DK159100B - Fremgangsmaade til fremstilling af en flydende viral vaccine indeholdende en stabilisator og stabilisator, der kan benyttes i en saadan fremgangsmaade - Google Patents

Fremgangsmaade til fremstilling af en flydende viral vaccine indeholdende en stabilisator og stabilisator, der kan benyttes i en saadan fremgangsmaade Download PDF

Info

Publication number
DK159100B
DK159100B DK455880A DK455880A DK159100B DK 159100 B DK159100 B DK 159100B DK 455880 A DK455880 A DK 455880A DK 455880 A DK455880 A DK 455880A DK 159100 B DK159100 B DK 159100B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
weight
parts
stabilizer
disaccharide
sucrose
Prior art date
Application number
DK455880A
Other languages
English (en)
Other versions
DK159100C (da
DK455880A (da
Inventor
William J Mcaleer
Henry Z Markus
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of DK455880A publication Critical patent/DK455880A/da
Publication of DK159100B publication Critical patent/DK159100B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK159100C publication Critical patent/DK159100C/da

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/525—Virus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
    • C12N2760/00011—Details
    • C12N2760/18011—Paramyxoviridae
    • C12N2760/18411—Morbillivirus, e.g. Measles virus, canine distemper
    • C12N2760/18434—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

DK 159100 B
i
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af en flydende viral vaccine og specielt en stabilisator til brug ved fremstilling af en sådan vaccine.
5 På grund af den verdensomspændende distribuering af vacciner og uensartede omgivelsestemperaturer har der været et behov for at stabilisere disse præparater til transport og anvendelse. Der har været anvendt adskillige stabiliseringsmetoder i den forgangne tid.
10 a) Lave temperaturer (-10 til -70°C).
Behovet for faciliteter til opbevaring ved lav temperatur, hvilke faciliteter ikke altid er tilgængelige, begrænser den praktiske gennemførelse af denne foranstaltning.
b) Lyophilisering.
15 Skønt ly ophili sering lider af den ulempe at være en kostbar foranstaltning, er lyophiliserede vacciner rimeligt stabile og opbevares ved 4 til 8°C, indtil de skal anvendes. Under denne opbevaringsperiode forringes vaccinerne imidlertid langsomt, indtil de efter ca. 12 til 24 måneders forløb ikke har 20 en tilstrækkelig titer til at give immunitet. Da den lyophi-liserede vaccine endvidere må rekonstitueres før anvendelse, taber det flydende rekonstituerede præparat styrke under henstand ved stuetemperatur. Dette kan resultere i utilstrækkelig titer til at give immunitet og resultere i svigtende 2 5 immuni seringsprogram.
c) Stabili satorer.
Stabilisatorer er kemiske forbindelser, der sættes til vaccine, og de anvendes sammen med enten opbevaring ved lav temperatur eller lyophilisering. Kemiske stabilisatorer, 30 f.eks. SPGA (en stabilisator beskrevet af Bovamick et al·.,
J. Bact. 59:509-522 (1950)) og lignende, er beskrevet i den til teknikkens stade hørende litteratur.'Som beskrevet af· Bovarnick et al., indeholder 1 liter SPGA 0,218 M
DK 159100 B
