KR960016581B1 - 가스주입식으로 동결건조시킨 약독화된 수두 바이러스 생균 백신 - Google Patents

가스주입식으로 동결건조시킨 약독화된 수두 바이러스 생균 백신 Download PDF

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Abstract

요약없음

Description

가스주입식으로 동결건조시킨 약독화된 수두 바이러스 생균 백신
헤르페스 바이러스는 일차 감염이후의 잠복기가 수년간의 것이 특징인 핵내 이-본쇄(double-stranded) DNA 바이러스의 거대 그룹이다. 상기 헤르페스 바이러스 그룹은 급성 천포창(fever blister) 및 각결막염(단순 포진 바이러스 제1형), 성병(단순 포진 바이러스 제1형 및 제2형), 수두[바리셀라(varicella)] 및 대상 포진(헤르페스 대상 포진), 거대세포 봉입체병(사이토메갈로 바이러스), 마레크 수두 질환(Merek's disease of Chickens) 및 감염성 단핵증(엡스타인-바르 바이러스)과 같은 질병을 유발시킨다.
수두는 가장 통상적이고 전염성이 큰 질병이며 주로 유년기에 발생한다. 일반적으로 피진이 전신에 걸쳐 잠복기 이후 14 내지 17일 동안 발열을 동반하면서 발생함이 관측된다. 대부분의 경우에 이 질병은 농포를 형성하며, 극단적인 경우에는 반흔을 남길 수 있는 근육성 피진을 유발한다. 다른 난제 및 합병증(예 : 영양 실조인 어린아이의 경우에 일어날 수 있는 괴사성 피부 궤양)도 발생할 수 있는데, 수두로부터 중추신경계장애, 척수염 및 신경염과 같은 합병증이 발생한다는 것은 공지의 사실이다.
수두 생균 백신은 본원에서 참조로 인용된 미합중국 특허 제3,985,615호에 공지되어 있는데, 이는 32 내지 37℃의 온도에서, 바이러스가 적절하게 약독화될 때까지 기니아 피그 원시 배태 조직 세포내에서 수두 바이러스를 계대 접종함을 포함하는, 수두 생균 백신을 제조하는 방법에 관한 것이다.
바이러스 생균 백신의 수용액은 저장 동안 불안정한 것으로 공지되어 있다. 저장 불안정성을 감소시키기위한 통상적 기술은 동결 건조시킴으로써 수분을 제거하는 것이다. 통상적으로, 수분을 더욱 많이 제거할수롯, 바이러스 생균 백신의 저장안정성이 더욱 높아질 것으로 생각된다. 일반적으로, 바이러스 생균 백신은 수분함량이 약 1% 미만의 수준이 되도록 동결건조시킨다.
놀랍게도, 수분함량이 약 0.5 내지 약 8% 범위내가 되도록 헤르페스 바이러스 생균 동결 건조시키면 이의 저장안정성이 증가된다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 저장안정성의 증가로 헤르페스 바이러스 생균 백신을 -20℃ 즉, 냉동실내에서 보관하는 것보다도, 5℃ 즉, 냉장실에서도 저장 가능하게 되었다.
본 발명은 수분을 약 0.5 내지 약 8% 함유하는 동결건조된 헤르페스 바이러스 생균 백신을 포함한다. 본 발명의 또 다른 양태는 동결건조된 4가의 마진, 유행성 이하선염, 풍진 및 수두 백신에 관한 것이기도 하다.
본 발명은 수분을 약 0.5 내지 약 8% 함유하는 동결건조된 헤르페스 바이러스 생균 백신을 포함한다. 상기 범위내에서, 약 0.5 내지 약 2%, 약 2 내지 약 5%, 및 약 5 내지 약 8%의 소 범위가 유용하다. 놀랍게도, 이러한 수분함량 수준은 헤르페스 바이러스 생균 백신의 저장안정성을 증가시킨다. 이 증진된 저장성은 백신을 -20℃의 냉동기조건하에서 보다는 오히려, 5℃, 즉 표준 냉장조건에서, 안정성을 유지하면서, 저장 가능하도록 한다.
모든 헤르페스 바이러스 생균 백신의 저장안정성을 증진시킬 수 있는 것으로 여겨지며, 바람직한 헤르페스 바이러스 생균 백신은 수두 백신이다. 수두 생균 백신은 미합중국 특허 제3,985,615호에 기술된 교시로서 제조할 수 있다.
수분함량이 약 0.5 내지 약 8%가 될 때까지 헤르페스 바이러스 생균 백신을 동결건조시킬 수 있다. 표준 동결건조기술이 유용할 수도 있으나, 본 발명에서는 동결건조공정의 제1주기 동안 가스주입(예 : 멸균 아르곤)을 사용함으로써, 제1주기의 완결을 나타내는 목적하는 생성물 온도가 약 40시간이 아닌 짧은 시간 주기, 예를 들면, 약 5시간 정도로 짧은 시간안에 얻어지는 것을 관찰하였다.
