
期感染後何年間もの潜伏感染を特徴とする一つの大きい
グループを形成している。ヘルペスウィルスグループは
次の様な疾患の原因となる。水疱性の熱疾患、角結膜炎
（単純ヘルペスウィルス１型）、性病（単純ヘルペス１
型及び２型）、水痘（水痘ウィルス）及び帯状疱疹（帯
状疱疹ウィルス）、巨細胞性封入体病（サイトメガロウ
ィルス）、ニワトリのマレック（Marek）病、伝染性単
核症（Epstein−Barrウィルス）など。
水痘（水痘ウィルス）は主として小児において、一般
的で、伝染性が強く、好発しやすい疾患の一つである。
発疹は付状全身に認められ発熱を引き起こし、だいたい
14日から17日の潜伏期間がある。この疾患は膿疱を形成
する小疱赤疹を引き起こす場合があり、ひどい場合に
は、瘢痕を残すこともある。その他の問題点及び合併症
が、例えば低栄養児における懐死性皮膚潰瘍として発生
してくる。また中枢神経障害、脊髄炎、神経炎などの別
の合併症が水痘により誘起される事が知られている。
的で、伝染性が強く、好発しやすい疾患の一つである。
発疹は付状全身に認められ発熱を引き起こし、だいたい
14日から17日の潜伏期間がある。この疾患は膿疱を形成
する小疱赤疹を引き起こす場合があり、ひどい場合に
は、瘢痕を残すこともある。その他の問題点及び合併症
が、例えば低栄養児における懐死性皮膚潰瘍として発生
してくる。また中枢神経障害、脊髄炎、神経炎などの別
の合併症が水痘により誘起される事が知られている。
水痘生ワクチンは知られている。米国特許3,985,615
における開示は参照として本明細書中に組み込まれてい
る。それは、水痘生ワクチン産生の方法を明らかにする
ものであり、この方法は、32℃から37℃で水痘ウィルス
をモルモット初代胎児組織細胞に植え継いでウィルスを
適当に弱毒化することからなる。
における開示は参照として本明細書中に組み込まれてい
る。それは、水痘生ワクチン産生の方法を明らかにする
ものであり、この方法は、32℃から37℃で水痘ウィルス
をモルモット初代胎児組織細胞に植え継いでウィルスを
適当に弱毒化することからなる。
生ウィルスワクチンの水溶液は保存上、不安定である
ことが知られている。保存中の不安定性をなくす為に一
般的な方法として凍結乾燥による水分の除去が知られて
いる。一般通念として、水分を除去すればする程、その
ウィルス生ワクチンの保存中の安定性は高くなる。通
常、ウィルス生ワクチンは凍結乾燥をして、その含湿度
レベル（水分）を約１％以下にしている。
ことが知られている。保存中の不安定性をなくす為に一
般的な方法として凍結乾燥による水分の除去が知られて
いる。一般通念として、水分を除去すればする程、その
ウィルス生ワクチンの保存中の安定性は高くなる。通
常、ウィルス生ワクチンは凍結乾燥をして、その含湿度
レベル（水分）を約１％以下にしている。
しかし、含湿度（水分含量）が約0.5％から約８％の
範囲になるようにヘルペスウィルス生ワクチンを凍結乾
燥するとヘルペスウィルス生ワクチンについての保存安
定性を増大させることが今回発見されと事は驚くべき点
である。この増大した保存安定性はヘルペスウィルス生
ワクチンの保存を−20℃すなわち冷凍庫でなくても、冷
蔵庫のような５℃における保存を可能にするものであ
る。
範囲になるようにヘルペスウィルス生ワクチンを凍結乾
燥するとヘルペスウィルス生ワクチンについての保存安
定性を増大させることが今回発見されと事は驚くべき点
である。この増大した保存安定性はヘルペスウィルス生
ワクチンの保存を−20℃すなわち冷凍庫でなくても、冷
蔵庫のような５℃における保存を可能にするものであ
る。
本発明は約0.5％から約８％の含湿度（水分）を含む
凍結乾燥したヘルペスウィルス生ワクチンからなる。本
発明の他の見地では、凍結乾燥した４種混合（tetraval
ent）のハシカ、ムンプス（おたふくかぜ）、ルベラ
（風疹）および水痘ワクチンに関する。