2 saccharose (74,62 g), 0,00376 Μ KE^PO^ (0,52 g), 0,0071 M i^HPO^ (1,25 g), 0,0049 M kaliumglutamat (0,912 g) og 1 % serumalbumin (10 g). Der kendes forskellige modifikationer af SPGA i henseende til de angivne mængder 5 og bestanddele, og det er let for fagmanden at modificere denne stabilisator. Således erstattes kaliumglutamat ofte med natriumglutamat, mens de modificerede præparater stadig betegnes SPGA. US patentskrift nr. 3 783 098, der svarer til fransk patentskrift nr. 2 115 379, hen-10 viser f.eks. til en SPGA-stabilisator indeholdende mo- nonatriumglutamat i stedet for monokaliumglutamat (spalte 6, linje 5-11). I US patentskrift nr. 3 933 585 beskrives en SPGA-stabilisator, der pr. liter sterildestilleret vand indeholder 74,62 g saccharose, 0,45 g KI^PO^, 1,35 15 g I^HPO^, 0,956 g mononatrium-L-glutamat og 40 ml af en 25 %*s opløsning af albuminosol (humant albumin).
1 almindelighed indeholder en SPGA-stabilisator ca.
2 til ca. 10 % sukker, f.eks. saccharose, ca. 0,05 til ca. 0,3 % af et mono- eller dibasisk alkalimetalphos- 20 phatsalt eller en blanding af sådanne salte, f.eks.
KE^PO^, l^HPO^, Na^PO^ og/eller Na2HPO^, ca. 0,05 til ca. 0,2 % glutaminsyre-alkalimetalsalt, f.eks. natriumeller kaliumglutamat, og ca. 0,5 % til 2 % serumalbumin, f.eks. bovint serumalbumin eller humant albumin. Der 25 kan foretages forskellige udskiftninger af bestanddele i formuleringen af SPGA-stabilisatoren. F.eks. kan saccharose som beskrevet i US patentskrift nr. 3 783 098 (spalte 3, linje 59-61) helt eller delvist erstattes med et stivelseshydrolysat, f.eks. glucose eller dextran, 30 og albumin kan som beskrevet i henholdsvis US patentskrift nr. 3 783 098 (spalte 3, linje 8) og US patentskrift nr. 3 915 794 helt eller delvist erstattes med casein eller polyvinylpyrrolidon. Ingen af de hidtil kendte stabilisatorer, ej heller de, der er beskrevet i Chemical 35 Abstracts 8_0 (1974), 41031 f, US patentskrift nr.
4 147 772, og belgisk patentskrift nr. 665076 3
DK 159100 B
indeholder både L-arginin og mononatriumglutamat eller glutaminsyre. Disse stabilisatorer er derfor ikke vedvarende stabile.
Det tilsigtes derfor med den foreliggende opfindelse 5 at tilvejebringe en forbedret fremgangsmåde til fremstilling af en flydende vaccine, ved hvilken man blander et inaktiveret eller svækket virus og en stabilisator i det væsentlige bestående af 1,5 til 2,1 vægtdele delvist hydrolyseret gelatine med en molvægt på ca. 3000, 10 7,0 til 13,0 vægtdele monosaccharid, disaccharid eller sorbitol, 0,4 til 0,6 vægtdele af et in vitro celledyrkningsmedium og en sådan mængde af en fysiologisk acceptabel sur puffer, som er i stand til at holde pH på 6,0 til 6,5.
15 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, T- at stabilisatoren indeholder 0,35 til 0,7 vægtdele L- glutaminsyre og 0,75 til 1,3 vægtdele L-arginin.
Opfindelsen angår som nævnt også en stabilisator til brug ved fremstilling af en flydende vaccine, som oven-20 for nævnt, hvilken stabilisator i alt væsentligt består af 1,5 til 2,1 vægtdele delvist hydrolyseret gelatine med en molvægt på ca. 3000, 7,0 til 13,0 vægtdele monosaccharid, disaccharid eller sorbitol, ca. 0,4 til 0,6 vægtdele af et in vitro celledyrkningsmedium og 25 en sådan mængde fysiologisk acceptabel sur puffer, som er effektiv til at indstille pH på 6,0 til 6,5.
Stabilisatoren ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at den også indeholder 0,35 til 0,7 vægtdele L-glutamin-syre og 0,75 til 1,3 vægtdele L-arginin.
30 En sådan stabilisator giver en forøget, vedvarende stabilitet, som ingen af de kendte stabilisatorer udviser.
DK 159100 B
4