본 발명의 또다른 잇점은 본 발명의 수분함량 수준을 달성하기 위해 요구되는 동결건조시간이 0.5% 이하의 수분함량 수준을 달성하기 위한 동결건조시간보다 훨씬 짧다는 점이다. 이는 동결조건공정의 제2주기가 헤르페스 바이러스 생균 백신의 수득되는 수분함량을 조절한다는 사실에 기인한다. 본 발명의 수분함량을 달성하기 위해서는 0.5% 이하의 수분함량 수준을 달성하기 위한 것보다 더 짧은 제2주기가 요구된다. 본 발명의 바람직한 수분함량을 달성하기 위한 제2주기는 약 3 내지 약 5시간 동안 수행될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또다른 양태에서는 가스주입을 사용하는 제1주기와 제2주기를 포함하는 헤르페스 바이러스 생균 백신의 동결건조방법(여기서, 제1주기와 제2주기의 총 시간은 약 7 내지 약 11시간이다)에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양태는 1회 용량당 마진 백신을 약 20TCID50단위 이상, 바람직하게는 약 1,000TCID50단위 이상 ; 유행성 이하선염 백신을 약 317TCID50단위 이상, 바람직하게는 약 5,000TCID50단위 이상 ; 풍진 백신을 약 40TCID50단위 이상, 바람직하게는 약 1,000TCID50단위 이상 ; 및 수두 백신을 약 53pfu 이상, 바람직하게는 약 1,000puf 이상 포함하는 동결건조된 4가의 백신에 관한 것이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하나, 이로써 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
실시예 Ⅰ
약 100개 바이알의 수두 바이러스 생균 백신을 미합중국 특허 제3,985,615호에 약술된 방법에 따라 제조한 후 액체 질소를 사용해서 동결시킨다.
밀봉하지 않고 두 곳을 고무마개로 덮은 100개의 바이알을, 초기 선반 온도가 -45℃로써 미리 냉각된 동결건조기 선반[유시프로이드 동결건조기(Usifroid lyophilizer)]상에 둔다. 제1주기 동안, 바이알을 -45℃로부터 30℃가 될때까지 8시간에 걸쳐 가열한다. 선반 온도 열-상승율은 시간당 9.4℃이다. 제1주기 동안의 압력은 0.10내지 0.18mbar(75 내지 150μ에서)로 조절하는데, 이것은 무수-멸균 아르곤을 주입시킴으로써 조절한다. 제1주기후, 가스주입을 차단하고 완전한 진공상태로 만든다. 제2주기를 30℃에서 9시간 동안 수행하면, 최종 선반 온도는 30℃로 된다.
챔버내의 압력을 무수-멸균 아르곤으로 약 0.2 내지 약 0.27바아가 될때까지 증가시킨다. 이어서, 바이알들을 각각 고무마개로 덮어 봉한 후 챔버 압력을 이제 무수 멸균 아르곤으로 대기압이 되게 한다.
챔버를 연결한 후, 바이알을 꺼내서 각각의 바이알을 알루미늄 마개로 씌운다.
듀퐁 아쿠아 테스트TM(Dupont Aqua TestTM)로 측정되는 최종 생성물의 수분함량은 2.2%이다. 이를 배치Ⅰ로 나타낸다.
제2배치(배치 Ⅱ)에 대해서도 상기 공정이 반복되나, 제1주기 동안 선반 온도 열-상승율은 3.5시간 동안 시간당 21.4℃이고, 압력조절은 0.45 내지 0.5mbar이며, 제2주기는 4시간 동안 수행된다. 이 배치에 있어서의 수분함량은 7.7%이다. 제3배치(배치 Ⅲ)에 대해서도 상기와 동일한 공정이 반복되며, 수득되는 수분 함량은 6.4%이다. 이러한 연구를 통해, 제1주기가 40시간이고 제2주기가 8시간이며 총 주기 시간인 약 56시간인 통상적인 동결건조공정에 의해 제조된 대조군과 당해 3개의 배치를 비교할 수 있다. 제1건조는 1.3×10-3mbar(1μ)하 약 -28℃에서 40시간 동안 수행한다 ; 제2주기는 +26℃에서 수행한다. 제1 및 제2주기간의 시간간격은 약 8시간이며, 이 시간 동안 온도는 시간당 6.75℃씩 상승한다. 이 배치의 경우 수분함량은 0.6%이다.
