JPS5832827A - ワクチンの安定化剤 - Google Patents

ワクチンの安定化剤

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JPS5832827A
JPS5832827A JP57081338A JP8133882A JPS5832827A JP S5832827 A JPS5832827 A JP S5832827A JP 57081338 A JP57081338 A JP 57081338A JP 8133882 A JP8133882 A JP 8133882A JP S5832827 A JPS5832827 A JP S5832827A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ウィルス生菌用の新規な安定剤、該ウィルス
のワクチンとしての使用及びこうして得られる安定化さ
れたワクチンに関する。
従来から、不活性化された抗原又は弱毒化されたウィル
ス生菌株を接種することにＪ：す、人及び動物をウィル
ス性疾患から保護することが行なわれてきた。いずれの
場合も、ワクチン中で」ニ記つィルス性抗原の統合性が
保持され、ワクチンの接種効果が製造後、貯蔵後及び接
種が行なわれる場所への輸送後も有効であることが肝要
である。現在、生の弱毒化ワクチンは、特に不安定で、
その接種効果は、該ワクチンが＋４℃以上の温度に曝さ
れた場合に１．ときにはそれ以下の温度に曝された場合
でも、急、激に無効となってしまう。このようなワクチ
ンの不安定性は、許容できるものではない。特に、例え
ば抗黄熱ワクヂンの如く、ワクチンが熱帯の国々で大愚
に使用される場合には、該ワクチンが接種前に□・その
地域の高い外気温に偶発的に曝されることもあり、生ワ
クチンの力価の安定性を維持することが、接種された人
々の効果的免疫化を確実なものとするための根本である
ことを考慮すると、特に高温気候の地域や製造場所から
使用場所への冷貯蔵ラインの管理が不充分であるか又は
中断されるような地域においては、上記の如ぎワクチン
の不安定性は、到底許容し得ないものである。従って安
定で熱抵抗性があり、長期貯蔵された場合又は偶発的に
高温に曝された場合にも劣化しないワクチンを提供する
ことが必要である。従来、接種力乃至感染力（１ｎｆｅ
ｃｔａｎｔ　）を維持するのに不可欠な熱安定性を生ワ
クチンに付与するべく、特に麻疹（ｒｏｕｇｅｏｌｅ）
　、風疹（ｒｕｈｅｏｌｅ　）　、おたふくかぜ（ｏｒ
ｅｉｌｌｏｎｓ　）及び黄熱等に対するワクチンを凍結
乾燥形態で製造することが提案された。しかし、この安
定化された形態においても、上記凍結乾燥生ワクチンは
、尚非常に脆弱であり、−３０℃で貯蔵し、−８０℃の
固形二酸化炭素（ｒｃＡＲＢＯＧＬＡｃＥｌ）なる商標
名で知られている）中にいれて輸送することを必要とす
る。しかも、かかる極めて厳格な条件下での貯蔵及び輸
送を完全に行なったとして５− も、その貯蔵及び輸送途中でワクチンが高温に曝される
ことを回避するのは必ずしも可能とは限らず、そのため
ワクチンの感染力が失われ従ってその活性が失われ、こ
のように感染力を失ったワクチンを接種された人々は、
結局は該ワクチン接種により何ら保護され得ないことと
なる。温度上昇により感染力（乃至力価）が失われるこ
とについては世界保健！１１１０　（Ｏｒｇａｎｉｓａ