Den flydende vaccine kan opnås ved at optø en frossen vaccine eller ved at rekonstituere en lyophiliseret vaccine. Eksempler på levende vira er mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, polio og hepatitis eller 5 en kombination af to eller flere af de nævnte vira.
Hydrolyseret gelatine anvendes for at opnå en opløselig, ikke-gelerende proteinmatrix med ringe eller ingen pyro-genicitet eller antigenicitet.
Ved delvist hydrolyseret gelatine forstås gelatine, der er 10 blevet underkastet en ,delvis hydrolyse til opnåelse af delvist hydrolyseret gelatine med en molekylvægt på ca. 3000. Dette gelatinehydrolyseprodukt har tilnærmelsesvis samme amino syre sammensætning som gelatine. Ulig gelatine, som danner geler, men er uopløselig i koldt vand, danner hy-15 drolyseret gelatine ikke gel, men er opløselig i koldt vand og andre almindelige væsker, såsom mælk og orangejuice. Vandige opløsninger indeholdende op til ca. 10% hydrolyseret gelatine forøger ikke viskositeten i nævneværdig grad.
Ved over ca. 10%'s koncentration forøges viskositeten langsomt. 20 Ved ca. 50%’s koncentration er opløsningerne ret viskose.
Den typiske amino syre sammensætning for hydrolyseret gelatine er som følger:
Alanin 8,5 %
Arginin 7 > 9 % 25 Aspartinsyre 5,7 %
Cystin 0,08 %
Glutaminsyre 9,5 %
Glycin 22,8 %
Histidin 0,77 % 30 Hydroxyprolin 13-14 %
Isoleucin 1,3 %
Leucin 2,9 %
Lysin 4,2 %
Methionin 0,78% 35 Phenylalanin 2,0 %
Prolin 13,8 % 5
DK 159100 B
Serin 3,3 %
Threonin 1,9 %
Tyrosin 0,40 %
Valin 2,4 % 5 Delvist hydrolyseret gelatine kan opnås ved enzymatisk hydrolyse af gelatine ved hjælp af et proteolytisk enzym, såsom papain, chymopapain og bromelin, skønt andre kendte hydrolysemidler kan anvendes, f.eks. sur hydrolyse. Passende hydrolyseret gelatine opnås fra Wilson and Co., Inc., 10 Calumet City, Illinois under handelsnavnet SOL-U-PRO.
Stabilisatoren indeholder også et monosaccharid, f.eks. sorbitol, eller et disaccharid, f.eks. saccharose, lactose eller maltose. Saccharose foretrækkes.
L-glutaminsyren kan anvendes som sådan eller i form af sit 15 . natriumsalt, mononatriumglutamat.
L-argininen kan anvendes som sådan eller i form af hydro-chloridet.
Den sure puffer kan være en vilkårlig fysiologisk acceptabel puffer, som opretholder det ønskede pH på 6 til 20 6,5, f.eks. en phosphatpuffer, acetatpuffer eller citrat puffer. En phosphatpuffer foretrækkes. Stabilisatoren fortyndes med fra 3 til 8 gange, foretrukkent ca. 5,5 crange, sin egen vægt destilleret vand før anvendelse.
Ved et celledyrkningsmedium forstås et næringsmedium, der 25 muliggør vækst af celler in vitro. Specielle næringsmedier er f.eks. Medium 199, Morgan et al., Proc. Soc. Exp. Biol.
& Med., 73:1-8, 1950; Basal Medium Eagle, Eagle, Science, 122, 501-504, 1955; In Vitro, bind 6, nr. 2, 1970; Dul-becco’s Modified Eagle’s Medium, Dulbecco et al., Virology, 30 8, 396, 1959; Smith et al., J. Virol., 12, 185-196, I960;
In Vitro, bind 6, nr. 2, 1970; Minimum Essential Medium (Eagle), Science, 130, 432 (1959) og RPMI Media, Moore et al., 199, 519-524, 1967; In Vitro, bind 6, nr. 2, 1970.
DK 159100 B
6
Stabilisatoren ifølge opfindelsen kan anvendes til fremstilling af forskellige flydende virale vacciner, som f.eks. vacciner mod mæslinger, fåresyge, røde hunde, respiratorisk syncytialvirus, parainfluenza type 1, 5 2 og 3 og cytomegalovirus.
Sammensætningen af stabilisatoren ifølge opfindelsen kan f.eks. være som følger:
Bestanddel Vægtdele/50 ml 10 Delvist hydrolyseret gelatine 1,5 - 2,1