당해 배치들을 5℃에서 저장한다. 수두 바이러스 생균 백신의 저장인정성은 플라크(plaque) 검정으로 측정되는 플라크 형성 단위(PFU)의 수로 결정된다.
평가된 반감기를 하기 표에 나타내었다.
2 내지 8℃에서 수두 바이러스 백신의 공기주입 로트(lot)에 대해 평가한 반감기
Figure kpo00001
상기 표에서, GI은 가스주입 동결조건이고, 대조군은 48-시간 주기이며, 가스주입이 없다.
따라서, 수분이 많은 로트가 수분이 적은 대조군보다 일정시간 이상 더욱 안정함을 알 수 있다.
실시예 Ⅱ
배합된 MMRV 백신의 제조
마진, 유행성 이하선염, 풍진 및 수두 백신의 동결된 샘플을 온수 욕조(30℃)중에서 녹인다.
마진 백신 성분 :
4.95log10TCID50/0.1ml의 감염 역가를 지닌 더욱 약독화된 마진 백신[에드몬드스톤(Edmondstion)] 100ml를 사용한다.
유행성 이하선염 백신 성분 :
감염 역가가 5.4log10TCID50/0.1ml인 유행성 이하선염 백신[(제릴 린 균주(Jerryl Lynn Strain) ; 미합중국 특허 제3,555,149호] 500ml를 사용한다.
풍진 백신 성분 :
감염 역가가 4.65log10TCID50/0.1ml인 풍진 백신[RA27/3 균주 비스타르(Strain Wister)] 100ml를 사용한다.
수두 백신 성분 :
감염 역가가 320,000PFU/ml인 수두 백신[오카 균주(Oka Strain)] 150ml를 사용한다.
해동시킨 후, 각 성분들을 멸균된 4ℓ짜리 병에 혼주시킨다. 바이러스 혼주물(virus pool) 850ml에 하기 희석제를 첨가한다 :
500ml-최소 필수 배지 0.0565%, 솔비톨 4.291%, 젤라틴 4.985%, 중탄산나트륨 0.354%, 알부민 2.4%.
525ml-배지 1996.82%, 솔비톨 3.9725%, 젤라틴 3.9725%, 중탄산나트륨 0.225%를 함유하는 개질된 젤라틴, 배지 O, 솔비톨 희석제.
225ml-1몰 인산염 완충액(2가 인산칼륨 5.72% : 1가 인산칼륨 8.239%).
1350ml-SPGA/(슈크로즈 7.46% ; 2가 인산칼륨 0.135%, 1가 인산칼륨 0.045%, 일나트륨 글루타이메이트 0.0956%, 알부민 10%).
바이러스 및 희석제의 혼합물을 실온에서 교반시켜 혼합한다. 이 혼합물을 충진 및 동결건조용 빙욕중에 4℃로 유지시킨다.
배합된 MMRV 백신을 0.7ml 단위로 유리 바이알내에 섞어 충진시킨다. 충진된 바이알을 액체 질소로 동결시키고 수분함량이 약 1%가 될때까지 동결건조시킨다. 동결건조후 바이알을 마개로 닫아 알루미늄 봉으로 봉하고, -20℃에서 저장한다.
표준 검정 방법에 따라 동결건조된 샘플의 감염도 분석을 시행한다. 최종 분석결과는 하기와 같다 :
마진 백신=3.3log10TCID50/0.1ml=2000TCID50/0.1ml
유행성 이하선염 백신=4.2log10TCID50/0.1ml=16,000TCID50/0.1ml
풍진 백신=3.1log10TCID50/0.1ml=16,000TCID50/0.1ml
수두 백신=5170PFU/ml
실시예 Ⅲ
MMRV 백신 약 50바이알을 실시예 Ⅱ에서 기술한 바와 같이 제조하나, 동결건조는 하기와 같은 방법으로 한다 :
밀봉하지 않고, 두 곳을 고무마개로 덮은 바이알을, -45℃의 초기 선반 온도로 예비 냉각시킨 동결건조기선반(유시프로이드 동결건조기)상에 위치시킨다. 제1주기 및 제2주기와 기타 모든 매개 변수에 있어서, 동결건조기를 수두 백신만을 사용한, 즉 실시예 Ⅰ의 배치 Ⅱ 및 Ⅲ에 대해 기술한 조건과 유사하게 작동시켜 이를 배치 Ⅳ로 정의하였다.
바이알을 대상으로 하여 마진, 유행성 이하선염, 풍진 및 수두 백신의 효능에 대해 시험하면, 가스주입 샘플이 가스주입없이 동결건조시킨 샘플(즉, 저수분의 샘플)과유사한 효능을 지닌다는 것을 알 수 있다.(실시예 Ⅱ 참조)
이 결과는 하기와 같다 :
가스주입 백신의 MMRV 효능 분석
Figure kpo00002