ｔｉｏｎ　　Ｍｏｎｄｉａｌｅｄｅ　　Ｉａ　　５ａｎ
ｔｅ）、１９７４．４４，７２９−７３７により出版さ
れ、Ｙ、　Ｒｏｂｉｎ、　Ａ、　Ｃ。
３ａｅｎＺ、　Ａ、　Ｓ、　ｏｕｔｓｃｈｏｏｒｎ及び
Ｂ、Ｇｒａｂによる、［各国からの８バツチのり°ンブ
ルにおける抗黄熱ワクチンの熱安定性に関する研究」な
る標題の研究により明らかにされている。この研究によ
ると、凍結乾燥法により安定化されたワクチン組成物は
、＋５℃で６ケ月、＋２２℃で２週間の貯蔵後は、当初
の感染力の約７５％が失なわれ、３７℃で１週間の貯蔵
後は当初の感染力の約９５％が失なわれることが示され
ている。この理由により、凍結乾燥生ワクチンの熱安定
性を、安定化６− 剤の添加にＪ：り向上させようとする試みがなされてい
る。例えば色囲特許第１５４８４８９号及び色囲特別医
桑特許第７３２１Ｍ号に係るルシエルシエ・工・テイン
ダストリー・セラピュテイークＲ，１，Ｔ、社の提案に
よれば、弱毒化された風疹ウィルス生菌に、凍結乾燥の
前又は後に、カゼイン氷解物で補足されたハンクス液か
らなる安定化剤を添加する（必要に応じ、グルタミン酸
カリウム、サッカロース及びクロラムフェニコールを含
有する第２の安定他剤水溶液で安定化させる）。
更に、凍結乾燥され再構成された（　ｒｅｏｏｎｓｔ　
ｉ　ｔｕｅｓ　）麻疹用ワクチンの熱安定性に関して、
１９７８年にグアプローブ（Ｇ　ｕａｒ！ｅｌｏｕｐｅ
　）で開催された開発途上国におけるワクチン接種に関
するＡｌ５Ｂの第１５回コンブレスにおいて、及びＱ　
ｅｖｅｌｏｐ。
ｂｉｏｌ、　Ｓ　ｔａｎｄａｒｄ　、、　ｖｏｌ　、　
４１　、第２５９−２６４頁（Ｓ、　Ｋａｒｇｅｒ　　
Ｅｄ　、　、　３ａｌｅ　。
１９７８）において、次のことが１：発表された。即ち
、上記Ｒ，１，Ｔ、社の安定剤に関し、１４日間水浴上
で４１℃の温度に囃し、次いで力価減少を更に生じさせ
る再構成をすることなく、予め４１℃に加温された希釈
剤で再構成された凍結乾燥ワクチンについての力価減少
は、２日後で０　、３０１ｏｏ１０であり、１３１ｉ４
間後では、０．７０１ｏｇｔｏであった。ここで注目す
べきは、上記Ｒ０１、Ｔ、社の特許に係るハンクス液は
、黒磯塩類、グルコース及びフェノールレッドを含有す
る水溶液であること、並びに前記カゼイン氷解物は実質
上、グルタミン酸、ロイシン、プロリン、リジン、バリ
ン、チロシン、メチオニン、フェニルアラニン、アルギ
ニン及びヒスデシンのアミノ酸からなることである。ま
た、他国特許第２３７１９２７号（Ｃｏｎｎａｕａｈｔ
　　Ｌ　ａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ　　Ｌｔｄ、　）にＪ
：れば、灰白髄炎（ｐｏｌｙｏｍｙｅｌｉｔｅ）に対す
るワクチンを安定化させる試みどして、トリス（ヒドロ
キシ）アミノメタンｌ！＠液約０．３Ｍ〜１．０Ｍ。
Ｌ−シスチン約１００μｇ　／＋ｎｌ及びワクヂン約０
．８ｕ／ｉｔ、酸で加水′ｆＪｊｌＩ／シたゼラチンを
含む安定化用水性組成物が提案されている。上記加水分
解されたゼラチンは、実質上、グリココール、アラニン
、ロイシン、フェニルアラニン、チロシン、セリン、プ
ロリン、ヒドロキシブＯリン、アスパラギン酸、グルタ
ミン酸、アルギニン、リジン、１−リブ１〜フアンのア
ミノ酸からなるものである。色囲特￥’Ｆｆｆｉ２４２
４０３１号（Ｍｅｒｃｋ＆ｃｏ　。
社）によれば、凍結乾燥状又は液状のワクチン組成物（