Mono- eller disaccharid 7,0 -13,0 Næringsmedium (fast stof) 0,4 - 0,6 L-glutaminsyre 0,35- 0,7 L-arginin 0,75- 1,3 15 Fysiologisk acceptabel puffer til indstilling af pH til 6,0
til 6,5 0,05- 0,2 M
Særligt foretrukne formuleringer for stabilisatoren til den flydende virale vaccine som omhandlet i den foreliggende opfindelse er som følger: 20
Delvist hydrolyseret gelatine y}g g
Saccharose eller sorbitol 10,0 g
Medium 199 0,55 g
Mononatriumglutamat 0,5 g L-arginin-HCl 1,0 g 2 5
Natrium pho sphatpuf f er 1 M, pH 6,2 5 ml
Vand til 50,0 ml
Stabilisatoren kan desuden indeholde, og indeholder forego trukkent, en lille smule NaHCO^ og phenolrødt. I et præparat som det i det foregående angivne kan NaHCO^ være til stede i en mængde på ca. 1,2 g og phenolrødt i en mængde på ca. 0,01 g. Skønt særlige præparater er beskrevet i det
DK 159100 B
7 foregående vil det forstås, at forhold og koncentrationer for hver enkelt bestanddel kan varieres. Et volumen massevaccine fortyndes sædvanligvis med ca. 2 til ca. 12 volumina stabilisator.
5 De efterfølgende eksempler forklarer den foreliggende opfindelse nærmere.
Eksempel 1 40 ml mæslingeviruskoncentrat, som er blevet opbevaret ved -70°C, optøs i et vandbad ved 25° C og holdes derpå ved 4 -10 8°C. Det flydende viruskoncentrat opdeles i to alikvoter på hver 16,5 ml.
A) En alikvot på 16,5 ml af denne virusvæske fortyndes med 50 ml af følgende stabilisator, der er steriliseret ved passage gennem en 0,2 y-um membran.
15 1 M phosphatpuffer, pH 6,2 5,0 ml
Sorbitol, 25%’s vandig opløsning 7,1 ml
Hydrolyseret gelatine, 25%ts vandig opløsning 7,1 ml
Medium 199 30,7 ml
Formulering udføres under aseptiske betingelser og laminar strømningshætte. For at undgå mikrobiel vækst sættes neomycin (0,1 ml, 2500 enheder) til præparatet. Den fortyndede vaccine anbringes i 2 ml glasampuller (0,7 ml vaccine pr. ampul), som straks flammelukkes og opbevares ved 37°C.
B) Den anden alikvot på 16,5 ml behandles som den første med den undtagelse, at stabilisatorpræparatet yderligere indeholder 0,5 g mononatriumglutamat, 1,0 g L-arginin-HCl og 10 g saccharose i stedet for sorbitol.
DK 159100 B
8
Opbevaringsstabilitet for vaccinerne fremgår af efterfølgen-- de tabel:
Titere ^ af flydende vacciner opbevaret ved 37°C
5 Tid, Stabilisator med Stabilisator med
timer formulering A formulering B
O 3,9 3,7 24 2,3 3,1 48 2,0 2,7 10 72 1,5 2,5 ^ titere er udtrykt som TCID^q/0,1 ml.
Eksempel 2 25 ml mæslingeviruskoncentrat, som er blevet opbevaret ved -70°C, optøs i et vandbad ved 25°C og holdes derpå ved 4 -8°C. Det flydende virale koncentrat fortyndes med 75 ml stabilisator B (eks. 1) og anbringes i 2 ml glasampuller. Ampullerne varmforsegles og opbevares ved 2 - 8°C. Opbevaringsstabiliteten for vaccinen beskrives i følgende tabel:
Stabilitet for flydende vaccine opbevaret ved 2 - 8°C
20
Tid, måneder Titer (TCIDr-0/0,l ml) 0 3,7 1 4,1 l 3,1 £ 3,5 25 ® 3,3
Eksempel 3
Den efterfølgende tabel sammenligner stabiliteten for 4 potioner flydende mæslingevaccine fremstillet på forskellige tidspunkter under anvendelse af stabilisatorer med sammen-30 sætning A eller B som beskrevet i eks. 1.
DK 159100 B
9
Titer (TCID50/0,1 ml) efter det angivne antal timer Portion Stabilisator _ ved 37°C_ O 24 48 72 5 1 A 3,9 2,3 2,0 1,5 1 B 3,7 3,1 2,7 2,5 2 A 4,0 3,1 2,5 1,8 2 B 3,9 3,6 3,0 2,6 3 A 3,9 — 2,2 2,1 10 3 B 3,6 3,3 3,0 2,5 4 A 3,5 2,1 1,6 1,5 4 B 3,'6 - - 3,5 - ' - 3,1 2,4