Claims (8)

  1. 2% 내지 8%의 수분을 함유하는, 가스주입식으로 동결건조시킨 약독화된 수두 바이러스 생균 백신.
  2. 제1항에 있어서,수분 함량이 2%인, 동결건조시킨 약독화된 수두 바이러스 생균 백신.
  3. 제1항에 있어서, 수분함량이 2 내지 5%인, 동결건조시킨 약독화된 수두 바이러스 생균 백신.
  4. 제1항에 있어서, 수분함량이 5 내지 8%인, 동결건조시킨 약독화된 수두 바이러스 생균 백신.
  5. 마진 백신, 유행성 이하선염 백신 및 풍진 백신과 배합되어 수분함량이 2% 내지 8%인 4가의 동결건조된 백신을 형성하는(여기에서, 각각의 백신은 각각의 바이러스에 대해 수용체를 면역화시키는데 효과적인 면역학적 유효량으로 존재한다), 동결건조시킨 약독화된 수두 바이러스 생균 백신.
  6. 제5항에 있어서, 동결건조된 백신의 수분함량이 2%인 백신.
  7. 제5항에 있어서, 동결건조된 백신의 수분함량이 2 내지 5%인백신.
  8. 제5항에 있어서, 동결건조된 백신의 수분함량이 5 내지 8%인 백신.
KR1019880005135A 1987-05-04 1988-05-03 가스주입식으로 동결건조시킨 약독화된 수두 바이러스 생균 백신 KR960016581B1 (ko)

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