例えば、麻疹、風疹、おたふくかぜ、水痘（ｖａｒｉｃ
ｅｌｌｅ　）　、灰白髄炎、肝炎（ｌｌ０ｐａｔ　ｉ　
ｔｅ）、単純ヘルペス１又は２のウィルス、又はこれら
ウィルスの組み合せ）の安定化のために、加水分解され
たゼラチン、ソルビトール等の多価アルコール及びｒｌ
　Ｈを約６．０〜６．５に維持するに充分な社のＩ！ｉ
ｌ函液（該級覧液は、リン酸塩、酢酸塩又はクエン酸ｍ
ｍｔｉ液でよい）を含有する安定化用水溶液を用いるこ
とが記載されている。またＪ　ｏｕｒ＋＋ａｌ　　ｏｆ
　　Ｂ　１ｏｌｏｏｉｃａｌ　　Ｓ　ｔａｒ＋ｄａｒｄ
ｉｚａｔｉｏｎ。
（１９８０）、８．第２８１−２８７頁（＼〜′、Ｊ。
ＭＣＡｆｅａｒ、　Ｈ，Ｚ、　Ｍａｒｋｕｓ　、　Ａ、
　Ａ。
Ｍｅ　Ｌ　ｅａｎ　、　Ｅ　、３　、Ｂｕｙｎａｋ及び
Ｍ、Ｒ。
１」ｉｌｌｅｍａｎ　）にＪ、れば、上記安定剤中にｒ
４ｉ１ｉｌさせ９− た麻疹用生ワクチン、おたふくかぜ用生ワクヂン及び風
疹用生ワクチンを、各種温度下で貯蔵した場合の安定性
を試験するべく行なった試験結果が報告酋れている。こ
の試験結果によると、抗麻疹用の凍結乾燥ワクチンは、
３６〜３８℃で２ケ月、又は、４４〜４６℃で１ケ月貯
蔵した場合、その感染力の１／３以下を失なってしまう
。
本発明の目的とするところは、前記従来の安を他剤に比
し実用上の要請によりよく応答し、特に、従業の安定化
剤で安か化されたワクチンに比し長期間高温下に曝され
た場合で−ｂ、著しく向上した熱安定性を有する安定化
生ワクチンを与えることの可能な、弱毒化されたウィル
ス生菌を・含有するワクチン用の安定化剤を提供するこ
とにある。
更に、本発明の目的とするところは、従来の安定化剤に
比しその組成がより単純であり、従って、廉価であり、
安定化ワクチンを従来より経済的によら有利に製造可能
な安定化剤を提供することにある。
加えて、本発明の目的は、抗黄熱ワクチンの如１０− く、凍結乾燥可能で熱に敏感な活性成分を含むウィルス
性ワクヂンと共に用いるのに適した改良された安定化剤
を提供することにある。
以下、本発明の安定化剤、安定化されたワクチン、該安
定化されたワクチンの製造法及びウィルス性疾患の治療
又は予防法、その他の目的につき説明する。
本発明は、弱毒ウィルス生菌を含有するワクチン用の安
定化剤を提供するものであり、該安定化剤はカルシウム
イオン及びマグネシウムイオンを含有するリンＩｉＩ塩
緩慟液（ＰＢＳ）から構成され、該液には更にラクトー
ス、ソルビトール及び少くとも１種のアミノ酸が含まれ
ている。
カルシウムイオン及びマグネシウムイオンを含有する周
知のリン酸塩緩衝液（ＰＢＳ）の組成は、以下の通りで
ある。
Ｎａ　Ｃ＋　　　　　　　　　　　８！ｌｌＫＣｌ　　
　　　　　　　　　　、、０．２ｇＮａ　２　ＨＰＯｔ
　・２Ｈ２０１、１３（］Ｋ１１２　ＰＯａ　　　　　
　　　０．２ＱＣａ　　Ｃ１２ｏ、ｉｏ Ｍ（ｌｓＯｔ　　・　７Ｈ２００，０７６ｇ水　　　　
　　全量を１０１００Ｏとする開本発明においては、カ
ルシウムイオン及びマグネシウムイオンを含有するリン
酸塩Ｍ衝液（ＰＢＳ）に対するラフ！・−スの添加量を
、本発明安定化剤中の最終濃度が４％のオーダーとなる
量とする。また同様にソルビトールの添加量としては、
本発明安定化剤中の最終濃度が２％のオーダーとなる量
とし、アミノ酸の添加量としては、本発明安定化剤中の
最終濃度が０．００５Ｍ〜０．０５Ｍのオーダーとなる
量とする。