凍結乾燥したヘルペスウィルス生ワクチンからなる。本
発明の他の見地では、凍結乾燥した４種混合（tetraval
ent）のハシカ、ムンプス（おたふくかぜ）、ルベラ
（風疹）および水痘ワクチンに関する。
本発明は約0.5％〜約８％含湿分を含む凍結乾燥した
ヘルペスウィルス生ワクチンからなる。前記の範囲内
で、有効なサブセットは約0.5％〜約２％、約２％〜約
５％、および約５％〜約８％である。驚くべきことに、
このようなレベルの湿気ではヘルペスウィルス生ワクチ
ンの保存安定性が増大することである。この増大した安
定性の故に、−20℃、冷凍庫条件よりもむしろ、５℃、
すなわち標準の冷蔵庫条件で安定性を維持しつつ貯蔵す
ることが可能となる。
ヘルペスウィルス生ワクチンからなる。前記の範囲内
で、有効なサブセットは約0.5％〜約２％、約２％〜約
５％、および約５％〜約８％である。驚くべきことに、
このようなレベルの湿気ではヘルペスウィルス生ワクチ
ンの保存安定性が増大することである。この増大した安
定性の故に、−20℃、冷凍庫条件よりもむしろ、５℃、
すなわち標準の冷蔵庫条件で安定性を維持しつつ貯蔵す
ることが可能となる。
いずれのヘルペスウィルス生ワクチンの貯蔵安定性を
向上させることができると信ずる。好適なヘルペスウィ
ルス生ワクチンは水痘である。米国特許第3,985,615号
に記載の技術によって水痘生ワクチンを産生することが
できる。
向上させることができると信ずる。好適なヘルペスウィ
ルス生ワクチンは水痘である。米国特許第3,985,615号
に記載の技術によって水痘生ワクチンを産生することが
できる。
ヘルペスウィルス生ワクチンは約0.5％〜約８％の湿
気含量まで凍結乾燥させることができる。標準的な凍結
乾燥技術を利用できる。しかしながら、ガス注入、たと
えば滅菌アルゴンを凍結乾燥過程の第一次サイクルの間
に利用することによって第一次サイクルの完了を特徴づ
ける望ましい生成物温度に達するのに必要な時間が約40
時間よりずっと短い時間、例えば約５時間、でよいこと
が観察された。
気含量まで凍結乾燥させることができる。標準的な凍結
乾燥技術を利用できる。しかしながら、ガス注入、たと
えば滅菌アルゴンを凍結乾燥過程の第一次サイクルの間
に利用することによって第一次サイクルの完了を特徴づ
ける望ましい生成物温度に達するのに必要な時間が約40
時間よりずっと短い時間、例えば約５時間、でよいこと
が観察された。
本発明の他の利点は、本発明の含湿度を得るに要する
凍結乾燥時間が、0.5％以下の含湿度に引き下げるのに
要する時間よりも大幅に短かいという点である。これ
は、凍結乾燥過程の第二次サイクルがヘルペスウィルス
生ワクチン中の残存水分量を制御するという事実による
ものである。本発明の含湿度を達成するには0.5％以下
の含湿度を達成するよりも第二次サイクルが短時間でよ
い。本発明における好ましい含湿度を得るために第二次
サイクルは約３時間から約５時間行えばよい。
凍結乾燥時間が、0.5％以下の含湿度に引き下げるのに
要する時間よりも大幅に短かいという点である。これ
は、凍結乾燥過程の第二次サイクルがヘルペスウィルス
生ワクチン中の残存水分量を制御するという事実による
ものである。本発明の含湿度を達成するには0.5％以下
の含湿度を達成するよりも第二次サイクルが短時間でよ
い。本発明における好ましい含湿度を得るために第二次
サイクルは約３時間から約５時間行えばよい。
それゆえに、本発明の別の態様は、ヘルペスウイルス
生ワクチンの凍結乾燥工程であり、この工程はガス注入
を行なう第一次サイクルと第二次サイクルからなり、２
つのサイクルの合計時間は約７時間から約11時間であ
る。
生ワクチンの凍結乾燥工程であり、この工程はガス注入
を行なう第一次サイクルと第二次サイクルからなり、２
つのサイクルの合計時間は約７時間から約11時間であ
る。
本発明の別の態様は、凍結乾燥４種混合ワクチンであ
る。この混合ワクチンは、用量当りハシカワクチンとし