Claims (10)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af en flydende vaccine, ved hvilken man blander et inaktiveret eller svækket virus og en stabilisator i det væsentlige bestående 5 af 1,5 til 2,1 vægtdele delvist hydrolyseret gelatine med en molvægt på 3000, 7,0 til 13,0 vægtdele monosac-charid, disaccharid eller sorbitol, 0,4 til 0,6 vægtdele af et in vitro celledyrkningsmedium, og en sådan mængde af en fysiologisk acceptabel sur puffer, som er i stand 10 til at holde pH på 6,0 til 6,5, kendetegnet ved, at den også indeholder 0,35 til 0,7 vægtdele L-glu-taminsyre og 0,75 til 1,3 vægtdele L-arginin.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at disaccharidet er saccharose.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at pufferen er en phosphatpuffer.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at viruset er mæslinge-, fåresyge-, røde hunde-, skoldkopper-, polio- eller hepatitis-, herpes simplex 20 type 1 eller herpes simplex type 2-virus eller kombinationer deraf.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at stabilisatoren i det væsentlige består af 1,8 vægtdele delvist hydrolyseret gelatine med en molvægt 25 på 3000, 10,0 vægtdele monosaccharid, disaccharid eller polyol, 0,5 vægtdele af et in vitro celledyrkningsmedium, 0,5 vægtdele L-glutaminsyre, 1,0 vægtdel L-arginin og en sådan mængde fysiologisk acceptabel sur puffer, som er effektiv til indstilling af pH på 6,0 til 6,5.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet DK 159100 B 11 ved, at disaccharidet er saccharose.
7. Stabilisator til brug ved fremstilling af en flydende vaccine ifølge krav 1, i alt væsentligt bestående af 1,5 til 2,1 vægtdele delvist hydrolyseret gelatine med en mo- 5 lekylvægt på 3000, 7,0 til 13,0 vægtdele monosaccharid, disacchårid eller sorbitol, 0,4 til 0,6 vægtdele af et i'n vitro celledyrkningsmedium og en sådan mængde fysiologisk acceptabel sur puffer, som er effektiv til at indstille pH på 6,0 til 6,5,kendetegnet ved, at den også 10 indeholder 0,35 til-0,7 vægtdele L-glutaminsyre og 0,75 til 1,3 vægtdele L-arginin.
8. Stabilisator ifølge krav 7, kendetegnet ved, at disaccharidet er saccharose.
9. Stabilisator ifølge krav 7, kendetegnet 15 ved, at den i det væsentlige består af 1,8 vægtdele delvist hydrolyseret gelatine med en molvægt på 3000, 10 vægtdele af et monosaccharid, disaccharid eller sorbitol, 0,5 vægtdele af et in vitro celledyrkningsmedium, 0,5 vægtdele L-glutaminsyre, 1,0 vægtdel L-arginin og 20 en sådan mængde af en fysiologisk acceptabel sur puffer, som er effektiv til at indstille pH på 6,0 til 6,5.
10. Stabilisator ifølge krav 9, kendetegnet ved, at disaccharidet er saccharose.
DK455880A 1979-10-29 1980-10-28 Fremgangsmaade til fremstilling af en flydende viral vaccine indeholdende en stabilisator og stabilisator, der kan benyttes i en saadan fremgangsmaade DK159100C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8906879A 1979-10-29 1979-10-29
US8906879 1979-10-29
US11870380A 1980-02-05 1980-02-05
US11870380 1980-02-05