本発明安定化剤に適用されるアミノ酸は、好ましくはワ
クチン製造条件下に可溶性である種々のアミノ酸の中か
ら選択層ることができ、特に好ましくは、ヒスチジン、
アラニン、バリン、スレオニン、アルギニン、メチオニ
ン、ヒドロキシプロリン、リジン、イソロイシン、フェ
ニルアラニン及びセリンから構成されるグループから選
択Ｊることができる。
本発明の安定化剤の好ましい一実ＩＭ態様では、ヒスチ
ジン及びアラニンがそれぞれ０．０１Ｍの最終濃度で含
まれている。
本発明の他の１つの目的は、上記組成の本発明安定化剤
中に弱毒ウィルス生菌を懸濁させた懸濁液から実質的に
なり、次いで凍結乾燥された弱毒ウィルス生菌を含有す
る安定化されたワクチンを提供するものである。
本発明の他の１つの目的は、濃縮調製された弱毒生ワク
チンを適量の上記本発明安定化副溶液に懸濁し、得られ
る懸濁液を凍結乾燥後、凍結乾燥されたワクチンのペレ
ットを使用時に適量の蒸溜水を添加することにより再加
水又は再構成することを特徴とする弱毒ウィルス生菌を
含有する安定化されたワクチンの！ｌｌ製方法を提供す
るものである。
かくして得られる弱毒生ワクチンは、その熱安定性が特
に優れており、４０℃のオーダの温度下においても感染
力の消失（減少）が極めて小さく、そのため温帯乃至熱
帯地域で、殊に冷凍手段の事１３− 故やその偶発的欠如の場合に、直面しているこれ等の安
定化されたワクチンの使用を可能とし、特にこれ等を投
与すべき人々への投与にＪ：る保護を極めて確実に行な
うことができる。
本発明の安定化された弱毒生ワクチンは、本質的には黄
熱に対するワクチンであり、また麻疹、風疹、おたふく
かぜ、インフルエンザ及び水痘に対するワクチンである
。
以下、本発明の好ましい実施態様として、本発明に従い
安定化された凍結乾燥ワクチンのＵＡ製例を示し、本発
明をより詳細に記述する。
以下の調製例は一例であって、本発明は何らこれ等に限
定されない。
更に、本発明の安定化されたワクチンの熱安定性を黄熱
菌、即ち１００菌株に対するワクチンについて試験した
。このワクチンは特に虚弱なワクチンであり、＋４℃又
はこれより低い温度でも極めて急速に破壊する。加えて
、上記熱安定性を、一方ではインステイチュート　パス
ツール　プロダクション（、ＩＰＰ）により現在製造さ
れている１４− 凍結乾燥された抗黄熱ワクチンのそれと比較し、他方で
はつ］ニルカム礼（３ｏｃｉｅｔｅ　　Ｗｅｌｌｃｏｍ
ｅ　）にＪ：り作成された、安定化された抗黄熱ワクチ
ンのそれと比較した。後者のワクチンに混合されている
安定化剤の組成については明らかにされていないが、得
られる結果については、ｏｅｖｅ＋ｏｐｐ　。
Ｂｉｏｌ　　、　　５ｔａｎｄａｒｄ　　、ｖａｔ　　
、　　３６．　　ｐ　、　　２７９−２８３　（Ｓ、　
Ｋａｒｏｅｒ　　Ｅｄｉｔｅｕｒ、　Ｂａ１ｅ　。
１９７７）に記載されている。
■二本発明にＪ、り安定化された抗黄熱ワクヂンの調製
例 （１）ウィルスの調製 受精された鶏卵を使用し、胎児が発育するまで即ち約１
０口間インキュベートした。
次いで、尿膜腔（ｃａｖｉｔｅ　　ａｌｌａｎｔｏｉｄ
ｉｅｎｎｅ）内に、黄熱ビールスの１７Ｄ菌株の所定量
を接種した。この菌株は、胎児を含む卵に拡散し、且つ
感染する。
インキュベートの４１目の終りに、胎児を集め、足と頭
を切り取り、ヘリカルグラインダーで粉砕し、粉砕され
た物質を集めた。
（２）安定止剤溶液の製造 Ｃａ＋＋及びＭｇ”＋イオンを含有するＰＢＳ［ｉｉ液
にラクトース、ソルビトール及び１種又は数種のアミノ
酸を添加して下記組成の安定止剤溶液を製造した。
−Ｃａ″及びＩＶＨＩ”イオンを含有するＰＢＳ緩衝液 Ｎａ　　Ｃ１８す ＫＣＩ　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．　２
ｇＮａ　　　２　　トＩＰＯ，−２トＬＯ１，１３ｇＫ
　ト１２　　　Ｐｏｔ　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　Ｏ，２（ＩＣａ（１２Ｑ、ｉｇ ＭＩＪＳＯｔ　　・　７Ｈ２００，０７（１蒸溜水　　
　　全量を１０１００Ｏとする纏−ラクトース　　　最
終濃度　　４％ −ソルビトール　　最終濃度　　２％　　　　−一アミ
ノ酸　　　　最終濃度　　０．０２Ｍ（３）凍結乾燥さ
れた安定化ワクチンの製造上記（１）で得られる粉砕さ
れた物質を、上記（２）の安定止剤溶液に懸濁し、胎児
１００ｇ／安定化剤溶液他剤０１の濃度の液を得た。こ
の濃縮された懸濁液を一６０℃に凍結させ、この温度で
保存した。
（４）安定化されたワクチンの注射アンプルの製造 凍結された濃縮懸濁液を解凍し、上記（２）に記載の安
定止剤溶液で希釈した。希釈率は濃縮懸濁液中のウィル
スの力価に従い調節した。希釈後最終ワクチンを得、こ
れをアンプルに配し、次いで凍結乾燥した。
使用の際に、凍結乾燥されたワクチンの各アンプルは、
予めこのアンプル中に入れられた液体ワクチンと等量の
蒸溜水と混合される。かくしてワクチンは再構成され、
直ちに注射され得る。
■：安定性テス］一 本発明に従い、安定化剤中にソルビトールを導入するこ
とにより、凍結乾燥中のウィルスの感染ノ〕を保護でる
ことができ、またラクトースは、ワクチン製造の物理的
結合を改良し、安定化剤中の１７− ウィルス懸濁液の解凍開始点を上昇させることができる
。
また上記ウィルス性製剤の安定化溶液によって発揮され
る保護効果は、本質的には、ＰＢＳ溶液中に存在するア
ミノ酸と、Ｃａ＋＋及びＭＯ”＋とによるものである。
凍結乾燥された製品中においてウィルスと組み合された
安定化混合物は、再加水又は再構成（注射による使用の
ため）が容易である。現在製造されている通常の凍結乾
燥品は、再加水してこれを注射用に再構成することが困
麹である。これは凍結乾燥ペレット中に有機物質の凝集
物が存在することによる。これに対して本発明の安定化
された凍結乾燥品は、有機物質の凝集物を含んでおらず
、その再加水が容易である。
安定化されたワクチンの注射可能な溶液の熱安定性を、
種々のアミノ酸を含有する本発明の安定化剤につき評価
し、３７℃に１４日間曝した後のワクチンの力価減少（
ａ＋　＋　　ｔｓ／Ｊｎ　）を、ｌｏｇＵ　Ｆ　Ｐ／ａ
ｌで表示した。
１８− 上式において、鞘は力価減少のために認められた平均値
であり、ｔはスチューデントテストのインデックスであ
り、Ｓは標準偏差であり、ｎは力価測定回数であり、Ｕ
ＦＰ／１は１１当りのニアリアフォーミング単位（ａｒ
ｅａ　　ｆｏｒｍｉｎｇ　　ｕｎｉｔ）である。
下記第１表は、試験された１１個のアミノ酸の内１個の
みを０．０１Ｍの濃度で含有する安定化剤溶液の上記条
件下で得られた力価減少を示す。
表中の３個の数値のうち中央に示されるものは力価減少
の平均値を示し、枠で示された両側の数値は平均値の信
頼限界を示す。試験された１１個のアミノ酸は、ワクチ
ン調製条件下に、Ｃａ＋′）及びＭＱ什を含有するＰＢ
Ｓｌｌｉｊ液に良好なを溶解性を示すものより選択され
ている。
令 第１表から明らかな様に、本発明により安定化されたワ
クチン溶液を、３７℃に１４日間曝した後の力価減少は
、試験されたすべてのアミノ酸について極めて低く、最
も悪い場合（イソロイシンの場合）に於いても０．８５
８を越えることはない。第１表は、また力価減少の最も
低いものが、ヒスデシン及びアラニンのそれぞれである
ことも示している。
以下に記載した実験は、ｏ、ｏｉｖヒスチジンのみ、０
．０１Ｍアラニンのみ又は０．０１Ｍヒスチジン及び０
．０１Ｍアラニンの両方を含む安定化剤を用いて追試し
たものである。
下記第２表は、現在市販されている凍結乾燥ワクチン及
び本発明により安定化されたワクチンのそれぞれを１４
日間、３７℃に曝したときの力価減少を、１０（ｌ　Ｕ
　Ｆ　Ｐ／ｍｌで表わしたものである。
（１）及び〈２）は、凍結乾燥用の最終ワクチンを得る
ために、濃縮ウィルス懸濁液を蒸溜水で希釈して適当割
合に調製したものである。
（３）、（４）及び（５）は、同一調製バッチ２１− の濃縮ウィルス懸濁液を最終製品の凍結乾燥前に第２表
に示す組成の安定化剤溶液で希釈したものである。
２２− 第２表より次のことが判る。即ち、ヒスチジン及びアラ
ニンをそれぞれ０．０１Ｍのｌ１度で含有する安定他剤
溶液により安定化された本発明ワクチンの力価減少は、
蒸溜水により調製され凍結乾燥されたワクチンのそれよ
り、同一バッチで、平均３〜４倍少ない。
第１図は、以下に示す様々な方法で安定化された抗黄熱
ワクチンを３７℃に、７０四曝した後の平均力価減少を
ｔｏｏ　ｌ　Ｆ　Ｐ／１で示すグラフである。■は、ラ
クトース、ソルビトール並びにアミノ酸としてリジン及
びヒドロキシプロリンを含有する本発明の安定化剤によ
り安定化された凍結乾燥ワクチンの力価減少を示す。■
は、ヒトアルブミンを添加したソルビトールにより安定
化された凍結乾燥ワクチンの力価減少を示す。■は、サ
ッカロースにより安定化された凍結乾燥ワクチンの力価
減少を示す。■は、ラフ１−−スにより安定化された凍
結乾燥ワクチンの力価減少を示す。■は、ヒトアルブミ
ンを添加したサッカロースにより安定化された凍結乾燥
ワクチンの力価減少を示す。
Ｖｌは、ラクトースとグルタミン酸ナトリウムの混合物
により安定化された凍結乾燥ワクチンの力価減少を示す
。■は、ヒトアルブミンを補給したラクトースより安定
化された凍結乾燥ワクチンの力価減少を示す。■は、ウ
ィルスを蒸溜水に懸濁して凍結乾燥することにより安定
化された凍結乾燥ワクチンの力価減少を示す。
第１図により、本発明により安定化されたワクチンが驚
くべき熱安定性を示すことが明らかである。
第２図は、それぞれ異なる安定化剤で安定化された凍結
乾燥抗黄熱ワクチンと、単に凍結乾燥のみで安定化され
た抗黄熟ワクチンとを、３７℃に、１４日間曝したとき
の平均力価減少を１０（ＩＬＩＦＰ／１で示したもので
ある。■はＣａ＋＋及ＵＭｏ　”を含むＰＢＳ、ラクト
ース、ソルビトール並びにそれぞれ０．０１Ｍの２種の
アミノ酸からなる本発明の安定化剤により安定化された
凍結乾燥ワクチンの力価減少を示す。Ｘは、Ｃａ＋′）
及びＭａ″を含まないＰＢＳ、ラクトース、ソルビトー
ル並２５− びにそれぞれ０．ＯＩＭの２種のアミノ酸からなる安定
化剤により安定化された凍結乾燥ワクチンの力価減少を