て少なくとも約20、好ましくは少なくとも約1,000TCID
50単位、ムンプスワクチとして少なくとも約317、好ま
しくは少なくとも約5,000TCID50単位、ルベラワクチン
として少なくとも約40、好ましくは少なくとも約1,000T
CID50単位、及び水痘ワクチンとして少なくとも約53、
好ましくは少なくとも約1,000pfu、をそれぞれ含むもの
である。この４種混合ワクチンは４種のウィルスすべて
に対して効果がある；互いの干渉作用はほとんど認めら
れない。
る。この混合ワクチンは、用量当りハシカワクチンとし
て少なくとも約20、好ましくは少なくとも約1,000TCID
50単位、ムンプスワクチとして少なくとも約317、好ま
しくは少なくとも約5,000TCID50単位、ルベラワクチン
として少なくとも約40、好ましくは少なくとも約1,000T
CID50単位、及び水痘ワクチンとして少なくとも約53、
好ましくは少なくとも約1,000pfu、をそれぞれ含むもの
である。この４種混合ワクチンは４種のウィルスすべて
に対して効果がある；互いの干渉作用はほとんど認めら
れない。
以下の実施例は本発明を説明するものであるが、それ
に対して類似操作を限定するものではない。
に対して類似操作を限定するものではない。
実施例 Ｉ 米国特許3,985,615の概略に示されている方法に従っ
て水痘ウィルス生ワクチンをおよそ100本のバイアル瓶
に分注し、それらを液体窒素を使用して凍結させた。
て水痘ウィルス生ワクチンをおよそ100本のバイアル瓶
に分注し、それらを液体窒素を使用して凍結させた。
この100本のバイアル瓶を密閉はせずに、２ケ所で止
まるゴム栓（two position rubber stopper）でそれぞ
れ栓をして、そして前もって冷却しておいた凍結乾燥機
（Usifroid lyophilizer）の中の棚に置いた。開始時の
棚温度は−45℃であった。第一次サイクルとして、これ
らバイアル瓶を８時間に亘り−45℃から30℃にまで加熱
した。棚上温度の加熱速度は9.4℃／時であった。第一
次サイクルにおける圧力コントロールは0.10から0.18m
bar.（75から150ミクロン）であった。圧力は乾燥無菌
アルゴンガスの注入によりコントロールされた。第一次
サイクル後、ガス注入を停止し、真空操作を行った。つ
いで第二次サイクルのその後９時間、30℃において遂行
し、その結果最終的に棚上の温度が30℃になった。
まるゴム栓（two position rubber stopper）でそれぞ
れ栓をして、そして前もって冷却しておいた凍結乾燥機
（Usifroid lyophilizer）の中の棚に置いた。開始時の
棚温度は−45℃であった。第一次サイクルとして、これ
らバイアル瓶を８時間に亘り−45℃から30℃にまで加熱
した。棚上温度の加熱速度は9.4℃／時であった。第一
次サイクルにおける圧力コントロールは0.10から0.18m
bar.（75から150ミクロン）であった。圧力は乾燥無菌
アルゴンガスの注入によりコントロールされた。第一次
サイクル後、ガス注入を停止し、真空操作を行った。つ
いで第二次サイクルのその後９時間、30℃において遂行
し、その結果最終的に棚上の温度が30℃になった。
チャンバー中の圧力を乾燥無菌アルゴンガスにより約
0.2から0.27barsまで上昇させた。そしてバイアル瓶を
それぞれのバイアルにかぶせたゴム栓で密閉し、チャン
バー内圧力を乾燥無菌アルゴンガスにより大気圧にし
た。
0.2から0.27barsまで上昇させた。そしてバイアル瓶を
それぞれのバイアルにかぶせたゴム栓で密閉し、チャン
バー内圧力を乾燥無菌アルゴンガスにより大気圧にし
た。
チャンバーを開け、取り出したそれぞれのバイアル瓶
をアルミキャップでシールした。
をアルミキャップでシールした。
最終製品の含湿度はDupont Aqua TestTM（デュポン