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK455880A DK455880A (da) 1981-04-30
DK159100B true DK159100B (da) 1990-09-03
DK159100C DK159100C (da) 1991-02-11

Family

ID=26780218

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK455880A DK159100C (da) 1979-10-29 1980-10-28 Fremgangsmaade til fremstilling af en flydende viral vaccine indeholdende en stabilisator og stabilisator, der kan benyttes i en saadan fremgangsmaade

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP0028563B1 (da)
DE (1) DE3067376D1 (da)
DK (1) DK159100C (da)
ES (1) ES8202584A1 (da)
GR (1) GR70319B (da)
IE (1) IE50276B1 (da)
PT (1) PT71926B (da)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5716823A (en) * 1980-07-03 1982-01-28 Green Cross Corp:The Live mumps vaccine pharmaceutical and stabilizing method
US4554101A (en) * 1981-01-09 1985-11-19 New York Blood Center, Inc. Identification and preparation of epitopes on antigens and allergens on the basis of hydrophilicity
CA1206094A (en) * 1981-01-09 1986-06-17 Thomas P. Hopp Synthetic antigenic composition and process for making same
FR2505657A1 (fr) * 1981-05-13 1982-11-19 Pasteur Institut Perfectionnements apportes aux agents de stabilisation de virus vivants pour la preparation de vaccins, et vaccins stabilises contenant lesdits agents de stabilisation
FR2532548B1 (fr) * 1982-09-03 1985-11-08 Pasteur Institut Nouveau procede de production de vaccins presentant un titre eleve de virus et vaccins tres purifies, a titre eleve de virus, ainsi obtenus
ZA874625B (en) * 1986-06-30 1988-10-26 Smith Kline Rit Stabilizers for live vaccines,process for their preparation and vaccines containing them
JPS63307827A (ja) * 1987-06-08 1988-12-15 Kitasato Inst:The 安定化された生ウイルスワクチンおよびその製造法
WO1992020375A1 (en) * 1991-05-17 1992-11-26 Merck & Co., Inc. Non-stinging measles-mumps-rubella vaccine composition
AU2088992A (en) * 1992-05-05 1993-11-11 Research Foundation For Microbial Diseases Of Osaka University, The Stabilized live vaccine
US6403098B1 (en) * 1996-09-26 2002-06-11 Merck & Co., Inc. Rotavirus vaccine formulations
WO1998028000A1 (en) * 1996-12-20 1998-07-02 Merck & Co., Inc. Stabilizers for lyophilized vaccines
US6051238A (en) * 1996-12-20 2000-04-18 Merck & Co., Inc. Stabilizers for lyophilized mumps vaccines
GB9808922D0 (en) * 1998-04-24 1998-06-24 Cantab Pharmaceuticals Res Ltd Virus preparations
WO2002009749A2 (en) * 2000-07-31 2002-02-07 Aventis Pasteur Limited Respiratory syncytial virus vaccine
WO2006052813A2 (en) * 2004-11-05 2006-05-18 Wellstat Biologics Corporation Stable and filterable enveloped virus formulations
US20060141483A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-29 Calton Gary J Stabilization of viral compositions
EP1973406B1 (en) 2005-12-28 2014-03-12 Advanced Bionutrition Corporation A delivery vehicle for probiotic bacteria comprising a dry matrix of polysaccharides, saccharides and polyols in a glass form
CA2673120C (en) 2006-12-18 2012-08-07 Advanced Bionutrition Corporation A dry food product containing live probiotic
US9623094B2 (en) 2009-03-27 2017-04-18 Advanced Bionutrition Corporation Microparticulated vaccines for the oral or nasal vaccination and boostering of animals including fish
KR101799983B1 (ko) 2009-05-26 2017-12-20 어드밴스드 바이오뉴트리션 코프. 생물학적 활성 미생물 및/또는 생활성 물질을 포함하는 안정한 건식분말 조성물 및 제조 방법
WO2011094469A2 (en) 2010-01-28 2011-08-04 Advanced Bionutrition Corporation Dry glassy composition comprising a bioactive material
US9504750B2 (en) 2010-01-28 2016-11-29 Advanced Bionutrition Corporation Stabilizing composition for biological materials
CL2011001984A1 (es) 2010-08-13 2012-06-29 Advanced Bionutrition Corp Composicion seca estabilizadora para material biologico que comprende carbohidrato, proteinas hidrolizadas de animal o de planta y un componente de acido carboxilico; metodo de preparacion; y formulacion de entrega oral que comprende la composicion seca estabilizadora.
ES2765880T3 (es) 2012-01-09 2020-06-11 Sanofi Pasteur Biologics Llc Purificación del virus del herpes
CA2873775C (en) 2012-05-21 2021-04-20 Sanofi Pasteur Limited Herpesvirus compositions and related methods
US9314519B2 (en) 2012-08-21 2016-04-19 Intervet Inc. Liquid stable virus vaccines
US9393298B2 (en) 2013-03-15 2016-07-19 Intervet Inc. Liquid stable bovine virus vaccines
US9480739B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Intervet Inc. Bovine virus vaccines that are liquid stable
AR097762A1 (es) 2013-09-27 2016-04-13 Intervet Int Bv Formulaciones secas de vacunas que son estables a temperatura ambiente
AR099470A1 (es) 2014-02-17 2016-07-27 Intervet Int Bv Vacunas de virus de aves de corral líquidas
TWI670085B (zh) 2014-02-19 2019-09-01 荷蘭商英特威國際公司 液體穩定之豬病毒疫苗
US12558395B2 (en) 2015-07-29 2026-02-24 Advanced Bionutrition Corp. Stable dry probiotic compositions for special dietary uses
BR112018001784B1 (pt) 2015-07-29 2022-05-10 Advanced Bionutrition Corp Composições probióticas secas estáveis para usos dietéticos especiais, seu método de preparação e método de preparação de uma fórmula para bebês
EP3980058A1 (en) * 2019-06-10 2022-04-13 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Stabilized liquid live vaccine