示す。ＸＩはそれぞれ０．０１Ｍの２種のアミノ酸のみ
により安定化された凍結乾燥ワクチンの力価減少を示す
。ＸＩは前記文献に述べられているウェルカム社のワク
チンの力価減少を示す。ｘｍはＣａ”＋及びＭＯ”を含
まないＰＢＳ１ラクトース、ソルビトール並びにそれぞ
れ０．０５Ｍの２種のアミノ酸からなる安定化剤により
安定化された凍結乾燥ワクチンの力価減少を示す。また
ＸＩＶは抗黄熟ウィルス（ａａ＋ａｒｉｌｌｉｃｖｉｒ
ｕｓ　）の水懸濁液を単に凍結乾燥して安定化した市販
ワクチンの力価減少を示す。
■〜ＸｒＶのグラフを比較すれば、本発明により安定化
されたワクチンが、熱安定性の驚くべき改良を示し、疑
いもなく好ましいことが判る。
これらの結果は、抗黄熱ワクチン１７０の複数のバッチ
について、従来法により蒸溜水で希釈されたものと本発
明の安定化剤で福釈されたものとの、工場規模での熱安
定性比較試験によっても確２６− 認された。即ち、本発明の安定化剤により調製されたワ
クチンは、−６０℃で保存されている対照と比べて、３
７℃及び実験室温において、その感染力価の驚くべき安
定性が認められた。
上記比較試験は、下記の条件で行なわれた。即ち、工場
生産プラントにおいて、抗黄熱ワクチン１７０の５つの
バッチを調製し、これを凍結乾燥した。これらの各バッ
チのそれぞれを同一濃度の１７Ｄウイルス懸濁液とし、
それらをそれぞれ２つに分割した。分割した一方を蒸溜
水で希釈して、従来の熱安定性のないワクチンを得た。
他の一方は、上記で定義されたような保護安定化剤で希
釈した。次に、それぞれを同一の方法で同時に凍結乾燥
した。
下記第３表及び第４表に、＋３７℃及び実験室温（約＋
２０℃）において行なわれた熱安定性試験の結果を示す
。
力価測定を行ない、各サンプルの感染力価を測定し、１
００ＵＦＰ（ニアリアフォーミング単位）にて表示した
。３７℃における試験では、各測定を同じ系列の３つの
サンプル即ち一６０℃に保存されたコントロール、３７
℃下７［１間加熱されたサンプル及び３７℃下１４日間
加熱された１ナンブルにつき行なった。実験室温下の試
験でも同様にして、−６０℃に保存されたコン１−ロー
ル、雰囲気温度下に２週間、１ケ月、２ケ月、３ケ月及
び６ケ月それぞれ保持されたサンプルの力価を測定した
。いずれの場合も各サンプルを試験し、測定の日まで一
６０℃に保存した。
第３表及び第４表より、以下のことが明らかである。
１）安定化により調製されたワクチンは、蒸溜水中で調
製した同種より常に高い感染力価を有しており、−６０
℃で保存されたコントロールのレベルはすべての加熱試
験の最大であった。
２）安定化されたワクチンにおＣノる力価減少は、温度
及び加熱試験期間に拘わらずかなり少なかつ□゛ｊ た。
２９− −３．０− 本発明は、上記で詳述した適用形態、実施態様及び使用
において限定されるものではなく、その骨格又は範囲を
逸脱することなく各種の変形が可能である。
【図面の簡単な説明】
第１図は、本発明及び他の方法により安定化された抗黄
熱ワクチンを３７℃下７日間曝した後の平均力価減少を
示すグラフ、第２図は本発明安定化剤により及び比較の
ため凍結乾燥によりそれぞれ安定化された抗黄熱ワクチ
ンを３７℃下１４日間曝した後の平均力価減少を示すグ
ラフである。 （以上） ３１− 手続＞ｍ正置　肪式） 昭和５７年特許願第８１３３８号 ２　発明の名称 ワクチン安定化剤、これにより安定化されたワクチン及
びその製造法 ３　補正をする者 事件との関係　　特許出願人 インステイトウ　パストール ４代理人 ６　補正の対象 願書及び明細書全文 ７　補正の内容 願書及び明細書の浄書（内容に変更なし）別紙添付の通
り

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 ■　カルシウムイオン及びマグネシウムイオンを含有す
    るリン酸塩緩衝液から構成され、更にラフ（・−ス、ソ
    ルビト−ル及び少くとも一種のアミノ酸を含有すること
    を特徴とする弱毒ウィルス生菌を含有するワクチンの安
    定化剤。 ■　安定化剤中の最終濃度が４％のオーダーとなる量で
    ラクト−スを含有する特許請求の範囲第１項に記載の安
    定化剤。 ■　安定化剤中の最終濃度が２％のオーダーとなる聞で
    ツルどトールを含有する特許請求の範囲第１項に記載の
    安定化剤。 ■　安定化剤中の最終濃度が、０．００５Ｍ〜０．０５
    Ｍとなる量でアミノ酸を含有する特許請求の範囲第１項
    に記載の安定化剤。 ■　アミノ酸がワクチン製造条件下に可溶性であるアミ
    ノ酸、特にヒスチジン、アラニン、バリン、スレオニン
    、アルギニン、メチオニン、ヒドロキシプロリン、リジ
    ン、イソロイシン、）工二ルアラニン及びセリンから選
    択される特許請求の範囲第４項に記載の安定化剤。 ■　ヒスチジン及びアラニンを各々０．０１Ｍの濃度で
    含有する特許請求の範囲第５項に記載の安定化剤。 ■　カルシウムイオン及びマグネシウムイオンを含有す
    るリン酸塩＠衝液から構成され、更にラクトース、ソル
    ビトール及び少くとも一種のアミノ酸を含有する安定化
    剤中に弱毒ウィルス生菌を懸濁させた懸濁液から実質的
    になり、凍結乾燥されていることを特徴とする弱府ウィ
    ルス生菌を含有する安定化されたワクチン。 ■　麻疹、風疹、おたふくかぜ、水痘、インフルエンザ
    又は黄熱の弱毒ウィルス生菌を含有する特許請求の範囲
    第７項に記載の安定化されたワクチン。 ■弱毒ウィルス生菌を調整し、これをカルシウムイオン
    及びマグネシウムイオンを含有Ｊるリン酸塩緩衝液から
    構成され、更にラクトース、ソルビトール及び少くとも
    一種のアミノ酸を含有する安定化剤中に懸濁し、その後
    得られる懸濁液を凍結乾燥してペレットとし、該ペレッ
    トはワクチンとして用いるために蒸溜水の添加により再
    加水もしくは再構成されることを特徴とする安定化され
    たワクチンの製造法。 ■　人及び動物に、カルシウムイオン及びマグネシウム
    イオンを含有するリン酸塩緩衝液から構成され、更にラ
    クトース、ソルビトール及び少くとも一種のアミノ酸を
    含有する安定化剤で安定化でされたワクチンの有効量を
    投与することを特徴とする人及び動物のウィルス性疾患
    の治療方法。 ■　カルシウムイオン及びマグネシウムイオンを含有す
    るリン酸塩緩衝液から構成され、更にラク］−−ス、ソ
    ルビトール及び少くとも一種のアミノ酸を含有する安定
    化剤を用いることを特徴とする抗黄熱ワクヂンの安定化
    貯蔵方法。
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