アキュア テスト）の測定により2.2％であった。これ
をBatch I（バッチＩ）とした。
アキュア テスト）の測定により2.2％であった。これ
をBatch I（バッチＩ）とした。
第２バッチ（BATCH II）を得るため上述過程をおこな
った。しかし、第一次サイクルにおける棚上の加熱速度
を21.4℃／時として3.5時間行ない、圧力コントロール
を0.45から0.5m barとし、そして第二次サイクルは４時
間とした。このときのバッチに対する含湿度は7.7％で
あった。同様過程を繰り返して第３バッチ（BATCH II
I）とし、得られた含湿度は6.4％であった。これらを検
討する為に、第一次サイクルが40時間、第二次サイクル
が８時間、総合計時間が56時間である常法凍結乾燥にそ
り調製された対照（control）を標準にして、これら３
つのバッチの製品を比較してみた。常法凍結乾燥では第
一次乾燥は−28℃、４時間、1.3×10-3m bar（１ミクロ
ン）；第二次サイクルは＋26℃に保持した。第一次及び
第二次サイクルのインターバル時間は約８時間で、その
間に6.75℃／時で温度を上昇させた。このバッチにおけ
る含湿度は0.6％であった。
った。しかし、第一次サイクルにおける棚上の加熱速度
を21.4℃／時として3.5時間行ない、圧力コントロール
を0.45から0.5m barとし、そして第二次サイクルは４時
間とした。このときのバッチに対する含湿度は7.7％で
あった。同様過程を繰り返して第３バッチ（BATCH II
I）とし、得られた含湿度は6.4％であった。これらを検
討する為に、第一次サイクルが40時間、第二次サイクル
が８時間、総合計時間が56時間である常法凍結乾燥にそ
り調製された対照（control）を標準にして、これら３
つのバッチの製品を比較してみた。常法凍結乾燥では第
一次乾燥は−28℃、４時間、1.3×10-3m bar（１ミクロ
ン）；第二次サイクルは＋26℃に保持した。第一次及び
第二次サイクルのインターバル時間は約８時間で、その
間に6.75℃／時で温度を上昇させた。このバッチにおけ
る含湿度は0.6％であった。
各バッチを５℃で保存した。水痘ウィルス生ワクチン
の保存中の安定性というものを、プラークアッセイによ
るプラーク形成単位の数値で判定した。半滅期の概算値
を以下の表に示す： 水痘ウィルスワクチンの空気注入ロットに対する２−
８℃での概算半減期 この様にして、長時間にわたり、含有水分の高いロッ
トの方が含有水分の高いロットの方が、より含湿度を低
い対照ロットよりも安定性があるとみる事ができる。
の保存中の安定性というものを、プラークアッセイによ
るプラーク形成単位の数値で判定した。半滅期の概算値
を以下の表に示す： 水痘ウィルスワクチンの空気注入ロットに対する２−
８℃での概算半減期 この様にして、長時間にわたり、含有水分の高いロッ
トの方が含有水分の高いロットの方が、より含湿度を低
い対照ロットよりも安定性があるとみる事ができる。
実施例 II 混合MMRワクチンの調製 ハシカ、ムンプス、ルベラ、水痘の凍結ワクチンサン
プルをぬるま湯（37℃）中で融解する。
プルをぬるま湯（37℃）中で融解する。
ハシカ構成成分： より弱毒化されているエドモンストン株で4.95log10T
CID50/0.1mlの感染価（infectivity titer）を持つ100m
lのハシカワクチン使用。
CID50/0.1mlの感染価（infectivity titer）を持つ100m
lのハシカワクチン使用。
ムンプス構成成分： ジェリーリン株（特許番号3,555,149）で5.4log10TCI
D50/0.1mlの感染価を持つ500mlのムンプスワクチン使
用。
D50/0.1mlの感染価を持つ500mlのムンプスワクチン使
用。
ルベラ構成成分： RA27/3株ウィスターで4.65log10TCID50/0.1mlの感染
価を持つ100mlのルベラワクチン使用。
価を持つ100mlのルベラワクチン使用。
水痘構成成分： オカ株で320,000PFU/mlの感染価を持つ150mlの水痘ワ
クチン使用。
クチン使用。
融解後各構成成分を滅菌してある4Lのボトルにプール
した。850mlのウィルスプールに以下の希釈液を加え
た： 50ml−最小必須培地0.0565％，ソルビトール4.291％，
ゲラチン4.985％，重炭酸ナトリウム0.354％，アルブミ
ン2.4％。
した。850mlのウィルスプールに以下の希釈液を加え
た： 50ml−最小必須培地0.0565％，ソルビトール4.291％，
ゲラチン4.985％，重炭酸ナトリウム0.354％，アルブミ
ン2.4％。
525ml−変性ゲラチン，培地0,ソルビトール希釈液：培
地1996.82％，ソルビトール3.9725％，ゲラチン3.9725
％，重炭酸ナトリウム0.225％を含む。
地1996.82％，ソルビトール3.9725％，ゲラチン3.9725
％，重炭酸ナトリウム0.225％を含む。
225ml−1Mリン酸緩衝液（ジ塩基性リン酸カリウム5.72
％，モノ塩基性リン酸カリウム8.239％）。
％，モノ塩基性リン酸カリウム8.239％）。
1350ml−SPGA/（シュクローク7.46％：ジ塩基性リン酸
カリウム0.135％，モノ塩基性リン酸カリウム0.045％，
グルタミン酸モノナトリウム0.0956％，アルブミン10
％）。
カリウム0.135％，モノ塩基性リン酸カリウム0.045％，
グルタミン酸モノナトリウム0.0956％，アルブミン10
％）。
ウィルスと希釈液の混合液を室温で渦巻き撹拌して混
合した。充填と凍結乾燥用に、混合液を氷中に４℃に保
持した。
合した。充填と凍結乾燥用に、混合液を氷中に４℃に保
持した。
混合MMRVワクチンを0.7ml単位でガラス製バイアル瓶
に充填した。分注されたバイアル瓶を液体窒素で凍結
し、およそ１％の含湿度（含水度（moisture））になる
様に凍結乾燥を行なう。凍結乾燥後バイアル瓶にふたを
して、アルミニウムシールで密閉し、−20℃で保存す
る。
に充填した。分注されたバイアル瓶を液体窒素で凍結
し、およそ１％の含湿度（含水度（moisture））になる
様に凍結乾燥を行なう。凍結乾燥後バイアル瓶にふたを
して、アルミニウムシールで密閉し、−20℃で保存す
る。
標準アッセイ方法に従って、連結乾燥サンプルの感染
性を測定する。最終測定結果： ハシカ＝3.3Log10TCID50/0.1ml ＝2,000TCID50/0.1ml, ムンプス＝4.2Log10TCID50/0.1ml ＝16,000TCID50/0.1ml, ルベラ＝3.1Log10TCID50/0.1ml ＝16,000TCID50/0.1ml, 水痘＝5170PFU/ml。
性を測定する。最終測定結果： ハシカ＝3.3Log10TCID50/0.1ml ＝2,000TCID50/0.1ml, ムンプス＝4.2Log10TCID50/0.1ml ＝16,000TCID50/0.1ml, ルベラ＝3.1Log10TCID50/0.1ml ＝16,000TCID50/0.1ml, 水痘＝5170PFU/ml。
実施例 III およそ50本のバイアル瓶に入ったMMRVワクチンを後述
するように凍結乾燥する他は実施例IIに記載されている
ように調製した。
するように凍結乾燥する他は実施例IIに記載されている
ように調製した。
バイアル瓶は密閉せず、２ケ所で止まるゴム栓でカバ
ーし、前もって冷却しておいた凍結乾燥機（Usifroid l
yophilizer）の中の棚の上に置いた。開始棚温度ば−45
℃であった。第一次サイクル及び第二次サイクル並びに
その他のパラメータについては、凍結乾燥機は水痘ウィ
ルス単独のBATCH II及びIII、すなわち実施例Ｉに記載
されているのと同様な条件で操作した。そして、これを
BATCH IVとする。
ーし、前もって冷却しておいた凍結乾燥機（Usifroid l
yophilizer）の中の棚の上に置いた。開始棚温度ば−45
℃であった。第一次サイクル及び第二次サイクル並びに
その他のパラメータについては、凍結乾燥機は水痘ウィ
ルス単独のBATCH II及びIII、すなわち実施例Ｉに記載
されているのと同様な条件で操作した。そして、これを
BATCH IVとする。
バイアルをハシカ、ムンプス、ルベラ、水痘それぞれ
に対するポテンシーについて試験したところガス注入サ
ンプルはガス注入を行なわないで凍結乾燥した（すなわ
ち含湿度のより低い）それらのサンプルと同程度のポテ
ンシーを持つことが明らかとなった。実施例II参照。
に対するポテンシーについて試験したところガス注入サ
ンプルはガス注入を行なわないで凍結乾燥した（すなわ
ち含湿度のより低い）それらのサンプルと同程度のポテ
ンシーを持つことが明らかとなった。実施例II参照。
結果を以下に示す：
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ロバート ゼツト．マイゲツター アメリカ合衆国，18934 ペンシルヴア ニア，メカニクスヴイル，メカニクスヴ イル ロード
Claims (17)
- 【請求項１】２％から８％の水分を含む、ガス注入凍結
乾燥ヘルペスウイルス生ワクチン。 - 【請求項２】含有水分が２％である、請求項１記載の凍
結乾燥ヘルペス生ワクチン。 - 【請求項３】含有水分が２％から５％である、請求項１
記載の凍結乾燥ヘルペス生ワクチン。 - 【請求項４】含有水分が５％から８％である、請求項１
記載の凍結乾燥ヘルペス生ワクチン。 - 【請求項５】ヘルペスウイルスが生きている弱毒化水痘
ウイルスである、請求項１記載の凍結乾燥ヘルペスウイ
ルス生ワクチン。 - 【請求項６】はしかワクチン、おたふくかぜワクチン、
風疹ワクチンと混合して、４種混合凍結乾燥ワクチンと
した凍結乾燥ヘルペスウイルス生ワクチン、ただし該４
種混合凍結乾燥ワクチンは含有水分が２％から８％であ
って各ワクチンがそれぞれのウイルスに対する免疫を受
容者に与えるのに有効な量で存するものである。 - 【請求項７】凍結乾燥ワクチンが２％の水分を含んでい
る請求項６記載のワクチン。 - 【請求項８】凍結乾燥ワクチンが２％から５％の水分を
含んでいる請求項６記載のワクチン。 - 【請求項９】凍結乾燥ワクチンが５％から８％の水分を
含んでいる請求項６記載のワクチン。 - 【請求項１０】ヘルペスウイルスが生きている弱毒化水
痘ウイルスである、請求項２記載の凍結乾燥ヘルペスウ
イルス生ワクチン。 - 【請求項１１】ヘルペスウイルスが生きている弱毒化水
痘ウイルスである、請求項３記載の凍結乾燥ヘルペスウ
イルス生ワクチン。 - 【請求項１２】ヘルペスウイルスが生きている弱毒化水
痘ウイルスである、請求項４記載の凍結乾燥ヘルペスウ
イルス生ワクチン。 - 【請求項１３】ヘルペスウイルスが生きている弱毒化水
痘ウイルスである、請求項６記載の凍結乾燥ヘルペスウ
イルス生ワクチン。 - 【請求項１４】ヘルペスウイルスが生きている弱毒化水
痘ウイルスである、請求項７記載の凍結乾燥ヘルペスウ
イルス生ワクチン。 - 【請求項１５】ヘルペスウイルスが生きている弱毒化水
痘ウイルスである、請求項８記載の凍結乾燥ヘルペスウ
イルス生ワクチン。 - 【請求項１６】ヘルペスウイルスが生きている弱毒化水
痘ウイルスである、請求項９記載の凍結乾燥ヘルペスウ
イルス生ワクチン。 - 【請求項１７】凍結乾燥法により凍結乾燥ヘルペスウイ
ルス生ワクチンを製造する方法において、該凍結乾燥法
がガス注入を伴う第１次サイクルと、ガス注入を伴わな
い第２次サイクルとからなり、第１次サイクルと第２次
サイクルの合計時間が７から11時間であるように凍結乾
燥することを特徴とする、凍結乾燥ヘルペスウイルス生
ワクチンの製造方法。
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