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE665076A (da) * 1963-12-23 1965-12-08
BE641705A (da) * 1963-12-23 1964-06-23
FR2076787A5 (en) * 1970-01-28 1971-10-15 Merieux Inst Lyophilisation stabiliser - for viruses contg potassium phosphate lactose and albumin
NL7115348A (da) * 1970-11-25 1972-05-29
US3783098A (en) * 1971-08-10 1974-01-01 Cornell Res Foundation Inc Highly potent,viable and stable cellfree virus preparations from cells infected with cell-associated viruses and method for obtaining the same
IL44143A0 (en) * 1973-02-07 1974-05-16 Wellcome Found Method of inactivating viruses and vaccines prepared thereby
US3915794A (en) * 1973-02-09 1975-10-28 Rit Rech Ind Therapeut Stabilizing compositions for cell-free viruses and cell-free virus preparations containing them
US4147772A (en) * 1976-02-03 1979-04-03 Merck & Co., Inc. Vaccine stabilizer
DE2816349A1 (de) * 1978-04-14 1979-10-25 Merck & Co Inc Vaccinstabilisator
FR2424031A1 (fr) * 1978-04-24 1979-11-23 Merck & Co Inc Stabilisateur de vaccin
BE866330A (fr) * 1978-04-25 1978-10-25 Merck & Co Inc Procede de fabrication d'un agent de stabilisation de vaccin
LU79529A1 (fr) * 1978-04-26 1978-11-28 Merck & Co Inc Procede de fabrication d'un agent de stabilisation de vaccin

Also Published As

Publication number Publication date
IE802225L (en) 1981-04-29
DK159100C (da) 1991-02-11
PT71926A (en) 1980-11-01
PT71926B (en) 1982-03-31
ES496358A0 (es) 1982-02-01
EP0028563A1 (en) 1981-05-13
ES8202584A1 (es) 1982-02-01
DE3067376D1 (en) 1984-05-10
EP0028563B1 (en) 1984-04-04
IE50276B1 (en) 1986-03-19
GR70319B (da) 1982-09-10
DK455880A (da) 1981-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK159100B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af en flydende viral vaccine indeholdende en stabilisator og stabilisator, der kan benyttes i en saadan fremgangsmaade
US4337242A (en) Vaccine stabilizer containing L-glutamic acid and L-arginine
US4338335A (en) Vaccine stabilizer containing L-glutamic acid and L-arginine
US4147772A (en) Vaccine stabilizer
US6210683B1 (en) Stabilizers containing recombinant human serum albumin for live virus vaccines
US6290967B1 (en) Stabilizers for lyophilized vaccines
US6231860B1 (en) Stabilizers for live vaccines
US5948411A (en) Stabilized live vaccine
KR910009346B1 (ko) 안정화된 생 비루스 백신 및 그의 제조방법
US4537769A (en) Stabilization of influenza virus vaccine
JPS5832827A (ja) ワクチンの安定化剤
RU2484847C2 (ru) Лиофилизированный препарат, содержащий гриппозную вакцину, и способ его получения
US6051238A (en) Stabilizers for lyophilized mumps vaccines
JPH031290B2 (da)
GB1575155A (en) Vaccine stabilizer
JPS6314729A (ja) 生ワクチン用改良安定剤、その製造法およびそれを含有するワクチン
JPH06234659A (ja) 安定化生ワクチン
AU725231B2 (en) Stabilisers for lyophilised vaccines
AU622110B2 (en) A stable lyophilized live herpes virus vaccine
CA1099634A (en) Vaccine stabilizer
IE46717B1 (en) Vaccine stabilizer
IE921577A1 (en) Non-stinging vaccine composition
WO2025106787A1 (en) Trehalose vaccine formulation
SE443800B (sv) Forfarande for framstellning av ett stabiliserat vaccin
DK150814B (da) Fremgangsmaade til stabilisering af en vaccine indeholdende et levende virus og stabilisator til brug ved fremgangsmaaden

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired